Zwischen Präklinik und Klinik

Neue therapeutische Strategienbeim MelanomDas Melanom, der häufigste metastasierende Tumor der Haut, stellt im Stadium der Fernmetastasierung

eine große therapeutische Herausforderung dar. Durch rezente Erfolge mit dem B-raf-lnhibitorVemurafenib (Zelboraf@) und dem immunaktivierenden Antikörper lpilimumab (Yervoy@) gibt es

erstmals zwei Therapeutika, die einen Überlebensvorteil in dieser Patientengruppe zeigen konnten.

Trotz dieser ermutigenden Daten profitiert aber nach wie vor nur ein Teil der Patienten von diesen

Therapien, so dass für viele Patienten weiterhin nur eine palliative Chemotherapie zur Verfügung steht.

Aus diesem Grund ist die fortlaufende Verbesserung existierender Therapiestrategien und auch die

Erforschung neuer Therapiemögl ichkeiten von besonderer Bedeutung.

Translationelle 0nkologie

und B-raf-lnhibition

Ungefähr 50 Prozent aller Melanome

weisen eine aktivierende Mutation in der

im IVAP-Kinase-Signalweg involviertenKinase B-raf auf, die das Wachstum der

Tumorzellen antrelbt. 80 % dieser lVluta-

tionen finden sich an einer einzigen Posi-

tion im Protein, eine im Vergleich zu an-

deren mutierten Proteinen wie z. B. c-Kiteinmalige Situation. Vemurafenlb ist der

erste Kinaseinhibitor, der eine relative Se-

lektivität für das mutierte Protein auf-

weist, und er hat in klinischen Studien ei-

ne eindrucksvolle Aktivität gezeigl. Die B-

raf-Kinase ist aber nur ein Teil des

Signalwegs, der zur Aktivierung der mito-genaktivlerten Proteinkinase (Abb. 1) führt.Bereits in fruhen präklinischen Daten

konnte gezeigt werden, dass zur komplet-

ten Hemmung des Signalweges eine al-

leinige Hemmung der B-raf-Kinase oftnicht oder nur vorübergehend ausrei-chend istl . Zusätzlich zeigten Zellku ltu r-

untersuchungen an B-raf-mutierten Zell-

Linien, die eine Resistenz gegen B-raf-ln-

hibitoren entwickelt hatten, dass der

MAP-Ki nase-Signalweg d u rch Aktivierung

von MEK, einer B-raf nachgeschalteten

Kinase, unter Umgehung einer direkten

B-raf-Aktivierung aktiviert werden kann.

Beschrieben wurden z. B. dle Aktivierung

von COT (einer alternativen Kinase), die

ss I sprcmuM oNKoLoGrE 5/lr

I

verstärkte Expression der raf-lsoform C-

raf, das Auftreten von N-ras-Mutationenoder die Aktivierung von Tyrosinkinasere-

zeptoren, die nun als Treiber des Tumor-

wachstums dienen können2'3 (Abb. 1).

Basierend auf diesen Daten wurde bereits

früh die Komblnation eines B-raf-lnhibi-tors mit einem MEK-lnhibltor als mögli-che Kombinationstherapie mit besserem

Ansprechen und geringerem Auftretenvon Resistenzen vorgeschlagena. Erste

klinische Daten aus einer Phase-l-Dosiss-

teigerungsstudie zu dieser Komblnations-

theraple wurden sowohl am letzten AS-

CO-Meeting in Chicago als auch beimAnnual Meeting der Society of Melanoma

Research in Tampa, USA vorgestellt undzeigten teils sehr hohe Ansprechraten(J Clin Oncol 29:2011 lsuppl; abstrCRA8503l). ln einer Kohorte von Patien-

ten, die bereits unter B-raf-lnhibitor-Therapie eine entsprechende Resistenz

entwickelt hatten, konnte durch dle Kom-

binationstherapie wiederum ein Anspre-

chen auf die Therapie erzielt werden (F1a-

herty K et al., SIVR 2011).

NazariafRelal.,Nature20l0;468,973 Tjl0hanfessefeta.,Nature20l0;468,968 T2jParais0eta,BrlCancer2010;102:1724-30

Univ-.Prof. Dr. Univ-.Prof. Dr. Univ-.Prof. Dr.Christoph Höller1 Peter Petzelbauerl'2 Robert Loewel'2

1 Abteilung für Allgemeine Dermatologie, Universitätsklinik für Dermato ogie, IVedizinische Universität Wien2 Skin and Endothelium Research Division (SERD), Universitätsklinik für Dermatologie, Medizinische Unlversltät Wien

Ein weiterer Aspekt der Kombination aus

einem B-raf- und einem MEK-lnhibitorbetrifft das Auftreten von spezifischenNebenwirkungen. Unter B-raf-l nhibitor-Therapie wird ein gehäuftes Auftretenkutaner Plarrenepirhelkarzinome, zu-

meist vom Typ des Keratoakanthoms,beobachtet. Die Arbeitsgruppe von Ri-

chard Marais konnte bereits kurz nach

Bekanntwerden dieser Nebenwirkung in

einem präklinischem Modell zeigen,

dass eine paradoxe Aktivierung des MAP-

Klnase-Signalwegs durch B-raf-l nhibito-ren in Zellen mit einer Ras-Mutation diewahrscheinlichste Ursache ist5. Diesepräklinischen Daten konnten auch in

eindrucksvoller Weise,,translatlonell" be-

stätigt werden, Einerseits fanden slch in

einer Serie von unter der Therapie mit B-

raf-lnhibitoren aufgetreten Tumoren ex-

klusive Mutationen in H-ras, andererseiis

konnte durch die Kombination mit einem

IVEK-lnhibitor in den oben erwähntenStudlen die Frequenz von Plattenepi-thelkarzinomen auf unter 1 % gesenkt

werden.

Eine Auswahl therapeutischer Ansätze,

welche sich in klinischer Entwicklung in

der Behandlung des metastasierten Mela-

noms befinden, findet slch in der Tabelle.

Besonders erfolgversprechend erschei-nen Kombinationen von verschiedenenKinaseinhibitoren oder die Kombinationeinzelner Kinaseinhibitoren mit lmmun-thera peuti ka.

EG F-Rezeptor- I n h ibitorenin der Melanomtherapie

Die Familie der EGF-Rezeploren (Epider-

mal-Growth Factor), auch HtR- (Hu-

man- Epiderma I G rowth Factor-Rezep-

tors) oder ErbB-Rezeptoren (Eryth robl a-stic Leukemia Viral Oncogene) genannt,

umfasst 4 Tyrosinkinaserezeptoren, Nur

zwei Mitglieder dieser Familie sind kom-plette Rezeptorproteine, nämlich EGFR-1

und EGFR-4. EGFR-2, besser bekanntals HER2, fehlt die Ligandenbindungs-domäne, wogegen EGFR-3 keine intra-zelluläre Tyrosinkinasedomäne aufweist.

Nach Bindung des Liganden kommt es

Therapieansatz

B-raf-lnhibitoren

MEK-lnhibitoren

c-Kitln hibitoren

Pan-raf-l nhibitoren

Pl-3-Kinase-ln hibitoren

CDK-lnhibitoren

B-raf-lnhibitor + MEK-lnhibitor

B-raf-lnhibitor + Pl-3 Kinase-lnhibitor

MEK-lnhibitor + Pl-3 Kinase-lnhibitor

Anti-CTLA4-Ak * GM-CSF

Anti-CTLA4-Ak + B-raf-lnhbitor

Anti-CTLA4-Ak + Anti-VEG F-Ak

Anti-PD 1-Ak

Anti-VEGF-Ak + mTOR-lnhibitor

lL-15

Ll9-|2

zur Bildung von Homo- und Heterodime-

ren der Rezeptorproteine und zur Aktivie-rung der Tyrosin-Kinase-Einheit. EineReihe von Inhibitoren dieser Rezeptoren,

sowohl Antikorper als auch Kinaseinhibi-

toren, ist in der Therapie von Tumorer-

krankungen in Verwendung6,

Auf lVlelanomzellen finden sich sämtliche

EGF-Rezeptoren. Eine starke Expression

von EGFR-1 wurde mit einer höheren Tu-

mordicke, einer höheren Wahrschein-lichkeit für das Vorliegen eines ulzerier-ten Primärtumors sowie mit einer höhe-ren Wahrscheinlichkeit für das Auftreten

von Metastasen in Zusammenhang ge-

brachtT'B ln ähnlicher Weise konnte

auch die Expression von EGFR-3 mitdem Erkrankungsstadium und dem Ge-

samtüberleben von Melanompatienten in

Zusammenhang gebracht werdene. Akti-vierende lVutationen in EGFR-1, wie sie

aus anderen Tumorentltäten bekanntsind, wurden im Melanom nicht ent-deckt, jedoch wurden Lapatinib-sensitive

Mutationen fur EGFR-4 in Melanomzel-len beschriebenl0. Ebenso zeigte sich in

präklinischen Modellen eine Sensitivitätvon lVlelanomzellen gegenüber dem

Entwicklungsphase

Pt ase ll-lllb (-el-rere Präpa"ate)

Phase ll-lll (mehrere Präparate)

Phase Il-lll (mehrere Präparale)

Phase l-ll (mehrere Präparate)

Phase l-ll (mehrere Präparate)

Phase l/ll

Phase lll

gepla nt

Phase l/ll

Phase ll

Phase l/ll

Phase ll

Phase ll

Phase ll

Phase l/ll

Phase ll

EGFR-1-lnhibitor Erlotinib. Dieser kanndabei sowohl das Tumorwachstum selbstals auch die Tumorangiogenese beein-flussen. lnteressanterweise lässt sichdieser Effekt durch die Kombination miteinem VEGF-blockierenden Antikörperdeutlich verstärken, wobei nicht nur derantiangiogenetische Effekt verstärkt wird,sondern in der Kombination jetzt auchdie Apoptose von Tumorzellen ausgelostwird. Darüber hinaus beelnflusst dieseTherapiekombination auch das Metasta-sierungsverhalten von Melanomzellen in

ln-vivo-Modellentl. Die Bedeutung die-ser Daten wurde in einem präklinischen

Tumormodell eines Plattenepithel karzi-noms eindrucksvoll bestätigt und in sehrausführlichen Untersuchungen mechani-stisch belegtl2; eine klinische Umset-zung ist derzeit noch ausständig.

lmmuntherapien: Das

Beispiel Anti-CTLA4-Antikörper

Zahlreiche Versuche einer lmmunthera-pie wurden gestartet und im Melanomgetestet. Ein viel versprechender Ansatzist die Verwendung von Antikörpern r,.

5/r1 SPECTRUM ONKOLOG|E I

5e

T RAN S UT I O N E LLE O N KO LOG I E

zellulärer Rezeptor(2.8. TNF Rezeptor)

Zelloberfläche

I

Zellkern

gegen cytotoxi c T- I y m p h ocyfe-associatedprotein 4 (CI!A4). CTLA4 mediiert meh-

rere Funktionen in zytotoxischen und re-

gulatorischen T-Zellen, welche die lm-munantwort niederregulieren. Die Be-

handlung mit Anti-CTLA4-Antikörpern,wie zum Beisplel mit lpilimumab (N/lDX

O1 0, Medarex I nc./Bristol-Myers Squibb,

Princeton, NJ, USA) scheint die immun-mediierte Zerstörung von Tumorzellen zu

verstärken. lm Stadium-lV-Melanom war

lpilimumab ln einer klinischen Studie er-

folgreich und ist bereits in Europa und

den USA zugelassen (Yervoyo)). Zurzetlwird lpilimumab im adjuvanten Settinggetestet (in der EORTC-Studie 18071

tNCT006361681), eine Phase'lll Multicenter-Studie, dle in Europa und in den

USA läuft). Hier wlrd der Effekt von adlu

vantem lpilimumab mit den Endpunkten

Tumorrezidiv und Überleben mit Placebo

verglichen. lnklusionskriterien sind Stadi-

um-lll-Melanome mit zumlndest einerLymphknotenmetastase größer als 1 mm.

Zu erwähnen ist, dass der Anti-CTLA4-Antikörper signifikante autoimmune Toxi-

zität verursachen kann, wie zum Beispiel

Colitis, Hepatitis und Hypophysitis, daher

wird es wichtig sein zu zeigen, dass in

lmports aktivierter NF-KB

Proteindimere

der adjuvanten Therapie die Wirkung die-

se Nebenwirkungen ausgleichen kann,

Präklinische 0nkologie:

Das Beispiel Fumarsäureester

Fumarsäureester, vor allem Dimethylfu-marat, werden seit Jahrzehnten erfolg-reich in der medikamentösen Therapieder Psoriasis (Schuppenflechte) einge-setzt. Bis Anfang des letzten Jahrzehnts

war über den Wirkmechanismus jedoch

relativ wenig bekannt. Studien an kulti-vierten Gefäßzellen während einer simu-lierten Entzündungsreaktion zeigten,

dass Dimethylfumarat (DMF) bestimmte

Entzündungsschritte hemmen konnte. ln

weiteren Untersuchungen konnte einelnteraktion von DIVF mit dem NF-rB-Si-gnalweg als wesentlicher lVechanismus

fur die entzundungshemmenden Effekte

identiflziert werdeni3. DIVF führte zu ei-ner Hemmung der Akkumulation von ak-

tivierten Proteindimeren im Zelikern und

damit zu einer gehemmten Signaltrans-

duktionl3 (Abb.2). Da der NF-r<B-Signal-

weg auch in zahlreichen humanen Ju-morerkrankungen uberstimuliert und ak-

tiviert ist, lag hier die Überlegung nahe,

einen therapeutischen Effekt von DIVF

auch in Tumorerkrankungen mit aktivier-tem NF-rc8-Signalweg zu untersuchen.Da auch in humanen Melanomen dieserSignalweg überaktiviert ist, wurden diese

Studien vor allem mit menschlichen Me-

lanomzellen durchgeführt. ln Zellkultur-experimenten konnte durch die Gabe von

DIVF das Wachstum von lVlelanomen si-gnifikant gehemmt werden. Therapeu-tisch interessant war aber noch viel mehrdie Reduktion der Lymphknotenmetasta,sierung in verschiedenen tierexperimen-tellen I\4odellen1a. Eine Kombination miteinem für die Therapie des metastasie-renden Melanoms zugelassenen Chemo-therapeutikum , Dacarbazin, fuhrte zu ei-

nem synergistischem Effekt in Hinblickauf die Reduktion der Lymphknotenme-tastasierungl5. lm Unterschied zu denbereits in die K inik Einzug gehaltenen

Therapeutika Vemurafenib und lpilimu-mab befindet sich Dimethylfumarat noch

am Beginn seiner klinischen Erprobung.Aufgrund der viel versprechenden präkli-

nlschen Daten, der Komblnationsmög-lichkeit und vor a lem der Tatsache, dass

diese Substanz bereits seit Jahrzehnten

therapeutisch zugelassen ist, sollte auchihre Wirksamkeit in der Behandlung des

metastierenden Melanoms klinisch er,probt werden.

ZUSAMMENFASSEND lässt sich fest-halten, dass die neuen, translationellentwickelten Therapeutika nicht nur dieBehandlung des metastasierenden Mela-noms revolutioniert, sondern in den letz-

ten .lahren auch die angewandte Grund-lagenforschung beflugelt haben. Dies

fuhrte zu einem besseren Verständniszugrunde liegender molekularer und ge-

netischer Veränderungen, was wiederum

die Basis zur Entwicklung neuer Thera-p eslrategie^ bietet.

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proteosomalerAbbau von lrB

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