a r z n e i - t e l e g r a m m 2003; Jg. ��, Nr. 12 ���

gen unerwünschter Wirkungen abgesetzt werden als Capto-pril allein, Captopril wiederum signifikant häufiger als Valsar-tan allein.3

Die Autoren schließen aus der Studie auf Gleichwertigkeitzwischen Valsartan und Captopril.3 Als Ursache für dasschlechtere Abschneiden des AT-II-Blockers Losartan beiähnlichen Patienten in der OPTIMAAL-Studie wird eine zugeringe Zieldosis diskutiert.4 Da in der VALIANT-Studie et-wa jeder fünfte Teilnehmer die Medikation vorzeitig absetztund von 0,9% der Patienten bei Studienabschluss nicht be-kannt ist, ob sie leben oder verstorben sind,3 hätte unseres Er-achtens das Ergebnis ähnlich wie in OPTIMAAL durch einePer-Protokoll-Analyse gesichert werden müssen, in die nurdie Patienten eingehen, die die Studie protokollgemäß been-den. Eine solche Analyse liegt nicht vor.* Der Nichtunterle-genheitsbereich ist zudem so weit gefasst, dass Valsartan nochals gleichwertig gilt, wenn es nur 55% des Mortalitätsvorteilserzielt, der für Captopril gegenüber Plazebo nachgewiesen ist.

■ ACE-Hemmer wie Captopril (LOPIRIN u.a.) senkendie Sterblichkeit nach Herzinfarkt mit Zeichen der Herz-insuffizienz oder linksventrikulärer Dysfunktion.■ Der Angiotensin-II-Antagonist Valsartan (DIOVAN,PROVAS) hat, allein oder in Kombination mit Captopril,bei dieser Indikation in der VALIANT-Studie keinenVorteil gegenüber Captopril allein. Die Kombinationwird aber schlechter vertragen.■ Die Daten der VALIANT-Studie scheinen Gleichwer-tigkeit von Valsartan mit Captopril nahezulegen. Die Ver-lässlichkeit dieses Ergebnisses lässt sich jedoch aufgrundvon Studienmängeln nicht beurteilen. Auch vor dem Hin-tergrund der bisherigen Daten zu AT-II-Blockern beiHerzinsuffizienz ist ein weniger anfechtbarer Beleg erfor-derlich, bevor von Gleichwertigkeit auszugehen ist.■ Die besser geprüften und generisch verfügbaren ACE-Hemmer bleiben Mittel der Wahl.

(R = randomisierte Studie)

1 RYAN, T.J. et al.: ACC/AHA Guidelines for the Management of PatientsWith Acute Myocardial Infarction, 1999 Updated ACC/AHA AMI Guide-line; http://www.acc.org/clinical/guidelines/nov96/edits/amipdf99edits.pdf

R 2 DICKSTEIN, K. et al.: Lancet 2002; 360: 752-60R 3 PFEFFER, M.A. et al.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1893-906

4 MANN, D.L., DESWAL, A.: N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1963-55 Committee For Proprietary Medicinal Products: Points To Consider On

Switching Between Superiority And Non-Inferiority, 27. Juli 2000;http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/048299en.pdf

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In den USA trägt die Fachinformation des Parathormon-fragments Teriparatid eine Black-box-Warnung – die schärfsteForm der Warnung, die die Arzneimittelbehörde FDA einemHersteller auferlegen kann.1,2 Die VerbraucherorganisationPublic Citizen hatte sich zuvor sogar ganz gegen die Zulas-sung von Teriparatid ausgesprochen. Der Grund: Das zur Be-handlung der Osteoporose vorgesehene Mittel verursacht im

* �������������� ������ Die methodischen Anforderungen anNichtunterlegenheitsstudien sind hoch, da tatsächlich vorhandene Unterschiedezwischen Therapieoptionen in kontrollierten Studien durch Mängel in Design,Durchführung und Auswertung eher verschleiert werden. Während die In-tention-to-Treat-Analyse (ITT) in Überlegenheitsstudien eher ein „konservati-ves Bias” gegen die Prüfhypothese verursacht, weil durch Einbeziehung auchderjenigen, die das Protokoll verletzen und z.B. die Medikation gar nicht ein-nehmen oder vorzeitig absetzen, ein eventueller Unterschied tendenziell unter-schätzt wird, bringt diese Tendenz der ITT in Nichtunterlegenheitsstudien eherdie Gefahr mit sich, eine Gleichwertigkeit anzunehmen, wo keine ist. Für einrobustes Ergebnis wird daher in diesen Studien unter anderem gefordert, dassauch in der Per-Protokoll-Analyse kein Unterschied zu erkennen ist.5 Die inder VALIANT-Studie präsentierte Per-Protokoll-Analyse ist aber wie eine mo-difizierte ITT definiert („alle, die mindestens eine Dosis der Studienmedikationerhalten haben”), sodass darin die Mehrzahl der Studienabbrecher miterfasstsein dürfte und nicht nur die Patienten, die die Studie protokollgemäß beendethaben.

Langzeitversuch mit Ratten Knochenkrebs, und zwar schonbei Wirkkonzentrationen knapp oberhalb der therapeutischenSpiegel bei Menschen.3 Seit November 2003 ist Teriparatid(FORSTEO) auch in Deutschland im Handel, zugelassen fürFrauen nach den Wechseljahren mit manifester Osteoporose.

������������ Das rekombinant hergestellte Teriparatid ent-hält die ersten 34 der insgesamt 84 Aminosäuren des menschlichen Ne-benschilddrüsenhormons und damit den biologisch aktiven Anteil. Pa-rathormon reguliert den Kalzium- und Phosphatstoffwechsel in Knochenund Nieren. Die Skeletteffekte hängen von der Art der Anwendung ab:Bei kontinuierlicher Verabreichung wirkt Parathormon katabol, bei ein-mal täglichem intermittierendem Gebrauch überwiegt der Knochenauf-bau.1,4,5

Es besteht der Verdacht, dass die Karzinogenität von Teriparatid mitseiner erwünschten anabolen Wirkung bei intermittierender Anwendungzusammenhängt. Dass Osteosarkome bei Überfunktion der Nebenschild-drüsen nicht vermehrt vorkommen, kann die Sicherheitsbedenken nichtentkräften: Auch der bei Teriparatid beobachtete Nettozuwachs an Kno-chen kommt bei dieser Stoffwechselstörung nicht vor.5,6

Teriparatid wird rasch absorbiert und eliminiert mit Spitzenspiegelnetwa 30 Minuten nach Subkutaninjektion und Absinken der Serumkon-zentration unter die Nachweisgrenze innerhalb von 3 Stunden.1

������� � ������ Nur eine der zulassungsrelevan-ten Phase-3-Studien prüft die empfohlene Tagesdosis von 20µg bei Frauen.7 1.637 durchschnittlich 70 Jahre alte Frauenmit mindestens einem mäßig ausgeprägten oder zwei leichtenatraumatischen Wirbelbrüchen in der Vorgeschichte nehmenan dieser Studie teil. Zu den Ausschlusskriterien gehören an-dere Erkrankungen des Knochens, Störungen des Kalzium-stoffwechsels, Harnsteine in der Vorgeschichte, Leberfunk-tionsstörung und Serumkreatinin über 2 mg/dl. Alle Frauennehmen täglich 1.000 mg Kalzium und 400 bis 1.200 E Vi-tamin D ein. Nach randomisierter Zuteilung injizieren siesich durchschnittlich 17 bis 18 Monate lang täglich 20 µgoder 40 µg Teriparatid oder eine Plazebolösung subkutan.6

Unter täglich 20 µg Teriparatid werden bei 5% (22 von444) der Frauen neue Wirbelbrüche durch Screening er-fasst im Vergleich zu 14% (64 von 448) unter Plazebo und4% (19 von 434) unter 40 µg (primärer Endpunkt; Numberneeded to treat für die 20-µg-Dosis = 12). In die Analyse ge-hen aber wegen fehlender auswertbarer Röntgenaufnahmennur 81% der Frauen ein. Die klinische Relevanz der durchScreening erfassten Sinterungen ist zudem zweifelhaft. DerAnteil der Frauen mit mindestens einem atraumatischennichtvertebralen Knochenbruch ist zwar mit jeweils 3% inden Hormongruppen ebenfalls geringer als unter Plazebo(6%).7 Statistisch ist dieses Ergebnis für eine valide Aussagejedoch nicht robust genug.8

Die Knochendichte an Wirbelsäule und Hüfte nimmt un-ter Parathormon im Vergleich zu Plazebo signifikant zu. AmRadiusschaft sinkt sie dagegen in den Verumgruppen stärkerals unter Plazebo.7 Da alle klinischen Studien nach Bekannt-werden der Karzinogenität im Tierversuch vorzeitig beendetwurden, fehlen Erfahrungen über mehr als 2 Jahre.5

Einen direkten Vergleich der zugelassenen Teriparatid-Dosierung mit Bisphosphonaten gibt es nicht. Die 40-µg-Dosis steigert in einer randomisierten Studie mit 146 Frauennach den Wechseljahren die Knochendichte an der Wirbelsäu-le signifikant stärker als Alendronat (FOSAMAX). Die Kno-chendichte am distalen Radius wird jedoch tendenziell stärkerverringert als unter dem Bisphosphonat.9 Von gemeinsamerAnwendung ist abzuraten: Nach aktuellen Befunden schwächtzusätzliches Alendronat den Einfluss von Teriparatid auf dieKnochendichte.10,11 Wegen der nach Absetzen anhaltendenEffekte von Alendronat auf den Knochenstoffwechsel könntedie Interaktion aber auch bei Patienten auftreten, die Parat-hormon nach Vorbehandlung mit Alendronat verwenden.Die Folgen dieses Vorgehens – das im klinischen Alltag naheliegt – sind jedoch nicht geprüft.12

�������� � ���������� Häufige uner-wünschte Effekte in klinischen Studien sind Übelkeit,Schwindel, Krämpfe in den Beinen und Kopfschmerzen.Reaktionen an der Injektionsstelle mit Rötung und Schwel-lung kommen vor. Teriparatid kann Hyperkalziämie und Hy-

Waren-zeichen inÖsterreichund Schweiz(Beispiele)

Alendronat:FOSAMAX(A, CH)

Teriparatid:FORSTEO(A, CH)