Neue Entwicklungen in der systemischen Therapie des

Nierenzell- und Prostatakarzinoms

PD Dr. med. Norbert Meidenbauer

Medizinische Klinik 5/Ambulantes

uroonkologisches Therapiezentrum

Erlangen (AURONTE)

Universitätsklinikum Erlangen

Die Anfänge

Die Anfänge

Slide 24

Presented By Howard Scher at 2014 ASCO Annual Meeting

Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms vor 2004

LHRH und GnRH-

Analoga: 1984

Orchiektomie:

1941

Flutamide kombiniert mit

LHRH-Agonisten:1989

Entwicklung in

den `70gern

Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms 2004

Androgenwirkung inhibieren

Progressionsfreies Überleben: 15-36 Monate

Hormonrefraktäres Prostatakarzinom

Chemotherapie mit Docetaxel

Überlebensvorteil: ca. 3 Monate (Gesamtüberleben: 18 Monate)

5

Ursachen für Progression unter hormonablativer Therapie

Erhöhte Aktivität von Enzymen der

Testosteronsynthese in den Tumorzellen

Hochregulation des Androgenrezeptors

Mutation des Androgenrezeptors

Alternative Signalwege

Weitere Hemmung der

Androgenproduktion

Bessere Blockade d.

Androgenrezeptors

Slide 36

Presented By Howard Scher at 2014 ASCO Annual Meeting

Wirkmechanismus von Arbiraterone (Zytiga®)

Slide 36

Presented By Howard Scher at 2014 ASCO Annual Meeting

Wirkmechanismus von Arbiraterone (Zytiga®)

Nebenwirkungen

BluthochdruckFlüssigkeitsretentionHypokaliämie(NNR-Insuffizienz)

Obligat Prednison 2x 5 mg

9

Tieferer Testosteronspiegel durch 3-fach-Wirkung

1 O’Donnell et al., British Journal of Cancer 2004; 90(12):2317-25

2 de Bono et al., New England Journal of Medicine 2011; 364(21): 1995-2005

Erstellt nach [2]

ZELLKERN

ZELLPLASMA

Enzalutamid AR

AR

Enzalutamid

Enzalutamid

1. Blockiert Androgen-bindung an AR

2. Hemmt die nukleäreTranslokation von AR

TestosteronDHEA

3. Reduziert die AR-Bindung an die DNA und verhindert die Modulation der Genexpression

Wirkmechanismus von Enzalutamid

AR: Androgenrezeptor; DHT: DihydrotestosteronNach: Tran et al. Science 2009;324:787–90; Leibowitz-Amit R & Joshua AM. Current Oncology 2012; 19(S3): S22-S31

Design 1: Nach Docetaxel

11

Zulassungsstudie COU-AA-301: ArbirateroneGesamtüberleben

12

1 Fizazi et al., ECCO 2011: Abstract 7000 (Oral presentation)

Mod. nach [1]

+ 4,8 Monate

Zulassungsstudie AFFIRM: Enzalutamid

Gesamtüberleben

CI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; NNE: noch nicht erreicht

Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

3 6 9 18 21 2415

100

80

60

40

20

00

Üb

erl

eb

en

(%

)

Dauer des Gesamtüberlebens (Monate)

12

775 701 627 72 7 0211800 400Enzalutamid

376 317 263 33 3 081399 167Placebo

Placebo: 13,6 Monate

(95% CI: 11,3–15,8)

Enzalutamid: 18,4 Monate

(95% CI: 17.3–NNE)

HR = 0,63 (95%CI: 0,53–0,75); p<0,001

Verringerung des Sterberisikos um 37 %

Risikopatienten:

+ 4,8 Monate

Design 2: Vor Chemotherapie

14

Arbiraterone: Gesamtüberleben

AA + P (median, Monate): NR

Placebo + P (median, Monate):

27,2

HR (95% CI): 0,75 (0,61-0,93)

p-Wert: 0,0097

1 Rathkopf et al., ASCO GU 2013; Abstract 5 (Oral Presentation)

Mod. nach [1]

*Vordefinierte Signifikanz-Level anhand O’Brien-Fleming Grenze = 0,0035. IA3 Daten

15

Arbiraterone: Progressionsfreies Überleben

Data cutoff 20/12/2011 – Investigator Review1 Rathkopf et al., ASCO GU 2013; Abstract 5 (Oral Presentation)

Mod. nach [1]

16

Enzalutamid: Gesamtüberleben (Studienabbruch bei Interimsanalyse)

17

Enzalutamide Prolonged Radiographic <br />Progression-Free Survival

Presented By Andrew Armstrong at 2014 ASCO Annual Meeting

Enzalutamid: Progressionsfreies Überleben (radiologisch)

Nebenwirkungen

Arbiraterone Erhöhung Transaminasen (anfangs Kontrolle 14-tägig)

Diarrhoe

Mineralkortikoide Wirkung

Hypertriglyceridämie

Herzinsuffizienz (Kontrolle anfangs 14-tägig)

Harnwegsinfektionen, Sepsis

Enzalutamid Bluthochdruck

Kardiale Ereignisse

Cerebrale Krampfanfälle

19

20

Einbau in neugebildeteKnochensubstanz

Knochen-mark

Osteoklast

TumorzellenOsteoblast

Neugebildeter Knochen

Radium-223Ablagerung α-Partikel

Strahlung

Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20):6250s–57s

Eradiziert benachbarte Tumorzellen hoch lokalisierte Tumorzellabtötung

Radium-223: Wirkmechanismus

Design ALSYMPCA: vor und nach Chemotherapie

21Parker C, et al.; NEJM 2013; www.clinicaltrials.gov. NCT00699751.

22

ALSYMPCA: Gesamtüberleben

Radium-223, N = 614Medianes OS: 14,9 Monate

Placebo, N = 307Medianes OS: 11,3 Monate

Monate 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Radium-223 614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 0 0

Placebo 307 288 228 157 103 67 39 24 14 7 4 2 1 0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% P

atie

nte

n

HR = 0,70; 95% CI, 0,58-0,83P < 0,001

Parker C, et al.; NEJM 2013

23

ALSYMPCA: Mediane Veränderung der QOL

(FACT-P Sub-Score zu Schmerzen)

Nilsson et al.; ASCO 2013 #5038.

Chemotherapie noch notwendig?

Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting

Gesamtüberleben abhängig von Tumorlast

Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting

Aktuelle Therapieoptionen beim metastasierten Prostatakarzinom

26

Systemische Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Noch nichts entscheidend Neues

27

Metastasiertes Nierenzellkarzinom:Überlebenszeit

Heng et al Lancet Oncol 2013

Sequenz aus Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI)und mTOR-Antagonisten

TherapielinieMSKCC-

RisikogruppeStandard Option

Erstlinie

Niedrig/mittel

Sunitinib

Bevacizumab + IFN

Pazopanib

Zytokine

(inkl. HD-IL-2)

Sorafenib

Hoch TemsirolimusSunitinib

Sorafenib

Zweitlinie

Nach Zytokin

Sorafenib

Axitinib

Pazopanib

Sunitinib

Nach TKIEverolimus

AxitinibSorafenib

DrittlinieNach 2 TKI

Nach TKI+mTOR

Everolimus

SorafenibAnderer TKI

ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol 2014;25 (Suppl3):iii49-iii53.

A Discussion Between a Proponent of „Changing MoA“ and a Proponent of „Maintaining“ MoA in 2nd-Line)

Presented By Manuela Schmidinger at 2014 ASCO Annual Meeting

Ungeklärte Frage in der Zweitlinie

Substanzwechsel TKI-Fortführung

Entscheidungskriterien

„Gefühl“

Nebenwirkungsspektrum TKI (+ Bevacizumab) (hemmen vaskulären endothelialen

Wachstumsfaktor-bzw. Rezeptor)

Vaskulär: Hypertonie, Herzinsuffizienz, Thrombosen,

Blutungen

Endokrin: Hypothyreose, Hypoglykämie

Epithelial: Hauttoxizität (Hand-Fuß-Syndrom)

mTOR-Antagonisten

Pulmonal: Pneumonitis

Endokrin: Hyperglykämie, Hyperthyreose

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Zusammenfassung

Viele (neue) Therapieoptionen bei Prostata- und

Nierenzellkarzinom

Deutlicher Überlebensvorteil in den letzten Jahren

erzielt

Sequenz und Kombinationen weitgehend unklar

Immuntherapeutische Ansätze vielversprechend

32