Neue Therapieverfahren bei Neue Therapieverfahren bei metastasiertenmetastasierteninitialinitial differenzierten u. differenzierten u. medullmedulläärenrenSchilddrSchilddrüüsenkarzinomensenkarzinomen

Therapie mit Therapie mit MultikinaseinhibitorenMultikinaseinhibitoren

Inselspital / Universitätsspital BernS. Weidner

Erfahrungen aus 4 MulticenterstudienErfahrungen aus 4 Multicenterstudienzur Therapie mit zur Therapie mit TyrosinkinaseinhibitorenTyrosinkinaseinhibitoren

> Single Group Phase II Studie mit Motesanib Diphosphat (AMG706) Amgennicht jodavides initial differenziertes metastasiertes SchilddrüsenkarzinomHauptstudie 48 Wochen (Start 2005)

N Engl J Med 2008; 359:31-42

> Aktuell Open Lable Treatment Extension Studie AMG 706

> Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mit ZD6474 (Zactima) Astra ZenecaMultiple metastasiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom

> Randomisiert placebokontrollierte Phase II Studie mitZD6474 (Zactima) Astra ZenecaFortgeschrittenes od. multiple metastasiertes papilläres od.follikuläres Schilddrüsenkarzinom mittels Radiojodtherapie nichtmehr therapierbar

Wirkungsprinzip

Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs) sind an die Zellmembrangebundene Rezeptoren, deren intrazelluläre Domäne eine Enzymgruppe, die Tyrosinkinase, trägt, welche die Phosphorylierung von Tyrosin-Resten von Proteinen ermöglicht. Sie sind u. a. beteiligt an Zellwachstum.

www.chemgapedia.de

www.wikipedia.de

Rezeptorblockade

Rezeptorausbildung variabel:-> je wachstumsaktiver desto mehr -> verstärkte Wirkung in

Tumorgewebe

Ablauf

> Einnahme in Tablettenform täglich - ambulant

> Start mit Maximaldosis

> Dosisreduktion / Therapieaussetzen aufgrund vonNebenwirkungen möglich

> Regelmässige Kontrollen gemäss Studienprotokoll:Labor, RR, Puls, EKG, Temperatur

> Monitoring des Therapieverlaufs mit PET-CT

AdverseAdverse EventsEvents

> Diarrhoe 75%> Kopfschmerz 75%> Fatigue 63%> Übelkeit 63%> Blutdruckanstieg 63%> Phototoxizität (ZD6474) 80%

> Schlafstörungen 50%> Husten / bronchitische Beschw. 50%> Gelenk/ Knochenschmerz 50%> Appetitlosigkeit 38%> TSH Anstieg 25%> Gewichtsverlust 25%> EKG Veränderungen PQ-Verlängerungen 5%

SeriousSerious AdverseAdverse EventsEvents

> SAE: - Tumorlyse von Lebermetastasen- Dekompensation einer vorbestehenden Depression- Cholecystektomie bei Lithiasis ohne Entzündungszeichen- Kammerflimmern mit REA, nachfolgend SM-Implantation- Darmblutung mit Transfusionspflichtigkeit

> Hospitalisationen: - Fenestration L1/2 bei deg. Veränderungen- Vertebroplastie bei path WK Frakturen

> Radiatio: - progredienter Schmerzsymptomatik, neurologischer Symptome bei Progredienz von ossären Metastasen

> Resektion u. Radiatio: - Progredienz/ Neurologie/ Schmerzsymptomatik bei Lymphknoten u. Hautmetastasen

TumorlyseTumorlyse 8 Tage nach Therapiestart8 Tage nach Therapiestart

Lebermetastasen vor Therapie 8 Tage post Therapie

<60% SUV, early responsePET/CT mit 18F-FDG

Thyroid in Review

PulmonalePulmonale MetastasenMetastasenpapillpapillääresres SDSD--CarcinomCarcinom

25.11.05

09.03.09

OssOssäärere MetastasenMetastasenpapillpapillääresres SDSD--CarcinomCarcinom

25.11.05

09.03.09

MonitoringMonitoring mittels PET/CTmittels PET/CT

Therapiestart 11/05, seit Mai 2006 nach RECIST partial response der Lungenmetastasenjedoch Progredienz der Skelettmetastasen (Non TargetLesions)

Glukosestoffwechsel (FDG-PET, SUVmax) CT (longest diameter, mm)

117901003

0

5

10

15

20

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30

35

23.1

1.20

05

23.2

.200

6

23.5

.200

6

23.8

.200

6

23.1

1.20

06

23.2

.200

7

23.5

.200

7

23.8

.200

7

23.1

1.20

07

23.2

.200

8

23.5

.200

8

23.8

.200

8

23.1

1.20

08

23.2

.200

9

SUV

-Max

SUV1SUV2SUV3SUV4SUV5SUV6SUV7SUV8SUV9

117901003

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2

4

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8

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12

14

23.1

1.20

05

23.2

.200

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23.5

.200

6

23.8

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6

23.1

1.20

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23.2

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7

23.5

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7

23.8

.200

7

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1.20

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.200

8

23.5

.200

8

23.8

.200

8

23.1

1.20

08

23.2

.200

9

Grö

sse

mm

Grösse1Grösse2Grösse3Grösse4Grösse5Grösse6Grösse7Grösse8Grösse9

TumormonitoringTumormonitoring mit PETmit PET--CT:CT:VerlVerlääufe SUV ufe SUV maxmax / Tumorgr/ Tumorgröössesse

0102030405060708090

100

Screen

ingWo 8Wo 16Wo 24

unsc

edue

ledWo 32Wo 40Wo 48

Wo 50-60

Wo 80-11

6un

sced

ueled

Wo 120-1

40Wo 16

8

SUVmaxGrösse mm

0

20

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60

80

100

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160

Screen

ing

Wo 8Wo 16Wo 24Wo 32Wo 40

Wo 48

Wo 50-60

Wo 80-11

6

SUVmaxGrösse mm

Langzeitverlauf : Okt 05 – Mrz 09

Jan 06 – Mrz 09Stop 6 Wochen WS-Operation

Stop 4 WochenCholecystektomie

Husten/Dyspnoe4 Wochen

Stop 4Wochen Radiatio WS Metast.

Stop 10Tage Vertebroplastie

Husten/Dyspnoe4 Wochen

Tumormarker Tumormarker ThyreoglobulinThyreoglobulin VerlVerlääufeufe

0

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10000

15000

20000

25000

30000

Screen

ing

Wo 8

Wo 16Wo 32Wo 40

Wo 48Wo 50

-60Wo 80

-1116

Wo 120-1

40Wo 16

8Tg 01Tg 02Tg 03Tg 05Tg 06Tg 07

TSH>0,1

Vor TherapiebeginnVor Therapiebeginn

Bei Bei TherapieendeTherapieende

MedullMedullääresres SDSD--Ca, pT4N1M0Ca, pT4N1M0

Vor TherapiebeginnVor Therapiebeginn Bei Bei TherapieendeTherapieende

MedullMedullääresres SDSD--Ca, pT4N1M1Ca, pT4N1M1

Vor TherapiebeginnVor Therapiebeginn1 Jahr unter 1 Jahr unter ZactimaZactima

Vor TherapiebeginnVor Therapiebeginn

1 Jahr Therapie1 Jahr Therapie

MedullMedullääresres SDSD--Ca, pT4N1M1Ca, pT4N1M1

TumormarkerverlTumormarkerverlääufe ufe CalcitoninCalcitonin basalbasal

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

Jul 07Ju

l 07

Aug 07Sep 07

Sep 07Okt 0

7Okt 0

7

Nov 07

Dez 07Jan

08

Feb 08Mrz

08Mrz

08Apr

08Mai

08

Jun 08

Calcitonin_P1Calcitonin_P2Calcitonin_P3Calcitonin_P4Calcitonin_P5

ZusammenfassungZusammenfassung

> Langzeit Stabilisation/ Wachstumsverlangsamung von zuvor progredienten Tumorverläufen ist möglich

> Progress unter Therapie vor allem bei Knochenmetastasen

> Therapieaussetzen führte zu Anstieg des Glukosestoffwechsels u. ggf. zu Grössenzunahme von zuvor konstanten Metastasen

> Nebenwirkungen benötigen ein regelmässiges Monitoring(Notfalltelefon) mit Spitalhintergrund

> Chirurgische Eingriffe waren unter Sistieren der Studienmedikation ohne Wundheilungsstörungen gut möglich

AusblickAusblick

> Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zum metastasierten Medullären Schilddrüsencarcinom

> Teilnahme an einer neuen Multicenterstudie zumnicht jodaviden initial differenzierten Schilddrüsencarcinom

> Studien zum Wirkprinzip von Multikinaseinhibitoren

> Kombination mit anderen Therapiemodalitäten / Interdisziplinäre Zusammenarbeit