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X. Onkologische Fachtagung für medizinische Berufe23. - 25. Mai 2007

Nuklearmedizin: Diagnostik und Therapie

H. Amthauer

CharitéCentrum 6 für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin

Klinik für StrahlenheilkundeCampus Virchow-Klinikum I Charité - Universitätsmedizin Berlin

Gliederung

- Grundlagen- Primärtumordiagnostik / Staging- Therapiekontrolle- Rezidivdiagnostik- Nuklearmedizinische Therapie

UntersuchungsmethodenNicht-invasiv

SzintigraphieSPECT PET

RadiologieNuklear-medizin

UltraschallRöntgen

Kontrast-mittel

CT

Radio-pharmaka

Funktionelle Bildgebung(biologische Prozesse, Physiologie, Biochemie)

Morphologische Bildgebung

MRT

Nuklearmedizinische onkologischeDiagnostik

SpezifischeVerfahren

UnspezifischeVerfahren

SzintigraphieI131In111-Octreotide (NET)I123-MIBG (Phäochromozytom,

Neuroblastom)........PETGa68-Dotatoc (NET, Meningeome)......

SzintigraphieTc99m-DPD (Skelett)I123-IMT (Aminosäurentransport)Tc99m-Nanocolloid (SLN).....

PETF18-Fluorid (Skelett)F18-FDG (Glukoseutilisation)F18-FET (Aminosäurentransport)O15-Wasser (Perfusion).....

Szintigraphie

• Einfallendes Gamma-Photon- Kollimator läßt nur bestimmte

Richtungen zu- "Blick nach vorne" erzeugt 2D-

Projektion und Abbildung• Szintillation im Kristall

- wandelt Gamma-Photon in visuellen Lichtblitz um

• Photomultiplier- wandelt Lichtblitz in elektrisches

Signal um

Bildliche Darstellung der Aktivitätsverteilung = Szintigraphie PET-Scanner

Prinzip der Koinzidenzmessung

• Vernichtung des Positrons durch Kollision mit einem Elektron

• Zwei γ - Quanten mit einer Energie von 511keVe+ + e− → 2 γ (a ≈ 180° [± 0,3°])

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Vergleich Szintigraphie und PET

Skelettszintigraphie mit Tc99m-DPD PET mit F18-FluoridR anterior L L posterior R R 3D-MIP L

• 56 j. Patientin• ED Mammakarzinom 03/2005 • Frage nach ossären Metastasen

Vorteile PET:- höhere Sensitivität- Möglichkeit der Quantifizierung- 3D-Darstellung

Potenzielle Synergien

Komplementäre Charakteristika

Tomographische BildgebungFunktion vs. Anatomie

< 1 mm> 3,5 mm (18F)Räumliche Auflösung

milli-/mikromolar (10-2/10-6 M)

picomolar(10-12 M)

Sensitivität

CT / MRTPET

CT

„Washer and Drier“

PET

PET-CT PET-CT

Strahlenexposition in DeutschlandEffektive Jahresdosis der Bevölkerung durch ionisierende Strahlung

Effektive Dosen der Bild gebenden Verfahren

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Statistische Änderung der Lebenserwartung Ionisierende Strahlung vs. andere Risiken des täglichen Lebens

UrsacheAlkoholismusLedig bleibenRauchenLedig bleibenRauchen30% ÜbergewichtPassivrauchenStrahlung

1 mSv pro Jahr, lebenslang10 mSv einmalig

1 mSv einmaligAnlegen von SicherheitsgurtenVerfügbarkeit von Notarztwagen

Lebenserwartung (Tage)

-432-350-240

-1600-1425-130-50

-19-3

-0,5+50

+125

Männer

Frauen

Gliederung

- Grundlagen- Primärtumordiagnostik / Staging- Therapiekontrolle- Rezidivdiagnostik- Nuklearmedizinische Therapie

18F-FDG-PET

GlukosePlasma

SarcoplasmaGLUT 1-7

Glucoso-6-Phosphat

ATP,Pyruvat

FDG

Ribose, NADPH

ATP,Pyruvat

Ribose,NADPH

Hexokinase

PhosphorylierungGlykolyse GlykolysePentosephosphatweg

FDG-6-Phosphat

Otto Heinrich Warburg (1883-1970)1931 Nobelpreis für MedizinProfessur für PhysiologieCharité - Humboldt-Universität zu Berlin

Lungenkarzinome

• 44.000 Erkrankungen/Jahr in Deutschland

• Hauptursache: kontinuierliche Belastung durch Rauchen

• Frühberentung: 31.000/Jahr

• Arbeitsunfähigkeitstage: 17 Millionen

• 85-90% der Patienten versterben an der Erkrankung

1%Tn Nn M1IV

5%T4 N0-2 M0T1-4 N3 M0

IIIB

23%T3 N1 M0T3 N2 M0

IIIA

39%T2 N1M0T3 N0 M0

IIB

55%T1 N1 M0IIA57%T2 N0 M0IB67%T1 N0 M0IA

ÜberlebenTNMStage

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Mountain et al. Chest 1997

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom - TNM Staging

Lababede et al. Chest 1999

Frage:Lymphknoten- bzw.Fernmetastasen?

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FDG-PET-CT: Lungenkarzinom

66j. Pat., Plattenepithelkarzinom pT2b ED 09/03

FDG-PET-CT: Lungenkarzinom

Fazit

PET-CT verbessert die diagnostische Schärfe• Änderung des Therapiemanagements in 30%

• Vermeidung nichtkurativer Thoraxoperationen in 21%

Wechalekar et al. Clinical Radiology 2005PLUS Study, Lancet 2002

FDG-PET-CT: Lungenkarzinom Gliederung

- Grundlagen- Primärtumordiagnostik / Staging- Therapiekontrolle- Rezidivdiagnostik- Nuklearmedizinische Therapie

Therapiekontrolle mit FDG: Rationale

• FDG-Aufnahme ~ ProliferationsaktivitätGlukose - Energielieferant und Quelle für die de novo Synthesevon Aminosäuren, Lipiden und Nukleinsäuren

• FDG-Aufnahme ~ Anzahl vitaler Tumorzellen

• FDG-Metabolismus ist quantifizierbar

Reduzierung der FDG Aufnahme ~ Untergang von Tumorzellen

• Inzidenz 6/100.000/a • männl. / weibl. = 2/1

• 2 Altersgipfel: 20-35 Jahre u. 50-55 Jahre

Hodgkin Lymphome

komplette Remission 88 95partielle Remission 2 1

Progress 9 2Tod während Therapie <1 2

FFTF 24 Monate 81 89Überleben >24 Monate 94 96

2xCOPP/ABVD

(n=235) in %

4xBEACOPPbaseline

(n=241) in %

8xBEACOPPescalated

(n=231) in %831

133

7289

HD9

Quelle: DHSG-Köln, Sieber et al. Ann Oncol 2000

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Therapiekontrolle - maligne Lymphome

19 jährige Patientin,Morbus Hodgkin,Stadium IIA,

Initialuntersuchung

Verlaufsuntersuchung:Z.n. Behandlung mit 2 Zyklen Polychemotherapieresiduelle RF Vitalität ?

Therapiekontrolle - maligne Lymphome

HD 15 Studie - M. HodgkinFDG-PET Befunde und Therapieempfehlung

(Stand 4/2006: n=210 Patienten)

Residuelle Raumforderung:

PET negativ

170 / 210 Patienten

für 81% der Pat. Toxizitätsreduktion

DHSG Dietlein et al., 2006

Therapiekontrolle: Sarkome im Kindesalter

I II III IV

Rhabdomyosarkom 85 75 70 20

Osteosarkom 95 70 50 30

Ewingsarkom 70 60 45 25

10-Jahres Überlebensrate nach Stadien (%)

Therapiekontrolle

RestagingFollow-up

SUV=Applizierte Aktivität [Bq] / Körpergewicht [g]

Aktivitätskonzentration im Gewebe [Bq/g]

Standard Uptake Value (SUV)

SUVmax: 6.2

Visuell SUV-AnalyseInitialstaging

14 j. Mädchen mit Rhabdomyosarkom der Ulna linksPET 2003 StudieSUVmax: Initial 3,2 Verlauf 2.9

Therapiekontrolle - Sarkome

Boxplot of SUV max reduction in responding vs. non-responding tumours during therapy.

SUV-Analyse (Initial - Verlauf)

• Responder: 74%95% CI [0.66;0.81]

• Non Responder: 45%95% CI [0.24;0.66]; p: 0.004 *

• CUT OFF 59% Vorhersage des Ansprechens auf die Therapie(Sens.: 1.00; Spec.: 0.93)

113N =

response non response

SU

V m

ax

Red

uc.

in [%

]

100

80

60

40

20

Non Responder Responder

SUV m

axre

duct

ion

in %

n=5 n=12

PET 2003 Studie

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Gliederung

- Grundlagen- Primärtumordiagnostik / Staging- Therapiekontrolle- Rezidivdiagnostik- Nuklearmedizinische Therapie

Kolorektale Karzinome

• Rezidiverfassung- Bei klinischem oder Bild gebendem Verdacht auf ein

Rezidiv bzw. Erhöhung des Tumormarkers CEA ohne Korrelat

• Informationszugewinn- Frühzeitige Erfassung und Lokalisierung eines

Tumorrezidivs bzw. einer Metastasierung- Bei Lebermetastasierung: Therapieplanung (Chirurgie,

lokal ablative Verfahren, lokale oder systemische Chemotherapie)

Kolorektale Karzinome

Amthauer et al. Nuklearmedizin 2006, Juweid et al. NEJM 2006

Schlag et al. Chirurg 2001

FDG-PET-CT: Indikationen

Biopsieort, höhergrad. AnteileHirneigene Tumore

PrimärtumornachweisCUP

Staging, MonitoringOesophaguskarzinom

Dignitätsbeurteilung, StagingPankreaskarzinom

Initialstaging, Frühe Response, Residuelle RF Maligne Lymphome

StagingMalignes Melanom

Monitoring, RezidivnachweisKolorektale Karzinome

Staging, Monitoring, RezidivnachweisNicht-kleinzelligesLungenkarzinom

FragestellungenTumorentitäten

Gliederung

- Grundlagen- Primärtumordiagnostik / Staging- Therapiekontrolle- Rezidivdiagnostik- Nuklearmedizinische Therapie

Nuklearmedizinische onkologischeTherapie

Perfusions-basiert

Yttrium 90 Mikrosphären

Intraart. Therapievon primären und sek. Lebertumoren

MetabolischRezeptor,- bzw.

Antikörper vermittelt

Iod 131Behandlung von diff. SD-Karzinomen

Iod 131-MIBGNeuroblastome

Re186 HEDP o. Sm153 EDTMPSchmerztherapie beiossären Metastasen

Yttrium 90 - Antikörperz.B. CD20 (NHL)

Yttrium 90 o. Lutetium 177 -Rezeptor-AnalogaSomatostatin-Rezeptor (NET)

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I-131

Y-90

Sm-153

Re-186

Lu-177

8,1 d

2,7 d

46,3 h

3,7 d

6,7 d

0,6

2,3

0,81

1,07

0,49

637; 365

-

103

137

113; 210

t1/2 Emax[MeV]

γ -Emission[keV]

Nuklide für die Therapie Nuklearmedizinische Therapie

Die Neufassung der Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin W. Kemmer, 1992

Grundlage:

Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin 6.6.2

„Patienten, die offene radioaktive Stoffe zu therapeutischen

Zwecken erhalten haben, sind nach der Verabreichung

mindestens 48 Std. stationär aufzunehmen,

um eine Verschleppung dieser Stoffe zu vermeiden.“

Inzidenz in Deutschland: 2-3 pro 100.000 Einwohner• Papillär: 50-80%• Follikulär: 20-40%• Medullär: 4-10% • Anaplastisch: ca. 2%

10-Jahresüberlebenszeiten• Papilläres Karzinom: 80-90%• Follikuläres Karzinom: 60-70%

Schilddrüsenkarzinome

Ca. 90% differenzierte Schilddrüsenkarzinome

Therapie papillärer und follikulärer Karzinome

• Thyreoidektomie und evtl. Neck-Dissection

• Radiojodtherapie:

– Ablation von Restschilddrüsengewebe

– Behandlung von Lymphknoten und Fernmetastasen

– Behandlung von TumorrezidivenIod 131 Kapsel für orale Gabe

Radiojodtherapie bei papillärem Schilddrüsenkarzinom

• 48-jähriger Patient,

• ED eines pap. SD-Karzinoms 04/2005

• Z.n. totaler Thyreoidektomie (T2 Nx Mx)• 06/2005 Durchführung einer ablativen

Radiojodtherapie mit 3700 MBq I-131

• Frage: Restschilddrüsengewebe, Metastasen

anterior posterioranterior posteriorGanzkörperaufnahmen nach Therapie mit I-131 →Bedarf an neuen effektiven Therapieoptionen

Gallagher et al. J Clin Oncol 4:1470-1480 (1986) McLaughlin et al. Sem Oncol 26:79-87 (1999)

Patienten mit Remission (n=110) nach 4 aufeinander folgenden Therapien

Non-Hodgkin LymphomChemo- und Immuntherapien verlieren an Wirksamkeit

im Krankheitsverlauf

p < 0,05

5746

24

0102030405060708090

100

1. Rezidiv(n=57)

2. Rezidiv(n=46)

3. Rezidiv(n=24)

Ges

amta

nspr

echr

ate

(%)CR

1234

Dauer(Mon.)

1611,29,63,2

0102030405060708090

100

0 1 2 3 4Jahre

Patie

nten

(%)

Gesamtansprechen auf Rituximab im1. bis 3. Rezidiv

8

– NHL sind von Natur aus sehr strahlensensibel

– Die Radiotherapie kann bei NHL in frühen Stadienkurativ sein

– Radioaktiv markierte Antikörper bringen die Strahlungzielgerichtet zum Tumor

– Die Radioimmuntherapie kann sowohl Ziel- als auchNachbarzellen vernichten (“Kreuzfeuer-Effekt”) und so auch große oder gering vaskularisierte Tumorenerreichen

Radioimmuntherapie bei Non-Hodgkin Lymphomen 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®)

Indikation:90Y-radiomarkiertes Zevalin® ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nach einer Behandlung mit Rituximab

rezidivierenden oder refraktären CD20-positiven follikulären Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vom B-Zell-Typ.

Kontraindikationen:- Überempfindlichkeit gegenüber Ibritumomab-Tiuxetan, Yttrium-chlorid,

anderen murinen Proteinen oder einem der sonstigen Bestandteile- Schwangerschaft und Stillzeit.

90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®)

MonoklonalerAntikörper

Chelator

Radionuklid: 90Yttrium

Beta-Strahlung

•Ibritumomab– Muriner monoklonaler

Mutter-Antikörper von Rituximab

•Tiuxetan– An den Antikörper

gebundener Chelator, starke harnstoffartigeBindung

– Stabile Retention von 90Yttrium

Radioimmuntherapie im Vergleich zur Immun-, Chemo- und Strahlentherapie

Radio-immuntherapie

PerkutaneStrahlentherapie

Chemotherapie Immuntherapie mit„kalten“ Antikörpern

Radioaktivmarkierter Antikörper

Dauerhafte Remissionen:Vergleich zur Vortherapie

Schilder et al. Blood 104(11): 719a, Abstr. 2629 (2004)

Mediane Remissionsdauer

0 6 12 18 24 30

Zevalin

vorherigeTherapie 12

28,1

Monate

Beiträge der Zevalin-Therapie zum Fortschritt in der NHL-Behandlung

– Einmaltherapie mit guter Verträglichkeit auch bei älteren Patienten

– Induktion hoher CR-Raten mit Langzeitremissionen auch im Rezidiv

– Perspektiven:• frühzeitiger Einsatz bei follikulären Lymphomen

(1st-line/Konsolidierung)• weitere CD20-positive NHL:

– MCL– DLBCL

• gezielte Strahlentherapie in der Konditionierung vor Stammzelltransplantation

9

• Inzidenz: 0,1 - 1/100000

• Geschlechtsverteilung: m/w 1:1

• mittleres Alter bei Diagnosestellung:- 42 J (funktioneller NET des Appendix) bis - 70 J (nonfunktioneller NET des Colon)

• 5-J Überleben: 50,4 % +/- 6,4% in Abhängigkeit von:- Primärlokalisation- Metastasierung- Funktionalität- Differenzierungsgrad

Neuroendokrine Tumoren (NET)

Öberg et al., Ann Oncol 1996, Modlin and Sandor, Cancer 1997

Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie

70-jähriger Patient in gutem AZ und EZseit ca. 6 Monaten bestehenden Blähungen und Flush-SymptomatikV.a. Neuroendokrinen Tumor

• Kurative Therapie ist nur durch Resektion (R0) möglich

• Palliative Therapiestrategien

Ziele:

Zytoreduktion / Proliferationshemmung

Kontrolle von Hypersekretionssyndromen

Therapiestrategien bei NET RadiorezeptortherapieIndikation:

- Metastasierter NET, histologisch gesichert

- nicht-kurativ resektables Tumorleiden

- Progress der Tumorerkrankung unter vorangegangenen konventionellen Standard-Therapieregimen

- Progress: Nachweis in zwei aufeinander folgenden Bild gebenden Staging-Untersuchungen innerhalb von 6 Monaten (MRT, CT, SR-Szintigraphie oder PET)

Initialstaging vorY-90-DOTATOC Therapie

Verlaufskontrolle nach3 Monaten Metastasierte Gastroenteropankreatische NET mit Progress

der Erkrankung (n=21) - Aktivität (Durchschnitt: 10,1 GBq)

progressive

stable disease

minor response

partial response

37 %

44%

13%

6%

Ergebnisse - Studie Y-90-DOTATOC

Median follow-up: 13 Monate

Y90-Dotatoc: Anwendungsbeobachtungsstudie

10

67j. Pat. mit Z.n. CRC, bilobäre Leberfiliae, chemotherapeutisch ausbehandelt

FDG-PET: Vor Therapie FDG-PET: 3 Monate nach Therapie

Mikrosphären (20-40 µm) mit Yttrium-90 beladen

Radioembolisation Radioembolisation

Rühl et al. DGN 2007

response 6 Wochen (n = 20)

12 Wochen (n=20)

6 Monate (n=15)

partial response (PR) 12 3 2

stable disease (SD) 4 4 0

progressive disease (PD) 4 11 5

Verstorben 0 2 8

Patienten mit irresektablen kolorektalen Lebermetastasen nach 2./3.-Linien-Chemotherapie

n=20 Pat.