Laborinformation / Immunologie I - 11August 2009
DAC-ML-0431-00-10
Labor Bayerstrae MVZ Bayerstrae 53 80335 Mnchen
Telefon: +49 89 54 308 0 Fax: +49 89 54 308 120
E-Mail: [email protected] Internet: www.futurebiolab.de
Demenzen-insbesondere die Alzheimer-Krankheit (AK), eine neurodegenerative Erkrankung-sind in der Praxis unterdiagnostiziert. Die Alzheimer Krankheit (AK) ist neben der senilen Demenz die hufigste Ursache fr eine schwere progressive Hirnleistungsstrung im hheren Lebensalter. Etwa jeder zehnte Patient mit leichter kognitiver Strung entwickelt im Laufe eines Jahres eine Alzheimer Demenz. Die demographische Entwicklung unserer Gesellschaft tut ihr briges.
Morbus Alzheimer und aktuelle Demenzdiagnostik
Aktuelle medikamentse Behandlungsverfahren der Alzheimer-Demenz wie Acetylcholin-esterasehemmer (z.B. Donepezil) und NMDA-Rezeptorantagonisten (z.B. Memantine) sowie knftige therapeutische Anstze fordern eine verbesserte Frhdiagnostik. Diese Therapien sind besonders effektiv, wenn sie frhzeitig erfolgen.
Neurochemische Demenzmarker gewinnen zunehmend an differenzialdiagnostischer Bedeutung. Sie haben sich mittlerweile von der Ausschluss- zur Positivdiagnostik entwickelt. Durch die Vernderun-gen der Konzentrationen bestimmter Liquorproteine kann eine Diagnose bereits gelingen, noch bevor der Patient durch demenztypische Verhaltensmuster auffllig wird. Dabei kann der Laborwert einer-seits die Differenzialdiagnose erleichtern, andererseits bietet der frhe Befund die Mglichkeit prven-tiver Therapiestrategien.
Pathologie Morphologisch werden neben dem Unter-gang von Neuronen amyloide Plaques und neurofibrillre Bndel als pathologische Vernderungen beschrieben. Die extrazellu-lren Plaques enthalten als wichtigsten Bestandteil das Peptid -Amyloid(1-42),welches durch enzymatische Spaltung aus einem Amyloid-Precursor-Protein (APP) entsteht. Bei Alzheimer Patienten kommt es entweder sporadisch oder aufgrund einer APP-Genmutation zur erhhten Aktivitt dieser Sekretasen. Dies fhrt in Folge zu einer Erniedrigung der -Amyloid-Konzentration.Bei der Abgrenzung benigner Gedchtnisstrungen von einer beginnenden AK (Alzheimer-Krankheit) bieten die folgenden Biomarker eine sehr hohe diagnostische Przision.
Gesamt-Tau ProteinDas intrazellulre Tau-Protein wird bei M. Alz-heimer hyperphosphoryliert und kann seine sta-bilisierende Funktion auf die Mikrofilamente nicht mehr aufrecht-erhalten. Dies fhrt letztendlich zur Zerstrung der Nervenzelle, wobei Tau-Protein freigesetzt wird. Der daraus re-sultierende Anstieg des Tau-Proteins im Liquor lsst sich jedoch auch bei Demenzen anderer Ursache (z.B. Pseudodemenz des Alters, CJE), sowie bei entzndlichen Prozessen nachweisen, weshalb dieser Parameter generell als Pro-zessmarker der neuronalen Degeneration vieler
ZNS-Erkrankungen gilt.
Typische Symptome einer beginnenden Demenz vom Alzheimertyp:
Konzentrationsstrungen berforderungsgefhl Rasche Erschpfbarkeit Depressivitt Antriebsarmut Interesselosigkeit diffuse ngste
Risikogruppen: Patienten >65 Jahre depressiv Kranke Patienten mit Erkrankungen des ZNS
(wie vaskulren Enzephalopathien, Schlaganfall, Parkinson-Syndrom)
Alkoholiker Schdel-Hirn-Verletzte gehufte familire Demenzerkrankung
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Studien zeigen, dass in der Altersgruppe < 70 Jahre das Tau-Protein wertvolle Hinweise in der kli-nisch oft schwierigen differenzialdiagnostischen Abgrenzung zwischen Demenz und Depression liefern kann. In mehreren Untersuchungen fand sich eine signifikante Erhhung von Tau-Protein bereits bei Patienten mit beginnender Demenz, die in einem neuropsychologischen Screeningverfah-ren noch oberhalb des Schwellenwertes fr eine Demenz lagen. Sogar bei "Risikopatienten" mit einer leichten kognitiven Strung, die im spteren Verlauf eine AK entwickelten, waren bei der Erstuntersu-chung erhhte Tau-Werte nachweisbar. Diese Befunde haben eine potenzielle Bedeutung fr die Frhdiagnose. Eine erhhte Tau-Konzentration knnte bei ersten klinischen Anhaltspunkten fr eine AK ein zustzliches Argument fr die Behandlung mit einem Antidementivum noch in einem prde-menziellen Stadium sein.
Phosphoryliertes Tau-ProteinDie Spezifitt der Tau-Protein-Messung kann durch die Bestimmung von phosphoryliertem Tau-Protein (Bildung von Neurofibrillen) noch verbessert werden. Whrend eine Erhhung des Gesamt-Tau als Indikator fr einen unspezifischen Neuronenuntergang betrachtet werden kann, scheint die Hyperphosphorylierung auf krankheitsspezifische Strungen der Enzymaktivitt hinzuweisen. Unter-suchungen an Hirngewebe legen nahe, dass die Phosphorylierung von Tau-Protein an Threonin 181 (p-Tau181) spezifisch fr die AK ist und frh im Verlauf der Erkrankung, d.h. noch vor der Bildung gepaarter helikaler Filamente, auftritt. Es konnte gezeigt werden, dass eine Erhhung von p-Tau181 die Alzheimer-Patienten von Patienten mit anderen neurologischen Erkrankungen unterscheidet (Sensitivitt: 85%, Spezifitt: 97%). In Bezug auf die differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenber der fronto-temporalen Demenz (FTD) ist der Test sensitiver (90,2%) und spezifischer (92,3%) als das Gesamt-Tau. Wertvoll zeigte sich dieser Parameter auch in der Frhdiagnostik der AK: Bei Patienten mit leichter kognitiver Strung (LKS) waren die Werte signifikant erhht bzw. konnte eine Korrelation zur Progression festgestellt werden.
-Amyloid (1-42)Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es auerdem zu einer bermigen Ablagerung von so genann-tem -Amyloid Protein. Wahrscheinlich beginnt diese Amyloidablagerung bei der Alzheimer-Krankheit bereits um das 50. bzw. bei der seltenen familiren Form sogar bereits um das 30. Lebens-jahr und fhrt schlielich zu einer zunehmenden Amyloidose des Gehirns. Die verminderte Kon-zentration ist zu einem sehr frhen Zeitpunkt nachweisbar.
Die kombinierte Bestimmung dieser neurochemi-schen Demenzmarker liefert eineberlegene Sensitivitt und Spezifitt fr die Frh-und Differenzialdiagnose.
Apolipoprotein E (Apo E)Fr Apo E existiert ein genetisch determinierter Polymorphismus (hufigere Allele E2, E3 und E4). Das Allel E4 gilt hierbei als Risikomodulator fr das Auftreten sowohl der sporadischen als auch der sptmanifesten familiren Form von M. Alzheimer. Der Anteil homozygoter (bzw. heterozygoter) E4-Allel-Trger ist bei pathologisch besttigten Alzheimer-Patienten ca. 5-mal (bzw. 2,5-mal) so hoch wie in der Allgemeinbevlkerung. Verschiedenen Studien zufolge ist das Allel E4 (Penetranz bei Homo-zygotie 90%!) dosis- abhngig mit einem frheren Krankheitsbeginn (um bis zu 10 Jahre) und einer schnelleren Progredienz bzw. einem aggressiveren Verlauf assoziiert, whrend dem Allel E2 eine protektive Wirkung zuzukommen scheint. Insbesondere homozygote E4-Trger profitieren offensich-tlich von einer Therapie mit Donepezil strker als Nicht-E4-Trger.
Nicht immer ist es eine Demenz!Folgendes sollte ausgeschlossen wer-den:
Endokrinopathien Vitaminmangelkrankheiten Elektrolytstrungen Metabolische Enzephalopathien rheologisch bedingte Strungen Depression Hirntumoren Subduralhmatom schwere Apnoesyndrome gravierende Herzrhythmusstrungen chronische Infektionskrankheiten Abusus psychotroper Substanzen
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Der Stellenwert der molekulargenetischen Diagnostik des Apo E liegt hauptschlich in der Erhhung der Sicherheit der klinischen Diagnose bei denjenigen Patienten, welche die klinischen Kriterien fr M. Alzheimer aufweisen. Als Screening-Parameter bei Normalpatienten zur Ermittlung des individuel-len Erkrankungsrisikos eignet sich die Apo E-Gendiagnostik hingegen nicht.
Weitere ggf. differenzialdiagnostisch sinnvolle Untersuchungen: Blutbild, BKS, Schilddrsenwer-te, Serumelektrolyte, Leber-, Nierenwerte, Blutzucker, Kalzium, Vit. B12, Folsure Homocystein.
Anforderung Normwert Material Durch-fhrung
Abrechnung * zzgl. einmalige Auslagen nach 10 GO
Phosphor-Tau-Protein(PLTPR)
500
pg/ml
Liquor 0,5 ml***
1x pro Monat
GO 1,15 (privat):50,28 * (4069)GO 1,0 (Igel): 43,72 (4069)EBM: 33,20 (32422)
Apolipoprotein E-Genotypisierung(APOEMG)
/Interpreta-tion: siehe Sonderbe-fund
EDTA-BLUT
(PCR-Aufkleber)
1x proWoche
GO 1,15 (privat):134,07* (3920, 3922, 3924 x2)
GO genderter Satz (Igel): 46,64 (3920, 3922, 3924 x2)
EBM: 27,27 (11320)
*** Abnahme in Polypropylen Gefen notwendig. Einsendung von tiefgefrorenem Liquor
Ansprechpartner: Frau Dr. hum. biol. M. Penz Telefon: 089 54308-0
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