HANDBUCH DER MEDIZINISCHEN RADIOLOGIE

ENCYCLOPEDIA OF MEDICAL RADIOLOGY

HERAUSGEGEBEN VON· EDITED BY

L.DIETHELM F.HEUCK

O.OLSSON F.STRNAD

A.ZUPPINGER

BAND/VOLUME XV

TElL/PART lB

H.VIETEN

SPRINGER-VERLAG BERLIN· HEIDELBERG· NEW YORK

NUKLEARMEDIZIN

TElL lB EMISSIONS-COMPUTERTOMOGRAPHIE

MIT KURZLEBIGEN ZYKLOTRON-PRODUZIERTEN RADIOPHARMAKA

NUCLEAR MEDICINE PART lB

EMISSION COMPUTER TOMOGRAPHY WITH SHORT-LIVED CYCLOTRON-PRODUCED RADIOPHARMACEUTICALS

VON· BY

1. FITSCHEN . F. HELUS . K.JORDAN . D. JUNKER' C.-J. MEYER O. SCHOBER· C. STOCKLIN

REDIGIERT VON· EDITED BY

H. HUNDESHAGEN HANNOVER

MIT 214 ABBILDUNGEN (277EINZELDARSTELLUNGEN)

WITH 214 FIGURES (277SEPARATE ILLUSTRATIONS)

SPRINGER-VERLAG BERLIN· HEIDELBERG· NEW YORK

Professor Dr. H. HUNDESHAGEN Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Nuklearmedizin

und spezielle Biophysik, Zentrum Radiologie Konstanty-Gutschow-StraBe 8, D-3000 Hannover 61

ISBN-13: 978-3-642-83147-8 e-ISBN-13: 978-3-642-83146-1 DOl: 10.1007/978-3-642-83146-1

CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek Handbuch der medizinischen Radiologie = Encyclopedia of medical radiology

hrsg. von L. Diethelm ... - Berlin; Heidelberg; New York Teilw. mit d. Erscheinungsorten Berlin; Heidelberg; New York; Tokyo

NE: Diethelm, Lothar [Hrsg.]; PT Bd. 15. Nuklearmedizin. Teil1. B. Emissions-Computertomographie. -1988 Nuklearmedizin = Nuclear medicine/red. von H. Hundeshagen. - Berlin; Heidelberg; New York: Springer

(Handbuch der medizinischen Radiologie; Bd. 15) Teilw. mit d. Erscheinungsorten Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo NE: Hundeshagen, Heinz [Hrsg.]; PT Teil1. B. Emissions-Computertomographie. -1988

Emissions-Computertomographie: mit kurzlebigen zyklotron-produzierten Radiopharmaka = Emission computer tomography von J. Fitschen ... Red. von H. Hundeshagen. - Berlin; Heidelberg; New York: Springer, 1988

(Nuklearmedizin: Teil1, B) (Handbuch der medizinischen Radiologie; Bd. 15) ISBN-13: 978-3-642-83147-8

NE: Fitschen, J. [Mitverf.] ; Hundeshagen, Heinz [Red.]; PT

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setzes.

© Springer-Verlag Berlin· Heidelberg 1988 Softcover reprint of the hardcover 1st edition 1988

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zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden diirften

Produkthaftung: Fiir Angaben iiber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann Yom Verlag keine Gewahr iibernommen werden. Derartige Angaben miissen yom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit

iiberpriift werden.

Gesamtherstellung: Universitatsdruckerei H. Stiirtz AG, Wiirzburg 2122/3130-543210

Mitarbeiter von Band XV 11 B Contributors to Volume XV/1B

Dipl. Phys. J. FITSCHEN, Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Nuklearmedizin und spezielle Biophysik, Zentrum Radiologie, Konstanty-Gutschow-StraBe 8, D-3000 Hannover 61

Dr. F. HELUS, Deutsches Krebsforschungszentrum, Institut fur Nuklearmedizin, 1m Neuen­heimer Feld 280, D-6900 Heidelberg 1

Professor Dipl.-Ing. K. JORDAN, Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Nuklear­meBtechnik und Strahlenschutz, Zentrum Radiologie, Konstanty-Gutschow-StraBe 8, D-3000 Hannover 61

Dr. rer. nat. D. JUNKER, Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Nuklearmedizin und spezielle Biophysik, Zentrum Radiologie, Konstanty-Gutschow-StraBe 8, D-3000 Hannover 61

Privatdozent Dr. G.-J. MEYER, Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Nuklearmedi­zin und spezielle Biophysik, Zentrum Radiologie, Konstanty-Gutschow-StraBe 8, D-3000 Hannover 61

Professor Dr. Dr. O. SCHOBER, Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Nuklearmedi­zin und spezielle Biophysik, Zentrum Radiologie, Konstanty-Gutschow-StraBe 8, D-3000 Hannover 61

Professor Dr. G. STOCKLIN, Kernforschungsanlage Jiilich GmbH, Institut fUr Chemie, Insti­tut 1: Nuklearchemie. D-5170 Julich 1

Vorwort

Die nuklearmedizinische Funktionsdiagnostik wird durch den Einsatz von zyklotron­produzierten Radionukliden in der Zukunft wesentlich beeinfluBt und erweitert.

Gerade zu dem Zeitpunkt, zu dem dieser Band erscheint, sind sowohl aus technischer, als auch aus medizinischer Sicht bedeutende Entwicklungen im Gange. Die Produktion der positronen-strahlenden Radionuklide, die Synthesen von Radiopharmaka, sowie ihre Quali­Hitskontrolle sind dabei ein Faktor. Andererseits muB durch eine aufwendige Gerateentwick­lung zur Messung und Darstellung des Radiopharmaka-Stoffwechsels die Moglichkeit ge­schaffen werden, daB nuklearmedizinische Zentren ihre bisherigen groBen Erfahrungen in die Funktionsanalyse einbringen konnen. Das wesentliche fUr die Diagnostik ist, die Funktion einzelner Organabschnitte bildhaft darzustellen, dies dreidimensional und quantitativ.

Die Entwicklungs- und Erprobungsphase fUr die Anwendung der Emissionstomographie ist noch nicht beendet. Dieser Band beinhaltet dies und gibt einen Einblick in die gesamte Problematik.

Hannover H. HUNDESHAGEN

Preface

Functional diagnosis employing nuclear medicine will in the future be influenced and extended through the use of radionuclides produced in a cyclotron. Just as this book is being published, developments are taking place which are significant from both technical and clinical points of view. Examples are the production of radio nuclides emitting positrons, the synthesis of radiopharmaceuticals, and the supervision of the quality of the latter. On the other hand, it is necessary for equipment to be developed in order to measure and depict the metabolism of radiopharmaceuticals, in order to let the centers for nuclear medicine contribute their great experience to the analysis of function. Essential for diagnosis is the ability to present the function of individual sections of organs as an image which is three dimensional and quantitative.

The phase of the development and testing of emission tomography is not yet complete. This is reflected in this volume, which provides insight into the current issues.

Hannover H. HUNDESHAGEN

Inhaltsverzeichnis - Contents

1.1 Target Technique. By F. HELUS 1

A. Introduction ..... 1 B. Target Definition 4 C. Reactor Target Technique 4

I. Irradiation Containers and Activation Loops 6 II. Target Transfer Systems . . . . . . 9

D. A Special Position of 99mTc . . . . . . . 9 I. The First Method of Producing 99Mo 10

II. Method of Producing 99Mo 10

E. Cyclotron Targets ....... 10 I. The Cyclotron Production Facility 13

II. The Cyclotron 13 III. Choosing a Cyclotron . . . 15

F. Cyclotron Targetry . . . . . . . 16 I. Targets and Target Periphery 16

II. Design and Construction of the Targets 17 III. Classification of Cyclotron Targets 19

G. Examples of Routine Production Methods . . 23 I. Automation of the Production Processes 26

II. Multipurpose and Sequential Targets 26

References . . . . . . . . . . . . . . . . 29

1.2 Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle. Von G. STOCKLIN 31

A. Einleitung 31 B. Synthese von VorHiufern und einfachen Ausgangsprodukten 34

I. Kohlenstoff-11 35 II. Stickstoff-13 39

III. Sauerstoff-15 . 42

Inhaltsverzeichnis - Contents

IV. Fluor-18 . . . . . . V. Brom-75, 77, Jod-123 Zerfallsinduzierte Markierung ....... .

C. Einige grundlegende Synthesen zur Markierung mit kurzlebigen organischen Radionukliden . . . . . . . . . . .

I. Das Problem der Trtigerfreiheit . . II. Basissynthesen mit llC-VorHiufern

1. Ausgehend yom llC02 , llCH3I 2. Ausgehend yom H 11CN .... 3. Ausgehend von llCO, llCOCl2

III. Einige Basissynthesen mit 18F-VorHiufern 1. Elektrophile Fluorierung .... . 2. Nukleophile Fluorierung .... . 3. Fluoralkylierung und Fluoracylierung 4. Einige Basissynthesen mit kurzlebigem n.c.a. Radiobromid und -iodid

D. Spezielle Synthesen ausgewahlter organischer Radiopharmaka I. Kohlenhydrate

II. Aminosauren III. Fettsauren . . IV. Steroide . . . V. Rezeptor-Liganden

VI. Verschiedenes 1. Tracer fUr die BlutfluBmessung 2. Stoffwechselzwischenprodukte 3. DNS-, RNS-Vorlaufer 4. Tracer fUr die Bestimmung des pH-Wertes 5. Enzyminhibitoren

E. Qualitatskontrolle I. Radionuklid-Reinheit

II. Radiochemische und chemische Reinheit 1. Qualitatskontrolle gasformiger Produkte 2. Qualitatskontrolle durch Fliissigkeitschromatographie

III. Spezifische Aktivitat ..... . IV. Pharmazeutische Qualitatskontrolle

F. SchluBfolgerungen und Ausblick

Literatur

1.3 Spezielle Probleme des Strahlenschutzes. Von D. JUNKER und J. FITSCHEN ....

A. Aligemeiner Uberblick B. Anlagenstrahlenschutz C. Personalstrahlenschutz

I. Strahlenexposition des Zyklotronpersonals bei Betriebs­und Wartungsarbeiten . . . . . . . . . . .

II. Strahlenexposition des Radiochemie-Personals III. Strahlenexposition des medizinischen Personals

IX

44 48

50 50 51 51 53 54 55 55 57 59 60

63 63 71 77 81 82 89 89 90 90 91 92

92 92 94 95 96 99

100

· 101

· 102

119

119 120 129

129 .130 · 131

x Inhaltsverzeichnis - Contents

D. Schutz der Umwelt und Genehmigungsfragen 133 I. Genehmigungsfragen ........ 133

II. Umweltschutz ........... 133 1. Luftaktivierung durch Neutronen im Target- und Beschleunigerraum . 133 2. Abgeleitete Radioaktivitat wahrend des Zyklotronbetriebes

und der Untersuchung der Patienten . 134 3. Kontamination und Inkorporation .......... . 134

E. Patientenstrahlenschutz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 I. Uberlegungen zur Dosierung von kurzlebigen Radiopharmaka 135

II. Bestimmung der Organdosen (Erwachsenenalter) nach dem MIRD-Konzept ............. 135 1. Vorbemerkung . . . . . . . . . . . . . 135 2. Dosisberechnung nach dem MIRD-Konzept 136

Literatur .................... 144

2. MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie. Von K. JORDAN unter Mitarbeit von B. KNOOP . 149

A. Einleitung .............. 149 B. Historische Entwicklung der Emissions-Tomographie 152

I. Historische Entwicklung unterteilt nach Jahreszahlen 152 II. Tabellarische Auflistung der historischen Entwicklung . 203

C. Grundlagen der Emissionstomographie . . . . . . 207 I. Allgemeine V orbemerkungen . . . . . . . . 207

II. Gewinnung der tomographischen Information . 207 III. Rekonstruktion der Objektverteilung . 209

1. Rekonstruktion mit Hilfe der linearen Superposition oder auch Riickprojektion genannt . 210

2. Analytische Rekonstruktion . 210 3. Algebraische Rekonstruktion . . . . 212

D. Tomographie mit Gammastrahlern (SPECT) . 212 I. Rotierende Gamma-Kamera . 213

II. Ringformige Systeme ....... . 220 III. Slanthole-Pinhole-Kollimatoren . . . . 221

E. Tomographie mit Positronenstrahlern (PET) . 221 I. Raumliche Auflosung . . . . . . 222

II. Ausbeute .......... . 225 III. Unerwiinschte Koinzidenzsignale . 225 IV. Time-of-Flight Informationen . 227 V. Abtastung (Sampling) . . . . . . 230

VI. Realisierte Systeme . . . . . . . 231

F. Spezielle Verfahren der Emissionstomographie . 238 I. y-y-Koinzidenz Tomographie . . . . . . 238

II. Rontgen-Fluoreszenz-Tomographie . 240

G. Mathematische Grundlagen der Rekonstruktion und quantitativen Aktivitatsbestimmung in vivo ............... . .241

Inhaltsverzeichnis - Contents

I. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . II. Problemstellung . . . . . . . . . . . .

III. Radontransformation und Projection-Slice-Theorem IV. Verfahren zur Bildrekonstruktion

1. Analytische Verfahren .......... . a) Direkte 2D-Fouriersynthese . . . . . . . . b) Riickprojektion und gefilterte Riickprojektion c) Riickprojektion gefilterter Projektionen

oc) Fensterfunktion . . . . . . . . . . . . fJ) Interpolation . . . . . . . . . . . . . y) Convolution-Methode fiir Fachergeometrie

d) Rekonstruktion fUr TOF-Systeme 2. Algebraische Rekonstruktionsverfahren .. . .

V. Randbedingungen bei realen Systemen . . . . . .

Literatur

1. EinfluB einer begrenzten Anzahl von MeBwerten a) Abtastbedingungen und Auflosung . . . . . b) Begrenztes Gesichtsfeld und eingeschrankter Raumwinkel,

longitudinale Tomographie 2. RauschversHirkung . . . . . 3. Absorption ....... .

a) Prerekonstruktive Verfahren b) Postrekonstruktive Verfahren c) Inharente Verfahren .... d) Iterative Verfahren . . . . .

4. Streustrahlung und zufallige Koinzidenzen 5. Quantifizierbarkeit und geometrische Einfliisse

3. Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie. Von O. SCHOBER und G.-J. MEYER

A. Einleitung ....... . I. Vorteile der Positronen-Emissionstomographie

II. Indikationen III. Forschung . . . . . . . . . . . . . IV. Substitution . . . . . . . . . . . . V. Klinik: Interdisziplinare Zusammenarbeit

B. Methodische Grundlagen und tracerkinetische Modellvorstellungen zur Bestimmung physiologischer Parameter

I. Blutvolumen . . . . . . . . . . . . . . . II. Extravasalraume

1. Dynamische Indikatorverdiinnungsanalysen 2. Indikatorverdiinnungsanalysen im Gleichgewichtszustand:

"Steady-State-Methodik" . . . . . . . . . . . III. BlutfluB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1. Dynamische MeBvervahren zur BlutfluBbestimmung mitte1s Bolusinjektion und Transitzeit-Messungen .

2. FluBmessung im "Steady-State" mit kurzlebigen Tracern

XI

.241

.242

.242

.246

.247

.247

.248

.250 · 251 .253 .253 .255 .258 .263 .264 .264

.269

.274

.277 · 281 .282 .282 · 285 .287 .289

.293

· 315

· 315 · 315 · 316 · 317 · 318 · 318

· 318 .320 · 321 · 321

· 323 · 325

· 327 · 330

XII Inhaltsverzeichnis - Contents

3. FluBmessungen mit dynamischen Auswaschverfahren ("Washout-Analytik") ......... . 333

4. Statische Messungen zur BlutfluBbestimmung . 335 IV. Sauerstoffmetabolismus . 336

1. Gleichgewichts-Methodik . 337 2. Dynamische MeBmethodik . 338

V. Glukosestoffwechsel . . . . . 340 1. 2' -Desoxyglukose . . . . . 340 2. 18F-2-Fluor-2'-Desoxyglukose . 342 3. P8F]-3-Fluor-3'-Desoxyglukose und 3-0-11C-Methyl-D-Glukose . 344 4. llC-Glukose . . . . . 345

VI. Fettsaurestoffwechsel . 346 VII. Aminosaurestoffwechsel . 348

VIII. Rezeptordichte . . . . . 352 IX. pH-Messungen im Gehirn . 355 X. Messungen von Blut-Hirn-Schrankenstorung . 356

C. MeBtechnische Limitationen . 358 I. Auflosungsvermogen . 358

II. Empfindlichkeit . 359 III. Signal- zu Rauschverhaltnis und Zahlratenverarbeitungs-Kapazitat . 360 IV. Absorptionskorrektur . . . . . . . . . . . . . . 361 V. Patientenpositionierung und Bewegungskoordination . 361

VI. Konstitution und Rekonstitution des Patienten . 362

D. Physiologische und klinische Anwendungen . 362 I. Hirn ........ . 362

1. Physiologie .... . 362 a) Blut-Hirn-Schranke . 363 b) BlutfluB .... . 364 c) Blutvolumen . 366 d) Sauer~toffmetabolismus (CMR02 ) und Sauerstoff-Extraktionsrate (OER) 366 e) Glukosemetabolismus .... . 367 f) Proteinsynthese ....... . 369 g) Neurorezeptoren und Pharmaka . 370 h) Gewebe-pH . . . . . . . . 372 i) Funktionelle Aktivierungen . 372 k) Altersabhangigkeit . . . . . 374

2. Zerebro-vaskulare Erkrankungen . 374 a) Pathophysiologie . . . . . . . 375 b) BlutfluB, Blutvolumen und Sauerstoffmetabolismus . 375 c) BlutfluB, Sauerstoffmetabolismus und Glukosemetabolismus . 380 d) Blut-Hirn-Schranke, Gewebe-pH . . . . . . . . . . . . . 382 e) Desaktivierung entfernter Hirnstrukturen . . . . . . . . . 382 f) Verschiedene (zerebrovaskulare) neurologische Erkrankungen . 383

3. Heredo-degenerative Erkrankungen . 383 a) Morbus Parkinson . . . . . . . . 384 b) Morbus Wilson ........ . 385 c) Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) . 385 d) Chorea Huntington . 385 e) Demenz ........... . 385

Inhaltsverzeichnis - Contents XIII

4. Epilepsien und andere anfallsartige Erkrankungen . 390 a) Anfallsfreies Intervall . 391 b) Anfall .... . 391 c) Tumorepilepsie . 393 d) Pharmaka . 393

5. Psychosen . . . . . 394 a) Schizophrenie . . 394 b) Affektive Storungen, Zyklothymien . 394

6. Tumoren ............ . 395 a) Blut-Hirn-Schranke ...... . 396 b) BlutfluB, Blutvolumen, Sauerstoffmetabolismus . 397 c) Glukosemetabolismus . 398 d) Aminosauremetabolismus . 399

II. Herz .... . 403 1. Physiologie .... . 403

a) Einleitung . 403 b) FluB und Perfusion . 403 c) Fettsauren-Stoffwechse1 . 407 d) Glukose-Stoffwechsel . . 412 e) Zwischenprodukte des Kohlenhydrat-Stoffwechsels . 414 f) Aminosauren-Stoffwechsel . 415 g) Rezeptoren . . . . . . . 416

2. Koronare Herzerkrankungen . 416 a) Koronarkreislauf . 417 b) Ischamie. Anderungen des Flusses . 417 c) Ischamie. Anderungen des Metabolismus . 417 d) Fettsauren ...... . 418 e) Transitorische Ischamien . 419 f) Infarkte ....... . 420

3. Kardiomyopathie .... . 423 a) Primare Kardiomyopathie . 423 b) Sekundare Kardiomyopathie . 424

III. Lunge . . . . . . . . . . . 425 1. Physiologie ...... . 425 2. Ventilation und Perfusion . 427 3. Pathophysiologie: Lungen6dem . 427 4. Extravaskulare Lungendichte (ELD), extravaskulares Lungenwasser (ELW),

thorakales Blutvolumen (BV) ................ . 428 a) Normalpersonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 428 b) Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz: Regionales Blutvolumen . 429 c) Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz: Extravaskulares

Lungenwasser .. . 5. Pharmakologie .... .

a) Nicht-biogene Amine . b) Aminosauren, Glukose c) Erythromycin . . . . d) Bleomycin .....

IV. Tumoren und entziindliche Veranderungen 1. Pankreas 2. Leber .............. .

.430

.431

.431

.431

.431

.431

.432

.432

.434

XIV Inhaltsverzeichnis - Contents

3. Mamma-Karzinom 4. Non-Hodgkin Lymphom 5. Knochentumoren .... 6. Metastasen verschiedener Tumoren

Literatur

N amenverzeichnis - Author Index

Sachverzeichnis

Subject Index .

.434

.435

.435

.435

.435

.471

. 527

.545

1.1 Target Technique

By

F. HELUS

With 14 Figures and 5 Tables

A. Introduction

In the past three decades enormous advances have been made in the production of radioactive tracers, especially with regard to their applications in medical and biological studies (WAGNER 1968; WOLF and FOWLER 1979; LARSON and CARASQUILLO 1984; SILVESTER 1976; RUTH and KROHN 1981). Instrumentally it is a very long way for a radioactive tracer from its place of origin to delivery for use as a radiopharmaceutical. Between the physics, as source of the bombarding particles, and the physicians, as users of the tracers, the position of radiochemistry is of great importance.

The major roles of radiochemistry as applied in bioscientific research are (a) to discover, develop, and produce radioactive materials as radioisotopes or labeled compounds for direct use in biochemical research and medical clinical diagnostics, and (b) to obtain information from inside the human body without surgical intervention. In order to carry out these tasks some basic conditions have to be fulfilled. For the production of radioactive tracers it is essential to have: 1. A source of particles for a nuclear reactions 2. Sophisticated targetry based on modern technology 3. Optimal target material 4. The services of an excellent chemistry department specialized in the study of separation

procedures and synthetic methods facilitating the labeling of the produced radioactive tracers on the desired position in the biomolecule. The target is one of the most important parts in the radionuclide production process.

Sometimes the preparation of targets needs more time than the irradiation itself. Very briefly the target may be defined as follows: Target is the apparatus consisting of the target material and the target holder where the projectiles interact with target nuclei resulting in the produc­tion of desired radioactive nuclides.

The word target is metaphorically derived from military vocabulary. Target, projectile, bombardment, and other such terms were adopted by' scientists during the Second World War, in the improvisational period when nuclear science was in pursuit of the development of nuclear weapons. The problems in the army and the science are similar; you can aim at the target and either hit it or miss it. There are many kinds of targets and it is a task for scientists to choose one which will fit the bill and hit the goal spot-on; this requires choosing the appropriate element which can produce the desired radionuclides economically, while taking into account the occupational health and safety of personnel. Production, by irradiation or activation, is only one part of the problem. Once the short-lived radionuclides

2 F. HELus: Target Technique

Table 1. Important reactor produced radionuc1ides

Radio- Stable Isotope Typical Nuclear Cross- Final chemical nuclide target enrichment target reaction section form

isotope [%] material [barn]

18F 6Li enr. 96.00 LizC03 6Li(n,4He)3H 950.00 NaF 160eH,n)18F

z4Na z3Na nat. 100.00 NaZC03 (n,y) 0.53 NaCI 32p 32S nat. 95.02 S (n,p) 0.06 H 3 P04 35S 35CI nat. 75.77 KCI (n,p) 0.98 H 2 SO4 45Ca 44Ca enr. >98.00 44CaC0 3 (n,y) 0.80 CaCl2

64CU 63CU enr. >99.00 64CUO (n,y) 9.50 Ca(N03h 75Se 74Se enr. 77.70 74Se (n,y) 52.00 H 2S04 ; H 2 Se03

1251 124Xe enr. >10.00 124Xe (n,y) 110.00 Nal 1311 13°Te nat. 34.50 TeOz (n,y) 0.20 Nal 198Au 197Au nat. 100.00 Au (n,y) 99.00 AuCl3

99mTc 98Mo nat. 24.01 Mo03 (n,y) 0.51 99Mo enr. 97.23 Mo

235U enr. 99.00 U (n,t) 580.00 99MojAl2 0 3 generator

have been produced, the race is on to get them to where they finally will be used; this starts with removing the target material from the beam line of the cyclotron. Every step that takes place from this point on must be planned and executed with great precision. All should be planned and prepared before the projectiles - nucleons - hit the target and if possible the operation should be rehearsed with nonactive material.

Renewed interest in the production, synthesis, and use of radiotracers and labeled com­pounds has come about as a result of the greater availability of cyclotrons to biomedical investigators - who recognized the utility of labeling metabolites with short-lived positron emitters of their natural elements (l1C, 13N, 150, and, because there is no positron-emitting isotope of hydrogen, 18F, which behaves similarly is used instead; FERRIERI and WOLF 1983). In addition to the" biological" (also called physiological) radioisotopes, there is a significant variety of very important cyclotron-produced radioisotopes, for example, 34mCI (HELUS et al. 1985), 1211 (HELUS et al. 1979), 1231, 67Ga, 75Br, 76Br, 77Br (STOCKLlN 1977), ll1In (THAKUR 1977), and 201TI (LEBOWITZ et al. 1975). From the nuclear point of view 1231 is, for example, preferable to the most commonly available 1311 which has been used up to now in many important diagnostic and scientific procedures. Occasionally cyclotron-produced radionu­clides are preferred to 99mTc (characterized by its repeated short-interval applications, diffi­cult chemistry of technetium, and the fact that it is not a biological element).

The reactor target technique will not be considered in this section in any detail. Not only is it being regarded as a topic of minor importance, but also there is fundamentally no difference between the reactor or cyclotron procedures for producing radio nuclides by irradiating materials. Particle accelerators were extraordinarily important as tools for produc­ing radionuclides in the very early years of the applications of radionuclides (1935-1945). In the past 20 years, however, use of radioactive tracers has declined more and more in favor of short-lived and positron-emitting radionuclides produced on the new type of cyclo­trons. These cyclotrons, sometimes also called medical cyclotrons, have been developed especially for the production of radionuclides for beneficial application as tracers in medical and biological studies and diagnostics. Therefore, further attention in this report will be restricted to conditions primarily affecting cyclotron targetry.

Nuclide T

llC 20m

13N 10m

lsN 2m

18p 110m

30p 2.3m 34mCI 32m

61CU 3.3h 68Ga 68m 7sBr 1.6h

76Br 16.0h

82Sr 26d

67Ga 78.3h

77Br 56h 81Rb 4.7h

I11ln 2.83d 1231 13.2h

127Xe 36.4d 19smHg 9.5h 201TI 73.5h

a charcoal enriched b enriched material c non-active tracer d generator

Introduction 3

Table 2. Typical cyclotron produced radionuclides

Reaction Target Product

I. Positron emitting radionuclides

14N(P,OC)11C N2 11C02e1CO) llB(p,n)l1C B20 3 11 CO2 16O(P,OC)13N H 2O 13N;13NOx;13NH3 13C(p,n)13N 13ca C 13N(He)

14N(d,n)lsO N2 150 2 1 sN(p,n) 1 So N 2b 150 2

20Ne(d,oc),18p NefF2 c 18P2 18O(p,n)18p H l 180 ;B/803 b H 18p

32S(d,oc?Op S 3OPH3

34S(p,n)34mCl NiS;MoS 34mCI-

6°Ni(d,n)61Cu Ni foil 61CU2+

69Ga(p,2n)68Ge Ga/Cu alloy 68Ge_68Gad

76Se(p,2n)7sBr 76Se b 7sBr-78Kr(p,4n)7sRb--+ 7sKr--+ 7sBr 78Krb 7sBr-

77Se(p,2n) 76Br 77Se b 76Br-

8sRb(p,4n)82Sr 80Kr(oc,2n)82Sr 8°Krb 82Sr_82Rbd

II. Gamma emitting radionuclides

68Zn(p,2n)67Ga Zn 68Ga(p,3n)67Ge--+67Ga Ga alloy 67Ga3+ 68Cu(oc,2n)67Ga Cu foil

78Se(p,2n) 77Br 7BSeb 77Br-

82Kr(p,2n)81Rb 82Kr b 81Rb_ 81 Kr d

112Cd(p,2n) 111 In 112Cdb 1111n

124Te(p,2n)1231 124Te02 b 1231-124Xe(p;2n)123Cs--+ 123Xe--+ 1231 124Xeb 1231-

1271(p,n)127Xe I 127Xe

197 Au(p,3n)19smHg Au foil 19smHg

203TI(p,3n)20 1 Pb --+20 1 TI TI 201TI

Table 1 shows the most important reactor-produced radio nuclides and wh,en they were used. A special position in applications in clinical diagnostics is held by 99mTc, for its almost ideal physical characteristics (SMITH 1964).

For comparison, Table 2 lists the cyclotron-produced radioisotopes which are of present and likely to be of future clinical and research importance. Radionuclides are divided into those employed principally for their p+ emissions and those for their gamma emissions.

The second great advantage of cyclotron-produced radionuclides is that nuclear reaction induced with charged particles produces neutron-deficient isotopes, resulting in products different from target nuclides. This implies that "carrier-free" products of high specific activity are the normal products ofa cyclotron. Radiopharmaceuticals prepared from "carri-

4 F. HELUS: Target Technique

er-free" radionuclides may be applied to biological systems without significantly changing the physiology of their stable counterparts already present in the system.

In general, radionuclides are produced by disturbing a preferred neutron-proton ratio in the nuclei of elements. This is done by adding or removing (or both) neutrons or charged particles such as protons, deuterons, alphas, or others. The nuclear processes are based on (n,gamma) reactions, using the nuclear reactor as a source of the particles. The (n,gamma) is the type of nuclear reaction which is used most frequently in reactor radionuclide produc­tion. This activation generally gives the so-called neutron-rich radionuclides, which usually decay with the emission of negatively charged P particles, often, but not necessarily, accompa­nied by gamma radiation. The supplier of accelerated particles (protons, deuterons, alphas, and others) is the cyclotron (AMPHLET et al. 1970).

The production of radionuclides results from the interaction of bombarding particles with the nuclei of a target, whereby the bombarding particle comes close enough to the target nucleus to react with it, forming various intermediates which: 1. Unite with the target nucleus, forming a compound nucleus, 2. Knock particles out of the target nucleus (high-energy reaction only), or 3. Cause nucleons to be stripped from the bombarding particle CZH, 3He, 4He), transferring

the nucleons to the target nucleus.

B. Target Definition

Target systems are the vital interfaces between the sources of particles, the cyclotron or reactor, and the chemistry. Target is a restricted area (space) containing target material. Target material is situated in a closed space separated from the vacuum of the beam line and from the cyclotron by a thin foil. The required radioactive isotope originates through the nuclear reaction initiated by the projectiles (accelerated particle beam). The accelerated particles are allowed to bombard the selected target material in order to induce the desired nuclear reaction. The target material holder is constructed ideally from nonactivated material with a high melting point and high heat conductivity (pure aluminum is preferred).

According to the facility used as the source of projectiles (neutrons, protons, deuterons, and others) the targets, used for routine production of radionuclides, are classified into two basic groups: 1. Reactor targets, and 2. Accelerator-cyclotron targets.

Although in biomedical research and nuclear medicine there are advantages in the use of cyclotron radionuclides, at present the most widely used radionuclide in diagnostic practice is still 99mTc. For this reason the next part will discuss the production of reactor radionu­clides, with special attention given to the production of 99mTc (BoYD 1983).

c. Reactor Target Technique

The use of reactor-produced radionuclides is limited practically to the production of 99Mo (produced mainly from fission products) and a handful of other radionuclides (1311, 64CU, and others). This, together with the fact that reactor target technology is simpler than cyclotron technology, explains why description of the reactor target technique will be restricted to a minimum.

Reactor Target Technique 5

Nuclear reactors and ion particle accelerators are the best primary sources of radionu­clides. Most of the manmade radionuclides, by far, originate from the application of one of these two irradiation techniques. Practically all commercially available radionuclides used in medicine, industry, and as tracers in various scientific fields have been prepared in one of these two ways.

In the nuclear reactor, uranium (natural 238U or enriched 235U) and plutonium CZ 39pU) undergo fission and produce heat, fission neutrons, and radio nuclides in the form of fission products. Therefore, the nuclear reactor is the most useful source of thermal and fast neu­trons. Since the neutron has no electrical charge, it is possible for neutrons with a very low kinetic energy to interact with stable target nuclei and cause nuclear reactions. Of the various reaction mechanisms caused by thermal, epithermal, or fast neutrons, the most frequently occurring is the (n,gamma) type of nuclear reaction. Since the products of (n,gamma) type reactions are isotopically identical with the target material element, chemical separation from target material generally can not be carried out and the obtainable specific activity is limited, unless a special separation procedure (for example Szillard-Chalmers reaction; SZILLARD and CHALMERS 1934) is used. The cross-sections for most of the (n,p) and (n,alpha) processes are usually small and therefore the yields of these reactions are low. The products of these two processes are chemically different from the target element. It is possible to separate products from the target material and thereby produce radioactive species of a higher specific activity than could be produced with other methods.

The second source of radio nuclides from the target reactor are the fission products. The fission process splits an excited heavy nucleon into two nuclei of approximately equal size; many of these are radioactive. Fission produces a wide variety of different radionuclides, each with a maximum yield of about 6%. Since the required radionuclides represent only a small fraction of the total activity, the recovery of the specific radionuclides requires a complicated chemical procedure. In acquiring the desired radioactive product, a great amount of radioactive waste is produced - which is one of the great disadvantages of this production method. Examples of radionuclides obtained and routinely produced from the fission products are 1311, 133Xe, and especially 99Mo (ARROL et al. 1956), which is used for the preparation of 99Mo - 99mTc generators. In the past four decades a wide range of applications in nuclear medicine have been found for 99mTc, because of its optimal physical characteristics.

The reactor target system consists of: 1. Target material 2. Irradiation capsules and containers 3. A hydraulic or pneumatic target transfer system 4. Target processing facility and chemistry.

First the appropriate target material must be selected and then the target must be prepared for irradiation. Some aspects of this are common for both irradiation techniques, reactor and cyclotron. However, because of the differences the reactor target technique will be considered separately.

One of the most important considerations in choosing the reactor target material is safety, from the standpoint of preventing damage to the reactor, i.e., by overheating, the development of gases, and rupture of the target container. The use of ultrapure materials is essential because radioactive impurities which have a long life may be coproduced by long irradiations. The following factors are important for the selection of appropriate target material: 1. For routine production the target material should be commercially available. Metallic

elements, stable oxides, carbonates, and other mechanically and thermally stable com­pounds are generally the best target materials. It is important to choose a target material

6 F. HELUS: Target Technique

of known and reproducible chemical composition in order to minimize control for each irradiation.

2. Radiation decomposition, chemical stability, and thermal conductivity of the target mate­rial should be considered before irradiation. The experimental irradiation should supply information about the physical and chemical stability. Starting with a small amount, the temperature of the material should be estimated at the intended irradiation position in the reactor.

3. It is important to obtain all nuclear reaction data for the appropriate target isotope and for all other isotopes in the target material. All possible nuclear reactions in the target material should be surveyed. Activation analysis of the target material before the actual production procedure is helpful in many cases. Possible impurities have to be removed before irradiation to minimize the purification procedure after the irradiation.

4. After irradiation the target material used for the production of radio nuclides which have a short life must be chemically processed very quickly. Therefore it is sometimes preferable to use soluble compounds instead of metallic material, or material which can be made inactive during the irradiation.

The general requirements for the preparation of target material are more or less known and are described in comprehensive monographs, where further information can be found.

After selecting the most appropriate target material and its method of preparation for irradiation, it is usual to determine the irradiation conditions. For producing radionuclides it is very important to get all available data on the target materials, irradiation conditions, applications of the product, and nuclear cross-sections. Neutron reaction data have been extensively measured and evaluated with regard to needs in various fields, fission reactors, breeder systems, etc. Under the heading" nuclear reaction data" we placed all data arising from the interactions of nuclei with matter: elastic and nonelastic cross-sections, capture cross-section, total cross-section, excitation functions, fission yields, and microscopic data. Four regional data centers work actively on the compilation, evaluation, and dissemination of nuclear data, mainly neutron data. There are data files on topics such as fission products, dosimetry, and activation. The nuclear data relevant to the production of radionuclides via neutron-induced reaction, especially in nuclear reactors are known and accurate to a fairly high degree.

I. Irradiation Containers and Activation Loops

To prevent unnecessary contamination or possible loss, and where volatile products are expected, the reactor target material is closed off or sealed in small plastic or high purity quartz or aluminum tubes or ampules. Plastic ampules and plastic sample containers are particularly advantageous for short irradiations, since they do not acquire appreciable amounts of induced activity. In longer irradiations or irradiations with high neutron flux, many plastics become brittle and tend to disintegrate. For such types of irradiations, mostly performed in the central irradiation position, the target material is sealed in quartz ampules mounted in a special reactor purity aluminum holder. To avoid activation of the argon in the air, the target material should be prepared, if possible, under vacuum or in a helium atmosphere.

Target material holders - the hardware of the reactor irradiation system - vary not only for different types of reactors, but also for different types of irradiation positions in the same reactor. In standard operating techniques the samples are irradiated in two types of containers:

Irradiation Containers and Activation Loops 7

J

a b

c d e

Fig. 1 a--e. Typical reactor irradiation containers and transport containers

1. Sample containers. These cover the target material and protect it from the surroundings during the irradiation; they are mostly plastic or quartz ampules.

2. Transport rabbits. These are holders of sample containers made mostly from high purity aluminum, enabling insertion of samples from the hot laboratory into the reactor as well as their removal from the reactor core after irradiation.

Figure 1 shows a typical sample container and transport container for insertion and irradiation as used in the Triga Heidelberg II type of research reactor.

Reactors used for the production of radio nuclides have basically two different positions for irradiation. The first are the fixed positions in the reactor core, including the central irradiation position with the highest neutron flux, as well as a couple of other positions in the core. The second are the mobile positions typical with the research reactors. These positions are in a special irradiation system - the rotary specimen rack, also called "lazy Susan" -located around the core ; they rotate and provide a supplemental facility for irradia­tion of about 40 samples in an uniform neutron flux. Rotation of the specimen rack eliminates flux variation from position to position in the reactor, and permits equal irradiations of different samples with flux variations lower than 1 %. The ring also has a lower neutron flux and provides better cooling of the samples, therefore the overheating and radiation

8 F. HELus: Target Technique

6 7

1~---b7'---8

1J1.I.I.1.f'n'-----b'~-g

Fig. 2. General arrangement of hydraulic target transport system on the Heidelberg TRIGA II reactor. 1 loading cell with 4 loading station, 2 suction and 3 pressure pumps, 5 transport tubing system, 6 monitoring

system, 7 position distributor, 8 rotary specimen rack, 9 in-core irradiation positions

damage of irradiated samples is not a serious problem. Figure 2 presents a schematic drawing of the Triga II reactor pool with a rotary specimen rack and transport hydraulic tubing system.

In addition to the straightforward reactions, for example, the direct reactions (n,gamma), (n,p), and (n,alpha), it is possible for the reactor to produce radioisotopes by secondary reactions. After irradiation the desired radioactive product of the secondary reaction is separated from the reaction mixture. These types of reactor radionuclide production proce­dures, based on successive reactions, require the development of special irradiation devices. The 18F reactor production method is typically used for routine production over successive reactions. The first reaction 6Li(n,4He)3H has a cross-section of 950 barn for thermal neu­trons and produces 2.73 MeV tritons and 2.05 MeV alpha particles. The tritons are suffi­ciently energetic to initiate (t,p) and (t,n) reactions, which can be used for the production of 18F, taking as target material compounds containing enriched 6Li and oxygen. Lithium carbonate is recommended because of its thermal stability, chemical purity, and good yields (HELUS and MAIER-BORST 1973). The disadvantage of this 18F production method, in compar­ison with the 18F cyclotron production method, is the coproduction of high amounts of tritium, which complicates the chemical separation of 18F and its use in human medicine (CLARK and SILVESTER 1955). Because the yield of 18F produced by this method is limited, using a thick layer of target mixture and a special target capsule has been developed and constructed. Figure 3 shows a quartz capsule which enables a threefold- increased yield of 18F.

Another type of irradiation in reactors involves the activation loop. It is a special appara­tus for irradiation of circulating gases, solutions, or molten salt samples. The irradiated materials pass through the core of the reactor and after or during the irradiation it is possible to get them directly into a hot cell or a system outside the reactor. This type of irradiation may be used for the preparation of short-lived radionuclides in the liquid or gaseous phase. The production of 85mKr, which can be used in ventilation studies in medical diagnostics, is a practical example of the use of the activation loop in the production of radionuclides.

a 20mm

A Special Position of 99mTc

E E

o 1,5 ..,z

b

Fig. 3 a, b. Special quartz capsule for the irradiation of Lithium carbonate for the production of 18F

II. Target Transfer Systems

9

The irradiated target material should, if possible, be delivered directly from the reactor to the processing laboratory or in the shielded manipulation hood without manual transfer. Short irradiations under well-defined conditions, as well as fast delivery of irradiated highly active samples, are most conveniently achieved with the use of the so-called rabbit systems, which can be either pneumatic or hydraulic. The end station of this system is usually in the hot laboratory, where the chemical separation is done.

D. A Special Position of 99mTc

Technetium, being an artificial element, has many advantages over other radioactive elements. These include its physical characteristics, half-life (6.02 h), simple decay scheme (140 keY photon), very low radiation doses with regard both for the object being studied the personnel, and simple preparation. The fact that Tc is not known to biological organisms can be seen either as an advantage or a disadvantage. However, 99mTc cannot solve all the problems in biological studies and nuclear medicine, because of its very complicated chemistry and because it does not take part in any specific metabolic reaction. The distribu­tion of 99mTc is similar to that of its longer-lived parent 99Mo, which is loaded as a solution of ammonium molybdate onto an aluminum chromatographic column (RICHARDS 1966). This so-called generator can be eluted with isotonic saline solution to remove 99mTc as required, in the chemical form of pertechnetate ion. The product may then be used in

10 F. HELus: Target Technique

the eluted form or for labeling of many different compounds. The disadvantage of technetium is that its chemistry is not simple and 99mTc labeling of typical biomolecules and complicated organic molecules is impossible. Mother nuclide 99Mo used for the preparation of these generators is routinely produced in reactors in one of two ways:

I. The First Method of Producing 99Mo

The first method involves irradiation of 238U or 235U and separation from fission prod­ucts. The fission yield of the 99Mo is only about 6%, while the second disadvantage of this method is the great amount of other coproduced radionuclides - some of them volatile - which complicates the chemical separation. 99Mo produced from the fission products has the advantage that it is very high with regard to specific activity of the product, enabling sorption on the ion exchange column. Uranium for irradiation is used in the form of U02 pellets; it is irradiated in double-welded, stainless-steel capsules, with the pellets packed in powdered reactor grade aluminum to assist the dissipation of heat.

ll. Method of Producing 99Mo

The second 99Mo is based on the irradiation of Mo03 via the 98Mo (n,gamma) 99Mo reaction. If enriched 98Mo is used this method is not as effective as the previously described method. Large amounts of target material have to be irradiated (from 10 to 100 grams of molybdenum oxide enriched on 98Mo). Using molybdenum hexacarbonyl in a matrix of oxalic acid as the target material is another example of this method of producing 99Mo (COLONOMOS and PARKER 1969). In this case, one makes use of a recoil technique, whereby the recoil products are trapped in the oxalic acid. Upon completion of the irradiation, the target material is dropped into water, whereupon the oxalic acid dissolves, together with any recoil fragments it might contain. The large amount of irradiated material produced in the preparation of 99Mo - 99mTc generators makes ion exchange chromatography impossi­ble due to the low capacity of the aluminum columns, and other methods, mostly solvent extraction with MEK (Methyl-Ethyl-Keton), have to be used (BELKAS and PERRICOS 1969).

E. Cyclotron Targets

For physiological studies of various biochemical functions in living systems, the use of cyclotron-produced radionuclides is advantageous. This is because of the high specific activity of the positron emitters produced in minute concentrations from the nonisotopic target material. Typically these radionuclides are all positron emitters and have very short half-lives. These facts require new production procedures, methods, organization, and log­istics. The use of positron-emitting radionuclides has been increasing rapidly in the past two decades. The tremendous progress in the development of imaging techniques in particular has led the way to the development of positron-emission transaxial tomography.

Generally, cyclotron radionuclides are produced by nuclear reactions initiated by charged particles. A simple nuclear reaction can be described as:

A(x,y)B+Q

Cyclotron Targets

T.

~ 0--0 0)

Ml M2 Me M4 M3

V1 V2 Ve V4 V3

III.

Target

Fig. 4. Schema of the 14N(p,a)11C reaction with the simple gas target system

where A = target material nucleus B = produced radioactive nuclei x = bombarding particle (proton, deuteron, etc.) y = resulting particle Q = resulting reaction energy.

11

To produce radionuclide B, the stable nuclide A must be present as target for irradiation (the terms bombardment or activation are also used). Target may contain pure nuclide A or material which predominantly contains nuclide A, or, finally, artificially enriched nuclide A.

Figure 4 shows an example of the typical nuclear reaction for cyclotron production of the very important radionuclide carbon-11. At the bottom of this schematic presentation of different styles of writing nuclear reactions a sketch of a simple gas target system is shown.

The overall goal in using the various techniques of producing radionuclides is to obtain maximum yields of the desired nuclides in a chemical 'form well suited for fast processing and labeling, with a minimum of accompanying contaminants.

The yield of radio nuclide activity can be roughly estimated before preparation and irradia­tion by using known physical data on the target-projectile system. The dependence on param­eters relevant to the activation procedure, however, has to be verified by a series of experi­ments.

The production of radionuclides depends on a number of factors. Primary consideration must be given to the quantity that can be prepared. Theoretical yield relates only to the

12 F. HELUS: Target Technique

maximum yield obtainable, as determined by the limitations of the nuclear process itself. Theoretical yields, without regard to chemical form, depend on:

1. The probable energy of the thick target 2. The beam current used 3. The duration of bombardment.

These conditions can vary with local needs. Target design and target substrate can be varied, to optimize yield of radionuclides. However, what is not taken into account in most published works is the actual yield of radionuclides obtainable from the target. The radionuclides must be extracted from the target matrix in a chemical form which is of immediate use or synthetically useful as a precursor for further chemical synthesis. The actual yield will vary from 10% to 95% of the theoretical, depending on the target itself, irradiation conditions, and purity or chemical form of the target material used.

Obtaining a high yield with the highest specific activity chemically possible in an identified radioactive species remains the primary objective for the radiochemist in the field of targetry and target chemistry.

With regard to charged particle-induced reactions, the fundamental considerations are (KELLER et al. 1979; NORTHCLIFF and SHILLING 1970; WILLIAMSON et al. 1973):

- The choice of an adequate type of nuclear reaction, as mainly determined by - The reaction cross-sections for the particles and energies available - The Q-value or threshold energy, and the Coulombic repulsion barrier, i.e., the starting

point of the reaction - The stopping power defining energy loss and range of the particles in the target and

the covering foil(s) - The optimum energy dissipated in the target with respect to undesired concurrent reactions,

and, in special cases, - Scattering effects resulting in beam broadening which could determine the physical dimen­

sions of the thick target.

The resulting compromise is a target thickness as great as possible for maximum yield of the desired nuclides accompanied by minimum yield of possible contaminants. The" thick target yield" thus obtained is the sum of more or less "thin target yields." All of these features are extensively dealt with in nuclear physics or nuclear chemistry textbooks (LIESER 1980; CHOPIN and RYDBERG 1980).

Radioactive nuclides may be prepared by a wide variety of particle accelerators. However, only cyclotrons accommodating at least moderate particle flux are able to produce radioactive sources with sufficiently high specific radioactivities to be of practical interest. The production principles are the same for all types of accelerators. The main steps are target preparation, irradiation and its secondary effects (recoil and hot-atom effects), target processing, and isolation and specification (labeling, purifying, etc.) of the radionuclides.

In cyclotrons, the product of charged particles such as protons, deuterons, alpha, and 3He particles bombarding the target nuclei, and after emission of one -or more particles to remove the excess excitation energy, may be radioactive nuclides. The capture of positively charged particles and the subsequent emission of neutrons results in isotopes which are neutron deficient in comparison with the stable isotopes of the element. Another important point in cyclotron bombardments is that normally the product is non-isotopic with the target. As a result, after chemical separations a product of high specific activity is obtained, since it has not been diluted by the target material. This is in contrast to the situation with nuclear reactors, where product and target are usually isotopic. Even if the same radioac­tive nuclides can be produced in a nuclear reactor, cyclotron production may be preferred where high specific activity is necessary for particular biomedical experiments.

The Cyclotron 13

I. The Cyclotron Production Facility

Routinely reliable production of cyclotron radionuclides depends on optimum parameters and reliable functioning of the cyclotron itself, as well as on the functioning of all the other components in this technologically sophisticated process (MARTIN 1979). To facilitate discussion about the cyclotron radionuclide production, the following brief outline detailing the different parts of the cyclotron production facility is given:

- Cyclotron, cyclotron vault, operation room - Beam transport system - Targetry and target rooms - Target and radioactivity transport systems - Hot-cell chemistry, automation, and labeling - Quality control and distribution of the product - Workshop and other nonactive areas or rooms.

Some important points to be taken into consideration in the building design are: 1. The transfer pathways for the radioactive products, especially those for the short-lived

radio nuclides and irradiated parts, should be as short as possible and in separate areas in the building.

2. The exterior shielding concrete walls should be so high that the radiation can not reach higher buildings in the neighborhood. The main sources of the highest radioactive radia­tion are the cyclotron itself and the target in the target rooms during bombardment.

3. It is important to have an electricity and water supply that is independent of other services (for emergencies).

4. Careful planning of the entire facility is to be recommended. The vault and target rooms should not be designed merely to meet minimum requirements as perceived at the outset, but some allowance should be made for future additions or expansions.

II. The Cyclotron

The average daily demand for radionuclides will be the determining factor in the choice of cyclotron (SILVESTER and WATERS 1979). It is advisable to purchase completely automated, computer-controlled equipment with a proven record of reliable performance (no experi­ments, no prototypes). A well-tested product should be selected from a cyclotron-manufactur­ing firm which is financially stable enough to guarantee maintenance and spare parts for the near future. A medical cyclotron for the production of short-lived positron-emitting radionuclides (mainly for PET studies) and other typical cyclotron gamma-emitters (see Table 2) should have the following basic parameters: - The maximum energy of the proton beam should be 40 MeV - The guaranteed beam current for long proton runs should be about 50 J.1A

As can be seen from Table 2, practically all important production routes are initiated by protons, based on three nuclear reactions: 1. (p,n) 2. (p,2n) 3. (p,3n).

Cross-sections of these reactions are maximal for protons with an energy range of up to 40 MeV. For heavy nuclei it is also possible with 40 MeV protons to initiate the (p,4n) reaction. Higher energy machines are too expensive. To purchase a machine with 60 or 70 MeV only for the possibility of producing pure 1231 via 1271(p,5n)123Xe~1231 reaction is neither economical nor reasonable (CUNINGHAME et al. 1976). 1231 may be produced more

14 F. HELus: Target Technique

economically by other processes utilizing lower proton beams. In the future radioisotope laser separators may bring in a revolution in the production of pure radioactive species. On the other hand, the low-energy cyclotrons (20 to 30 MeV) impose limitations on the application of very important (p,2n) reactions; the (p,3n) reactions are practically impossible with this energy level. Use of low energy beams also demands the use of very thin foils to reduce energy losses in the foil system; this, in turn, limits the beam current.

Purely economic considerations to use low cost cyclotrons prompted the design of very small "baby cyclotrons" with restricted capabilities adapted to the production of low Z positron emitters exclusively for PET. The operating limitations of these cyclotrons imposed by the 10 MeV ceiling on proton energy make this option impractical; thus, today most manufacturers of" minicyclotrons" accelerate protons to 17 Me V.

There are some good arguments for manufacturing and using a medium proton energy machine with the "optimum" energy of proton particles at 35-40 MeV. This argumentation is based on 20 years of experience with radionuclide production and the following facts: 1. Most radionuclides are produced via the (p,2n) nuclear reactions (see Table 2). Threshold

energies for these processes are about 16-18 MeV, and the optimum energy range for the (p,2n) reactions in comparison with the (p,n) and (p,3n) reactions gives the highest yields of desired radionuclides.

2. The half-lives of the preferred positron emitters preclude medical investigations of pro­cesses with biological (observation) time constraints greater than a few hours. It is to be expected that at least in the field of labeled antibodies, PET will need longer-lived radionuclides (like 75Br, 76Br, 1211, or others). A look at the cross-sections shows that protons in the 25-35 MeV range are needed for effective production of these nuclides.

3. Using a higher initial particle energy makes it possible to use thicker foil windows on the target chamber. This in turn gives more target security, while partially eliminating some hot spots by dispersion throughout the foil, and making the beam more homoge­neous. It is generally recommended to have some reserve in particle beam energy rather than to work with the maximum energy and a very narrow energy range.

4. Succesful PET groups will attract scientists and institutes from nearby with nuclear medi­cal instrumentation. This extended cooperation will require either more batches per day or higher activities per batch of short-lived radionuclides. These requirements can be better satisfied with a machine of medium energy than with a "baby cyclotron. "

5. To optimize the yields of positron emitters from gas targets (the most elegant production method), it is possible to simply raise gas pressure or use tandem targets. For the safe handling of high-pressure targets, a thicker entrance foil must be used. From these arguments it follows that, in choosing a cyclotron which is to produce radio­

nuclides for PET studies in addition to gamma-cyclotron radionuclides, and still have some reserve for future development work, one cyclotron with proton energies in the range of 35-40 MeV is to be recommended. It must be taken into account, however, that the expense for the cyclotron itself is nearly proportional to the energy range and the costs for the whole enterprise, including the laboratory facilities, etc., will go up correspondingly.

Figure 5 shows the major components of the beam transport system, the location of the diagnostic devices, and the target positions at the end of the beam lines.

After being magnetically deflected (horizontal bending XO), the beam crosses the diagnos­tic components situated immediately in front of target(s). The beam profile, i.e., the current density across the beam, is an important characteristic, influencing heat dissipation through­out the entrance foils and target material. "Hot spots" can cause serious problems, such as leaks or the evaporation of (sometimes very expensive) target material through a damaged entrance foil. Homogeneous spatial current distribution is essential in the use of high current irradiations and for the longer life of target foils. A beam profile monitor in front of the target allows control and correction of beam quality, without significantly interfering with

Choosing a Cyclotron 15

Fig. 5. Components of the cyclotron beam transport system with three target beam lines. 1 horizontal switching magnet, 2 fast closing valve, 3 quadrupole magnetic lenses, 4 diffusion pumps, 5 faraday cup/

diaphragm, 6 beam viewer, 7 twin foils cooling system, 8 target system

irradiation conditions. The water-cooled diaphragm operated by remote control has one or more circular bores (depending on the diameter of the target foil, usually with a diameter of about 10-25 mm). A second diaphragm can be used to obtain a better beam, in combina­tion with a Faraday cup. The arrangement of the components of the beam transport system presents no particular problem with respect to machine vacuum. To separate the vacuum in the beam transport system from the target chamber, a twin-foil system is used which is situated at a short distance from the front of the target. The space between both foils is flushed by helium gas, precooled to about -250 C. Using this set-up, the target can be irradiated with a beam current of up to 25-35 !lA, depending on the diaphragm used and the material of the irradiated target.

III. Choosing a Cyclotron

The following is a list of factors which should be taken into consideration in choosing a cyclotron: 1. Applications

a) Average daily demand for radionuclides b) Neutron therapy only c) Multipurpose machine: production of radio nuclides, activation analysis, material test­

ing, neutron therapy (most of these cyclotrons exist in the planning stages only) d) Production of positron-emitting radio nuclides only (low-energy machine)

2. Price-to-output ratio (to get the best cost-benefit relationship) 3. Reliability of the product (cyclotron)

- Proven record of reliable performance - Information from other users - General experience with different manufacturers - Commercial stability of manufacturing firm

4. Additional costs, such as beam line periphery, beam transport system, as well as power and cooling supplies - are these included in the purchase price?

5. Quality and reliability of components 6. Guarantee period 7. Training of operators 8. Installation and testing within a short period of time.

16 F. HELUS: Target Technique

F. Cyclotron Targetry

In practice the targets themselves consist of the following main parts: a) Target material b) Holder of the target material c) Foil or double-foil system, enclosing the target material separated by a vacuum from

the machine d) Cooling system with water cooling circuit for the target, and helium cooling loop for

the entrance foils e) Clamps or automatic coupling system for the fixing of the target at the end of the

beam line f) Measuring and control instruments and sensors.

I. Targets and Target Periphery

The target is the place where the energetic accelerated particles touch the target material and any other kind of material which gives rise to various physical and chemical processes, such as: a) Nuclear reactions, with target nuclides as well as with isotopical and nonisotopical con­

taminants of the target material in solid, liquid, and gaseous phase; coproduced ultrashort­lived radionuclides give rise to high energy photons

b) Reaction heat (Q) and the heat of other physical phenomena c) Target itself is a source of fast neutrons d) Activation of the target holder, the foils, and cooling media.

From these reasons (whether the radioactivity is of direct or indirect origin) the target to be bombarded should be enclosed in a shielded room. The installation of only a one-target system at the end of the beam line is not efficient. Therefore it is advantageous for methodo­logically similar target systems to be housed in independent vaults, constituting a mUltiple irradiation station. Also, in the event of accidental contamination in one beam room, irradia­tion can be carried out in the other beam room.

The reasons for attaching more targets at the end of the beam line can be summarized by the following points: 1. Optimum beam quality can be adjusted once for repeated irradiation of various targets 2. Efficiency in preparation of the next irradiation in another beam room and in the compo­

nents for adjustment of the beam optics used for more targets 3. Reliability of the irradiation 4. Ease of operation, as all targets for irradiation may be prepared and maintained before

hand 5. Remotely controlled fast change in the production is possible, an advantage for the

production of short-lived radionuclides. All similar target assemblies should be housed' in independent vaults, or target rooms.

For a cyclotron producing radionuclides for nuclear medicine, it is possible to divide the produced radionuclides into three groups which are similar in function or production proce­dure: 1. Short-lived, positron-emitting radionuclides e1C, 13N, 150, and 18F) 2. Targets with complicated periphery and targets using enriched target material ct 231, 75Br,

76Br, 81 Rb, etc.) 3. Long-lived, gamma-emitting radionuclides (67Ga, 111ln, 201Tl, and others).

Design and Construction of the Targets

10

B~v,---__ D [p 1 CD

Fig. 6. Multiple irradiation set-up, situated on the end of the beam line

17

It is recommended, to have, if possible, a minimum of three target rooms. The experiment can then be set up, and a target changed or maintained during bombardment of another target. In this way cyclotron operation will be more efficient with respect to beam-on-target time. The smaller number of beam lines and separate target rooms can be compensated by using versatile equipment at the end of the beam lines.

The problem of mUltiple irradiation stations at the end of the beam line may be solved in different ways as shown in Pig. 6.

Various kinds of equipment enable the installation two or more targets at the end of the beam line, while remotely controlling the irradiation of each of these targets (BURTON 1970). Generally there are three ways to solve this problem: 1. Installation of a changeable mechanism situated at the end of the beam line and operated

by remote control from the operator's room. This target support system may be situated horizontally or vertically. Three targets on the support frame are optimal.

2. Installation of a target transport system for the transfer of the target from the loading station in the processing room to the irradiation position in the target room. This consists of two major components, a transport mechanism and an irradiation station. The support frame slide guides the target to the selected irradiation position. The target entrance flange is pneumatically depressed on the end flange of the beam line. This system should be advantageous for the routine production of long-lived radionuclides, where the separa­tion of the product must not be done immediately after the bombardment.

3. Installation of a stationary target system which simultaneously produces different radionu­clides using a special operation mode. Sophisticated, sequential, and multipurpose target systems are represented by this group.

II. Design and Construction of the Targets

The target material may be irradiated in any of the three phases, gas, liquid, or solid, and, correspondingly there are gaseous targets, liquid targets, and targets for metal foil and solid materials.

Generally there are two sources of cyclotron targets: 1. Some target assemblies are available for the production of important radionuclides e 1e,

13N, 150, 18p, and others) and may be purchased from the cyclotron producer together with the machine itself (Instrument AB Scanditronix 1985). As of now there are no special commercial suppliers of this nonstandardized equipment.

18 F. HELUS: Target Technique

2. Targets may be designed and constructed in the workshops of the cyclotron. In construct­ing targets, workshop personnel learn the special problems associated with this new tech­nology. This experience can be helpful in the future improvement, repair, and maintenance of irradiated targets. In any event this work must be done in the workshop near the cyclotron. The handling of targets after a long production period (more than 1000 ~Ah) can be very tricky and dangerous. It is better to change the target system for another one and then let the old one decay for a couple of days before maintenance. The design of cyclotron targets is primarily determined by the target material to be

irradiated and the estimated rate of production of the required radionuclides. The shape and size of the particle beam may also be important. The price of the target material, which can be very high, particularly if enriched material is used, will also affect the final target design.

Success in achieving efficient radionuclide production frequently depends largely upon the design of suitable target systems. Some important factors must be considered in designing cyclotron targets for the production of radionuclides. These include: 1. The nature of the target material 2. The provision of cooling adequate to prevent damage of the target and entrance foil

from overheating 3. The method of recovering the product, during or after irradiation 4. The thickness of the target material required to maximize the yield of the required product,

while minimizing possible impurities 5. The nature of the target holder construction material and foils for entry windows 6. The selection of irradiation conditions (energy of the particles and beam current).

In the production of radionuclides, the targets are normally exposed for long periods of time to high-intensity particle beams and gamma-ray fluxes. It is therefore desirable to select for targets and target holders materials which have the following characteristics: - High melting point - High thermal conductivity - Will not decompose by heating - Inorganic - No aqueous solution in solid target materials - Will not yield gaseous byproducts - Material of target will not react chemically with material of the target holder - Stable with regard to irradiation environment - Chemical and physical form that will permit simple chemical and physical manipulations

to remove the target material from the target holder, and which will subsequently allow postirradiation processing to be performed simply and rapidly with remote handling mani­pulators or automation.

Cyclotron targets can sometimes be of very simple construction, especially if the target material is a metal foil with a high melting point and if the resulting radioactive product is not volatilized in vacuum. For economic reasons, automation of production processes and handling by remote control, which are aspects of the construction of targets that require highly sophisticated technology, should be aimed at by most cyclotron radionuclide produc­tion laboratories.

However, most target materials and practical irradiation conditions differ from these optimal situations and thus for most routine production processes targets are very compli­cated systems. An example of such a sophisticated system is the production of 1231 via the 124Xe(p,2n)123Cs~123Xe~123I reaction (GRABMAYR and NOVOTNY 1978; GRAHAM et al. 1984). This method, using highly enriched Xe as target gas, (the price of the enriched 124Xe is at this time very high) will be described later on.

Classification of Cyclotron Targets 19

In summary, the design of the cyclotron target is primarily determined by the target material to be irradiated and the desired rate of production of the required radionuclides. In addition, the shape and size of the particle beam may be important factors. The price of the target material also affects the final design. Tight cooperation between the cyclotron physicist, radiochemist, operators, and precision mechanic is advisable in the construction of a new target system. The main problem for the radiochemist in the field of target chemistry is to determine how to reproduce high yields of the highest specific activity of the chemically identified species. A very important factor in the production of radionuclides for applications in nuclear medicine is the reproducibility of the production processes in the target and in subsequent chemical processing. The ideal case will be when radio nuclides may be extracted from the target matrix in a chemical form which is of direct utility e 50 in 150 2 form) or is synthetically useful as a precursor (llC in llC02 form) in labeling other chemical compounds. Surprising as it is, we cannot claim complete understanding of any single phe­nomenon in the target system used in the field (example, 14N(p,alpha)llC in llC02 form), although we can prepare it. Clearly, basic hot-atom chemistry research into the nature of nuclear processes and chemistry in the target will always contribute significantly to new developments in targetry and target chemistry.

ITI. Classification of Cyclotron Targets

Cyclotron targets may be subdivided into different groups, according to their use. There are: - Targets for the production of radio nuclides. This is probably the largest group and includes

the typical production targets used in routine production of radio nuclides for applications in various research fields.

- Targets which are themselves objects of investigation. These targets may include substances which are bombarded in the cyclotron for the purpose of studying their physical properties. The use of targets from this group is limited exclusively to scientific investigation in nuclear physics studies.

- Targets for the production of other nucleons. These targets are produced for generating radiation used for further investigation or other purposes. This group includes the targets for generating neutrons used in neutron therapy.

According to the site of irradiation, targets may be subdivided into external and internal targets. External targets are irradiated outside the cyclotron vacuum chamber in which the target material is separated by the foil from the machine or beam-line vacuum. Internal targets are irradiated inside the machine. The use of internal targets is limited to nonvolatile radioactive products and target materials with high melting points.

According to the state of aggregation of the irradiated materials, targets are classified as solid, liquid, and gaseous.

Figure 7 shows a schematic view of common target assembly and all tbe important components constituting the target system.

The entire simple target assembly shown in Fig. 7 is attached to the end of the beam line. The diaphragm (made from aluminum, tantalum, or other pure and nonactivated materi­al) prevents the beam from striking the beam line, electron suppressor ring, and O-ring support structure. By focusing the beam on a small aperture, a section of reasonably uniform power density is selected to hit the target material. The beam profile behind the diaphragm should have a diameter smaller than the surface of the target material to be irradiated. The beam should be homogeneous over the entire surface of the target material. The electron suppressor is used to prevent back-streaming of electrons from the target to enable exact

20 F. HELus: Target Technique

6

Beam

7

\ 1 2 3 8 4 9 5

Fig. 7. Schematic view of the external target system. 1 beam line, 2 diaphragm, 3 insulator, 4 double foil system, 5 target head, 6 O-rings system, 7 water cooling, 8 He gas foil cooling, 9 electron suppressing

ring

measurement of the beam current. The foil system can be cooled by spraying the foils with precooled helium gas. The target backing plate is regularly cooled with water. The insulator makes the beam current measurements possible, using the principle of the Faraday cup.

Target heating in charged particle irradiation is calculated from the power dissipation in the target:

power (watts) = energy (MeV) x current (IlA)

For example, consider a thick target bombarded with 50 IlA of protons from a 35-MeV cyclotron in which the beam is completely stopped within the target, then: P=(35 MeV) x (50 IlA) = 1750 watts; since

1 watt = 0.24 cal/sec

P=(0.24) (1750)=420 cal/sec

The target cooling system must be sufficient to remove 420 cal/sec to prevent target overheating during the bombardment (HELUS and WOLBER 1983).

For practical considerations targets are classified mostly into three main groups: solid, liquid, and gaseous.

For the preparation of solid targets, target material with relatively good physical and mechanical properties, especially with a high melting point and good heat conductivity, should be used. For example, for the production of 68Ge via 69Ga(p,2n)68Ge reaction, a special Ga-Cu alloy is used instead of Ga (or Ga compounds; LoCH et al. 1980). This alloy has a melting point at about 8000 C. As the range of the bombarding particles in solid target materials does not exceed a few hundred microns, a relatively thin layer of target material is sufficient to provide "thick target" status. Metal foils, blocks, thin films on different backgrounds, pills, or pressed tablets on an appropriate support are generally used as targets.

Classification of Cyclotron Targets 21

2 3 4

Fig. 8. Expanded view of the target for irradiation of solid target materials. 1 flange, 2 foil holder, 3 Havar foil, 4 Ca disc, 5 target

As a support for the target material, aluminum, tantalum, or titanium are used. The target material is attached to the backing plate by different methods. The important factor is suitable cooling and good heat conductivity between target material and backing plate. Figure 8 shows an expanded view of a target system used for irradiation of pressed pills, melted material in the target cavity e24Te0 2 for production of 1231), or tablets. The target can be quickly mounted onto the flange with clamps.

Typical radionuclides produced by irradiation of solid targets include 1231 (via irradiation of enriched tellurium targets), 77Br, 67Ga, 201TI, and others.

There are two reasons for using liquid targets. The first is that the water or other solvent may be used directly for cooling the entry beam window. For example, the water is used as target material for the production of 13N via the 160(p,alpha)13N reaction (TILBURY et al. 1971) and water enriched with 180 (up to 99%) is used for the production of the very important radionuclide 18F via the 180(p,n)18F reaction (NICKLES et al. 1984). In both cases, the irradiated target water is pumped through the target cavity and used as cooling medium for the entrance foil. The second reason is connected with the subsequent chemical processing. After the end of the bombardment, the irradiated solution can be pumped through the tubing system directly into the hot cell where further chemical steps will occur. The irradiated solution may be also transferred to the chemical laboratory in a vial using a rabbit pneumatic system. Figure 9 presents a schematic view of a target system for the production of 13N which could be representative of other liquid target systems.

Irradiating the water solution with high beam currents may give rise to problems con­nected with the occurrence of radiolytically induced reactions and radiolysis, which produce hydrogen and oxygen. These then have to be recombined with the aid of catalysts (on a Pd basis) in order to prevent dangerous pressure increases in the target.

Gas targets are especially advantageous in the production of short-lived radionuclides. Practically all positron emitters produced for PET studies (BEANEY 1984), including 11C, 13N, 140 and 150, 18F, and 19Ne, are swept out of the 'target with target gas. These targets typically combine a gaseous target material with a gaseous product nuclide. To this group also belongs an important target for the production of the 81Rb used in the preparation of the 81Rb_81mKr generator, which represents the type of generator where the target material is gaseous and the product solid (JONES and CLARK 1969). Some of these targets are very simple in their construction, especially when the target gas is not expensive. For the expensive enriched target gases (for example, 124Xe for the production of high purity 1231), special safety precautions must be undertaken.

22 F. HELus: Target Technique

2 8

1 rJ~ 9 ,

Proton b~om )- Hf) cooling

( 13N in 13N -N 1'3N~; 22M~V 11SpA

LJ []] • · 13N03 Form)

6

6 6

H~ cooling

2=} Fig. 9. External liquid target system for the production of 13N via the 160(p,o:)13N reaction using water as target material. 1 beam line, 2 collimator, insulator, 3 double foil system, 4 target body with target cavity, 5 volume compensation vessel, 6 remotely operated valves, 7 reciprocating pump, 8 injection pump,

9 target sterile water, 10 remotely handling control system

8

7

1----9 4

Fig. 10. Gas recirculating target system. 1 foil, 2 stainless steel, target chamber, 3 pressure gauge, 4 three way valves, 5 18F adsorbtion trap, 6 180 recovery trap, 7 pump, 8 flow meter, 9 vacuum

The scheme in Fig. 10 shows an 81 Rb tecirculating gas target system. Gas targets fall into two classes: those in which a gas is the target material and those

in which target material is solid but the activity produced is in gaseous form and can be removed from the target by sweeping gas (for example, BZ0 3 as solid target material produces l1e and 13N by proton bombardment, while both may be swept away be He gas). Figure 11 shows a schematic view of this type of target.

The advantages of gas targets are: 1. Target design is simpler than for solid targets 2. There is no dismantling of the target and target material after irradiation and the transport

of produced radioactive nuclides is done simply via a tubing system. 3. The range of particle energy in the target material is increased and facilitates the optimiza­

tion of target length to avoid contaminating reactions and to increase the yield of desired radio nuclides.

Examples of Routine Production Methods 23

6

M 5

8

7

I 2 3

Fig. 11. Target system for the extraction of volatile products from the solid matrix. 1 beam line, 2 diaphragm, 3 foil, 4 target body, 5 target material, 6 O-Rings, 7 water cooling, 8 porous metal disc, 9 carrier gas

It is recommended that the handling of radioactive gases (0.5 to 2.0 Ci of IIC is a normal batch of the produced activity) should be done in closed hot cells. In the event of an accident involving a release of gaseous activity, the cell atmosphere is to be vented to an evacuated shielded container and the activity allowed to decay.

G. Examples of Routine Production Methods

As typical examples of the routine production of high demand radionuclides and the targetry used, the production of llC, 81Rb, and 1231, will be commented up on.

Table 3 lists some of the more common reactions along with the requirements for incident particle energy and the production reaction.

Carbon-ll (20 min half-life) as a metabolic tracer has acquired great importance in the labeling of biologically active molecules for use in the PET technique.

The most useful nuclear reactions for 1lC production, from a technical standpoint, are the proton bombardment of pure nitrogen gas and the irradiation of natural or enriched B20 3 • The irradiation of nitrogen gas with protons (energy lower than 13 MeV) is a less

Table 3. lle production reactions

Natural Treshold Maximum Particle energy abundance energy cross-section at maximum

cross-section (%) (MeV) (mb) (MeV)

lOB (d,n) lle 20.00 6.47 180 11.87 llB (p,n) lle 80.00 3.02 100 9.52 l4N (p,a) lle 99.63 3.13 250 7.43 l2e (p,pn) lle 98.90 20.30 100 42.30 9Be (a,2n) lle 100.00 18.80 17 12e (y,n) lle 98.90

24 F. HELUS: Target Technique

complicated method at present. The presence of oxygen contaminant in N 2 target gas (1-10 ppm) is of sufficient concentration to scavenge the recoil llC atoms in llC02 form (WOLF and REDWANDLY 1977).

The target is a simple, about 25 cm long, stainless-steel chamber combined with a tubing and electronic sensor system (flow, pressure, valves, etc.) connected directly to a hot cell in the chemical laboratory. The irradiation conditions of 40 bar N 2 , 13 MeV proton initial energy, and a 25-J.lA beam current produce in 30 minutes irradiation time approximately 600 to 800 mCi of llC as llC02 (96%-97% is in llC02 form, the rest is llCO).

Total yield of llC produced via the most used l4N(p,alpha)llC reaction depends on the following parameters: 1. Reaction cross-section, excitation function 2. Beam current 3. Initial energy of bombarding particles 4. Homogenity of the beam 5. Thickness of the target material, pressure of the target gas 6. Flow of the target (or sweeping) gas, if the flow method of irradiation is used; the

stop-flow technique gives higher specific activity 7. Impurities of the target gas (moisture and chemical composition of the target or sweeping

gas) 8. Isotopic abundance of the target material 9. Temperature of the target material, cooling problems.

The produced llC is in a "carrier-free" form. However, in practice true carrier-free conditions are difficult to achieve, because of contamination with stable carbon isotopes during production. Carbon is so abundant in nature that practically any contact with organic material will result in a lower specific activity of the llC-labeled compounds. The achievable activities for llC02 have been reported to range from 1000-5000 Ci/mmol and 200-500 Ci/ mmol for subsequent steps. llC02 as parent precursor can be easily transformed on-line (catalytically) into other important precursors (for example, llCO, HllCN, llCH30H, llCH4, and llCH31).

The production of BlRb via the B2Kr(p,2n)BlRb reaction is an example of the special case where the target material is a gas and the product is solid. As the target gas (pure krypton) is expensive, and only small quantities are available, special construction with an excellent cooling facility for the foil entry window and target chamber must be assured. As a safety precaution, if enriched gases are used, the target chamber is fitted with a trap (with molecular sieve and cooled by liquid air) into which, by decreasing the pressure (through a foil leak or other accident), the gas can be withdrawn.

At the end of the bombardment the activity deposited on the walls inside the target chamber or on the internal liner can be washed out and collected. After drying and evacuating the chamber, the gas can be released into the target by heating the molecular sieve. The irradiation may be then repeated, (generally a useful system for production of Bl Rb and 1231 if the enriched target material is used). For multiple use of one loading of nonenriched krypton gas, we have developed a target system as described in Fig. 12 (HELUS et al. 1980).

This design has been used for a number of years for the production ofBlRb and prepara­tion of BlRb_BlmKr generators. It is remotely controlled and the target consists of a stain­less-steel liner inside a cylindrical stainless-steel vessel. The liner is connected to a rotor which is coupled magnetically to an external multipole magnet.

By mechanical rotation of the external multipole magnet, the internal liner is rotated, allowing the inner surface of the liner to be washed by a solvent (sterile water). After washing the activity from the walls, the Bl Rb is transferred into a vessel outside the target and the generators are loaded. All these operations have been fully automated under micro-

Examples of Routine Production Methods 25

r------u------~

11

1 2 2 15 12

,..------------ 14

Fig. 12. Scheme of 81Rb production system. 1 collimator, 2 foils, 3 foil cooling, 4 pressure gauge, 5 target body, 6 water cooling, 7 quartz liner, 8 magnetic rotation system, 9 solvent line, 10 remote operated valve, 11 injection pump, 12 reservoire with sterile water, 13 81Rb_81mKr generator, 14 waste, 15 electronic

control

processor control. In a three-hour irradiation with a proton beam of 20.5 MeV initial energy and 151lA beam current, 180 mCi of 81Rb may be produced (actual yield). Using enriched target material, the yield may increase about 5 to 6 times (or irradiation time may be shorter).

The third example is the routine production of the very important radionuclide 1231. A large number of production methods for 1231 have been reported. The overriding problems in the production of 1231 by many of these processes have been the coproduction of 1241 and low yields. Table 4 lists the nuclear reactions studied on a low-energy cyclotron (Ep = max 21.5 MeV), together with the calculated production rates.

A widely used method for the production of 1231 on the medium-energy cyclotron is the 124Te(p,2n)1231 nuclear reaction (KONDO et al. 1977). The target material 124Te in the

Table 4. Methods of 1231-production

Reaction Energy of Target Isotopic 1231 Thick 1241 1251 Other Incident Enrich- Target Impurities Beam ment Yield (MeV) (mCi//JAh) (%) (%)

121Sb(a:,2n)1231 31.0 Sb-nat. 98.4% 0.930 0.8 0.015 0.03% 1261 122Te(d,n) 1231 7.0 Tea 95.4% 0.100 0.09 0.013 0.04% 1261

(and others) 122TeeHe,2n) 123Xe 27.0 Tea 90.9% 0.530 1.0

(fJ+ ,EC) -+ 1231 123Te(p,n)1231 19.5 Tea 79.0% 0.440 0.88 0.08 0.24% 1261 124Te(p,2n) 1231 27.8 Tea 96.2% 0.540 0.05 (1) 0.50% 1211 124Xe(p,2n)123Cs 30.0 124Xea 70-90% 8.0

(fJ+)-+ 123Xe-+ 1231

(1) not indicated a enriched

26 F. HELUS: Target Technique

Te02 form enriched to 94%-99% was used (supplied by Oak Ridge National Laboratory). Using an initial proton energy of22 MeV, the production of 1231 exhibits strong discrepancies in the ratio 1241p23I. Contaminant 1241 is coproduced via the 124Te(p,n)1241 reaction even if the highest enrichment possible, 99.0% 124Te, is used. 1231 was separated from the molten 124Te02 matrix by dry distillation. Unfortunately, this separation method is always accompa­nied by a significant loss of enriched material, which quantitatively depends on separation time, temperature, sweeping gas flow, and Te02 surface area. In suppressing volatilization of tellur dioxide during the separation and ensuring the best uniformity in target thickness, the optimal target thickness plays a very important role. A high-frequency oven has also been used for the heating of the target; the loss of target material was considerably reduced by heating for only 30 seconds. The product was contaminated with 0.8% to 1.2% 1241 at EOB (End of bombardment) and must be prepared and used within 24 hours.

Evidently the best of all production procedures for pure 1231 is the 124Xe(p,2n)123Cs~ 123Xe~1231 reaction. It has only one small fault - the price of the enriched 124Xe target material. Using this method, 1231 is produced in the three cyclotron laboratories (KfK Karlsruhe, Eindhoven, and Vancouver).

I. Automation of the Production Processes

The main advantage of the automation and remotely controlled target systems is that production can be controlled from outside the target room, resulting in reduced radiation exposure to personnel. Sometimes remote control is satisfactory; in other cases, when re­peated identical operations are involved, full automation is preferable. The comfort of the operator, reduced preparation time (which for short-lived isotopes results in higher activity), more reliable production processes, and careful control of all parameters may result in increased chemical yields and reproducibility. Usually "intelligent" automation under micro­processor control is preferable. On the other hand, the development of automated systems is only worthwhile for products in routine production (twice a week or more).

II. Multipurpose and Sequential Targets

Some clinical studies require the rapid sequential delivery of two or three radiopharmaceu­ticals labeled with short-lived radionuclides. This needs short bombardment with high yields and quick change over from target to target. Typical physical solutions involve the fast switching system or scanning system over more targets or movable target platforms (see Fig. 13).

Another solution may be found in the choice of target material to produce more radionu­clides at once and their subsequent sophisticated separation from one another. Reports of some multipurpose or sequentially operated target systems have been just published.

As an example of the function of a multipurpose target system, the simultaneous produc­tion of llC, 13N, and 18F from the proton irradiation of boron trioxide on a special vertical beam-line construction (HELUS and MAHUNKA 1986) will be described.

Figure 13 shows a vertically situated beam transport line and new target system for the production of useful radionuclides by separation from melted target materials.

The volatile reaction products may be recovered from the target material with nonreactive carrier gas. The thermochromatographic chemical separation method is the most appropriate for the production and separation of short-lived radionuclides. It has the following advan­tages:

Multipurpose and Sequential Targets 27

BASEMENT

Fig. 13. An elevation view of the beam transport system. 1 quadrupoldublet, 2 switching-magnet, 3 valve, 4 turbomolecular pump, 5 deflecting magnet, 6 diaphragm fixed, 7 target, 8 beam profile monitor, 9 double

foil system, 10 variable diaphragm, 11 target changing device

Table 5. Remote sequential production of lle, 13N and 18F using B20 3 as target material

Target Natural Nuclear Product Sweeping Maximum isotope abundance reaction chemical form gas cross-section

% (mb)

llB 80,00 11 B(p,n)lle lle02 He 360 160 99,75 16O(p,ex)13N 13N _ N, 13NOx He 19 180 0,20· 18O(p,n)18F H 18F(?) Xe(?) ~700

• enrichment on 180 is possible

The energy carried by the p~rticle beam is used for' melting the target material, which is not possible with targets installed at horizontal beam lines; The target can be used many times without any recovery procedure and dismounting after the irradiation; The separation is fast and can be carried out online with irradiation; The yield of the nuclear production processes, (described in Table 5) - the radionuclides produced - can be easily separated from each other and chemically processed; The target system can be remotely controlled and automation is possible.

28 F. HELUS: Target Technique

Fig. 14. Schematic design of target chamber. 1 beam, 2 target material, 3 target frame, 4 sweep gas and product nuclei, 5 temperature controlled oven, 6 thermopars, 7 heat reflector, 8 water cooled target mounting

plate, 9 foil, 10 vacuum gauge, 11 heating current, 12 sweep gas, 13 cooling water

Proton irradiation of boron trioxide is advantageous for the simultaneous production of three positron-emitting nuclides, as shown in Table 5. The published figures for the cross-section and experimental yield of these reactions are satisfactory for routine production of these radionuclides.

The construction and design of the target system were dictated by the properties of the target material and the radioactive species produced, which have to have sufficient stability to be transported via the tubing system with nonreactive carrier gas. A schematic arrangement of this target system is shown in Pig. 14.

The target material is placed in a small cavity constructed from Mo (or Ta) metal and surrounded by a heater which keeps the temperature at the appropriate level. This is partially achieved through the energy carried by the particle beam and additional electrical heating or water cooling. Precautions have been taken to minimize background diffusion of the volatile product to regions of low temperatures. The cylindrical part situated on the top of the target material holder works as a heat reflector and separates the chamber from the beam entry with thin Havar foil. The helium carrier gas is preheated to a higher tempera­ture to avoid cooling of the target material surface. The target allows temperatures of up to 10000 C. The produced radioactivity of llC and 13N is transported to the traps outside the target room. With the use of enriched boron trioxide, the production and discontinuous separation of 18p from the target material is possible.

In the meantime the study and development of multipurpose target .systems continues (RUTH et al. 1984; WIELAND et al. 1984; BLESSING et al. 1984). Understanding the phenomena in the targets needs more experimental work in the fields of target construction and target chemistry and requires an enormous amount of intellectual and material resources. It is necessary for scientists (from hot-atom chemists to cyclotron physicists) to get together and develop lively contacts and cooperation in order to conduct research properly and at the best cost-benefit relationship.

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1.2 Spezielle Syntheseverfahren mit knrzlebigen Radionnkliden nnd Qnalitatskontrolle

Von

G. STOCKLIN

Mit 11 Abbildungen, 9 Schemata und 16 Tabellen

A. Einleitung

Kurzlebige Zyklotron-produzierte Radionuklide gewinnen in der modernen nuklearmedi­zinischen Funktionsdiagnostik zunehmend an Bedeutung. Das ideale Radionuklid fUr in-vivo Anwendungen sollte moglichst folgende Voraussetzungen erfullen: - kein (X- oder P- -Strahler sein, - y-Quanten mit Energien im Bereich von 100-300 keY oder Positronen emittieren, - eine Halbwertszeit von einigen Minuten bis zu einigen Stunden besitzen, - moglichst stabile kovalente Bindungen mit Kohlenstoffatomen bilden. Die Vorteile kurzlebiger Radionuklide sind evident: - geringe Dosis fur den Patienten, - Wiederholung der Anwendung in relativ kurzen Intervallen (Therapiekontrolle etc.) prinzi-

piell moglich, - keine Storung der biochemischen Gleichgewichte, sofern das Produkt praktisch tragerfrei

oder tragerarm ist (nca = no-carrier-added); auch Einsatz toxischer oder zentralwirksamer Radiopharmaka moglich,

- keine bzw. geringe Probleme der Abfallbeseitigung. Die Kurzlebigkeit bringt aber auch signifikante Probleme bei der Herstellung, Markierung und Anwendung mit sich: - hohe Anfangsaktivitaten (einige GBq) erforderlich, - automatisierte oder fernbediente Chemie in Bleizellen insbesondere im FaIle von Positro-

nenstrahlern (511 keY Vernichtungsstrahlung), - down-scaling der Synthese bis in: den Subnanogrammbereich, - DurchfUhrung von Synthese und Qualitatskontrolle inneJ;halb von maximal etwa drei

Halbwertszeiten, - nur relativ schnelle Funktionen erfaBbar, - in vielen Fallen sog. "in-house"-Zyklotron erforderlich.

Die moderne nuklearmedizinische Funktionsdiagno'Stik fUhrt in zunehmendem MaBe zu biochemischen Ansatzen der Radiopharmakaentwicklung. Die Erfassung regionaler Funktio­nen mit Hilfe moderner Methoden der Emissionstomographie unter Verwendung korpereige­ner Substrate oder deren Analoga sowie Pharmaka stehen im Vordergrund dieser Entwick­lung. Das biochemische Konzept umfaBt im wesentlichen die folgenden Stoffgruppen: - Stoffwechselsubstrate oder deren Analoga, - Enzym-Inhibitoren, - Rezeptor-bindende Liganden, - Antikorper-Antigen-Systeme.

32 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und QualWitskontrolle

So werden z.B. markierte Stoffwechselsubstrate wie Glukose, Fettsauren oder Aminosau­ren sowie deren Analoga zum Studium von Herz- bzw. Hirnfunktionen sowie in der Tumor­diagnostik eingesetzt, Rezeptor-bindende Radiopharmaka insbesondere zentralwirksame Verbindungen, Neurotransmitter und ihre Antagonisten zur Erfassung von Rezeptordichten, urn nur einige der bedeutendsten zu nennen.

Stoffwechselprodukte und andere korpereigene Verbindungen bestehen im allgemeinen aus C-, H-, N-, 0-, P- und S-Atomen verschiedener Kombination. Die Anzahl der Radionu­klide dieser Elemente mit geeigneten nuklearen Eigenschaften ist begrenzt. Nur die orga­nischen Positronenstrahler wie llC(Tl/2 =20 min), 13N(T1/2 = 10 min), 150(T1/2 =2,1 min) und 30P(T1/2 =2,3 min) konnen hier die wiinschenswerte Voraussetzung erfullen, daB nach deren Einbau anstelle ihres stabilen Isotops in eine korpereigene Verbindung die Biochemie bzw. die Zellphysiologie vollig unverandert bleibt. Man hat deshalb nach Analoga gesucht, d.h. Verbindungen, in denen H-, C- oder andere Atome bzw. Gruppen durch Fremdatome ersetzt sind. Bei einer solchen Fremdmarkierung kann vor allem das Struktur-Analogie­Prinzip hilfreich sein. Wahrend die Einfuhrung eines Halogenatoms in ein Molekul bei guter Syntheseplanung sterisch keine wesentliche Veranderung hervorrufen muB (raumlich ent­spricht ein Br- oder I-Atom einer CH3-Gruppe und ein F-Atom einem H-Atom), so konnen die Veranderungen der Ladungsverteilung des markierten Molekiils gravierend sein: die C - X Bindungen sind polarisiert, die Verbindungen werden durch die Halogensubstitution u.a.lipophiler, so daB trotz der erhaltenen sterischen Eigenschaften des Molekuls sein physio­logisches Verhalten oft stark verandert ist. 1m allgemeinen eignen sich Halogene jedoch gut, urn Analoga herzustellen, zumal ihre kovalenten Bindungen zum Kohlenstoff relativ stabil sind. Deshalb spielen einige Radiohalogene wie die Positronenstrahler 18F(T1/2 =

110 min), 75Br(Tl/2 = 96 min) und der Photonenstrahler 1231(T1/2 = 13 h) eine bedeutende Rolle. Aber auch andere Radionuklide konnen prinzipiell zur Synthese isosterer Verbindun­gen eingesetzt werden, so etwa Se und Te als Ersatz fur -HC=CH- und Sn in Form von - Sn(CH3h als Ersatz eines quarternaren C-Atoms. Bei metallischen Radionukliden wie z.B. 67Ga oder 99mTc gelten andere Regeln. Bei diesen anorganischen Fremdmarkierun­gen mussen geeignete Komplexliganden gefunden und Chelate eingesetzt werden. Ein bioche­misches Konzept, z.B. im Falle des bedeutenden Generator-Nuklids 99mTc, konnte bisher nicht verwirklicht werden.

Zur regionalen Erfassung von Funktionen sind - wie bereits erwahnt - Radionuklide geeignet, die entweder vorwiegend Positronen emittieren oder aber eine stark dominante y-Linie mit einer Energie im Bereich von 100 bis 300 keY besitzen. 1m ersteren Falle kann die PET oder PECT (positron emission computed tomography) im zweiten die SPECT­Technik (single photon emission computed tomography) eingesetzt werden. Markierungsnu­klide fUr die regionale Funktionstomographie mit PET sind llC, 13N, 150 und 18F; fur SPECT ist dies insbesondere 1231 und prinzipiell 99mTc. Tabelle 1 zeigt eine Zusammenstel­lung derjenigen kurzlebigen "organischen" Radionuklide, die sich fUr ein biochemisches Konzept eignen (vgl. QAIM 1982; QAIM u. STOCKLIN 1983).

Die fUr die Synthese und Qualitatskontrolle mit solchen kurzlebigen Radionukliden zur VerfUgung stehende Zeitskala ist in Schema I fur die wichtigsten kurzlebigen Markierungsnu­klide vereinfacht dargestellt. Man sieht, daB im Falle von 150 nur wenige Minuten, beim 11C schon 1 bis 2 Stunden und beim 18F bereits mehrere Stunden zur VerfUgung stehen. Dies gilt allerdings nur bei sehr hohen Anfangsaktivitaten von der GroBenordnung einiger GBq. Beim 150 sind praktisch nur einfache Molekule wie CO, CO2 und H20 zuganglich. Beim 30p gibt es bisher noch keine Anwendungen. Auch der Einsatz des 3,6 min Positronen­strahlers und Generatornuklids 1221 durfte begrenzt bleiben. Der Positronenstrahler 75Br ist kein ideales Nuklid fUr PET. Die 286 keY y-Linie des 1,3 nsec angeregten Zustandes des 75Se fUhrt zu zufalligen Koinzidenzen und damit zu einem schlechten Bildkontrast,

Einleitung 33

TabeUe 1. Kurzlebige Radionuklide zur Molekiilmarkierung ffir die regionale Funktionsdia-gnostik mit PET und SPECT

Radionuklid T1/2 Zerfallsart Epmax Haupt-),-Linien (%) keY (reI. %) keY (% Haufigkeit)

HC 20,3 min p+ (99,8) 960 (100) 511 (199,6) EC (0,2)

13N 9,96 min p+ (100) 1190 (100) 511 (200) 150 2,03 min p+ (99,9) 1723 (100) 511 (200)

EC (0,1) 18F 109,7 min p+ (96,9) 635 (100) 511 (193,8)

EC (3,1) 30p 2,5 min p+ (100) 3245 (100) 511 (200) 75Br 1,6 h p+ (75,5) 1740 (82) 286 (91,6)

EC (24,5) 511 (151)

77Br 57 h p+ (0,7) 340 (100) 239 (22,8) EC (99,3) 297 (4,1)

521 (22,1) 73Se 7,1 h p+ (65) 1320 (91,3) 511 (130)

EC (35) 1221 3,6 min p+ (77) 3120 564 (18) via 122Xe ..... 122I_Generator EC (23)

1231 13,02 h EC (100) 159 (83) 529 (1,05)

1 -

5 I-

8 I-

t(h)

Schema I. Zeitskala ffir Synthese und Qualitatskontrolle mit einigen kurzlebigen organischen Radionukliden

34 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und QualiHitskontrolle

sofern das PET-Gerat nicht mit einer Flugzeit-MeBeinrichtung ausgestattet ist. Dariiber hinaus ergibt die unvermeidbare Verunreinigung (2-6% am Bestrahlungsende) mit dem lan­gerlebigen Positronenstrahler 76Br (T1/2 = 16 h) eine erhohte Strahlendosis fUr den Patienten. Auch das Tochternuklid 75Se (T1/2 = 120 d) tragt zur Erhohung der Strahlendosis bei. Ob­wohl die Chemie des tragerfreien Broms wesentlich einfacher ist als die des Fluors, ist die Einsatzmoglichkeit dieses Radionuklids begrenzt. Dies liegt auch schon daran, daB fUr seine Erzeugung relativ hohe Teilchenenergien (Mittelenergie-Zyklotron) erforderlich sind. Auch 77Br eignet sich weniger gut fUr abbildende Verfahren und vor allem fur tomographische Verfahren wie SPECT, da seine relativ hohe y-Energie einen Hochenergiekolimator erforder­lich macht. Es besitzt jedoch als "Auger-Strahler" potentielle Bedeutung als therapeutisches Radionuklid. Es handelt sich hier allerdings nicht urn ein kurzlebiges Radionuklid im Sinne der Thematik.

In diesem Kapitel sollen spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden be­schrieben werden. Ais obere Grenze der Halbwertszeit wird willkiirlich diejenige von 1231 gewahlt. Anorganische Nuklide wie etwa 99mTc, Perfusions-Tracer wie Alkali und Alkali­ahnliche lonen sowie Edelgase sollen nicht einbezogen werden.

B. Synthese von VorHiufern und einfachen Ausgangsprodukten

1m Falle der sehr kurzlebigen Positronenstrahler ist - mit Ausnahme von 18F und 75Br - ein "in-house" Zyklotron erforderlich. Bei der notwendigerweise schnellen Markierung ist man stets bestrebt, ein geeignetes Ausgangsprodukt fUr die Synthese bereits wahrend der Bestrahlung entweder als RiickstoBprodukt im Target selbst oder aber mittels on-line Synthese zu erzeugen. Ein generelles FlieBschema fUr den gesamten Ablauf von der Radionu­kliderzeugung bis zum medizinischen Einsatz zeigt Schema II. Markierte Vorlaufer konnen

TargetmaterlOl tTrtigergasJ •

ENDPRODUKT

KERNREAKTION

RUCKSTOSSYNTHESE

ON - LINE SYNTHESE

• klassisch • photochemisch • radiochemisch • enzymatisch

OFF-LINE SYNTHESE

• klassisch • radiochemisch • enzymatisch • elektrochemisch

• radionuklidisch • radiochemisch • chemisch • pharmazeutisch

Schema II. FlieBschema fUr den Ablauf der Herstellung eines kurzlebigen Tracers fUr den medizinischen Einsatz

Kohlenstoff-ll 35

bereits in-situ durch Bestrahlung einer geeigneten Verbindung oder eines Substanzgemisches im Target gebildet werden. Grundlage der Erzeugung von VerHiufern im Target selbst sind die chemischen Folgereaktionen von Kernumwandlungen. Diese Chemie heiBer Atome, d.h. die Reaktion von Atomen hoher kinetischer Energie, fuhrt in Nanosekunden nach dem KernprozeB zu chemischen Reaktionen (zur Ubersicht s. STOCKLIN 1969, 1972 sowie TOMI­NAGA U. TACHIKAWA 1981; FERRIERI U. WOLF 1983). Die hierbei entstehenden VorHiufer konnen in einigen Hillen on-line zu Ausgangsverbindungen fUr weitere Synthesen umgewan­delt werden. Hierbei mussen wiederum moglichst schnelle Verfahren eingesetzt werden. Das markierte Ausgangsprodukt wird entweder direkt oder nach Abtrennung und Reinigung fUr weitere Synthesen verwendet. Diese off-line Synthesen finden zweckmaBigerweise in un­mittelbar an den Targetraum angrenzenden Bleizellen moglichst voll- oder teilweise automati­siert statt. Eine Fernbedienung oder Automatisierung ist im Falle der kurzlebigen Positronen­strahler bei sHindig sich wiederholender Routineproduktion unerlaBlich, da wegen der Kurz­lebigkeit die Anfangsaktivitat sehr hoch sein muB, und die 511 keY Vernichtungsstrahlung eine ausreichende Abschirmung erfordert. Dies, die notwendigerweise schnellen chemischen Arbeitsschritte und die erforderliche Zuverlassigkeit beim Routineeinsatz machen eine Fern­bedienung oder besser eine Automatisierung notwendig. Bei Positronenstrahlern muB deshalb meist ein relativ hoher Aufwand an Verfahrenstechnik und elektronischer Steuerung betrie­ben werden. Allerdings werden fUr haufig gebrauchte PET-Radiopharmaka und Vorlaufer von den Zyklotron-liefernden Firmen vollautomatische Syntheseapparaturen angeboten.

Sie sind jedoch relativ teuer und meist nicht anpaBbar, wenn bessere Synthesen bekannt werden. Man sollte deshalb die Auswahl auf wenige dringend erforderliche Produkte be­schranken.

I. Kohlenstoff-ll

Durch geeignete Wahl von Kernreaktion und Targetmaterial kann man im Falle des kurzlebigen Kohlenstoff-11 fluchtige Vorstufen wie llCO, llC02 , HllCN etc. in-situ, d.h. im Target selbst wahrend der Bestrahlung erzeugen (zur Ubersicht s. WOLF et al. 1973; WOLF U. REDVANLY 1977; FERRIERI U. WOLF 1983). Der meist verwendete ProzeB zur Erzeu­gung von Kohlenstoff-11 ist die 14N(P,oc)11 C-Reaktion. Die RuckstoBkohlenstoffatome, die mit RuckstoBenergien von einigen MeV entstehen, konnen nach Verlust ihrer hohen Anfangs­energien schlieBlich im eV-Bereich als sog. heiBe Atome chemische Reaktionen eingehen. So laufen in einem Stickstoff-Gastarget in Gegenwart von Spuren Sauerstoff (1-10 ppm), die stets im Stickstoff vorhanden sind, u.a. folgende sehr schnelle Reaktionen ab ([ ] *' hohe kinetische Energie, [ ]* angeregter Zustand):

[IIC]*, + O2 )- 11 CO + 0 (1)

O2 11 CO ~ l1C0 2 (2)

[l1C]*' + N2 )- [I I C-N-N]* ~ l1CN + N (3)

l1CN + O2 )- [l1CON] + 0, (4)

[l1CON] + O2 )- l1C02 + NO (5)

Primar erhalt man ein Gemisch aus llCO und llC02 . Hierbei spielen die Strahlstrome und damit die absorbierte Strahlendosis eine wesentliche Rolle, da auf strahlenchemischem Wege eine Umwandlung von llCO in llC02 stattfindet (ACHE u. WOLF 1968; ANDERSON et al. 1966). Da man meist mit Hochstromtargets arbeitet, urn moglichst hohe Aktivitaten zu erreichen, liegen zumindest beim statischen Betrieb mehr als 90% des llC in Form von

36 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

llC02 vor. Der Zusatz groBerer Mengen O2 andert das CO/C02-Verhaltnis nur wenig, fUhrtjedoch zur Bildung von NOx und zu storender 13N-Aktivitat, die tiber die 160(P,OC)13N_ Reaktion entsteht. Daneben wird 13N auch tiber die 14N(p,pn)13N-Reaktion gebildet, wenn die Protonenenergie oberhalb etwa 12 MeV liegt. Bei einem offenen Kreislauf mit Durch­fluB-Target ist die Strahlendosis und damit die relative llC02-Ausbeute klein. Man arbeitet deshalb auch aus Grtinden der spezifischen Aktivitat (s.u.) meist mit einem statischen Target. Zur Ausbeuteerhohung des llC02 kann im AnschluB an das Gastarget on-line eine Konver­tierung des llCO zu llC02 in einem Oxidationsofen vorgenommen werden.

CuO 11 CO (6)

800°C

Wird llCO gewtinscht, so reduziert man mit Zink, indem man das Gasgemisch im An­schluB an das Target durch einen Reduktionsofen leitet, in dem sich z.B. Zn-Pulver gemischt mit einem inerten nicht-schmelzenden Tragermaterial befindet:

Zn auf Trager

300°C 11 CO (7)

Urn eine zu starke Verdtinnung mit dem aUgegenwartigen Kohlenstoff-12 (bzw. CO2 oder CO) zu verhindern, vermeidet man jedoch so1che DurchfluBsysteme moglichst. Urn die Verdiinnung mit dem stabilen Kohlenstoff klein zu halten, verwendet man als Targetmate­rial i. aUg. Aluminium und fUr das Fenster Titanfolie. Das Stickstoffgas soUte von hochster Reinheit beziiglich der Verunreinigung an Kohlenstoffverbindungen sein. Ais VorsichtsmaB­nahme gegen CO2 Einschleppung kann das Gas noch tiber ein Absorbens (Lithiumhydroxid, Molekularsieb (4A oder 5A) oder Poropak (P oder Q) geleitet werden. Das Leitungssystem soUte moglichst aus Stahl oder Kupfer sein und nur kleine Volumina umfassen. Auf diese Weise konnen spezifische Aktivitaten von> 1 TBq/~Mol erhalten werden. Die Produktions­ausbeuten liegen bei 4-5 GBq/~Ah fUr 16 MeV Protonen. Ftir weitere experimenteUe Details, s. CLARK u. BUCKINGHAM (1975) sowie neue StandardisierungsvorschHige eines Workshops der EUROPAISCHEN GEMEINSCHAFT (1987). Synthetisch ist llC02 die wichtigste Aus­gangsverbindung fUr weitere sekundare Vorlaufer:

11CH.j. ~ Hl1C=CH ---.. Hl1C=N

11C02 11 CO ~ l1COCl2 (8)

11CH3OH ~ 11CH2O ---... 11CH I 3

Der markierte Vorlaufer H llCN entsteht in einem N2 -H2 Target direkt durch eine Kombination von RtickstoB- und Strahlenchemie. In einer Mischung aus N2 - H2 reagieren die nach Gleichung (2) entstandenen llCN-Radikale durch H-Abstraktion:

(9)

Die direkte Bestrahlung von N 2 - H2 Gemischen (ACHE u. WOLF 1968) ftihrt jedoch zu relativ kleinen Ausbeuten, da HllCN radiolytisch wahrend der Bestrahlung zu llCH4

konvertiert wird: (10)

Kohlenstoff-ll 37

1m Zusammenhang mit der ebenfalls iiber die Radiolyse des N 2 - H2 Gemisches entste­henden Ammoniaks HiBt sich dieser Umstand dennoch zur on-line Synthese von H l1CN durch chemische Konversion des llCH4 auBerhalb des Targets ausnutzen (CHRISTMAN et al. 1975):

Pi-Wolle

1000°C (11 )

Das mit > 95%iger radiochemischer Ausbeute entstehende llCH4 wird hierbei on-line nahezu quantitativ in HllCN umgewandelt. Eine andere Moglichkeit bietet die off-line Um­wandlung von llC02 aufklassischem Wege in K l1CN (FINN et al. 1971):

(12)

Auch llC-markiertes Methyliodid, die wichtigste Ausgangsverbindung zur Methylierung von OH-, NH- und SH-Gruppen, kann in-situ iiber RiickstoBreaktionen hergestellt werden (WAGNER et al. 1981), indem man ein HI-N2-Gasgemisch (1 :4) bestrahlt. Hierbei gehen die RiickstoBkohlenstoffatome bereits im Target Einschiebungs- und H-Abstraktionsreaktion mit dem HI ein, wobei im wesentlichen llCH31 und llCH4 entstehen. Dieses Verfahren ist allerdings durch die begleitende Strahlenchemie, d.h. die Zerstorung des l1CH31 durch Protonenradiolyse nicht fUr die Produktion hoher Aktivitatsmengen geeignet. Besser geeignet ist deshalb die Herstellung von llCH31 auf klassischem Wege (s.u. Gl. 13). Die begleitende Radiolyse ist meist eine nicht zu iiberwindende Schwierigkeit, wenn man versucht, komple­xere Ausgangsverbindungen in hinreichender Aktivitat iiber direkte RiickstoBreaktionen im Target zu erzeugen. In den meisten Fallen werden deshalb diese Produkte off-line im batch­Verfahren erzeugt. Die wichtigen 11 C-markierten Methylierungsreagenzien F ormaldehyd und Methyliodid konnen in einer schnellen zweistufigen Synthese erhalten werden (s. z.B. MARA­ZANO et al. 1977 und dort zitierte Literatur):

(13)

Zur Erreichung hoher spezifischer Aktivitaten sind wiederum MaBnahmen erforderlich, die ein Einschleppen von Kohlenstoff-12 minimieren konnen. Hierzu wird das kryogen oder mittels Molekularsieb abgetrennte llC02 mit N2 oder He langsam (10-20 ml/min) iiber ein Trockenmittel (MgCI04· H20 oder P20 S) in ein kleines konisches GefaB geleitet (s. Abb. 1), das Lithiumaluminiumhydrid (LiAIH4) in Tetrahydrofuran oder Diethylether ent­halt. Detaillierte Informationen konnen wiederum einer EG Standardisierungsanleitung (EUROPAISCHE GEMEINSCHAFT 1987) entnommen werden. 1m Hinblick auf die Be­deutung von [llC]-Methyliodid als Markierungsreagenz solI die Synthese hier ausfiihrlich behandelt werden.

In Abb. 1 ist das Schema einer Apparatur wiedergegeben, die als Basis fiir eine Fernbedie­nung oder automatisierte Synthese verwendet wird (SCHULLER u. BLESSING 1987). Etwa 37 GBq llC02 werden in der Sammelschleife bei -196° C ausgefroren und yom N2-Gas abgetrennt. 1m Reaktor I werden ca. 1 mg LiAIH4 in 100 III Tetrahydrofuran vorgelegt. Das llC02 wird mit dem Fon aufgetaut und im He-Strom bei - 35° C durch die Reaktions­losung geleitet. Das Losungsmittel wird bei 130° C abdestilliert. Mit 0.5 ml 30%iger HI erfolgt der Umsatz zu 11CH3I. Zur Abtrennung von H20 und HI wird das llCH31 iiber einen RiickfluBkiihler mit nachgeschalteten Trockenrohren T3-T4 (NaOH/P20S) geleitet und fUr nachfolgende Synthesen im Reaktor II gesammelt. Die Synthesezeit betragt ca.

38 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

Targel

N,("CO,I

Ablufl Helium Kuhlwasser

PI II II 71 VIIIIIIJ I'---"-L.-"--L....L-L...£.....L........L..L:...-L.-.<:.,/

Prentufl

Ablufl

(A)-CD Pneumahkzylmder

® Pneum Orehzylmder 180'

01-0J Akllvltalsdetektoren

~ P,Os ~ NaOH

~ 113 -Wegeventll

-M 2/2 -Wegeventll

I Flowmeler (D-Q)

+ Tellonkupplung

Abb. 1. Ferngesteuerte Syntheseapparatur zur Produktion von llCH3I. (Nach SCHULLER u_ BLESSING 1987)

10 min bei einer radiochemischen Ausbeute von ca. 90%. Spezifische Aktivitaten von > 3,7 .105 G BqjmMol sind erreichbar (SCHULLER u. BLESSING 1986). AIle Bewegungsablaufe der Apparatur sind fernbedient und automatisierbar. Sie werden durch pneumatische SteIl­glieder ausgefiihrt (A-F). Der Reaktionsverlauf wird mittels Aktivitatsdetektoren D1-D3 kontrolliert.

Neben [llC]-Methyliodid sind in ahnlicher Weise auch [1_11C]-Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyliodid (LANGSTROM et al. 1986) als [llC]-Alkylierungsmittel synthetisiert worden.

llC-markiertes Acetylen entsteht als RiickstoBprodukt bei Verwendung der 12C(p,pn)l1C-Reaktion bei der Bestrahlung von Kohlenwasserstoffen (zur Ubersicht s. STOCKLIN 1969), jedoch sind die erzeugbaren Aktivitaten infolge der begleitenden Protonenra­diolyse wiederum begrenzt. H6here Aktivitaten erhalt man jedoch iiber klassische off-line Synthesen durch Hydrolyse von F lC] - BaC2 aus F lC] - BaC03 (CRAMER u. KISTIAKOWSKY 1941) oder iiber die Hydrolyse von F1C]-CaC2 , das auch durch RiickstoBsynthese erzeugt werden kann (MYERS 1972). Eine interessante Variante ist die Pyrolyse von llCH4 , das zunachst iiber RiickstoBsynthese (vgl. Gl. 9 u. 10) hergestellt wird (CROUZEL et al. 1979):

--------l~ ... llCH=CH

(14)

(15)

Ein wei teres wichtiges Ausgangsprodukt fiir Synthesen von llC-markierten Dialkylkarbo­naten, -karbamaten, Harnstoff und dessen Derivaten ist Phosgen, das ausgehend von llCO

Stickstoff-13 39

hergestellt werden kann. Die Anlagerung von Cl2 iiber CI-Atome kann entweder katalytisch durch PtCl4 (ROEDA et al. 1978) oder aber mit Hilfe von UV-Licht erfolgen (ROEDA u. WESTERA 1981):

nco PtCl4

380°C ~ nCOCl2 (16)

ncO Cl2

hv ~ nCOCl2 (17)

Bine on-line Synthese von [l1C]-Phosgen ohne Tragerzusatz ist ebenfalls beschrieben worden (DIKSIC et al. 1982).

Auch komplexere VorHiufer sind durch RiickstoB- und Strahlenchemie in-situ erzeugt worden. So erhalt man iiber die 14N(P,oc)llC-Reaktion in fliissigem NH3 gute radiochemische Ausbeuten an [llC]-Guanidin insbesondere beim Zusatz von N 20 als Radikalfanger (IWATA et al. 1981). Das [l1C]-Guanidin laBt sich durch Zyklokondensation mit Trimethiniumsalzen leicht in [llC]-Pyrimidinderivate, insbesondere 2-Amino-2-[1lC]-pyrimidin umsetzen. In fe­stem NH3 (17K), LiNH2 und Ammoniumhalogeniden entstehen neben [llC]-Methylamin und [l1C]-Guanidin auch ein relativ hoher Anteil an [l1C]-Formamidin und [llC]-Cyanamid (ROSSLER et al. 1981; ROSSLER et al. 1982), die zu Imidiazolen, Barbituraten und Purinderiva­ten umgesetzt werden konnen. [llC]-Methanol entsteht durch Reaktionen von llC-Riick­stoBatomen in festen H20-NH3 Gemischen (ROSSLER et al. 1986). Problematisch bleibt stets die erreichbare Gesamtaktivitat sowie zusatzliche Abtrennverfahren. Bine Zusammenfassung der wichtigsten llC-Synthesevorlaufer gibt Tabelle 2.

TabeUe 2. Wichtigste IIC-markierte Synthesevorliiufer

Targetfiillung Kemreaktion Vorliiufer im Target

N2 (1-10ppm O 2)

Ni5% H 2)

lOB(d,n)llC

11 B(p,n)llC

14N(p,a)11C

14N(p,a)11C

llC02(llco)a

llCH4 (HllCN)a

a Kleine Ausbeuten bei hohen Dosen.

Konversion auBer­halb des Targets

llC02 --+ llCH3I --+ llCH3Li

llC02--+ 11CH20

IlC02 --+ llCO--+ 11COCl2

llC02 --+ K llCN

llCH4 --+H 11CN

llCH4--+H IIC=CH

II. Stickstoff-13

Literatur

MAZIERE et al. (1977)

BERGER et al. (1980a)

ROEDA et al. (1978) ROEDA u. WESTERA (1981) DIKSIC et al. (1982)

FINN et al. (1971)

CHRISTMAN et al. (1975)

MYERS (1972) CROUZEL et al. (1979)

Synthesen komplizierter Verbindungen sind mit dem 10 Minuten-Stickstoff-13 auBerst schwierig und bisher im wesentlichen auf enzymatische Synthesen von Aminosauren be­schrankt geblieben. Dagegen konnen einfache 13N-haltige Gase wie z.B. 13NN und 13NH3 relativ einfach und schnell produziert werden (CLARK u. BUCKINGHAM 1975; STRAATMAN

40 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

1977). 13N-markierter molekularer Stickstoff fUr die regionale Lungenfunktionspriifung mit Hilfe der PET-Technik HiBt sich am einfachsten iiber die 12C(d,n)13N-Reaktion in CO2-Gas erzeugen (CROUZEL u. COMAR 1975; JONES et al. 1977). Die RiickstoBreaktionen von 13N in Gasen wie CO2, N2, O2 etc. sind ausfUhrlich untersucht worden (STEWART et al. 1974). 1m CO2 entstehen in Gegenwart von N2- und 02-Verunreinigungen die Produkte sowohl iiber radiolytische als auch iiber hochenergetische RiickstoBreaktionen, wobei die primare Reaktion mit N2 zu angeregtem [13NN]* fUhrt, das entweder zu 13NNO oxidiert oder zu molekularem 13NN stabilisiert wird:

0, oder CO2

- : 13NNO + O(CO)

[UN]' + N, ~ [,'NN]' --1 + M

. - 13NN + M*

(18)

Bei hohen Strahlstromen wird im CO2 -Gastarget mit fast 100%iger radiochemischer Ausbeute molekularer Stickstoff, F 3N] - N 2, erhalten. Das F 3N] - NO wird dabei offensicht­lich radiolytisch zu [13N] - N 2 zuriickverwandelt. Auch feste Targets aus Graphit oder Aktiv­kohle werden verwendet (zur Ubersicht s. CLARK U. BUCKINGHAM 1975). Durch die starke Autbeizung des Festkorpertargets (bei 60 ~A und 14 MeV ca. 840 W) werden Temperaturen von> 1400° C erreicht, wobei die Graphit-Matrix durch die Reaktion C+C02 --+2CO aufge­brochen, und der entstandene Stickstoff-13 abgegeben wird. Wesentlich hohere spezifische Aktivitaten (ca. 740 MBq ml- 1) [13N]-N2 konnen bei Verwendungvon mit 13C angereicher­tern Kohlepulver als Target und Nutzung der 13C(p,n)13N-Reaktion (KROHN u. MATHIS 1981; FERRIERI et al. 1983) erhalten werden. Diese Reaktion ist besonders fiir kleine medizini­sche Zyklotrone mit niedrigen Protonenenergien (10-11 MeV) geeignet.

Unterschiedliche Wege werden zur Abtrennung des CO2 beschritten. Nach Oxidation der CO-Verunreinigung zu CO2 mit CuO wird das CO2 entweder durch Absorption in NaOH oder durch Ausfrieren mit fliissigem Stickstoff abgetrennt und das F3N]-N2 direkt in physiologischer Kochsalzlosung gelost. Gesamtaktivitaten von etwa 1 TBq und spezifische Aktivitaten bis zu 37 MBq ml- 1 Kochsalzlosung konnen erreicht werden. Eine Zusammen­stellung der Methoden zur Produktion von [13N]-N2 zeigt Tabelle 3.

GroBere Bedeutung kommt dem 13N-markierten Ammoniak zu. 13NH3 wird vor allem zur Messung des regionalen Blutflusses im Herzen eingesetzt. AuBerdem dient es als Aus­gangsmaterial fiir weitere Synthesen. Als Targetmaterial kann bei der 12C(d,n)13N-Reaktion gasformiges Methan verwendet werden. Hierbei entsteht 13NH3 als RiickstoBprodukt mit hoher radiochemischer Ausbeute (95%) zusammen mit H3C13NH2 , HC13N (TILBURY et al. 1971; STRAATMAN U. WELCH 1973 b). Bei hoheren Dosen werden die primaren Produkte offensichtlich radiolytisch zu 13NH3 reduziert. Am besten geeignet ist die 13NHrProduktion iiber die 160(p,IX)13N-Reaktion unter Verwendung eines H 2 0-Targets. Hierbei entstehen als Endprodukte der Bestrahlung vorwiegend 13NO; und 13N03. Bei kleinen Dosen reagie­ren die RiickstoBstickstoffatome unter sukzessiver H-Abstraktion und Hydratisierung mit dem Wasser unter Bildung von NH3 bzw. NH::

( 19)

(20)

Bei hoheren Dosen undJoder in Gegenwart von Sauerstoff erfolgt eine radiolytische Oxi­dation zu 13N03 und 13NO; (zur Ubersicht s. KROHN U. MATHIS 1981; TILBURY 1981):

H 20 NH3 ~ H13N02 , H1 3N03 , etc. (21 )

Stickstoff-13 41

Tabelle 3. Methoden zur Produktion von 13NN

Target- Kernreaktion Vorliiufer Nachbehandlung Literatur fiillung im Target bzw. Konversion

Graphit, 12C(d,n)13N C 13N COrStrom tiber CuO- BUCKINGHAM u. CLARK (1972) A-Kohle p3N]-N2 Of en bei 7000 C CLARK u. BUCKINGHAM (1975) (14500 C)b (on-line)

13C(p,n)13N a [13N]-N2 He od. CO2 KROHN u. MATIIIS (1981) Spiilung on-line FERRIERI u. WOLF (1983)

O 2 16O(p,OC)13N [13N]-N2 , Kryogene Abtrennung von PARKS et al. (1975) (4500 C 13NOx 13NOx (on-line) 10-15 atm)

COrGas 12C(d,n)13N [13N]-N2 CuO-Ofen, Abtrennung JONES et al. (1977) (N 2-Spuren) des CO2 durch NaOH CROUZEL u. COMAR (1975)

(on-line flow system) oder kryogene Abtrennung

H 2O 16O(p,OC)13N [13N]-N2 SUZUKI u. IWATA (1977) (0,1 M NH3) PARKS u. KROHN (1978)

a 13C angereichertes Kohlepulver als Targetfiillung. b Aufbrechen der Graphit-Matrix zu CO durch Aufheizen durch den Strahlstrom fiihrt zur Freisetzung von [13N]-N2 •

Diese Produkte miissen also off-line auf klassischem Wege wieder zu 13NH3 reduziert werden. Die Bestrahlung einer waBrigen Ammoniakl6sung fiihrt iibrigens fast ausschlieBlich zu molekularem Stickstoff [13N]-N2 (SUZUKI u. IWATA 1977). Die chemische Konversion der im H2 0 Target gebildeten radiolytischen Oxidationsprodukte geschieht nach der Bestrah­lung z.B. mit DeVarda Legierung:

Red.

deVarda (22)

Eine Zusammenstellung der wichtigsten Produktionsmethoden fUr 13NH3 zeigt Tabelle 4. Die Routineproduktion von 13NH3 wird heute meist mit einem H 20-Target und anschlieBen-

Tabelle 4. Methoden zur Produktion von 13NH3

Target- Kernreaktion Vorliiufer N achbehandlung Literatur fiillung im Target bzw. Konversion

CH4 12C(d,n)13N 13NH3, CH/ 3NH2 on-line Abtrennung TILBURY et al. (1971) (DurchfluB) HC13N etc. von 13NH3 STRAATMAN u. WELCH

(1973a) HARPER et al. (1973)

H 2O 16O(p,oc)13N 13NO;, 13N03 Red. mit TiCl3 LATHROP et al. (1973) zu 13NH3

H 2O 16O(p,OC)13N 13NO;, 13N03 Red. nach KJEL- KRIZEK et al. (1973) DAHL zu 13NH3

H 2O 16O(p,OC)13N 13NO;, 13N03 Red. mit DEV ARDA V AALBURG et al. (1975) Leg. zu 13NH3 PARKS u. KROHN (1978)

42 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

der Reduktion mittels TiCl3 (LATHROP et al. 1973) oder DeVarda Legierung (V AALBURG

et al. 1975) durchgefiihrt. Die in-target RiickstoB-Strahlensynthese durch Deuteronenbe­strahlung von Methan kann zwar ohne wesentliche Nachbehandlung on-line erfolgen, das organische Targetmaterial hat jedoch den Nachteil der starkeren Radiolyseempfindlichkeit, die bei hohen Strahlstromen und/oder mehrmaliger Bestrahlung zur Polymerenbildung fiihrt und eine reibungslose on-line-Abtrennung erschwert.

III. Sauerstoff-15

Die kurze Halbwertszeit des Sauerstoff-15 von nur 2 Minuten beschrankt die Anwendung auf einige einfache Verbindungen wie [1SO]-02' [1SO]-CO, FSO]-C02 und H/sO, die in der regionalen Funktionsdiagnostik mit PET Bedeutung erlangt haben. Molekularer Sauerstoff [1 SO] - O2 wird insbesondere zur Messung des regionalen zerebralen Sauerstoff­umsatzes, und 1s0-markiertes Wasser bzw. [1SO]-C02 zur Bestimmung der regionalen zere­bralen Perfusion verwendet. Mit 1s0-markiertem Sauerstoff oder Kohlenmonoxid konnen durch einfaches Losen in Blut auch 1s0-markiertes Oxyhamoglobin bzw. Carboxyhamoglo­bin erzeugt werden. Die kontinuierliche Inhalation von [1SO] - CO2 stellt durch den schnellen 1sO-Austausch mit H20 eine stetige Infusion von H/sO dar (JONES et al. 1976). FSO]-C02 durchdringt leicht die Alveolarmembran und tauscht unter dem katalytischen EinfluB der Carbo anhydrase (CbA) iiber die intermediare Bildung von Kohlensaure Sauerstoff-15 mit dem Wasser aus:

< (23)

CbA < > (24)

Auf diese Weise gelingt es, durch einfache Inhalation von [1 SO] -C02 (Gleichgewichtsme­thode) iiber das venose Blut der Lunge H/sO in den Kreislauf einzufiihren. H21SO, das als frei diffundierendes Molekiil die Blut-Hirnschranke durchdringt und zur regionalen Blut­fluBmessung verwendet wird, kann auch direkt hergestellt (s.u.) und injiziert werden (Bolus­Injektionsmethode ).

Die einzig praktisch bedeutende Kernreaktion zur Produktion von Sauerstoff-15 ist der 14N(d,n)lSO-ProzeB. Fiir kleine Maschinen, die nur iiber niederenergetische Protonen (10 MeV) verfiigen, ist dariiber hinaus die lSN(p,n)lSO-Reaktion mit angereicherten 1sN_ Targets von Interesse. Hier ist allerdings eine Wiedergewinnung des Targetmaterials erforder­lich. 1m allgemeinen werden N 2-02, N2-H2 oder N2-C02 Gemische bestrahlt. Hierbei empfiehlt es sich, bei der meist verwendeten (d,n)-Reaktion die Deuteronenenergie unterhalb etwa 6 MeV zu halten, da oberhalb dieser Energie zunehmende Aktivitatsmengen an 13N und llC iiber die 14N(d,dn)13N und 14N(d,lXIl)llC-Reaktion gebildet werden. Der entste­hende lsO-RiickstoBsauerstoff reagiert sehr schnell mit molekularem Sauerstoff unter Bil­dung von markiertem Sauerstoff und Ozon:

[ 150]* + O2 ~ (15002]* -l : 1500 + 0 (25)

M

Daneben entsteht durch Reaktionen mit dem molekularen Stickstoff auch NOx :

(26)

N2 + 2% 02

(N 2 +2%(02)

Sauerstoff-15

A-Kohle

PRODUKTION ~ CHEMISCHE KONVERSION ~ ANWENDUNG

Abb. 2. FlieBschema der on-line-Konversion und -Reinigung ls0-markierter Gase

43

Auch durch strahlenchemische Oxidation von N2 kommt es zur Bildung von FSO]-N20, [1SO]-NO und [150]-03, Dariiber hinaus entstehen ebenfalls durch strahlenchemische Prozesse inaktive NOx- Verunreinigungen und Ozon. Diese unerwiinschten radioaktiven und inaktiven Nebenprodukte konnen durch geeignete Fallen chemisch abgetrennt werden. Abbil­dung 2 zeigt ein FlieBdiagramm fiir eine automatische Herstellung der verschiedenen 150_ markierten Gase.

Die Bildung von [lSO]-CO bzw. [lSO]-C02 aus FSO]-02 gelingt durch einen Aktiv­kohle-Ofen, wobei je nach Temperatur iiberwiegend [lSO]-CO (9000 C) oder [lSO]-C02 (4000 C) entstehen (Boudouard Gleichgewicht):

1500 A-Kohle

------+~ c1So, C1SOO 400, 900°C

(27)

VollsUindige Oxidation von C1S0 zu PSO]-C02 kann auch on-line mittels eines CuO­Of ens bei 5000 C erreicht werden. Durch die Gegenwart von inaktivem O2 sind die 150_ markierten Produkte mehr oder weniger stark getdigert. Die Abhangigkeit der Gesamtaus­beute an [150]-02, [lSO]-NO und PSO]-03 vom O2 Tragerzusatz in einem N 2-Target zeigt die Abb. 3 (MEYER 1984). Anstelle von O2 kann dem N 2-Target auch CO2 zugesetzt werden. Der nUkleogene Sauerstoff stabilisiert sich dann als P SO] - O2 und P SO] - CO2, Das 02/C02-Verhaltnis ist stark von der Strahlstromdichte, d.h. von der Dosis abhangig (Abb. 4) (MEYER 1984).

H 21SO kann aus [150]-02 on-line erzeugt werden, indem man es gemeinsam mit Wasser­stoff iiber erhitzten Pd-Katalysator leitet (WEST u. DOLLERY 1961; CLARK U. BUCKINGHAM 1975). Abbildung 5 zeigt eine Apparatur zur Herstellung und konstanten Infusion von PSO]-H20 (MEYER et al. 1986). Der vom Target kommende Gasstrom (0,2% Sauerstoff in Stickstoff [ca 200 ml/min]) wird mit Wasserstoff versetzt (ca. 10 ml/min) und iiber einen Pd Katalysator bei 1500 C geleitet. Das Gas-Wasserdampf Gemisch wird dann in ein Vorlage­gefaB mit ca 7 ml gekiihlter physiol. NaCI Losung geleitet. Das Restgas wird einer kontrollier­ten Abluft zugefiihrt. Bine doppelte Schlauchpumpe entnimmt der Vorlage 4,5 ml/min und fiihrt die gleiche Menge frischer physiol. NaCI Losung wieder zu. Schwankungen in der Strahlstromfiihrung am Zyklotron, d.h. Anderungen im Aktivitatsniveau des Infusates, wer­den iiber die Vorlagemenge mit einer motorgesteuerten Spritze reguliert.

Ausgehend von PSO]-C02 kann ls0-markiertes Wasser auch durch schnellen Carbo­anhydrase-katalysierten Austausch mit H20 hergestellt werden (WELCH et al. 1969). Die

t UJ r-::) UJ co Vl ::) <(

~ 0

44 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und QualiHitskontrolle

14N (d.n) 150

Gesamtausbeute 14N(d.n)150 100 .-St-e-".-----

80 /- t 100 ,-- '0 I

6 i 60 ~ "--I o~ - Z L1.J 60 f

r-4~ ::) 0><:_ 40 L1.J

0 co e 0 ~

V)

/-~ Ozonanteil 0 => <{

20 • -- 2 - 20 \ .- ,e . ------ NO-Anteil ~-::::::::

0,5 1,0 1,5 2,0 4,0 20 40

0/002 -STRAHLSTROM (~A) -

Abb.3 Abb.4

Abb. 3. Abhiingigkeit der radiochemischen Ausbeuten an 150-markierten Produkten im System N 2/02 vom 02-Anteil (Nach MEYER 1984)

Abb. 4. Abhiingigkeit der radiochemischen Ausbeuten an [150]-0 2 und [150]-C02 vom Strahlstrom (Tar­get 2% CO2 in N2) (Nach MEYER 1984)

NaCl 0,9%

I

Abb. 5. On-line Produktion von [150]- H20. (Nach MEYER et al. 1986)

direkte RiickstoBsynthese von H 2 150 mit hoher spezifischer AktiviHit im DurchfluBtarget wird durch Bestrahlung eines N 2 -H2 -Gemisches erreicht (RUIZ u. WOLF 1978). Eine Ober­sicht der Herstellungsmethoden einfacher 150-matkierter Produkte zeigt Tabelle 5.

IV. Fluor-18

18F ist wegen seiner etwas langeren Halbwertzeit von 110 min und seiner relativ kleinen Positronenenergie (EPmax = 635 ke V) ein auBerordentlich niitzliches Radionuklid fUr die PET­Technik.

Fluor-18 45

Tabelle 5. Methoden zur on-line Produktion von [ISO] -Oz, [150] - CO, [ISO] - COz und H Z 1SO im AnschluB an die Kernreaktion 14N(d,n)ISO

Targetfiillung Primiire Nachbehandlung Endprodukt Literatur Produkte bzw. Konversion im Target

N z +4%Oz [ISO]-Oz Abtrennung von [ISO]-COz CLARK U. BUCKINGHAM (1975)

[ISO]-NOx durch [ISO]-Oz MEYER (1984)

Adsorptionsfallen [ISO]-COz DEL FIORI et al. (1979)

N z +Oz-Spuren F 5O]-Oz A-Kohle 8000 C CISO WELCH et al. (1969)

N z+2% Oz FSO]-Oz A-Kohle 8000 C CISO CLARK U. BUCKINGHAM (1975)

N z +2,5% Oz A-Kohle 9000 C CISO DEL FIORI et al. (1979)

N z +2,5% COz FSO]-COz Reinigung [ISO]-COz CLARK U. BUCKINGHAM (1975)

N z+4% Oz FSO]-Oz A-Kohle 5000 C [ ISO]-CO BUCKINGHAM U. FORSE (1963)

N z+2% Oz FSO]-Oz A-Kohle 6000 C [IS0]-COz SUBRAMANYAM et aI. (1977) 10000 C CISO

N z +5% Hz Pd-Katalysator Hz1SO CLARK U. BUCKINGHAM (1975)

Nz+Spuren Oz [ISO]-Oz A-Kohle 5000 C H z1SO WELCH et al. (1969) CbA-katal. Austausch von F SO]-C02 mit HzO

N z +0,2% Oz +Hz Pd-Katalysator H 2 1SO WEST U. DOLLERY (1961), MEYER et al. (1986)

N z+5% Hz H Z 150 H 2 1SO RUIZ U. WOLF (1978)

In den meisten Hillen handelt es sich bei der EinfUhrung von 18F in ein Biomolekiil urn eine Fremdmarkierung, die prinzipiell zu einer Vedinderung der physiologischen Eigen­schaften fUhren kann. Die physiologische Akzeptanz muB deshalb in jedem Einzelfalle iiber­priift und das Schick sal des Markierungsisotops im Tierexperiment verfolgt werden.

Markierungssynthesen mit 18F sind mit einer Reihe von Schwierigkeiten verbunden. Dies gilt insbesondere fUr 18F ohne Tdigerzusatz. In diesem Falle miissen oft spezielle GefaBmate­rialien verwendet werden, urn Wandverluste zu vermeiden. Dies gilt vor allem auch fUr das P 8F]-Fluoridion. Hier haben sich besonders GefaBe aus Glaskohlenstoff, Platin oder Polyethylen bewahrt. AuBerdem empfiehlt sich die Zugabe eines nichtisotopen Tragers wie z.B. Carbonat in Form von K2C03 . Bei homogenen Losungen mit Anionen-aktivierenden Katalysatoren wie Tetrabutylammoniumhydroxid oder Aminopolyether 2.2.2 (s.u.) spielt das Material des Behaltnisses meist nur noch eine untergeordnete Rolle.

Ais primare Vorlaufer stehenje nach Kernreaktion P 8F]-F2, [18F]-HF und P8F]-F~ zur Verfiigung (s.u. Tabelle 6). Kernreaktionen am Neon konnen zu wasserfreien Spezies fiihren, wenn man dem Neon kleine Mengen eines reaktiven Gases (z.B. F2 oder H 2) zusetzt, mit denen die RiickstoBfluoratome im Target reagieren konnen:

18F + F2 --+- 18FF + F

18F + H2 --+- H18F + H

(28)

(29)

[18F]-F2 kann in einem Neon Gastarget bei kleinen F2 Partialdrucken (0,1-1 %) erzeugt (LAMBRECHT et al. 1978; BIDA et al. 1980; CASELLA et al. 1980; SHAUGNESSY et al. 1981; BLESSING et al. 1986) und entweder direkt oder nach Umwandlung in sekundare Spezies

46 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und QualWitskontrolle

(s.u.) zur Synthese verwendet werden (s. Abschnitt D.L). Die von [18P]_Pz ausgehenden Produkte sind jedoch in ihrer spezifischen AktivWit auf einige 10 GBq mMol- 1 begrenzt. Die Ausbeute betdigt bei einer Energiedegradation im Target von 11,3 auf 0 MeV und einem Strahlstrom von 25 ~A bei einer einstiindigen Bestrahlung 9,2 GBq entsprechend 370 MBq/~Ah (BLESSING et al. 1986), d.h. ca. 40% der Theorie.

Wasserfreies H 18p kann ohne Tragerzusatz in einem Ne-Hz Target erzeugt werden (LAMBRECHT et al. 1978; CLARK et al. 1973; STRAATMAN u. WELCH 1977; BLESSING et al. 1986). Auch durch Bestrahlung von reinem Neon kann H 18p durch anschlieBendes Ausheizen des adsorbierten 18p mit Hz erhalten werden (DAHL et al. 1981). Der einfachste Weg zur Erzeugung von H 18p ohne Tragerzusatz ist die Bestrahlung eines Ne-Hz Gemisches, wobei das H 18p nach der Bestrahlung ausgeheizt (CROUZEL u. COMAR 1978; EHRENKAUFER et al. 1983; BLESSING et al. 1986) oder wahrend der Bestrahlung durch Zirkulieren des Targetgases iiber CsOH auf Glas- oder Silberwolle als CS18p fixiert wird (TEWSON et al. 1978). Das Ausheizen eines statischen Targets nach der Bestrahlung geschieht am besten bei 8000 C fUr etwa 5 Minuten, wobei das Target insgesamt fiir etwa 15 Minuten mit Hz gespiilt wird. Auf diese Weise konnen etwa 80% des 18p aus dem Target entfernt werden. Die Gesamtaus­beute betragt bei einer Energiedegradation von 11 ,3-0 MeV fUr einen Strahlstrom von 25 ~A nach einstiindiger Bestrahlung etwa 9,2 GBq entsprechend 370 MBq/~Ah, d.h. etwa 48% der Theorie.

Beim [18P] - HP Gastarget sollten lange Transportstrecken wegen der Sorptionsgefahr vermieden werden. Es empfiehlt sich, sowohl beim offenen als auch beim zirkulierenden geschlossenen Kreislauf, direkt hinter dem Target zu absorbieren, auszufrieren oder im Lo­sungsmittel zu losen. Als Targetmaterial wird haufig Ni (poliert oder im Palle der Produktion von p8P]-Pz mit Pz passiviert), bzw. vernickelte Cu-Be-Legierungen empfohlen, urn eine gute Extraktion zu gewahrleisten. Es hat sich jedoch gezeigt, daB in vielen Pallen auch vernickelter Edelstahl verwendet werden kann. Zum Passivieren oder zum AbfUllen des Tar­gets werden Vakuumapparaturen mit Conel oder Inconel-Rohren verwendet (LAMBRECHT et al. 1978; CASELLA et al. 1980). Die beschriebenen Verfahren leiden oft unter schlechter Reproduzierbarkeit der Ausbeuten. Besonders wichtig ist die Abwesenheit von Luft und insbesondere von organischen Verunreinigungen im Ne-Target.

Die Herstellung von n.c.a. P8P]-Fluorid fiir nukleophile Substitutionen kann etwa iiber das o.g. Ne-Hz oder iiber ein Wassertarget erfolgen. 1m Ne-Hz Target wird nach der Bestrahlung das an der Wandung haftende H 18p bzw. 18p- durch HzO ausgespiilt (HELUS et al. 1979; BLESSING et al. 1986). Auf diese Weise konnen bei geeignetem Targetmaterial (nicht Quarz!) etwa 60-70% der Pluoraktivitat aus dem Target entfernt werden. Die Gesamt­ausbeute nach einer einstiindigen Bestrahlung bei 25 ~A betragt etwa 7,4 GBq entsprechend 296 MBq/~Ah (BLESSING et al. 1986). Zur Erzeugung moglichst hoher spezifischer Aktivitaten sind Kontaminationen mit inaktivem Fluor zu vermeiden. Neon enthalt haufig Spurenverun­reinigungen verschiedener Preone. Diese entfernt man zweckmaBigerweise beim Piillen des Targets, indem man das Neon vorher durch eine Molekularsiebfalle (- 78 0 C) leitet. 1m allgemeinen wird [18p]-Pluorid am kleinen Zyklotron durch Protonenbestrahlung von 180_ angereichertem Wasser hergestellt:

180 (p, n)18F (30)

Die 180(p,n)18P-Reaktion hat schon bei 10 MeV einen sehr groBen Wirkungsquerschnitt, und mit Eintrittsenergien von 15 MeV konnen Ausbeuten von 3,3 GBq/~Ah erhalten werden (RUTH u. WOLF 1979). Gesamtaktivitaten von 37 GBq pro ml Wasser konnen mit einer spezifischen Aktivitat von 3,7.105 G Bq mMol- 1 produziert werden (KILBOURN et al. 1984). Wenn ein Zyklotron zur VerfUgung steht, das 3He-Teilchen beschleunigt, so kann auch

Fluor-18 47

die 160eHe,p)lSF-Reaktion an naturlichem Wasser genutzt werden (TILBURY et al. 1970). Allerdings sind hier die Wirkungsquerschnitte und damit die Ausbeuten erheblich kleiner (zur Ubersicht s. QAIM U. STOCKLIN 1983).

1m Fane eines Wassertargets sind nukleophile Synthesen mit tragerfreiem Fluorid unter Verwendung von Anionen-aktivierenden Phasentransferkatalysatoren wie Oniumsalze, Kronenether bzw. Aminopolyether besonders geeignet (GNADE et al. 1981; IRIE et al. 1982; LANDVATER et al. 1983; KIESEWETTER et al. 1984; BLOCK et al. 1986 a, b; COENEN et al. 1986a, b), da sie die Reaktivitat des Fluorids in nukleophilen Reaktionen entscheidend erhahen. Heute wird fast ausschlieBlich entweder Tetraalkylammoniumhydroxid oder Ami­nopolyether 2.2.2 verwendet. Hierzu setzt man schon dem lsF- -haltigen Wasser z.B. eine waBrige Lasung von K2C03 und den Aminopolyether 2.2.2 zu, dampft bis zur Trockne ein und nimmt dann mit dem gewunschten Lasungsmittel auf. Das C03-lon wirkt hier gleichzeitig als nichtisotoper Trager und als Base und verhindert das Entweichen der lsF_ Aktivitat in Form von H 1SF.

Eine Reihe von [lSF]-Fluorierungsreagenzien kannen, ausgehend von den primaren Vor­laufern, uber einfache Austauschreaktionen synthetisiert werden, so z.B. PSF]-Trifluorme­thylhypofluorit (NEIRINCKX et al. 1978) durch den katalysierten F-Austausch zwischen Cs1sF und CF3 0F:

(31 )

[lSF]-Methylhypofluorit wurde zur Synthese von 5-Fluoruracil verwendet. Mit dieser elektrophilen Substitutionsreaktion konnte gleichzeitig gezeigt werden, daB nur 33% der lsF-Aktivitat des Fluorierungsreagenz in der OF-Funktion vorliegen. Dieses Fluorierungs­reagenz hat jedoch bisher keine wesentliche Bedeutung erlangt. Durch Isotopenaustausch konnte on-line, ausgehend von H 1SF, auch Diathylaminoschwefeltrifluorid (DAST) markiert werden, das zur Substitution der Hydroxygruppe in Alkoholen durch Fluor geeignet ist (STRAATMAN U. WELCH 1977). Auch das zur elektrophilen Einfiihrung von Fluor-18 geeignete FSF]-XeF2 kann uber einen F-Isotopenaustausch ausgehend vom H 1SF mit relativ guter radiochemischer Ausbeute (31 %) hergestellt werden (SCHROBILGEN et al. 1981):

(32)

Das [lSF]-XeF2 ist zur Synthese von [6-1SF]-Fluordopa und [2-1SF]-FDG verwendet worden (s. Abschnitt D). Aber auch hier besteht das inharente Problem der geringen spezi­fischen Aktivitat. Deswegen und wegen der Schwierigkeit ihrer Herstellung bei fehlendem synthetischem Vorteil, haben die elektrophilen Spezies aus Isotopenaustauschreaktionen praktisch keine Bedeutung erlangt.

Ein sehr nutzliches elektrophiles Fluorierungsreagenz ist Acetylhypofluorit, das milder ist als F2 und syn-Addition sowie Regiospezifitat zeigt (ROZEN et al. 1981). Es ist auch zur direkten Fluorierung von Aromaten eingesetzt worden (LERMAN et al. 1981). Dieses Reagenz kann mit guter Ausbeute hergestellt werden, wenn man [lSF]-F2 aus einem Ne-F2 Gastarget nach der Bestrahlung in eine Lasung von Ammoniumacetat in Eisessig 1eitet (SHIUE et al. 1982; FOWLER et al. 1982 b) : '

(33)

[lSF]-Acetylhypofluorit wird in-situ zur Synthese von F SF]-2-FDG verwendet (s.u. Ab­schnitt D.I.). Gasfarmiges Acetylhypofluorit kann auch durch Reaktion von [1sF]-F2 mit einem festen Salz der Essigsaure fur Reaktionen in verschiedenen polaren Lasungsmitteln

48 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

TabeUe 6. Erzeugung cler wichtigsten primiiren 18F-Vorlaufer

Targetiullung Kernreaktion Produkt Literatur

Ne+O,I% F2 2oNe(d,IX)18F [18F]-F2 LAMBRECHT et al. (1978) 18-24 bar CASELLA et al. (1980),

BLESSING et al. (1986)

Ne+15% H2 2°Ne(d,IX)18F [18F]-HF LAMBRECHT et al. (1978), 8 bar Ausheizen des CROUZEL u. COMAR (1978),

Targets DAHL et al. (1981) EHRENKAUFER et al. (1983), BLESSING et al. (1986)

Ne+15% H2 2°Ne(d,IX)18F P8F]-F~ HELUS et al. (1979), nach Ausspiilen des BLESSING et al. (1986) Targets mit H 2O

H/BO 18O(p,n)18F [lBF]_F~ RUTH U. WOLF (1979), NICKLES et al. (1983)

H 2O 160eHe,p)18F TILBURY et al. (1970)

erzeugt werden (EHRENKAUFER et al. 1984). Da elektrophile Pluorierungsspezies wie F8P]­Acetylhypofluorit ausgehend vom tragerhaltigen [18P] - P2 hergestellt werden oder im Palle von F 8P] - XeP2 uber Fluoraustausch, sind sie a priori tragerhaltig. Bisher fUhrt der einzige Weg zur EinfUhrung von 18p ohne Tragerzusatz uber die nukleophile Substitution ausgehend von F8P]-Fluorid. Eine Zusammenstellung der wichtigsten primaren 18P-Markierungsvor­laufer zeigt Tabelle 6.

v. Brom-75,77, Jod-123 Zerfallsinduzierte Markierung

Bei den schweren Halogenen wie 75Br (T1/2 = 1,6 h), 77Br (T1/2 = 56 h) oder 1231 (T1/2 = 13 h) ist soviel Zeit fur eine Markierung vorhanden, daB in vielen Pallen auf klassische Reaktionen zuruckgegriffen werden kann. Allerdings gilt dies nur mit Einschrankungen, und es bleiben die Probleme der Tragerfreiheit (vgl. Abschnitt C.L). Als Ausgangsform bietet sich fUr die Markierung ohne Tragerzusatz das Halogenidion an, das durch in-situ Oxidation in elektrophile Spezies umgewandelt werden kann. Dennoch hat man versucht, Methoden der Direktmarkierung zu entwickeln. Besonders geeignet ist fUr ein solches Vorge­hen die Ausnutzung des radioaktiven Zerfalls geeigneter Vorlaufer (auch excitation labelling genannt). 1m Palle von Brom und lod bietet sich hierzu z.B. der Zerfall von 77Kr bzw. 123Xe an. Der p-Zerfall fiihrt namlich zu angeregten Tochteratomen oder lonen, die u.a. in der Lage sind, Substitutionsreaktionen einzugehen (zur Ubersicht s. STOCKLIN 1977; TOMI­NAGA U. TACHIKAWA 1981). So zerfl:illt 77Kr durch P+ -Emission und Elektroneneinfang (EC) zu reaktiven 77Br-Spezies:

1,2 h Auger Effect

84% p+

Anregung

(34)

Brom-75,77, Jod-123 Zerfallsinduzierte Markierung

und 123Xe ebenfalls durch EC- und P+ -Zerfall zu reaktiven 1231-Spezies:

2,1 h

78 0 / 0 EC

Auger Effect

22 0 / 0 P+ Anregung

49

(35)

Diese auBerst reaktiven Zerfallsspezies reagieren allerdings sehr unspezifisch, und die radiochemischen Ausbeuten des gewiinschten markierten Produktes sind meist klein (einige Prozent), so daB sich i. allg. die direkte Markierung einer komplexen Verbindung nicht lohnt. Das Verfahren selbst ist allerdings extrem einfach: das feste, fliissige oder gasformige Substrat wird direkt dem radioaktiven Edelgas in einer Ampulle bis zur optimalen Zerfallszeit ausge­setzt. GroBere Schwierigkeiten kann die chromatographische Trennung des oft unspezifisch markierten Substanzgemisches darstellen. Einfacher und fUr die Praxis lohnender ist die zerfallsinduzierte Praparierung von Halogenierungsreagenzien. Dies bietet sich vor allem im Fall von 1231 an, da hier die wichtigsten Produktionsprozesse zunachst den Xenon-123 Vorlaufer lief em, der dann in lod-123 zerfallt (s. G1. 35). Dieser 123Xe-1231-Generator kann hier genutzt werden, urn klassische e1ektrophile lodierungsreagenzien herzustellen (LAM­BRECHT et al. 1972; EL-GARHY u. STOCKLIN 1974; MACHULLA et a1. 1977)

{3+, EC 1231* 1231CI (36)

{3+, EC 1231* 12311 (37)

In beiden Fallen kann die ohnehin notwendige Zerfallszeit fUr das 123Xe (optimal 6,5 h) genutzt werden, urn ein einfaches Reagenz fUr die elektrophile lodierung zu praparieren, indem man das 123Xe in Cl2 oder an KI03 zerfallen laBt. Tabelle 7 zeigt fiir den Fall der Modellsysteme Phenol, Anilin und Tyrosin sehr deutlich die gegeniiber der direkten Exponierungsmethode hohere Ausbeute und Selektivitat. Das 123Xe/KI03 Verfahren ist lediglich eine Variante der klassischen lodid/lodat-Methode.

Tabelle 7. Vergleich der direkten zerfallsinduzierten Radioiodierung durch Exponieren mit 123Xe mit der Reagenzmarkierung Xenon-123/ KI03. (Nach EL-GARHY u. Sn)CKLIN 1974; MACHULLA et al. 1977)

Substrat Methode

Phenol 123Xe-direkta

123Xe-KI03b

Anilin 123Xe-direkta 123Xe-KI03b

Tyrosin 123Xe_direkta

123Xe-KI03b

% Radiochemische Ausbeute

ortho

3,7 66

23

1,3

2 81

meta para

0,7 3,3

12

5,5

0,7 55

(Monoiod-L-tyrosin)

(Monoiod-L-tyrosin)

a 100 mg Substrat exponiert mit 10 MBq 123Xe (10 h) in einer 200 III Glasampulle; anschlieBend Reinigung durch HPLC. b 1 mg 123Xe exponiertes (6,5 h) KI03, gelost in 1 ml 0,1 N HCI 1 mg Substrat enthaltend. Reaktionszeit: 1 min (220 C); anschlieBend Reinigung durch HPLC.

50 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und QualiHitskontrolle

c. Einige grundlegende Synthesen zur Markierung mit kurzlebigen organischen Radionukliden

I. Das Problem der Tragerfreiheit

Unter den Positronenstrahlem bietet IIC den Vorteil, daB die Molekiile nach der Markie­rung keinerlei Anderung in den biochemischen Eigenschaften aufweisen. Andererseits sind durch die Halbwertszeit und die in der Praxis erreichbare spezifische Aktivitat der Anwen­dung Grenzen gesetzt. Die spezifische Aktivitat spielt vor allem bei toxischen, zentral wirksa­men und bei Rezeptor-bindenden Produkten eine wesentliche Rolle, da diese Radiopharmaka haufig nur in Nanogramm-Mengen eingesetzt werden konnen. Theoretisch besitzen zwar die kurzlebigen Zyklotron-erzeugten Radionuklide extrem hohe spezifische Aktivitaten (s. Tabelle 8),jedoch wird aufvielfaltigen Wegen durch Verunreinigungen isotoper Trager aufge-

Tabelle 8. Spezifische Aktivitiiten einiger kurzlebiger "triigerfreier" markierter Vorliiufer fUr Markierungssynthesen

Vorliiufer Kernreaktion Target Spezifische Aktivitiit

Theoretisch Praktisch triigerfrei (n.c.a.) GBq mmol- 1 GBq mmol- 1

[11C]-C02 14N(p,IX)11C N2(02) 3,4'108 104-105

[11C]- CH31 14N(p,IX)11C 103-104

[11C]-HCN 14N(p,lX)l1C N 2(H2) 104

[18F]_F~ 18O(p,n)18F H 2O 6,4'107 105-106

[18F]-F2 2°Ne(d,IX)18F Ne(O,1 % F2) 101-102

[75Br]-Br- 75 AseHe,3n) 75Br Cu3 As 7,2'107 105-106

76Se(p,2n) 75Br 76Se02 104

[1 231]_1- 12 71(p,5n)123Xe--+ 1231 KI, CH212 8,9'106 104-105

(n.c.a. = no-carrier-added am Ende der Synthese)

nommen, SO daB tatsachlich meist eine Verdiinnung urn einen Faktor 10 bis 10000 stattfindet. Dies gilt insbesondere fiir l1C. Hier miissen griindliche VorsichtsmaBnahmen getroffen wer­den (s. Abschnitt B.I.). Aber auch bei den Halogenen ist es trotz ihrer geringen Haufigkeit nicht leicht, in die Nahe des theoretischen Wertes der spezifischen Aktivitat zu ge1angen. Eine Verdiinnung urn einen Faktor 10 ist bereits optimal. Der isotope Trager wird durch GefaBe, Targetmaterialien, Synthesechemikalien etc. eingeschleppt, so daB die spezifische Aktivitat sich auch im Laufe der Synthese verandem kann. Zur Angabe der spezifischen Aktivitat gehort auch die Angabe des Zeitpunktes ihrer Messung (EOB=end of bombard­ment oder EOS=end of synthesis). Eine vollig tragerfreie Markierung ist grundsatzlich nur bei kiinstlichen Elementen wie etwa Astat moglich. Man spricht deshalb im allgemeinen von Markierungen ohne Tragerzusatz (n.c.a. = no-carrier-added). Uber die Bestimmung der spezifischen Aktivitat wird in Abschnitt E.III. berichtet.

Wahrend hohe spezifische Aktivitat in vie1en Fallen eine wichtige Voraussetzung fUr die Anwendung des Radiopharmakons darstellt, z.B. beim Einsatz von Rezeptor-bindenden

51

Radioliganden, bringen die damit verbundenen ldeinen Konzentrationen fUr die Synthese erhebliche Probleme. Hierzu gehoren u.a.: - Verluste durch Adsorption an GefaBwanden oder Niederschlagen, - Nebenreaktionen mit Losungsmitteln oder Verunreinigungen, - Reaktionen entfernt vom Gleichgewicht und von stochiometrischen Bedingungen, - begrenzte Moglichkeiten der Qualitatskontrolle.

Der EinfluB von zugesetztem Trager auf die Ausbeute einer Reaktion laBt sich nicht immer vorhersagen. Das sog. down-scaling vom Gramm- zum Nanogrammbereich ist deshalb ebenso schwierig wie das up-scaling zum Tonnenbereich, vor aHem, wenn die Synthese wegen der hohen Anfangsaktivitaten fernbedient oder automatisiert in BleizeHen durchgefUhrt wer­den muB, wie das bei kurzlebigen Positronenstrahlern im Falle einer Routineproduktion aus Strahlenschutzgrunden erforderlich ist.

II. Basissynthesen mit 11 C-Vorlaufern

1. Ausgehend yom llC02 , llCH31

Die einfachste Moglichkeit, eine C - C Bindung zu schaff en, bietet die Carboxylierung metallorganischer Vorstufen wie z.B. Grignard Verbindungen. Hierdurch gelangt man u.a. zu Carbonsauren, Aminosauren, Ketonen und Aldehyden mit einer llC-markierten Carbo­nylgruppe. Der einfachste Weg fUhrt zu Carbonsauren:

R-MgX

(RLi)

nC02 ---->- R-11C02MgX

(R-I1C02~i)

(38)

Die Reaktion ist schnell und einfach und deshalb fUr Kohlenstoff-11 im allgemeinen gut geeignet. Man kann llC02 im Tragergas direkt durch die Grignard-Losung leiten oder besser zunachst in den Reaktionskolben kondensieren und dann die Grignard-Losung in dem gewiinschten minimalen Volumen zusetzen. Die Ausbeuten sind oft nahezu quantitativ. Besondere VorsichtsmaBnahmen (s.o.) sind erforderlich, urn eine Kontamination mit inakti­vern CO2 zu vermeiden und damit die spezifische Aktivitat moglichst hoch zu halten.

Ausgehend von oc-Lithioisonitrilen erhalt man durch Carboxylierung Aminosauren:

n-BuLi

RCH-N=C I

nCOOLi

--~>- R-CH-11COOH I .

NH2

(39)

(40)

Die Carboxylierung der Li-Isonitrile erfolgt bei niedrigen Temperaturen mit extrem klei­nen Mengen der feuchtigkeitsempfindlichen Verbindung. Eine sehr vorsichtige Handhabung unter Schutzgas ist deshalb erforderlich (VAALBURG et aL 1976).

Zahlreiche aliphatische und aromatische Carbonsauren und Aminosauren sind auf diese Weise mit guter Ausbeute mit llC in der Carboxylgruppe markiert worden (s. Abschnitt D). Bei den Aminosauren erhalt man allerdings Racemate, die erst aufgetrennt werden mus­sen.

52 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

Mit Hilfe von Methyllithium gelangt man ausgehend vom llC02 auch zu [1-11C]-Bssig­saure bzw. zu [2-11C]-Aceton (BERGER et al. 1980):

(41 )

) (CH3)211C- 0 (42)

Die Acetonausbeute hangt empfindlich von der CH3Li-Konzentration abo Bei einem zu hohen UberschuB erhalt man vorwiegend den tert. Alkoho1. llC-markierte tertiare Alko­hole erhalt man allgemein durch Alkylierung des entsprechenden Ketons z.B. mit llCH3MgI oder llCH3Li:

R'

'" C=O

~ + IlCH3MgI

(llCH3Li)

R' OH '" / C

/ '" (43)

R llCH3

Die Addition von llCH3Li an Ketone hat u.a. bei der Markierung von Steroiden Anwen­dung gefunden (s. Abschnitt D). P lC]-Methyllithium laBt sich ausgehend vom llCH3I z.B. mit n-Butyllithium herstellen (REIFFERS et al. 1980):

- 80° n-BuLi + IlCH31 < ) llCH3Li + n-BuI (44)

Wegen des hohen Uberschusses an n-BuLi erhalt man nahezu quantitative Ausbeuten. Das Gleichgewicht stellt sich innerhalb von 10 min ein. Bei allen Reaktionen mit metallorga­nischen Verbindungen ist wegen der unerwiinschten Isotopenverdiinnung mit 12C ein mog­lichst volliger AusschluB von inaktivem CO2 anzustreben. Die metallorganischen Verbindun­gen miissen stets frisch hergestellt werden. Arbeiten unter Schutzgas von hochstem Reinheits­grad und die Verwendung von entgasten Losungsmitteln bieten die Moglichkeit, spezifische Aktivitaten von mindestens einigen zehn TBq mMol- 1 zu erhalten (s.o. Tabelle 8).

Sehr wichtige Vorlaufer, die iiber llC02 hergestellt werden, sind [llC]-Methyliodid und plC]-Formaldehyd (s.o. G1. 13). Sie erlauben eine einfache Methylierung der NH-, SH­und OH-Funktion:

(-SH) (-oH)

(45)

Auch andere plC]-Alkylierungen ausgehend von Alkyliodiden sind beschrieben worden (LANGSTROM et al. 1986). Die N-Methylierung sekundarer und primarer Amine mit llCH3I erfordert zuweilen erhebliche Reaktionszeiten oder relativ hohe Temperaturen, die zu Neben­reaktionen fiihren konnen. In diesen Fallen ist der Umweg iiber die reduktive Formylierung vorzuziehen:

H /

R-N

'" R'

Red. )0

R'

'" N-11CH / 3

(46)

R

Ais Reduktionsmittel konnen Ameisensaure, Natriumborhydrid (NaBH4) oder Natrium­cyanoborhydrid (NaCNBH3) verwendet werden. Bmpfindliche und komplexe Molekiile wie Albumin, Fibrinogen (STRAATMAN u. WELCH 1975), Chlorpromazin, Imipramin und Nikotin (BERGER et al. 1979) lassen sich mit dieser Methode leicht methylieren. Bine Zweitmethylie­rung im FaIle von primaren Aminen findet wegen des groBen Uberschusses des Amins

Ausgehend vom H 11CN 53

praktisch nicht statt. Haufiger angewendet als die reduktive Formylierung wird die einfache direkte Methylierung mit [llC]-Methyliodid.

Mit Hilfe von p lC]-Aceton (vgl. Gl. 41) kann auch die Isopropylgruppe eingefiihrt wer­den:

R /

R-N "­H

Red. (47)

Die Isopropylierung ist jedoch im Vergleich zur Methylierung deutlich erschwert, und die Ausbeuten sind wesentlich kleiner.

Ausgehend von metallorganischen Verbindungen gelangt man mit [l1C]-Methyliodid auch zu urn ein C-Atom verlangerten [l1C]-markierten Kohlenwasserstoffen:

RMgX + 11CH3I --+ R 11CH3

(RLi)

2. Ausgebend yom H11CN

(48)

[llC]-Cyanwasserstoff ist ein weiterer wichtiger Vorlaufer (vgl. Gl. 11), von dem zahlrei­che Synthesen ausgehen. Durch nukleophile Substitution an Alkylhalogeniden werden Nitrile zuganglich,

(49)

die ihrerseits wieder den Weg zu Verbindungen mit Amin- oder Carbonylfunktionen zugang­lich machen:

R_11CH2NH2

R_11CHO

R_llC-R' 1/ o

R_11COOH

Mit Cyanhydrinen gelangt man zu 2-Hydroxycarbonsauren bzw. -aminen:

R-?H-11COOH

OH

R-?H-11CH2-NH2

OH

(50)

(51 )

Ein Weg, der bei der Synthese von [1-11C]-Dopamin (FOWLER et al. 1973a) und [1_11C]­Norepinephrin (FOWLER et al. 1974) angewendet wurde. Auch Aminosauren, die in der Car­boxylgruppe mit llC markiert sind, k6nnen ausgehend vom plC]-Cyanid und dem entspre­chenden Aldehyd oder Keton erhalten werden:

R 0 0 ~1~ R1 II K11(N, (NH4)2C03

R1 ( OW I ..... C _11(0 H R1- C -R2 • HNyNH • (52) NH4Cl - CO2 ......1 2

-NH3 R2 NH2 0

54 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

Man erhalt zunachst ein Hydantoin, das anschlieBend zur Aminosaure hydrolysiert wird. Zahlreiche Aminosauren sind auf diesem Wege mit 11C marldert worden. Wie bei der vom CO2 ausgehenden Isonitrilsynthese erhalt man auch hier Racemate (s.u. Abschnitt D.lI.).

3. Ausgehend von llCO, llCOCl2

1m Vergleich zu 11C02 und H 11CN wird 11CO als Vorlaufer fiir Markierungssynthesen bisher kaum eingesetzt. Ausgehend von dem leicht zuganglichen 11C-Phosgen (s.o. Gl. 16,17) sind hieriiber durch Kondensation mit Alkoholen, Ammoniak und Aminen interessante Syn­thesevorlaufer wie Carbonsaureester, Saurechloride, -amide, Isocyanate etc. zuganglich:

2 EtOH Et_()--11C-OEt

II 0

EtOH NH3 Et-()--11C-Cl ~ H N_llC-OEt

II 2 II a 0 0

/ O="C 2NH3 ----+ H N-_l1C-NH (53)

"- 2 II 2 a 0

RNH2~ R-N "C=O

20NH2 ---+ 0NH-l1C-NH0 II 0

Diese Produkte konnen z.B. zur 11C-Markierungssynthese von Heterozyklen genutzt werden. Ausgehend von llCO konnen auch llC-Amide iiber die Carbonylierung von Li­dialkylaminen erhalten werden (KILBOURN u. WELCH 1982):

CNH n - BuLi

CN-Li .-

CN_11CHO

11CO CN21C- Li

~ - (54) II

~ CN_l1~=O 0

R

Die Zwischenstufe kann mit H 20 in das Formamid bzw. mit einem Alkyliodid in das Carbonsaureamid umgewande1t werden. Auch die Carbonylierung durch Einschiebung von llCO in eine Kohlenstoff-Bor Bindung ist potentiell niitzlich. So ist z.B. [1-11C]-Octanal durch Reaktion von llCO mit n-Heptyl-9-borabicyc10[3.3.1]nonan (B-heptyl-9-BBN) und (CH30hLiAIH hergestellt worden. Das Addukt wurde oxidativ hydrolysiert (TANG et al. 1979):

B-heptyl-9-BBN + (CH30hHLiAl + "CO

Elektrophile Fluorierung 55

III. Einige Basissynthesen mit 18F - VorUiufern

Die elektrophile Einfiihrung von 18F geht insbesondere von VorHiufern wie F2, CH3C02F und seltener von XeF2 aus. In zunehmendem Mafie werden jedoch - wo immer moglich - nukleophile Synthesen ausgehend von P8F]-Fluorid angewendet, da sich nur hier die Mog­lichkeit bietet, zu praktisch tragerfreien (n.c.a.) Produkten zu gelangen. Dariiber hinaus stehen, anders als im Falle von [18F]-F2, wo maximal nur 50% des 18F genutzt werden konnen, bei der nukleophilen Fluorierung 100% des 18F zur Verfiigung. Dennoch ist man in zahlreichen Fallen auf die elektrophile Fluorierung angewiesen.

1. Elektrophile Fluorierung

Eine Reihe von Techniken ist entwickelt worden, auch F2 unter geeigneten Bedingungen zur Reaktion zu bringen (ALKER et al. 1980). P8F]-F2, p8F]-XeF2 und p8F]-CH3C02F werden als Reagenzien fiir die elektrophile Fluorierung verwendet, wenn Tragerfreiheit oder extrem hohe spezifische Aktivitaten nicht erforderlich sind. Mit Interhalogenverbindungen wie BrF und IF sind nur Additionsreaktionen moglich (CHI et al. 1985), die hier zu trager­freien Produkten fiihren. Die hohe Reaktivitat und die geringe Ausbeute bei der Praparation der n.c.a. 18F-Interhalogene, lassen diese Methode als wenig geeignet erscheinen. Auch andere elektrophile Spezies wie CF30F, CI03 F oder NOF haben bisher bei Markierungssynthesen kaum Anwendungen gefunden. Die Verwendung von F2 geschieht wegen seiner hohen Reakti­vitat nach Verdiinnung mit einem inerten Gas. Auch die Losungsmittel, in denen die Reaktio­nen durchgefiihrt werden, sollten gegeniiber elementarem Fluor weitgehend inert sein. So

Tabelle 9. Selektivitat und Reaktivitat von [18F] - F 2 und [18F]_ CH3C02F in monosubstituierten Benzolen bei 0° C in Trifluoressig-

saure (COENEN et al. 1986c)

[18F l-Fz

l§T F

l~32 ':cQx 30 30 0,5 0,5

% RCA 18 58 35

H -Subst. 32±3 34±3 48±2

[18Fl-CH3COl

'O©'O F OCH 3

':©:2 30©30 32 32 0,5 0,5

% RCA 16 70 39

H -Subst. 55± 2 74±5 85±3

56 G. SroCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und QualWitskontrolle

eignen sich HF, Freon, Tetrachlorkohlenstoffund insbesondere Trifluoressigsaure. Die Tem­peraturen werden so niedrig wie moglich gehalten, meist im Bereich zwischen - 78 und 0° C. Acetylhypofluorit, PSF] - CH3COzF wird als milderes Fluorierungsreagenz dem [ 18F] - Fz vorgezogen. Der Unterschied in der Reaktivitat und Selektivitat zwischen den beiden Spezies ist jedoch gering (COENEN et al. 1986c; FRANKEN 1987), wie Tabelle 9 fUr einfache monosubstituierte Benzole zeigt. Die Fluorierung ist wenig selektiv, und man erhalt in aktivierten Aromaten vorwiegend ortho- und para-Substitution, in desaktivierten Systemen sind die Ausbeuten erwartungsgemaB kleiner. Hier erhalt man auch eine beachtliche Substitu­tion in der meta-Position. Die Ausbeuten sind beim Acetylhypofluorit im allgemeinen sehr ahnlich denen, die mit elementarem Fluor erhalten werden, wenn man die Bildung des AcOF aus Fz (Verlust 50%) beriicksichtigt.

Eine schnelle, regiospezifische e1ektrophile aromatische Fluorierung mit [lSF] - Fz oder [ 18F] -CH3COzF gelingt in speziellen Fallen auch iiber Demetallierungsreaktionen (ADAM et al. 1981, 1986; VISSER et al. 1984; COENEN u. MOERLEIN 1987):

[18F l-CH3COl F

[18Fl-Fz •

x

~ F

(56)

In der Reihe M = Si, Ge, Sn erhalt man fUr M = Sn die hochsten radiochemischen Ausbeu­ten (COENEN u. MOERLEIN 1987). Tabelle 10 zeigt dariiber hinaus, daB auch im Falle der Destannylierung der Unterschied zwischen [18F]-Fz und [lSF]-CH3COzF beziiglich der radiochemischen Ausbeuten bei nicht zu tiefen Temperaturen vernachlassigbar klein ist. Pro­tische Losungsmittel sind weniger geeignet, und die Ausbeute wird deutlich kleiner. Die Desaktivierung durch den Erstsubstituenten (X) macht sich bei der Demetallierung deutlich weniger bemerkbar als bei der direkten Fluorierung.

Tabelle 10. EinfluB von Erstsubstituent und Metall auf die chemische Ausbeute der Fluordemetallierung in einfachen Aromaten. (Nach COENEN u. MOERLEIN

1987)

XjM Sn Ge Si

OCH3 70,4±6,6 35,4± 1,4 19,8±3,0 (66,0±4,3)

CH3 78,4±6,4 40,6±5,8 22,4±4,0 (16,4±1,8) (9,1 ± 1,1)

F 73,8±6,8 55,8±3,6 30,4±3,2

H 64,4±7,0 40,4±4,0 23,0±4,0 (68,2±5,7) (8,5±0,5) (3,5±0,3)

CF3 35,0±2,8 10,4±1,6 2,4±0,5 (36,3±1,6)

Reaktionsbedingungen: 6-8 mM Losung des Sub­strates in CFC13 ; 3-5 !lMol [18F] - F 2 bzw. 18F_ CH3COl F (Werte in Klammern); Temperatur: -78°C fur F2, O°C fUr CH3C02F. Die maximale theoretische radiochemische Ausbeute beim [18F]_ F2 kann nur 50% betragen. Zum besseren Vergleich von P8F]-F2 und P8F]-AcOF wird deshalb die

chemische Ausbeute angegeben.

Nukleophile Fluorierung 57

Auch die Pluorierung iiber Organoquecksilberverbindungen bietet eine Moglichkeit zur Einfiihrung von Pluor-18 (zur Ubersicht s. ADAM 1986), die u.a. zur Pdiparation von [6_18p]_ Fluordopa geniitzt wurde (LUXEN et al. 1986, s. Abschnitt D.lI.). 1m allgemeinen ist die Demercurierungsreaktion nicht regiose1ektiv (VISSER et al. 1984).

Wie bei der direkten Fluorierung so sind auch bei der Pluordemetallierung die Produkte stark getragert. Ein weiterer Nachteil bei komplexen Molekiilen ist der Umstand, daB meist alle gegeniiber dem Pluorierungsreagenz reaktiven funktionellen Gruppen geschiitzt werden miissen. Einfiihrung und Hydrolyse der Schutzgruppen erfordern zusatzlich Zeit und erniedri­gen die verfiigbare 18P-Produktaktivitat stark. Hier ist stets der Aufwand der Isomerentren­nung bei der direkten elektrophilen Fluorierung mit dem der Fluorodemetallierung gegen­einander abzuwagen. Speziell in stark aktivierten aromatischen Systemen ist der Vorteil der Demetallierung gegeniiber der Direktfluorierung gering. So sind eine Reihe von komple­xen Molekiilen in hinreichender Ausbeute durch elektrophile Fluorierung erhalten worden (s.u. Abschnitt D). Die Anwendungen sind allerdings auf das Studium metabolischer Vor­gange mit relativ groBen Stoffumsatzen von etwa 10- 5-10- 3 Mol begrenzt. Vorgange in kleineren Konzentrationsbereichen konnen mit hinreichender Empfindlichkeit in-vivo nur mit n.c.a. Radiopharmaka beobachtet werden.

2. Nnkleophile Fluorierung

Die direkte nukleophile Pluorierung bereitet wegen der geringen Nukleophilie des Pluorid­ions in Gegenwart von aciden Protonen aufgrund seiner hohen Ladungsdichte groBe Schwie­rigkeiten. Zur direkten nukleophilen Pluorierung sind daher nur Substrate ohne H-acide funktionelle Gruppen und Losungsmittel mit dipolar aprotischem Charakter geeignet. Dar­iiber hinaus findet in aprotischen Losungsmitteln oder in der Schme1ze aufgrund der hohen Basizitat des Pluoridions leicht eine konkurrierende Eliminierungsreaktion statt:

- x-

C (57)

R-CH=CHz

Liegt das Fluoridion tragerfrei vor, so werden die Probleme der Solvatation und der Nebenreaktionen drastisch verstarkt. In Gegenwart des basischen, nichtisotopen Tragers CO~- kann das durch Eliminierung entstehende H 18p allerdings rezykliert und als 18p­erneut zur Reaktion gebracht werden. Das Carbonatanion hat dariiber hinaus den Vorteil, daB es nicht als Nukleophil mit tragerfreiem Pluorid konkurriert. Leider kann es jedoch bei sehr Basen-empfindlichen Molekiilen nicht verwendet werden. Hier muB ein weniger basisches Puffersystem eingesetzt werden.

Verschiedene Alkalifluoride wie K 18F, Rb18p und CS18p, Ammoniumflupride R4 N 18p sowie Ubergangsmetallfluoride wie Ag18p, Ag18P2 , Hg18P2 sind zur direkten nukleophilen Pluorierung eingesetzt worden. Befriedigende Ausbeuten wurden auBer mit R4 N 18p als Pha­sentransferkatalysator mit diesen Verbindungen jedoch meist nicht erhalten.

Zur Anionenaktivierung und zur Pixierung des 18P-Pluorids eignen sich vor allen Phasen­transferkatalysatoren wie Tetrabutylammoniumhydroxid und andere Oniumsalze insbeson­dere der Aminopolyether (APE) 2.2.2. (z.B. Kryptofix 2.2.2. von Merck) in Verbindung mit K2C03 als basische Matrix. So wurde der APE 2.2.2.-K2C03-Komplex erfolgreich zur effizienten nukleophilen n.c.a.-Fluorierung eingesetzt (BLOCK et al. 1986a, 1987; COENEN et al. 1986a; HAMACHER et al. 1986). Bei Verwendung der iiblichen dipolar aprotischen Lo-

58 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

sungsmittel wie THF, Dioxan, Acetonitril, DMSO, Aceton und halogenierten Kohlenwasser­stoffe konnen 18F-AktivWitsverluste durch einen unloslichen und damit kaum noch reaktiven Bodenkorper hervorgerufen werden. Dies sollte moglichst vermieden werden, da bei vollstan­diger Losung meist auch die Wandsorptionsprobleme entfallen. Die Loslichkeiten des K2C03-APE 2.2.2.-Komplexes, die mit zunehmender Polaritat der verschiedenen Losungs­mittel steigen, sind deshalb weitgehend auch fUr die Fluorierungsausbeuten verantwortlich (BLOCK et al. 1987).

Der Aminopolyether hat gegeniiber bekannten Phasentransfer-Katalysatoren wie 18-Krone-6 oder Oniumsalzen den Vorteil, daB er die Loslichkeit der anorganischen Fluoride in dipolar aprotischen Losungsmitteln aufgrund seiner dreidimensionalen Komplexierung des Kaliumions starker erhoht. Durch die besseren Komplexierungseigenschaften des APE 2.2.2. wird der Anteil an wenig solvatisierten und damit hoch reaktiven Fluoridionen erhoht und somit die Reaktion beschleunigt. Bei der aliphatischen nukleophilen n.c.a. Fluorierung wird die optimale Ausbeute meist schon nach 10 min erreicht. Nachteile des Aminopolyethers sind sein relativ hoher Preis und eine geringe Toxizitiit. Letztere erfordert eine saubere Ab­trennung yom hergestellten Radiopharmakon.

In Spezialfallen bietet die nukleophile Substitution auch eine Moglichkeit, 18F in aromati­sche Ringe mit stark elektronenziehenden Gruppen (Hal., N02 , CN) einzufiihren (CACACE et al. 1981; ATTINA et al. 1983; BERRIDGE et al. 1982a; KNUST et al. 1982; SHIUE et al. 1984a; OBERDORFER et al. 1984; COENEN et al. 1985):

Y-@-X Y = Hal, N02 , NR3+Cl04-

o II

X = N02, CN,-C-R

(58)

Die Reaktion kann in aprotischen, polaren Losungsmitteln wie DMSO bei Temperaturen von 80 bis 1600 Coder in einer Acetamidschmelze durchgefUhrt werden. V orteilhafter ist wiederum deraktivierte Austausch mittels Aminopolyether 2.2.2. in Gegenwart von K2 C03

(COENEN et al. 1985). Mit [K/2.2.2.]+ 18p- gelingt z.B. der nukleophile Austausch elektronen­ziehender Gruppen schon bei 800 C mit guten radiochemischen Ausbeuten (s. Tabelle 11), so daB auch temperaturempfindliche Molekiile auf die Weise mit hoher spezifischer Aktivitat (n.c.a.) markiert werden konnen.

Tabelle 11. Nukleophile aromatische n.c.a. [18F]­Fluorierung in DMSO bei 80° C, mit APE

2.2.2.jK 2C0 3 • (Nach COENEN et al. 1985)

x y % Radiochemische Ausbeute

N02 N02 78±5 CN N02 72±5 COCH3 N02 38±3 N02 Br 30±2 CN F 70±4 CN Br 33±1 CN Cl 24±1 CN NRt 68±4

Fluoralkylierung und Fluoracylierung 59

Ein allgemeiner Weg, 18F ausgehend vom Fluorid in aromatische Verbindungen einzufiih­ren, geht iiber Dediazonierungsreaktionen wie etwa die Balz-Schiemann Reaktion.

(59)

Allerdings ist sie durch die Verwendung von BF4 schlecht geeignet, da die spezifischen Aktivitaten a priori niedrig und die erreichbaren radiochemischen Ausbeuten gering sind (theoretisch 25%). Man hat deshalb andere Dediazonierungsreaktionen wie die Triazenme­thode herangezogen, die prinzipiell zur regioselektiven, praktisch tragerfreien Einfiihrung von 18F ausgehend von [18F]-Fluorid geeignet ist. Triazene bilden sich bei der Reaktion der Diazoniumverbindung mit sekundaren Aminen in Gegenwart einer Base (B, G1. 60) und konnen als stabile Quelle der Diazoniumkationen betrachtet werden, die im sauren Medium zu den iiblichen Halodediazonierungsprodukten fiihren (G1. 61)

B ArNi + HNR2 ----'>~ Ar-N N-NR2

- HB (60)

(61)

Bei allen bisherigen Anwendungen waren auch hier die radiochemischen Ausbeuten ohne Tragerzusatz extrem niedrig (maximal einige Prozent). Dennoch bietet die hohere Stabilitat des Triazens und die chemische Ausgangsform des Fluors hier grundsatzliche Vorteile gegen­iiber der Schiemann-Reaktion. Die extrem geringen Ausbeuten bei der n.c.a. 18F-Fluorierung sind auf die zahlreichen Nebenreaktionen zuriickzufiihren, die die intermediaren sehr reakti­ven Spezies, die bei der Zersetzung der Diazoniumverbindung entstehen, mit anderen Nukleo­philen (Losungsmittel, Substrat, Verunreinigungen) eingehen konnen, da das n.c.a. Fluorid nur in nano- bis mikromolaren Konzentrationen vorliegt.

3. Flnoralkylieruog nod Flnoracylierung

Die Einfiihrung von 18F iiber kleinere prosthetische Gruppen gelingt iiber die Fluoralky­lierung und in speziellen Fallen iiber die Fluoracylierung. Die Fluoralkylierung stellt eine langerlebige Alternative zur llC-Alkylierung insbesondere zur llC-Methylierung dar. Ais Alkylierungsmittel eignen sich radiofluorierte bifunktionelle Alkane, die iiber die anionenak­tivierte nukleophile Substitution erhalten werden (BLOCK et al. 1987 a):

X-(CH2)n-X + n. c. a. 18F-[K/2.2.2.] +

MeCN,80°C

X = Br, OMes, OTos

> (62)

Besonders gute radiochemische Ausbeuten von >80% erhalt man innerhalb von 10 min mit Bistosyloxyethan und -propan. Das n.c.a. [18F]-Fluortosyloxyalkan wird in einem nach­folgenden Schritt zur Fluoralkylierung mit einer H-aciden Verbindung kondensiert (BLOCK et al. 1987 b):

18F-(CH2)n-X + R-Y-H [K/2.2.2.]+

(63) CO~-, MeCN

Y=O, S, N, P, C

60 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

Als Base fUr die Kondensationsreaktion wird das gleiche APE - K 2C03 System eingesetzt, das zur Fixierung und Anionenaktivierung des aktiven Fluorids (01. 62) dient. Der pKa-Wert des Losungsmitte1s muB groBer sein als der des zu fluoralkylierenden Substrats, urn eine Konkurrenz mit dem Substrat in der Deprotonierungsreaktion durch das Basensystem zu vermeiden. Da sowohl bei der Fluorierung (01. 62) als auch bei der nachfolgenden Fluoralky­lierung (01. 63) das gleiche Basensystem verwendet wird, konnen die beiden Reaktionen in vielen Fallen als Eintopfreaktion durchgefUhrt werden und sind deshalb fUr eine Automati­sierung besonders gut geeignet. Die n.c.a. Fluoralkylierung hat gegenuber der direkten nu­kleophilen Fluorierung den Vorteil, daB auch H-acide Verbindungen markiert werden kon­nen. Die Methode ist durch die unterschiedlichen Aciditaten der funktionellen Oruppen sehr selektiv. Da Biomolekule oder Pharmaka haufiger H-acide als nukleofuge Oruppen besitzen, ist eine re1ativ breite Anwendungsmoglichkeit gegeben. Bei sehr Basen-empfind­lichen Verbindungen muB das K 2 C03 durch weniger basische Puffer ersetzt werden.

1m Hinblick auf die notwendigerweise schnelle Kondensationsreaktion, die eine Deproto­nierung erforderlich macht, konnen Molekule, die sich nur im waBrigen Milieu losen, nicht fluoralkyliert werden, da die Aciditat des Wassers hoch ist und somit eine Konkurrenz zum Substrat bei der Deprotonierung darstellt. In diesen Fallen, die z.B. fur Antikorper und andere Polypeptide von Interesse sind, bietet die Fluoracylierung eine Markierungsmog­lichkeit. Ais geeignetes Acylierungsreagenz eignet sich - besser als der wenig stabile und toxische Fluoressigsaureester - vor allem der Propiosaureester (BLOCK et al. 1987 c), der mit 95%iger radiochemischer Ausbeute n.c.a. erhalten werden kann:

H 3C-?H-C02CH3 + D. c. a. 18p­

Br

2.2.2. H 3C-?H-C02CH3

18p

(64)

Mit Aminen wie z.B. n-Butylamin als Modellsubstanz konnen in waBriger Losung mit 0,1 % NH4 CI als Saure bei RuckfluBtemperatur innerhalb von 10 min radiochemische Aus­beuten von 80% erhalten werden.

4. Einige BasissYDtheseD mit korzlebigem D.c.a. Radiobromid oDd -iodid

Wie bei der EinfUhrung von 18F, so ist auch bei der Markierung mit Radiobrom und -iod zweckmaBig, vom Radiohalogenid und nicht vom e1ementaren Radiohalogen auszuge­hen, urn moglichst hohe spezifische Aktivitaten zu erhalten. Die einfachste Reaktion ist wiederum die nukleophile Substitution an Aliphaten (s. z.B. Abschnitt D.lII.), auf die hier nicht naher eingegangen werden solI.

Anders als bei der Fluorierung kann man beim Bromid und lodid folgende Methoden einsetzen (zur Ubersicht s. SEEVERS u. COUNSELL 1982; COENEN et al. 1983): - direkte elektrophile Substitution

(uber Oxidationsmitte1, auch enzymatische), - elektrophile Demetallierung, - nukleophile Substitution

(Halogenaustausch, Dediazonierung etc.). Bei der direkten elektrophilen Substitution besteht das Problem im wesentlichen darin,

ein geeignetes Oxidationsmittel zu finden, urn das Elektrophil X in-situ zu erzeugen:

R-<Q) • R-Q

X· (65)

Einige Basissynthesen mit kurzlebigem n.c.a. Radiobromid und -iodid 61

Tabelle 12. Milde organische Oxidationsmittel zur elektrophilen Radiobromierung und -iodierung ausgehend von Radiohalogenid ohne Tragerzusatz. (Nach COENEN et al. 1983)

Oxidationsmittel

Chloramin-T (CAT) Dichloramin-T (DCT)

N -Chlorsuccinimid (NCS)

N -Chlortetrafluorsuccinimid (NCTFS)

Trifluormethansulfonylhypochlorit (CF3S03 CI)

Trifluoracetylhypochlorit (CF3COzCI)

Losungsmittel

H 20, AcOH TFA, TFAA AcOH, CHzClz , CH30H CCI4 , TFA, DMF, TFAA

EtOH, TF A, TF AA

TFA, TFAA

Nitrobenzol

TFA

Bemerkung

kurze Reaktionszeiten (Minuten) und kleine Reagenskonzentration (10- 3 M)

lange Reaktionszeiten

lange Reaktionszeiten; wasserempfindlich

hohere Temperaturen (70-150° C);

wasserempfindlich

TF A = Trifluoressigsaure, TF AA = Trifluoressigsaureanhydrid, DMF = Dimethylformamid

Diese Reaktion verUiuft im allgemeinen nicht regiospezifisch, sondern man erhalt je nach Art des Erstsubstituenten und des Elektrophils eine entsprechende Isomerenverteilung. Den­noch sind diese e1ektrophilen Substitutionsreaktionen iiber die Oxidation des Halogenids zumindest an aktivierten Aromaten einfach und schnell durchzufiihren, und das gewiinschte Isomere kann mit Hilfe der HPLC meist schnell abgetrennt werden.

Zahlreiche anorganische Oxidationsmittel wie KMn04 , Mn02, CH3C03H(H20 2/ CH3COOH), HN03, CeC14 , TIC13, KI03 werden zu diesem Zweck eingesetzt. Aufgrund ihrer hohen Oxidationskraft fUhren sie jedoch haufig zu Oxidationsnebenprodukten; milde organische Reagenzien sind deshalb oft vorteilhafter, obwohl auch sie vor allem im Falle der tragerfreien n.c.a. Halogenierung zu Nebenprodukten fUhren. In Tabelle 12 sind die wichtigsten organischen Oxidationsmitte1 sowie einige geeignete Losungsmittel aufgefUhrt, die eine relativ milde elektrophile Halogenierung ausgehend yom Halogenid gestatten.

Zahlreiche lodierungsmethoden sind speziell fUr die Proteinmarkierung mit den langerle­bigen lodisotopen 1251 (T1/2 = 60 d) und 1311 (T1/2 = 8 d) entwickelt worden. Eine der bekann­testen ist die Chloramin-T-Methode (HUNTER u. GREENWOOD 1962; GREENWOOD u. HUNTER 1963). Die Anwendung von Chloramin-T (CAT) oder Dichloramin-T (DCT) ist einfach und schnell und sowohl fUr die praktisch tragerfreie Iodierung als auch Bromierung geeignet (PETZOLD u. COENEN 1981; HE YOUFENG et al. 1982; COENEN et al. 1983). Gute radiochemi­sche Ausbeuten erhalt man ohne Tragerzusatz, allerdings nur in aktiviertenaromatischen Systemen. Problema tisch ist insbesondere beim Arbeiten ohne Tragerzusatz, daB die zur Oxidation verwendeten Chlorverbindungen (s. Tabelle 12) leicht auch zu chlorierten Neben­produkten fUhren. Deshalb erweist sich in einigen Fallen Peroxyessigsaure (CH3C03H) als geeigneteres Oxidationsmittel (KATZENELLENBOGEN et al. 1981; FRIEDMAN et al. 1982; MOER­LEIN et al. 1986a).

Elektrophile Demetallierungsreaktionen bieten gegeniiber der direkten Halogenierung einige Vorteile. Da die Kohlenstoff-Metall Bindung empfindlicher ist gegeniiber einem e1ek­trophilen Angriff, erhalt man in vie1en Fallen bei kurzer Reaktionszeit und milden Reaktions­bedingungen hohe Ausbeuten. Wegen der leichten Reaktion an der Kohlenstoff-Metall Bin-

62 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

dung im Vergleich zu anderen Positionen ist diese Radiohalogenierung praktisch regiospezi­fisch. Anders als die Fluorodemetallierung kann die Bromo- und lododemetallierung durch die hier mogliche in-situ Oxidation des eingesetzten Bromids und lodids ohne Tragerzusatz erfolgen. Geeignete Metalle sind B, Si, Ge, Sn, T1 und Hg. Elektrophile Halogen-Spezies reagieren schnell mit Organoboranen zu Alkyl- oder Arylhalogeniden. Unter Verwendung von Chloramin-T (CAT) als Oxidationsmittel sind Alkylhalogenide (KABALKA et al. 1982a, b) und Arylhalogenide (KABALKA et al. 1982c) ausgehend von [82Br]-Bromid oder [1231]_lodid ohne Tragerzusatz mit guter radiochemischer Ausbeute markiert worden:

*B(/CAT •

H20 .o-*Br +

R HOB(OR')2 (66)

Auch Organosiliziumverbindungen wie Trimethylsilylarene sind zur Radiobromierung und -iodierung unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid (NCS) als Oxidationsmittel einge­setzt worden (WILBUR et al. 1982):

*nNCS • (67)

Die relativ hohe C-Si Bindungsenergie begrenzt allerdings diesen Reaktionstyp aufweni­ger aktivierte Aromaten, da im Falle der stark aktivierten Substrate weitgehender Verlust der Regiospezifitat auftritt. Besser geeignet sind zinnorganische Verbindungen, da die Zinn­Kohlenstoff Bindung gegeniiber einem e1ektrophilen Angriff reaktiver ist als die Kohlenstoff­Silizium Bindung. Trialkylarylzinn-Verbindungen sind ohne Tragerzusatz mit hoher radio­chemischer Ausbeute in Arylbromide iiberfiihrt worden (ADAM et al. 1982):

*B(/CAT • (68)

Fiir die Halodemetallierung ausgehend von den entsprechenden Trimethylzinn-, -germa­nium- oder -siliziumverbindungen konnte im Falle der n.c.a. Bromierung und lodierung wie bei der Fluorierung gezeigt werden (MOERLEIN u. COENEN 1985), daB die Destannylierung am effektivsten verlauft und die Reaktivitat der Halogenierung linear yom aktivierenden EinfluB des Erstsubstituenten abhangt. Die in-situ Oxidation des n.c.a. Halogenides kann durch ein organisches Oxidationsmittel (s. Tabelle 12) erfolgen. Zur Vermeidung der hierbei entstehenden chlorierten Nebenprodukte kann auch hier Peroxyessigsaure verwendet werden (MOERLEIN et al. 1986a). In diesem Falle entstehen zwar u.a. auch protonierte Nebenpro­dukte, die sich aber leichter von den halogenierten Produkten abtrennen lassen als die chlo­rierten. Die Verwendung von Peroxyessigsaure, die in-situ aus Essigsaure und H20 2 entsteht, erlaubt eine regiospezifische Halodestannylierung innerhalb von wenigen Minuten. Die lod­destannylierung erfolgt in Modellsystemen mit 95%iger Ausbeute und zwar sowohl mit Dichloramin-T als auch mit H20 2 praktisch sofort, ein Umstand, der auch zur Markierung mit dem sehr kurzlebigen Generatomuklid 1221 (Ti/2 = 3,6 min) ausgenutzt wurde (MOERLEIN et al. 1987).

Eine selektivere Halogenierung als die direkte e1ektrophile Substitution bietet auch die Halodemercurierung (zur Ubersicht s. ADAM 1986). Allerdings erhalt man immer noch ein Substitutionsmuster, das der elektrophilen Merkurierung entspricht. Die isomeren Hg-orga­nischen Verbindungen sindjedoch in vielen Fallen so stabil, daB sie z.B. chromatographisch aufgetrennt werden konnen. Dariiber hinaus gestattet die Verwendung besonders stabiler

Kohlenhydrate 63

Aryl-Mercaptyl-Quecksilberverbindungen (ArHgSR) ihre Fixierung an Saulenmaterial. Nach der Reaktion mit dem elektrophilen Halogen kann so das Produkt (ArX) eluiert werden, wahrend das Mercaptylsalz auf der Saule bleibt (FLANAGAN et al. 1986a). Verschiedene Ste­roide sind iiber Quecksilbervorlaufer mit Erfolg radiohalogeniert worden (FLANAGAN et al. 1986b, s. Abschnitt D.IV).

In vielen Fallen gelingt die selektive Einfiihrung eines Radiohalogens in einen aroma­tischen Ring iiber die nukleophile Substitution. Anders als beim 18F sind im FaIle des Radiobroms und -iods Dediazonierungsreaktionen, insbesondere die Triazenmethode (s. Ab­schnitt C.III.2.) auch praktisch tragerfrei (n.c.a.) mit guter Ausbeute anwendbar (zur Uber­sicht s. COENEN et al. 1983). Eine andere Moglichkeit, die nukleophile Substitution in dafUr nicht aktivierten aromatischen Verbindungen zu katalysieren, bietet die Anwendung von Cu(I) Salzen. Verschiedene Radiopharmaka wie Hippursaure (WANEK 1981), Phenylfettsau­ren (FRITZBERG u. ESHIMA 1982; MERTENS 1986; DOUGAN et al. 1986), N-Isopropyl-p-iodam­phetamine (MERTENS 1985) sowie Steroide (TARLE et al. 1978, 1979; FLANAGAN 1981) sind durch Cu(l)-katalysierten Iod-Isotopenaustausch auf einfache Weise markiert worden. Diese einfachen Austauschmethoden eignen sich insbesondere fUr Markierungsbestecke (kits) (MERTENS et al. 1985, 1986). Hierbei ist allerdings die spezifische Aktivitat inharent niedrig, jedoch fUr FluB- oder Metabolismus Tracer meist ausreichend.

Eine weitere Moglichkeit, den aromatischen Halogenaustausch zu beschleunigen, besteht in der Verwendung eines geschmolzenen Systems. Polare Losungsmittel mit niedrigem Schmelzpunkt wie Acetamid oder Benzoesaure sind in einigen Fallen verwendet worden, urn Radiopharmaka zu radioiodieren (ELIAS u. LOTTERHOS 1976; THAKUR et al. 1975; WESTERA u. GULSWUK 1979; EISENHUT 1982).

Eine milde und schnelle Methode des Iodisotopenaustauschs bietet auch die Festkorper­reaktion in einer Ammoniumsulfat-Matrix (MANGNER et al. 1982; OTTO et al. 1986).

D. Spezielle Synthesen ausgewahlter organischer Radiopharmaka

I. Kohlenhydrate

Kohlenhydrate sind wichtige Substrate fUr den Energiestoffwechsel von Herz und Him. Das Him benotigt ausschlieBlich D-Glukose, urn daraus seine Energie zu gewinnen. Ftir D-Glukose besteht ein Transportsystem tiber die Blut-Him-Schranke, auf dem auch einige ahnliche Zucker durch erleichterte Diffusion transportiert werden (P ARDRIDGE u. OLDENDORF 1975). Allerdings bestehen fUr Zuckeranaloge enge strukturelle Anforderungen: es werden nur Analoge transportiert, die eine all-trans, all-aquatoriale Anordnung der elektronegativen Substituenten enthalten, wie dies fUr D-Glukose typisch ist. Auch kann nicht anjeder Position die Hydroxygruppe gegen Halogen ersetzt werden. Daher ist die Zahl der in Frage kommen­den und bisher untersuchten Substanzen relativ begrenzt (Tabelle 13).

Als erstes ist die llC-markierte D-Glukose selbst eingesetzt worden, die tiber die Photo­synthese mit llC02 synthetisiert werden kann (LIFTON u. WELCH 1971). Bei der medizinischen Anwendung der [llC]-D-Glukose zur nichtinvasiven Untersuchung des regionalen Glukose­stoffwechsels im Him zeigte sich, daB es auBerst schwierig ist, aus den gemessenen Vertei­lungsdaten Riickschliisse auf den Stoffwechsel zu ziehen. Durch Wiederverwendung des Ka­taboliten llC02 und anderen Kataboliten der Glukose fUr andere Stoffwechselwege liegen viele verschiedene markierte Verbindungen nebeneinander vor (RAICHLE et al. 1978), zwi-

64 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

Tabelle 13. l1C_ bzw. 18F-markierte Glukose und Analoge zur nichtinvasiven Bestimmung des regionalen Glukosestoffwechsels bzw. -transports mittels PET

R, Glukose und Analoge

[U-llC]-D-Glukose (G) OR

[1_11C]-D-Glukose OR

[1_11C]-Desoxy-D-glukose (DG) R

3-0-[11C]-Methyl-D-glukose (MG) OR

[2-18F]-2-Fluor-2-desoxy-D-glukose (2-FDG) 18F

[3-18F]-3-Fluor-3-desoxy-D-glukose (3-FDG) OR

, H,oH

OR

OR

OR

011CR3

OR 18F

Synthese

LIFTON und WELCH (1971) GOULDING und PALMER (1973) EHRIN et al. (1980)

SHIUE und WOLF (1981)

SmUE et aI. (1979) MESTELAN et aI. (1979) MACGREGOR et al. (1981)

KLOSTER et al. (1982)

s. Tabelle 14

TEWSON et al. (1978)

schen denen das PET -Gerat naturlich nicht unterscheiden kann. Dennoch sind Modelle zur Quantifizierung entwickelt worden (BLOMQUIST et al. 1985).

Anders als die Glukose wird die 2-Desoxy-D-glukose (DG) nur im ersten Schritt des Glukosestoffwechsels umgesetzt. DG wird wie die Glukose uber den gleichen Transportme­chanismus in die Zelle transportiert und dort ebenfalls phosphoryliert, sie kann dann aber die Zelle nicht mehr verlassen (blockierter Stoffwechsel), da sie nicht weiter verstoffwechselt wird, und die Ruckreaktion vemachlassigbar langsam ist. Auf diese Weise wird die DG entsprechend dem Glukoseumsatz in der Zelle akkumuliert. Mit 14C-markierter DG konnte so der Glukosestoffwechsel des Gehims im Tierexperiment quantitativ autoradiographisch erfaBt werden (SOKOLOFF et al. 1977). Es wurde schlieBlich gezeigt, daB der Ersatz des H­Atoms in der 2 Position der DG durch ein Pluoratom (GALLAGHER et al. 1977) die bioche­mischen Eigenschaften der DG praktisch nicht verandert. Die 18P-markierte Verbindung [2_18P]-Fluor-2-desoxy-D-glukose (2-PDG) konnte so auch zur regionalen Erfassung des Glukosestoffwechsels mittels PET eingesetzt werden (REIVICH et al. 1979; PHELPS et al. 1979).

Auch das Glukose-Analoge 3-0-Methylglukose (MG) wird uber den gleichen Trager wie D-Glukose durch die Blut-Him-Schranke transportiert. Anders als Glukose oder DG wird MG jedoch uberhaupt nicht verstoffwechselt, sondem sie verlaBt dasHim wieder unver­andert. Damit bietet sich die Moglichkeit zur Messung des Glukosetransports in Herz und Him (VYSKA ~t al. 1982; PEINENDEGEN et al. 1986). Auch [3_18P]-Fluor-3-desoxy-D-glukose (3-PDG) ist ein Substrat fur den Hexose-Trager und wird durch die Blut-Him-Schranke transportiert. Die Phosphorylierungsrate ist jedoch zu langsam fur die Messung des Gluko­seumsatzes und zu schnell fUr einen guten Transport-Tracer (HOLDEN et al. 1983).

GleichmaBig markierte [U-llC]-D-Glukose kann wie das 14C-markierte Produkt durch Photosynthese hergestellt werden (LIFTON u. WELCH 1971; GOULDING U. PALMER 1973; EHRIN et al. 1980):

11C02 + Blattgriin oder Griinalgen

Kohlenhydrate

1. Photosynthese [l1C]-D-Glukose 2. Alkohol-Extraktion [llC]-D-Fruktose

.. [l1C]-Saccharose Phosphate

3. Hydrolyse, H+ 4. Neutralisation [llC]-D-Glukose -::-:--=,,:.=:,::===;.=----.. [11 C]-D-Fruktose 5. Entfernung der

Pigmente durch Chloroform-Extr.

6. Entfernung der Salze durch Ionenaustauscher

65

7. HPLC [11C]-D-Glukose (69) ..

Hierzu wird l1C02 unter UV-Beleuchtung z.B. iiber SpinatbUitter zirkuliert (ca. 20 min). Schneller (max. 3 min) verUiuft die Inkorporation bei Verwendung von Griinalgen (Scenedes­mus obtusiusculus Chod), denen H l1C03 angeboten wird (EHRIN et al. 1980). Die D-Glu­kose kann mit Hilfe der Hochleistungsfliissigkeitschromatographie (HPLC = high perfor­mance liquid chromatography) ebenfalls innerhalb von wenigen Minuten abgetrennt werden (GOULDING 1979; STRAATMAN u. WELCH 1973a; ISHIWATA et al. 1982). Eine automatisierte Photosynthese von [U- l1C]-D-Glukose fUr die Routineproduktion ist beschrieben worden (IsHIWATA et al. 1982). [1-11C]-D-Glukose ist iiber die Cyanhydrin-Methode ausgehend von plC]-NaCN und D-Arabinose hergestellt worden (SHIUE u. WOLF 1981). Das Cyanhydrin wird durch kontrollierte Reduktion mittels Raney-Nickel zu [1-11C]-D-Glukose und [1_11C]­D-Mannose konvertiert (Kiliani Reaktion), die mit Hilfe der HPLC getrennt werden.

Von besonderem Interesse im Hinblick auf die mogliche Quantifizierung und die Wieder­holbarkeit der Untersuchung am selben Tag ist die l1C-markierte 2-Desoxy-D-glukose und ihre Analoga. [1-11C]-2-Desoxy-D-glukose kann iiber die nukleophile Substitution durch das [llC]-Cyanidion am geschiitzten Substrat, einem 2,3 :4,5-Di-O-isopropyliden-D-arabini­tol mit geeigneter Abgangsgruppe (Tosylat, Trifluormethansulfonat) erhalten werden (SHIUE et al. 1979; MESTELAN et al. 1979; MACGREGOR et al. 1981; VAN HAVER et al. 1985):

(H2X I

0- (- H (H ~3

H-( - 0 (H3 I

H- (- 0 (H3 IX

H2( - 0 (H3

11cN I (H2 I

0-(- H (H3

~ H- (- 0 (H3

I H- (- 0 (H3 IX

H2( -0 (H3

1. H2! Pd .. (70)

Das reine Produkt kann innerhalb von etwa einer Stunde mit radiochemischen Ausbeuten von 20-30% erhalten werden.

Die nicht-metabolisierbare 3-0-[1lC]-Methyl-D-glukose kann durch Methylierung des Kalium-Salzes der Diaceton-D-glukose und anschlieBende hydrolytische Entfernung der

66 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlehigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

Schutzgruppen synthetisiert werden (KLOSTER et al. 1980):

CHzOH

1)K .. WI HzO .. ~1 0 HOH o CH3 ' OH

(71 )

OH

Synthese und Abtrennung der MG von der D-Glukose mitte1s HPLC konnen innerhalb von 40 Minuten abgeschlossen werden. Die Synthese von 3-0-[1lC]-Methyl-D-glukose kann im Routinebetrieb in einer Zelle fernbedient durchgefiihrt werden (LAUFER u. KLOSTER 1982).

Das bisher im Zusammenhang mit PET Studien (Hirn, Herz, Tumor) am meisten einge­setzte Glukosederivat ist die [2_18F]-FDG, das Fluoranaloge der 2-Desoxy-D-glukose. Wah­rend die oben beschriebene [1-11C]-2-Desoxy-D-glukose den Vorteil hat, daB die Untersu­chungen am se1ben Tag wiederholt werden konnen (Kontrolle am Patienten), bietet [2_18F]_ FDG die Moglichkeit, die langere Halbwertszeit des 18F (T 1/2 = 110 min) zu nutzen. Dies ist nicht nur fiir den Transport zu entfernteren Anwendungsorten, sondern auch im Hinblick auf die maximale Anreicherung vorteilhaft, da letztere erst 45-60 min nach Injektion erreicht ist. Wegen der relativ breiten Anwendung der [2_18F]-FDG sind zahlreiche elektrophile und nukleophile Synthesen durchgefiihrt worden. Eine Zusammenstellung mit den wichtigsten Parametern gibt die Tabelle 14. Die erste Markierungssynthese wurde iiber die elektrophile

TabeUe 14. Die wichtigsten Synthesemethoden fUr [2_18F]-FDG

Methode Radiochemische Zeit 2-FDG/2-FDM Literatur Ausheute (min) (BIDA 1984, (%) SmUE 1985a)

F2 +TAGa 10 90 90/10 Ino et al. (1978) in Freon FOWLER et al. (1981)

F 2 +Glucal 30 30 65/35 BIDA et aI. (1984) in H 2 0

CH3 COOF + TAG 20 70 84/16 SillUE et al. (1982) inCH3COOH

XeF2 + TAG 20 45 79/21 SHlUE et al. (1983) in Ether BF 30EtZ Soon et al. (1983)

CH3COOF (gasfOrmig) 40 15 45/55 EHRENKAUFER et al. (1984) + Glucal in H 2 O

CH3COOF (gasfOrmig) 20 60 95/5 BIDA et aI. (1984) + TAG in Freon

F- + 2-Triflat 10 120 n.h. LEVY et aI. (1982)

F - + zykl. Sulfatester 40 40 n.h. TEWSON (1983) 20 150 >99 VORA et al. (1985)

F- + 1,6 Anhydro- (60) n.h. HARADAmRA et aI. (1985) hexopyranose

F- + l-NOz-Epoxid 10 105 n.h. BEELEY et al. (1984)

F- + 2-Triflat 80 50 >99 HAMACHER et al. (1986a)

a TriacetylglucaI

Kohlenhydrate 67

Addition von [18F]-F2 an das geschiitzte Glucal 3,4,6-Tri-O-acetyl-D-glucal (TAG) erreicht (GALLAGHER et al. 1977, 1978; IDO et al. 1978):

1) Trennung 2) H+

(72)

Die cis-Addition von [18F]-F2 fiihrt zu den zwei Epimeren. Diese Derivate der D-Glukose und D-Mannose konnen z.B. durch Filtration iiber Silicagel getrennt werden. Nach Hydro­lyse erhaJt man [2_18F]-FDG nach chromatographischer Reinigung in radiochemischen Aus­beuten von etwa 10 bis 12%. Eine deutliche Verbesserung, d.h. etwas hohere radiochemische Ausbeuten (20%) an 18F-markierter 2-FDG brachte die Verwendung von [18F]-AcOF (s.o. Gl. 33). Das F8F]-Acetylhypofluorit wird wie erwahnt entweder in-situ aus [18F]-F2 und Ammoniumacetat in Essigsaurelosung erzeugt (SHIUE et al. 1982) oder aber in einer heteroge­nen Gas-fest-Reaktion beim Durchleiten von Ne-[18F]-F2 durch eine Saule mit KOAc/ HOAc (EHRENKAUFER et al. 1984) oder NaOAc' 3H2 0 (BIDA et al. 1984). Wahrend im allge­meinen elementares Fluor mit organischen Verbindungen in moglichst inerten organischen Losungsmitteln zur Reaktion gebracht wird, zeigen neuere Untersuchungen, daB die relativ geringen Konzentrationen an [18F]-F2 im inerten Targetgas Neon auch in waBrigen Losun­gen des ungeschiitzten D-Glucals zur Reaktion gebracht werden konnen (z. Ubersicht s. BIDA et al. 1984). Die Synthesezeit kann hierdurch wesentlich verkiirzt werden. Der stereoche­mische Verlauf der elektrophilen Anlagerung hangt sehr stark von der Polaritat des Losungs­mittels, der Art des Fluorierungsagens und der Struktur des Substrates abo In allen Fallen entsteht neben 2-FDG ein mehr oder weniger groBer Anteil der Mannose (2-FDM, S. Tabelle 14). Dies ist vor allem bei der Fluorierung des ungeschiitzten Glucals mit Acetylhypofluorit zu beachten. Hier entstehen neben den entsprechenden acetylierten Produkten beide Epimere 2-FDG und 2-FDM (EHRENKAUFER et al. 1984):

CHzOH CHzOH

~-O\aH/OA( + ~°\aH,OH (2-FOGJ OH~ H~

18F 18F

(73) CHzOH CHzOH .

~~\'H/OAc + ~8~\'H/OH (2-FOMJ O~ O~

Auch die Synthese von P8F]-FDG iiber [18F]-XeF2 (SHIUE et al. 1983; SOOD et al. 1983) fiihrt nur zu maBigen Ausbeuten. Die Herstellung von [18F]-XeF2 in hohen radioche­mischen Ausbeuten und hinreichender spezifischer Aktivitat ist dariiber hinaus relativ auf­wendig. 1m Hinblick auf die Einfachheit der Synthese und die Reinheit des Produktes ist unter den elektrophilen Methoden der 2-FDG Synthese vor allem die von BIDA et al. (1984)

68 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

zu empfehlen, die von gasfOrmigem F BF]-Acetylhypofluorit und TAG ausgeht. Die Synthese kann als Eintopfverfahren durchgefiihrt werden (Schema III), in dem man on-line Acetylhy­pofluorit durch die Losung von TAG in Freon leitet. Entfemung des Freons und anschlie­Bende Hydrolyse kann im selben GefaB durchgefiihrt werden.

0.1% FBF]-F2 in Ne im Hochdrucktarget, expandiert zur on-line Reaktion mit festem CH3 COOK ·1.5 CH3COOH zu [18F]-Acetyl-

hypofluorit

Vorlaufer I Stromungs­geschwindigkeit:

Praparation 100 ml Ne/min

Durchleiten durch Losung von TAG

Additions­reaktion

in Freon

I Zimmertemperatur

Zugabe von 1 N HCl, Entfemung des Freons durch Erhitzen

Hydrolyse 115 min, 130° C, RiickfluB

Durch Saulen-Serie von AGllA8, A120 3 , C-18 Sep-Pak 1eiten

Deionisation .... Elution mit Wasser

Einstellen einer isotonischen Losung, Sterilfitration

Schema ID. FlieBschema der [2_18F]-FDG-Synthese via Addition von [18F]-Acetylhypofluorit. (Nach

EHRENKAUFER et al. 1984)

n.c.a. 18F- in waBriger Losung; Zugabe von APE 2.2.2./K2C03

Trocknung des 18F- I 5-10 min, 100° C,

He-Strom oder Vakuum

Zugabe von 1,3,4,6,tetra-O-acetyl-2-O-triflyl-fJ-D-Mannose in CH3CN

Substitution I 5-10 min, 100° C, RiickfluB

Zugabe von H20, C-18 Sep-Pak Filtration

Abtrennung von I Elution mit 0.01 N HCI APE 2.2.2. Elution des geschiitzten und 1BF- Zuckers mit Acetonitril

Eindampfen zur Trockne, Zugabe von

Hydrolyse

1 NHCI

1 15 min, 130° C, RiickfluB

C-18 Sep-Pak Filtration, AG11A8 Verzogerungssaule + Al20 3

Deionisation .. Elution mit H20

Einstellen einer isotonischen Losung, Sterilfiltration

Schema IV. FlieBschema der [2_18F]-FDG-Synthese via APE 2.2.2. gestiitzter nukleophiler Substitution

mit 18F-. (Nach HAMACHER et al. 1986a, c)

Beachtung verdienen Markierungssynthesen fUr [2_18F]-FDG, die anstelle von F8F]-F2 vom leichter zuganglichen und handhabbaren F8F]-Fluorid ausgehen (LEVY et al. 1982; TEW­SON 1983). Diese Methode hat den Vorteil, daB theoretisch 100% des Radiofluorids umgesetzt werden konnen, wahrend beim F 8F] - F 2 die radiochemische Ausbeute nur maximal 50% betragen kann. Sie ist fiir Niederenergie-Protonenbeschleuniger besonders gut geeignet, da diese nur [18F]-Fluorid in hinreichender Ausbeute leicht erzeugen konnen (s. Abschnitt B.IV). AuBerdem konnen hier sehr hohe spezifische Aktivitaten erhalten werden. Beide Methoden verlaufen stereoselektiv und gehen deshalb von D-Mannose Derivaten aus, bei denen alle

Kohlenhydrate 69

OH-Gruppen gegen eine nukleophile Substitution geschiitzt werden auBer der in der C-2 Position. Die erste Methode (LEVY et al. 1982) verwendet das Triflat am C-2 als Abgangs­gruppe. Sie hat allerdings den Nachteil, daB der Methylether am C-3 sehr stabil gegen die hydrolytische Abspaltung ist und daher relativ drastische Reaktionsbedingungen erforder­lich sind, die zu sehr kleinen radiochemischen Ausbeuten von nur etwa 10% fiihren. Bei der zweiten Methode (TEWSON 1983) wird ein zyklischer Sulfatester am C-2, C-3 verwendet, der durch nukleophile Substitution das 2-Fluor-3-sulfat bildet. Nach Hydrolyse der Schutz­gruppen und chromatographischer Reinigung erhalt man 2-FDG in 40%iger Ausbeute. Von den nukleophilen Methoden ist zweifellos die von HAMACHER et al. (1986a) die effizienteste und einfachste. Der Vorlaufer, die tetraacetylierte-2-triflylmannose ist leicht zuganglich, und die radiochemische Ausbeute ist hoch. Die Anionenaktivierung kann wieder mit dem Amino­polyether 2.2.2. erfolgen:

CHzOAc

r-°,,9AC

AC~ [K/2.2.2J 18F-

• ~CHZOA~ OAc 0CHZOHo

OAc - OH H,OH AcO HO

18F 18F

(74)

Wichtig ist bei dieser Synthese, daB die Konzentration an kaltem Fluorid klein gehalten wird (Fluorid/Edukt ;5; 10- 3), da andernfalls durch die Basizitat des Carbonat/Fluoridsy­stems konkurrierende Eliminationsreaktionen iiberhand nehmen. Bei zu hoher Fluoridkon­zentration ist die Abnahme der Eduktkonzentration durch Parallelreaktionen so rasch, daB mit steigendem Fluorid/Edukt-Verhaltnis die Ausbeute des Substitutionsproduktes 2-FDG schlieBlich drastisch abnimmt (HAMACHER et al. 1986c). 1m Hinblick auf die Bedeutung der Synthese ist in Schema IV der detaillierte Reaktionsverlauf wiedergegeben.

Mehrere automatisierte bzw. fernbediente [2_ 18F]-FDG-Synthesen sind beschrieben worden (BARRIO et al. 1981 a; FOWLER et al. 1981; ADAM et al. 1984; IWATA et al. 1984; ALEXOFF et al. 1986; DIKSIC u. JOLLY 1986). Sie sind fiir die jeweils angewandte Syntheseart spezifisch. In Abb. 6 ist das Schema eines fernbedienbaren Verfahrens wiedergegeben, das bei der nukleophilen APE 2.2.2. gestiitzten Einfiihrung von P8F]-Fluorid (Schema IV) ver­wendet wird (HAMACHER et al. 1986a, c). Das Kernstiick der FDG-Syntheseapparatur ist ein geschlossenes ReaktionsgefaB, bestehend aus einem chemisch inerten Glaskohlenstoffzy­linder (Sigradur) von 15 ml Inhalt und einem saureresistenten Reaktorkopf aus Inconel. Der Reaktor ist von einem elektrisch heizbaren Kupfermantel umgeben und mit einer Druck­und TemperaturmeBsonde ausgeriistet. Die Kiihlung des ReaktionsgefaBes erfolgt durch gekiihlte PreBluft. In den peripheren Einheiten, die iiber PE- bzw. Teflonleitungen mit dem Reaktor verbunden sind, gehoren: a) VakuumanschluB, kombiniert mit einem Kondensor zur Riickgewinnung des 180-angerei­

cherten Wassers. b) PE-Vorratsbehalter mit den fiir die Reaktion erforderlichen Losungen bzw. Losungsmit­

teln. c) SEP-PAK C18 Kartusche zur Separierung der acetylierten FDG und des Aminopoly­

ethers. d) Saulenchromatographische Deionisierung und Mischung der FDG-Losung mit NaCl­

Losung sowie Sterilfiltration der isotonischen FDG-Losung. Die Apparatur ist fernbedienbar und so konzipiert, daB die Synthese rechnergesteuert

durchgefiihrt werden kann. Fiir die Qualitatskontrolle, die im Falle dieses wichtigen Radiopharmakons ausfiihrlicher

beschrieben werden solI, stehen eine Reihe von chromatographischen Verfahren zur Verfii-

70 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und QualiHitskontrolle

Helium

yom Target: Prefllufl 18F'·'/Hz018

Abb.6. Femgesteuerte Syntheseapparatur zur Produktion von [2_18F]-FDG. (Nach HAMACHER u. BLESSING 1987)

Tabelle 15. Chromatographische Routineverfahren zur Qualitatskontrolle von [2_18F]-FDG

Methode Bedingungen

GLC

TLC

TLC

TLC

4% SE 30+6% OV210 aufChromosorb WHP 2 m, 3 mm 0, 1500 C, 15 ml He/min

NaH2P04 -impragnierte Silica-Gel-Platten, CH3CN, H 20 95/5, wiederholte Entwicklung

Silica-Gel-Platten, CH 3CN/H20 85/15, oder 95/15

Trennung von

Literatur

FDG/FDM SHIUE et al. (1985a) nach Silylierung

FDG/FDM VAN RUN et al. (1985)

FDG/FDM von FOWLER et al. (1981) F - und teilweise hydrolysierten Produkten

FDG/FDM von FOWLER et al. (1981) F- und teilweise hydrolysierten Produkten

gung (s. Tabelle 15). Die Priifung auf radiochemische Reinheit sollte zumindest mit Hilfe einer der in Tabelle 15 aufgefiihrten Methoden durchgetiihrt werden. Auch HPLC-Systeme zur Abtrennung von Fluorid und nur teilweise hydrolysierten Produkten sind eingesetzt worden (VORA et al. 1985; LEVY 1982). Die Isomerenreinheit, d.h. das Verhaltnis 2-FDG/2-FDM wird bei den tragerhaltigen elektrophilen Methoden im allgemeinen mit Hilfe der

Aminosauren 71

19F-NMR Spektroskopie gepriift (BIDA et al. 1984; PHILIPPS u. WRAY 1971). Bei tdigerfreien Mengen kann eine radiogaschromatographische Trennung der silylierten Produkte vorge­nommen werden (SHIUE et al. 1985). Eine relativ einfache Methode zur direkten Trennung der tdigerfreien Epimeren ohne Derivatisierung bietet ein TLC-Verfahren (VAN RIJN et al. 1985).

Auch andere Kohlenhydrate sind mit 18F markiert worden. So wurde 2-Deoxy-2-fluor-D­galactose synthetisiert (TADA et al. 1984) und als Trager zur Erfassung des Leberstoffwechsels mittels PET vorgeschlagen (FUKADA et al. 1986). Weiterhin wurde 2-Deoxy-2-fluoro-L-fu­cose, ein potentieller Tracer zur Erfassung des Glycoproteinstoffwechsels synthetisiert (IMA­HORI et al. 1986).

Iod- oder Bromanaloge der Glukose, die sich physiologisch ahnlich wie FDG oder MG verhalten wiirden, waren wegen der langeren Halbwertszeit in Verbindung mit der SPECT­Technik eine interessante Alternative fiir Kliniken, die nicht iiber ein Zyklotron verfUgen. Die Bemiihungen waren jedoch bisher wenig erfolgreich, da die Iodanalogen wie 2-Deoxy-2-iod-D-glukose (FOWLER et al. 1979) und 3-Deoxy-3-iod-D-glukose (KLOSTER et al. 1983a) in-vitro oder in-vivo sehr schnell Iod abspalten. Stabil dagegen sind die Methylglukoside Methyl-2-deoxy-2-iod-P-D-glucopyranosid und Methyl-2-deoxy-2-brom-p-D-glucopyranosid sowie das acetylierte Methyl 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-iod-P-D-glucopyranosid und das entsprechende Bromanaloge (KLOSTER et al. 1983 a). Die beiden letzteren 75Br_ bzw. 1231_ markierten Verbindungen zeigen eine brauchbare Anreicherung im Him (KLOSTER et al. 1983 b). Die Praparation der Verbindungen gelingt iiber eine interessante elektrophile Anlage­rungsreaktion, bei der ausgehend von Dichloramin-T und tragerfreiem Halogenid (X = *Br-, *1-) in Methanol das Halogen und eine Methoxygruppe an die Doppelbindung im Tri-O­acetyl-D-glucal angelagert werden:

CHzOAc

~k > AcO

Dichloramin T

X9/CH30H •

CHzOAc

~OCH3 OAc

AcO X

CHzOH

NaOMe ~O(H3 OH (75)

HO X

X = 75,77 Br, 1Z31

Das Produkt ist moglicherweise fUr die Messung des regionalen Glykosetransports im Him von Interesse, da es sich gut im Zie10rgan anreichert und wahrscheinlich nicht verst off­wechselt wird (KLOSTER et al. 1983 b). Ein anderer Weg zur Stabilisierung des lods im Zucker­molekiil ist die EinfUhrung einer lodvinylgruppe. So konnten 2-Deoxy-2-iodvinyl Altrose Derivate hergestellt werden, von denen vor allem P231]-Methyl-2-deoxy-2-(E)-iod-vinyl-2,4,6-O-triacetyl-p-D-altropyranosid eine gute Anreicherung im Him zeigt (GOODMAN et al. 1986).

II. Aminosauren

1m Rahmen des biochemischen Konzeptes der Radiopharmakaentwicklung spie1en Aminosauren und ihre Analoga eine groBe Rolle. Sie konnen zur regionalen Erfassung der Proteinsynthese mittels PET eingesetzt werden (zur Ubersicht s. BUSTANY u. COMAR 1985; SOKOLOFF 1986), so z.B. im Pankreas (SYROTA et al. 1979, 1981, 1982; HDBNER et al. 1980), im Him (BUSTANY et al. 1981, 1983; PHELPS et al. 1984) und im Herzen (BARRIO et al. 1982; HENZE et al. 1982; SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986) sowie zur Erfassung des Stoffwechsels von Tumoren (SMITH et al. 1980; HDBNER et al. 1982; BERGSTROM et al. 1983; MEYER et al.

72 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

1985; SCHOBER et al. 1986). Bisher sind Markierungen deshalb vor allem mit llC, 13N, und fUr Analoge mit 18p und 75Br sowie fUr SPECT mit 1231 durchgefUhrt worden.

Bei den 13N-markierten Aminosauren ist zu beachten, daB einer ihrer Hauptabbauwege die Transaminierung ist. Man beobachtet deshalb bei der in-vivo Anwendung durch externe Messung in vie1en Pallen das Schicksal der markierten Metabolite. Das Problem des mit der Proteinsynthese konkurrierenden Abbaus und der Wiederverwertung der Katabolite stellt sich auch bei llC-markierten Aminosauren. 1m Palle der in der Carboxylgruppe mit llC_ markierten Aminosauren wird das Markierungsisotop durch Decarboxylierung relativ schnell als 11C02 abgespalten und schlieBlich ausgeatmet, so daB prinzipiell eine differentielle Mes­sung der re1ativ langsamen Proteinsynthese moglich sein sollte (zur Ubersicht s. BARRIO 1986).

Zwei Synthesewege werden zur llC-Markierung von Aminosauren in der Carboxylgruppe angewendet, die Carboxylierung von oc-Lithioisonitrilen ausgehend von llC02 sowie die modifizierte Bucherer-Strecker Synthese ausgehend von K llCN (s. Abschnitt C.lI.1. Gl. 40 und 52). Das Isonitril-Verfahren wurde zur llC-Markierung von Phenylalanin und Phenyl­glycin (V AALBURG et al. 1976) sowie von DOPA (RElFFERS et al. 1977) verwendet. Mit Hilfe der Bucherer-Strecker Synthese wurde u.a. [llC]-Valin, -Leucin, -Tryptophan und -Phenyl­alanin markiert (WASHBURN etal. 1978; HDBNER etal. 1979; ZALUTSKY etal. 1981; CASEY et al. 1981). Beide Methoden fUhren zu Racematen. Diese miissen entweder chromatogra­phisch (GIL-AV et al. 1980; Wu et al. 1981; WASHBURN et al. 1982) oder enzymatisch (CASEY et al. 1981; BARRIO et al. 1981 b, 1982) aufgetrennt werden. Hierbei verliert man allerdings die Halfte der 11C-Aktivitat. Asymmetrische chemische Synthesen, d.h. stereoselektive Reak­tionen, die bevorzugt zum gewiinschten Enantiomeren fUhren, sind wegen der relativ langen Synthesezeit im allgemeinen nicht fUr kurzlebige Radionuklide geeignet. Die Verwendung enzymatischer Synthesen (s.u.) sind deshalb vorzuziehen. Die Gegenwart von moglicherweise pyrogenen Enzymen macht jedoch solche Synthesen oft fUr medizinische Anwendungen un­moglich. Die Verwendung immobilisierter Enzyme umgeht diese Probleme. Enzyme, an eine geeignete feste Matrix gebunden, sind wasserunlosliche, hochspezifische Reagenzien, die den Vorteil haben, daB sie leicht vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden konnen und so eine schnelle Produktisolierung gestatten. Dariiber hinaus konnen sie wiederverwendet werden (zur Ubersicht s. GOLDSTEIN U. KATCHALSKI-KATZIR 1976; BARRIO 1986). Eine stereospezifi­sche Synthese optisch aktiver Aminosauren gelingt durch enzymatische Reaktionen oder durch Reaktion eines optisch aktiven Substrates mit einer radioaktiven Vorstufe. So kann z.B. durch llC-Methylierung von L-Homocystein L-Methionin erhalten werden. Hierbei wird entweder S-Benzyl-Homocystein (LANGSTROM u. LUNDQUIST 1976) oder Homocystein­Thiolacton (COMAR et al. 1976; BERGER et al. 1979) mit [l1C]-Methyliodid umgesetzt:

i I

L S-CH,-CH2-CH-C=O - I NH2

L- llCH3S-CH2-CH2-T'HC02H (76)

NH2

In ahnlicher Weise sind Metenkephalin (NAG~N et al. 1986) und andere Peptide (LANG­STROM et al. 1981 a) durch llC-Methylierung von SH-Gruppen erhalten worden.

Ausgehend von 11C02 sind vor allem enzymatische Methoden zur schnellen spezifischen Synthese von optisch aktiven llC-markierten Aminosauren eingesetzt worden. So ist L-[4-llC]-Asparaginsaure in Anlehnung an die 14C-Markierung enzymatisch prapariert worden (HARA et al. 1971). In neuerer Zeit ist L-[4-11C]-Asparaginsaure als potentieller Tracer fUr die Untersuchung des regionalen Myokardstoffwechsels iiber immobilisierte Phosphoenolpy­rovat-(PEP)-Carboxylase markiert worden (BARRIO et al. 1982). Der Reaktion zwischen dem Phosphoenolpyruvat und llCOz unter Bildung von [4-11C]-Oxalacetat folgt die Transaminie-

Aminosauren 73

rung durch immobilisierte Glutamat-Oxalat Transaminase (GOT), wobei das Oxalacetat in die Asparaginsaure umgewandelt wird:

?P03H2

H 2C=C-C02H + nC02

PEP Carboxylase

GOT 7H2 ------~)o HOPC-CH2CH-C02H

L-Glutamat

(77)

Ahnlich konnte [3_11C]-Phenylalanin fiber die enzymatische Transaminierung von [3_11C]_ Phenylpyruvat erhalten werden, das zuvor ausgehend vom llC02 fiber [llC]-Benzaldehyd hergestellt wurde (HALLDIN u. LANGSTROM 1986):

(78)

(79)

Hierbei wird die oc-Ketosaure fiber eine Kondensationsreaktion von [llC]-Benzaldehyd und 2-Phenyl-5-oxazolon unter Verwendung von Diazabicydooctan (DABCO) als Base er­halten. Das Kondensationsprodukt wird tiber basische Hydrolyse in das [3-11C]-Phenylpyru­vat umgewandelt. Dieser erste Teil der Synthese (Gl. 78) verlauft in 40 min mit einer radioche­mischen Ausbeute vQn 40%. Die Transaminierung (Gl. 79) erfolgt wiederum durch Glutamat­Oxalat Transaminase (GOT) (EC 2.6.1.1), die immobilisiert auf CNBr-aktivierter Sepharose vorliegt.

Racemate von in der 2- oder 3-Position der Seitenkette mit llC markierten aromatischen Aminosauren wie D,L-Phenylalanin, D,L-Dopa (HALLDIN u. LANGSTROM 1984a) sowie D,L­[2-11C]-Phenylglycin (HALLDIN u. LANGSTROM 1985) waren zuvor schon durch mehrstufige Synthesen tiber F lC]-Benzaldehyd hergestellt worden. Eine asymmetrische Synthese von L-[3-11C]-Phenylalanin mit chiralen Hydrierungskatalysatoren tiber die Hydrierung von [oc-llC]-4-Arylen-2-aryl-5-oxazolon ist ebenfalls beschrieben worden (HALLDIN u. LANGSTROM 1984b). Innerhalb von 60 min konnte die Aminosaure mit einer radiochemischen Ausbeute von 10-15% in einer optischen Reinheit von 60-80% erhalten werden.

Enzymatische Methoden sind vor allem zur schnellen Markierung mit 13N eingesetzt worden. Hierbei wird, ausgehend von 13NH3, das Enzymsystem, das auch fUr den Stoffwech­sel von Ammoniak in lebenden Organismen verantwortlich ist, zur stereospezifischen Markie­rungssynthese genutzt. Drei Reaktionstypen konnen grundsatzlich verwendet werden. Die direkte Aminierung einer oc-Ketosaure durch Glutaminsauredehydrogenase (GAD),

R-C-CO H + 13NH3 II 2

o

GAD --~)o R-TH-C02H

13NH2

(80)

74 G. STOcKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

die Transaminierung mit markierter Glutaminsaure unter Verwendung von Glutamat-Oxal­acetat-Transaminase (GOT),

o II

H02C(CH2h-?H-C02H + R-C-C02H

13NH2

GOT R-?H-C02H

13NH2 (81 )

und die EinfUhrung einer markierten Amidgruppe in eine Dicarbonsaure iiber Glutamin (GS) - oder Asparagin Synthetase (AS).

H02C(CH2)n-?H-C02H + 13NH3

NH2

AS --~~ H,13N-C(CH,) -CHCO,H _ II - n I -

o NH2

(82)

Glutamin, Asparagin und Glutaminsaure wurden auf diesem Wege entweder in Losung (ELMALEH et al. 1979; COHEN et al. 1972) oder immobilisiert auf aktivierter Sepharose (BAR­RIO et al. 1981 b; COHEN et al. 1981; GELBARD et al. 1981) markiert. Auch L-Alanin, L-Valin, L-Methionin und L-oc-Aminobuttersaure sind auf enzymatischem Wege mit 13N markiert worden (GELBARD 1981). Ausgehend von [13N]-Glutaminsaure wurden durch Transaminie­rung (Gl. 81) verschiedene aromatische Aminosauren markiert (GELBARD u. COOPER 1979).

Einige aromatische Aminosauren sind fUr PET Untersuchungen mit lsF am aromatischen Ring markiert worden. Vor allem L-p-Fluorphenylalanin und L-6-Fluordopa sind fUr Unter­suchungen des Hirnstoffwechsels von Bedeutung. L-Dopa ist ein Vorlaufer von Dopamin. Anders als Dopamin gelangt es leicht durch die Blut-Hirn-Schranke und wird schnell zu Dopamin decarboxyliert. L-[1-11C]-Dopa verliert jedoch dabei sein Markierungsisotop, so daB es nicht mehr geeignet ist, etwa den Dopaminpool zu markieren und dopaminerge Zentren sichtbar zu machen (REIFFERS et al. 1977). L-6-Fluordopa mit lsF markiert hat sich dagegen als ein geeignetes Analoges zur Erfassung des zerebralen Dopamingehaltes erwiesen (GARNETT et al. 1983). L-6-Fluordopa ist ausgehend von L-3-Methoxy-4-hydroxy­phenylalanin direkt mit [lSF] - XeF 2 in Methylenchlorid markiert worden. Nach Entfernung der Schutzgruppe erhalt man L-6-Fluordopa (FIRNAU et al. 1981):

2. HBr (83)

Eine weitere methodische Vereinfachung ist die direkte Einwirkung von PSF]-F2 auf L-Dopa in fliissigem HF (CHIRAKAL et at. 1986). Bei diesen direkten Fluorierungen entstehen naturgemaB Isomerengemische, die im Falle des Fluors haufig schwer zu trennen sind.

Die wahrscheinlich effizienteste Synthese von [6-1SF]-Fluordopa ist die regioselektive Fluordemerkurierung ausgehend von dem geschiitzten Organoquecksilber-Vorlaufer, der mit [lSF]-Acetylhypofluorit elektrophil demerkuriert und anschlieBend entschiitzt wird (LUXEN et al. 1986):

MeO~COOMe I NHCOC~

MeO .& HgOCOC~

AcOF Me0JCX)COOMe

CHCl3/RT .. 1.& NHCOC~ MeO F

HBr - H0C()COOH I /. NH2

HO /./ F (84)

Aminosiiuren 75

p-Pluorphenylalanin erscheint als Aminosaureanaloges geeignet, urn die Proteinsynthese mit Hilfe der PET Technik zu erfassen (COENEN et al. 1986d; BODSCH et al. 1987). Anders als bei llC-markierten Aminosauren, bei denen der Metabolismus die Erfassung der Protein­synthese erschwert, ist eine Reutilisation nach eventueller Abspaltung des Fluoratoms nicht moglich.

Uber die Balz-Schiemann-Reaktion (vgl. Abschnitt C.I1I) erhalt man nur kleine radioche­mische Ausbeuten von etwa 10% und niedrige spezifische Aktivitaten. Nach Entfernung der Schutzgruppen liegt die gewiinschte Aminosaure als racemisches Gemisch vor. Uber die Balz-Schiemann Reaktion sind p-F8P]-Fluorphenylalanin (GOULDING u. PALMER 1972), 0-, m-, und p-Pluorphenylalanin (HOYTE et al. 1971) sowie 5- und 6-Pluortryptophan (ATKINS et al. 1972) hergestellt worden. Eine direkte elektrophile Fluorierung von Phenylanin mit [18P]_P2 in CP3COOH ist ebenfalls moglich (COENEN et al. 1986c). Allerdings entsteht dabei ein Isomerengemisch (ortho: meta: para = 60: 15: 25), aus dem die para-Praktion nur mit groBem Aufwand chromatographisch abgetrennt werden kann. Einen eleganteren Weg stellt die Fluordestannylierung dar (s. Schema V), wobei das gewiinschte Isomere regioselektiv

L- (CH3)3Sn-<O!-CH2-CH-CONHC(CH3)3 I NHCOCF3

F Luori .rung ! [16F 1-F, , CCL 4' OO(

L- 18F-<O!-CH2 - CH -CONHC(CH3)3

I NHCOC~

Hydrolyse ! HI, 140 O(

Schema V. Synthese von L-p-PSF]-Fluorphenylalanin. (Nach COENEN et al. 1986c)

mit 25%iger radiochemischer Ausbeute erhalten wird (COENEN et al. 1986c). Trifluoracetyl­amid und tert-Butylamid erwiesen sich als geeignete Schutzgruppen fiir die Vorlauferverbin­dung L-p-Trimethylzinn-phenylalanin, die in einer Pd~katalysierten Reaktion mit Hexame­thyldizinn hergestellt wurde (METWALLY et al. 1987). Eine alternative Methode geht analog der Synthese von [3_11C]-Phenylalanin von der Markierung von Benzaldehyd mit 18P-Pluorid aus (LEMAIRE et al. 1986). Durch die dreistufige Aktivsynthese und die notwendige Racemat­trennung wird hier nur eine sehr kleine radiochemische Ausbeute erhalten.

Aminosaure-Analoga sind auch mit 75,77Br und 1231 markiert worden (s. z.B. PETZOLD U. COENEN 1981). Erwahnenswert sind hier vor allem die 3-Halo-L-oc-methyltyrosine, die sich sowohl zur Pankreas-Szintigraphie (TISLJAR et al. 1979; RITZL et al. 1981; KLOSTER

76 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

et al. 1982), als auch zur Erfassung von Augenme1anomen (BOCKSLAFF et al. 1980; BOCKSLAFF et al. 1982) eignen. Die 1231_ oder 75Br-markierte Verbindung UiBt sich sehr einfach und schnell iiber elektrophile Halogenierung (X= 75Br, 1231) mit Chloramin-T erhalten:

X-, Chloramin T .. (85)

Zu den analogen Aminosauren, die in der Nuklearmedizin eine Rolle spielen, gehoren auch die Selenanalogen. 1m Hinblick auf den Positronenstrahler 73Se (T1/2 = 7,2 h) (s.o. Tabelle 1) ist das friiher zur Pankreas-Szintigraphie verwendete Selenomethionin erneut von Interesse. Die Markierung mit dem verwendeten langlebigen 75Se (T1/2 = 125 d) wurde i. allg. iiber eine biochemische Synthese vorgenommen (BLAU u. BENDER 1962), die allerdings mehr als 30 Stunden dauert. Kiirzlich wurde eine schnelle Synthese von L-Se1enomethionin be­schrieben (PLENEVAUX et al. 1987), die das L-Isomere in einer optischen Reinheit von >99% innerhalb von 3 Stunden mit einer radiochemischen Ausbeute von 80% liefert:

*Se CH3Li

------~~ CH3*SeLi

ARB-HBr ~ CH3-*Se-CH2-CH2-C

1 H-COOH

THF/EtOH NH2HBr

(86)

(87)

Ausgehend von L-oc-Amino-y-brombuttersaure (ARB) in HBr Form kann diese Synthese als Eintopfsynthese durchgefUhrt werden. Falls die biochemischen Voraussetzungen erfiillt sind, wiirde sich C3Se]-L-Se1enomethionin als langerlebige Alternative zu [llC]-Methionin anbieten.

Zahlreiche Enzyme und Blutproteine sind radioiodiert und als mogliche Tracer untersucht worden. Auf die Methoden zur Iodierung von Proteinen und zur Markierung mit 99mTc soIl hier nicht naher eingegangen werden, da sie nicht direkt zum Thema dieses Kapitels gehoren. Die Voraussetzungen bei der Markierung mit kurzlebigen Radionukliden fUr in-vivo Anwendungen sind jedoch im wesentlichen die gleichen: - Stabilitat der Markierung in-vivo fUr die Zeit der Untersuchung (Problem des Blutunter­

grundes), - keine Veranderung der biologischen Aktivitat (keine se1ektive Inaktivierung durch Fremd­

markierung oder makroskopische Veranderung durch den MarkierungsprozeB, biochemi­sche Akzeptanz),

- nur Proteine mit sehr spezifischer Mitwirkung an dem zu untersuchenden ProzeB geeignet (selektive Anreicherung). Milde Halogenierungsmethoden sind erforderlich, urn die biologische' Aktivitat zu erhal­

ten. Dies gilt insbesondere fUr die Bromierung, die schwer ohne Verlust der biologischen Aktivitat durchfUhrbar ist. Hier sind enzymatische Methoden gegeniiber den iiblichen Oxida­tionsmitteln wie Chloramin-T vorteilhaft. So sind Bromoperoxidase oder Mye1operoxidase erfolgreich zur Radiohalogenierung von Proteinen eingesetzt worden (McELVANY et al. 1980; McELVANY u. WELCH 1980).

Fiir die Einfiihrung von 18F in Peptide eignet sich die Fluoracylierung. Hier sind zwei Verfahren beschrieben worden. Das erste geht von P8F]-Fluoracetat aus, das durch ein wasserlosliches Carbodiimid als aktivierte Saure an freie Aminogruppen gebunden wird (MULLER-PLATZ et al. 1982). Das zweite einfachere Verfahren ist eine direkte Fluoracylierung

Fettsiiuren 77

unter Verwendung eines a-substituierten Carbonsaureesters wie [2-l8p]-Pluorpropionsaure­methylester (BLOCK et a1. 1987c):

~ H3C-~-C02CH3

18F

H 0 I f'

HC-C-C 3 I '"

18F NH-R

(88)

Das Pluoracylierungsmittel, [2-l8p]-Fluorpropionsauremethylester, kann praktisch tra­gerfrei durch APE-2.2.2. gestiitzten nukleophilen Austausch von Brom gegen n.c.a. [18p]­Fluorid aus analogen 2-Brompropionsauremethylester erhalten werden (s. Abschnitt C.lII.3, G1. 64).

ITI. Fettsauren

Der Herzmuskel deckt seinen hohen Energiebedarf unter aero ben Bedingungen vorwie­gend (ca. 60% in Ruhe) durch langkettige freie Fettsauren und in geringerem MaBe durch Glukose und Laktat. Es bietet sich deshalb an, geeignet markierte Fettsauren zur Erfassung des regionalen Stoffwechsels des Herzens einzusetzen. Man hat schon relativ fruh verschiede­ne markierte Pettsauren evaluiert (EVANS et al. 1965; POE et al. 1976; WEISS et al. 1976; MACHULLA et al. 1978). Dies gilt sowohl fUr llC-markierte Pettsauren (zur Ubersicht s. SCHELBERT 1982; SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986), als auch fUr Pettsaureanaloge insbesondere fUr Halogenfettsauren (zur Ubersicht s. STOCKLIN 1982; STOCKLIN et a1. 1980; FREUNDLmB et al. 1980; STOCKLIN u. KLOSTER 1982; DUDCZAK et al. 1983; VISSER et al. 1985a).

llC-markierte Fettsauren, wie die [l-11C]-Palmitinsaure, die durch einfache Grignard­Synthese ausgehend von llC02 hergestellt wird (KLEIN et al. 1979; MACHULLA et a1. 1978; POE et al. 1975; WELCH et al. 1981), sind bisher die einzigen mit einem Positronenstrahler markierten Fettsauren, die klinisch erprobt wurden (zur Ubersicht s. SCHELBERT U. SCHWAI­GER 1986). 1m Tierexperiment evaluiert wurden auch w- l8P-Fettsauren (KNUST et al. 1979) und 75Br-markierte aromatische Fettsauren (STOCKLIN et a1. 1980; COENEN et al. 1981, 1986a). Fiir die planare Szintigraphie sowie fiir SPECT sind insbesondere 1231-markierte Analoge entwickelt und evaluiert worden. Hier stehen z.Zt. vor allem die [17-1231]-lodhepta­decansaure (IHA), die 15-(p-[l231]-lodphenyl)pentadecansaure (P-IPPA) und die 15_(P_[l231]_ lodphenyl)-3,3-dimethylpentadecansaure (DMIPP) im Vordergrund.

Bei den fremdmarkierten Fettsauren ist besonders zu beriicksichtigen, daB durch externe Messung der Eliminationskinetik im wesentlichen das Schicksal der markierten Metabolite erfaBt wird, das ein komplexes Stoffwechselgeschehen widerspiegelt (s. z.B. KLOSTER U.

STOCKLIN 1982; COENEN et a1. 1981; VISSER et al. 1985b; SCHON et a1. 1986). Seine Kenntnis ist fUr quantitative Aussagen iiber den Stoffwechsel unentbehrlich.

Die natiirlichen llC-markierten langkettigen Fettsauren bieten prinzipieU den Vorteil, daB ihr Stoffwechsel gut bekannt ist. Eine Markierung in der Carboxylgruppe fUhrt iiber die p-Oxidation letztlich zu llC02, das die Zelle verlaBt und ausgeatmet wird. Die p-Oxida­tion selbst ist sehr schnell, ihre metabolischen Zwischenstufen konnen kaum erfaBt werden. Ein je nach Versorgungslage des Herzmuskels mehr oder weniger groBer Teil der markierten Pettsaure wird zunachst in Form von Lipiden gespeichert und gelangt erst spater zur P­Oxidation. Man beobachtet deshalb nach einer schnellen Aufnahme zunachst eine schnelle Elimination durch die direkte p-Oxidation gefolgt von einer langsamen spaten Elimination der p-Oxidation des aus den Speicherlipiden zuriickkehrenden Anteils (zur Ubersicht s. SCHELBERT U. SCHWAIGER 1986).

78 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

Die llC-Markierung langkettiger Fettsauren in der Carboxylgruppe erfolgt am ein­fachsten iiber geeignete Grignard Reaktionen ausgehend vom llC02 (Gl. 38, Abschnitt C.II.l). Auf diesem Wege sind Palmitinsaure (POE et al. 1975; WEISS et al. 1976; MACHULLA et al. 1978), Olsaure (POE et al. 1975) sowie auch kiirzerkettige Carbonsauren wie Octansaure (WEISS et al. 1976) und Essigsaure (PIKE et al. 1982) hergestellt worden.

Fettsauren mit einer Methylgruppe in der fJ-Position sind im Hinblick auf eine Metaboli­sierung durch die fJ-Oxidation inhibiert und werden deshalb langer retendiert. Aus diesem Grunde ist auch die [l-11 C]-fJ-Methylheptadecansaure synthetisiert und evaluiert worden (LIVNI et al. 1982). Auch diese Fettsaure ist ausgehend von llC02 und dem entsprechenden Alkylhalogenid iiber eine Grignard Reaktion hergestellt worden.

Ais Fettsaureanaloge fUr PET kommen u.a. 18F-markierte Fluorfettsauren in Frage. Wahrend ungeradzahlige co-Fluorfettsauren das Fluoratom im letzten Schritt der fJ-Oxidation verlieren, und das freie Fluoridion die Zelle verlaBt (KNUST et al. 1979; KLOSTER u. STOCKLIN 1982), werden die geradzahligen co-Fluorfettsauren zur toxischen 2-Fluoressigsaure abgebaut. Die co-Fluorfettsauren wie z.B. die [17-18F]-Fluorheptadecansaure werden ebensogut wie die analogen F 1C]-markierten Fettsauren im Herzmuskel angereichert (KNUST et al. 1979). Sie konnen durch Aminopolyether (APE 2.2.2. Kryptofix) praktisch tragerfrei (n.c.a.) in hoher Ausbeute synthetisiert werden (COENEN et al. 1986). Ausgehend vom entsprechenden Methylester wird zunachst die nukleophile 18F-fUr-Br Substitution und anschlieBend die Esterhydrolyse durchgefUhrt:

[K/2.2.2.] +18F-

Innerhalb von etwa 90 Minuten erhalt man das Produkt mit einer radiochemischen Aus­beute > 80% und einer spezifischen Aktivitat > 5 .102 TBq mMol- 1. 18F-markierte Fettsau­ren stellen prinzipiell eine langerlebige Alternative zu den llC-Fettsauren dar. Durch die praktisch tra~erfreie Herstellung konnen prinzipiell auch toxische geradzahlige Fluorfettsau­ren eingesetzt werden.

Zahlreiche Radiobrom- und Radioiod-markierte Fettsauren sind synthetisiert und eva­luiert worden (zur Ubersicht s. WESTERA 1981; MACHULLA et al. 1986). Die heute bereits kommerziell erhaltliche co-F 23I]-Iodheptadecansaure (IHA) kann aufmehreren Wegen herge­stellt werden (Schema VI). Der nukleophile Austausch kann homogen in polaren aprotischen Losungsmitte1n (s. z.B. ROBINSON 1977; ROBINSON u. LEE 1975; MACHULLA et al. 1978) oder in nicht-polaren Losungsmitteln mit Hilfe von Phasentransferkatalysatoren (ARGENTINI et al. 1981; LAUFER et al. 1981) oder auch in der Schmelze durchgefiihrt werden (STOCKLIN 1977; LAUFER et al. 1981). Schmelz- und Phasentransfermethode laufen besonders schnell ab (5-10 min) und lief ern radiochemische Ausbeuten von 80-90%.

Tragerhaltige Produkte konnen durch Isotopenaustausch erhalten werden. Wenn man die Mengen der inaktiven Iodfettsaure auf einige '1 0 ~g begrenzt, so lassen sich auch hier spezifische Aktivitaten von einigen GBq pro 10 ~g erhalten. Der I-fUr-Br Austausch liefert prinzipiell tragerfreie Produkte, da die co-Iodfettsaure von der co-Bromfettsaure mittels HPLC getrennt werden kann. In der Praxis enthalt die radioiodierte Fettsaure jedoch oft nicht nur Spuren der inaktiven Iodfettsaure durch Spurenverunreinigungen an Iod, sondern auch den nichtisotopen Trager der anaiogen Bromfettsaure. Hierdurch sind die spezifischen Aktivi­taten im allgemeinen nicht groBer als etwa 2,6 GBq mg- 1 Fettsaure (ARGENTINI et al. 1981). Dies ist weniger fUr die in-vivo Anwendung als fUr die L6sung der Fettsaure ein Problem

HBr NoOH

Fettsauren

Nol

ol Aceton etc. 0 bl CH3CO NHz - Schmelze *r cl p.t. c. -Benzol

TosCl

Schema VI. Verschiedene Moglichkeiten zur Praparation von w-[1 23I]-Fettsauren

79

(s.u.). Bei Verwendung geeigneter HPLC-Methoden (LAUFER et al. 1981) kann die Abtren­nung auch nahezu quantitativ erfolgen. Dariiber hinaus kann die Halogenfettsaure auch iiber das Tosylat hergestellt werden, wobei man von der entsprechenden co-Hydroxyfettsaure ausgeht. In diesem Falle kann das Tosylat der co-Hydroxyfettsaure mitte1s HPLC vollig von der Iodfettsaure abgetrennt werden (ARGENTINI et al. 1981).

Auch iiber Organoborane lassen sich langkettige Halogenfettsauren herstellen (KABALKA etal.1981).

*ICI (91 )

MeOH

Die Wahl der Synthese wird u.a. auch durch die verfiigbaren Ausgangsmaterialien be­stimmt. Einige co-Iodfettsauren verschiedener Kettenlange (n= 18,21,26) sind durch Kopp­lung olefinischer Grignard Reagenzien mit co-Bromfettsauren in Gegenwart von Li2CuCl4

als Katalysator, anschlieBender HBr-Addition iiber den Br-fiir-I Austausch hergestellt wor­den (OTTO et al. 1981). So wurde u.a. die p-methylierte Iodfettsaure 13-10d-3-methyltridecan­saure iiber eine Malonesterkondensation ausgehend von 2-Brom-11-dodecen hergestellt. co­Halogenfettsauren konnen auch ausgehend von kommerziell erhaltlichen makrozyklischen Laktonen iiber die entsprechenden Hydroxyfettsauren erhalten werden (DOUGAN et al. 1985).

Langkettige Radiobrom-markierte co-Bromfettsauren, die sich allerdings nur etwa halb so gut im Herzmuskel anreichern wie die analogen Iodfettsauren (MACHULLA et al. 1978), konnen z.B. durch *Br-fiir-I Austausch ausgehend von der inaktiven Iodfettsaure hergestellt werden. Auch haloaromatische Fettsauren wie die 15-(p-[1 23I]-Iodphenyl)pentadecansaure (p-IPPA, MACHULLA et al. 1980) und die co-(p-C 5Br]-Bromphenyl)pentadecansaure (STOCK­LIN et al. 1980; COENEN et al. 1981) sind prapariert und evaluiert worden. Die p-IPPA hat gegeniiber der IHA den Vorteil, daB nicht freies Radioiodid als Katabolit auftritt, sondern organische Katabolite insbesondere p-[1 23I]-Iodbenzoesaure. Eine Blockierung der Schild­driise ist deshalb nicht erforderlich. Eine Quantifizierung von Stoffwechse1vorgangen diirfte

80 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

jedoch schwierig sein, da die Kamera nicht zwischen den verschiedenen nebeneinander vorlie­genden chemischen Formen des Tracers unterscheiden kann.

Die Markierung kann iiber die elektrophile Substitution, ausgehend yom Halogenid (X-) und einem geeigneten Oxidationsmittel (vgl. Abschnitt C.IV) erfolgen:

X-/Oxid. (92)

Hierbei entsteht ein Isomerengemisch aus dem ortho- und para-Produkt, das mit Hilfe der HPLC getrennt werden kann. Bei der Bromierung mit 75Br- und Trifluormethansulfonyl­hypochlorit als Oxidationsmittel erhalt man vorwiegend (93%) das para-Isomere (COENEN et al. 1981). Eine ahnliche SelektiviHit wird auch bei Verwendung von Dichloramin-T in Trifluoressigsaure gefunden. Bei den direkten elektrophilen Iodierungen ist eine Isomeren­trennung mittels HPLC erforderlich. Die Halogenierung kann auch regiospezifisch, z.B. iiber die entsprechende metallorganische Verbindung durch Demetallierung erfolgen (vgl. Ab­schnitt D.IV). So wurde IPPA durch Ioddestannylierung (KULKARNI u. PARKEY 1982) sowie iiber Organoborverbindungen (KABALKA et al. 1981) hergestellt. Eine Iodierung iiber Organo­thalliumvorlaufer ist nicht regiospezifisch und eine Isomerentrennung wiederum erforderlich. Auch die regiospezifische Triazenmethode erfordert eine Abtrennung des iiberschiissigen Triazens; dariiber hinaus sind die radiochemischen Ausbeuten relativ niedrig (GOODMAN et al. 1983). Von Interesse ist auch der Isotopenaustausch am aromatischen Ring in einer Benzoesaureschmelze (EISENHUT 1982). Dieser Austausch verHiuft bei 1700 C mit einer hohen radiochemischen Ausbeute von 95%. Allerdings muB die Benzoesaure abgetrennt werden. Ein katalysierter Isotopenaustausch in der festen Phase mit einer Ammoniumsulfat-Matrix bei 145-1700 C stellt die bisher einfachste Markierung der IPPA dar, die innerhalb von 1 h zu radiochemischen Ausbeuten von 95% fiihrt (OTTO et al. 1986). Eine spezifische Aktivi­tat von 200 MBq/mg kann bei diesem Verfahren leicht erhalten werden. Der Vorteil dieses Verfahrens liegt u.a. in der leichten Reinigungsprozedur, die lediglich eine Abtrennung des iiberschiissigen Radioiodids mittels einer Ionenaustauschersaule erfordert. Eine sehr einfache und effiziente Markierung des IPPA kann auch iiber den Cu(l)-katalysierten Isotopenaus­tausch erhalten werden (DOUGAN et al. 1986; MERTENS et al. 1986).

Wie bereits im Zusammenhang mit den llC-markierten Fettsauren erwahnt, fiihrt eine Methylierung der Fettsaure in der 3-Position zu einer Inhibierung der fJ-Oxidation und damit zu einer starkeren Retention und im Extremfall zu einem "Trapping" der Fettsaure im Herzmuskel. Es sind aus diesem Grunde auch die entsprechenden [123I]-Iodphenylfettsau­ren 15-(P-p 23I]-Iodphenyl)-3-methylpentadecansaure (BMIPP) und 15-(p-[123I]-Iodphenyl)-3,3-dimethylpentadecansaure (DMIPP) synthetisiert und evaluiert worden (KNAPP et al. 1986). Wahrend im Falle von P23I]-BMIPP zwar eine stark verlangsamte Elimination aber noch kein Trapping beobachtet wird, bleibt die P23I]-DMIPP weitgehend im Herzmuskel liegen. Sie zeigt dariiber hinaus das beste Herz/Blut Aktivitatsverhaltnis. Beide Fettsauren konnen im letzten Syntheseschritt durch Iodierung der entsprechenden Methyl- bzw. Dime­thylfettsaure erhalten werden, wobei die Iodierung entweder elektrophil iiber das Thallium­(III)trifluoracetat (KNAPP et al. 1986) oder durchlsotopenaustausch in Gegenwart von CuCI als Katalysator (MACHULLA et al. 1986) erfolgt.

Ein Problem bei der medizinischen Anwendung aller beschriebenen Fettsauren stellt die Herstellung einer geeigneten Injektionslosung dar. Die einfachste Moglichkeit bietet sich, wenn die Anwendung am Herstellungsort erfolgt, da eine Losung im Serum des Patienten erfolgen kann. Auch die Verwendung von Humanserum-Albumin, das zur verdiinnten etha­nolischen Losung der Fettsaure gegeben wird, ist moglich. Allerdings treten hierbei durch mikroaggregiertes Albumin gelegentlich Anreicherungen der Fettsaure in der Lunge auf.

Steroide 81

Die IHA ist kommerziell im allgemeinen in einer isotonischen Kochsalzlosung erhaltlich, die 50-80 mg Ethanol und 10-16 mg Tween 80 pro ml Losung enthalt. In jedem Palle sollte die Pettsaure in moglichst hoher spezifischer Aktivitat vorliegen, urn den Losevorgang zu erleichtern und zu beschleunigen.

IV. Steroide

Auch Steroide stellen eine wichtige Klasse endogener Substanzen dar. Sie spielen deshalb ebenfalls in der modernen Radiopharmakaentwicklung eine Rolle. Rezeptorbindende Ste­roidhormone sind vor allem in der Tumorforschung von Bedeutung, so z.B. Ostrogen-Rezep­tor-bindende Steroide im Palle von Brustkrebs und Androgen-Rezeptor-bindende Steroide beim Prostata-Krebs. Veranderungen an den Rezeptoren gehen mit der Entstehung der Krankheit einher, und die nichtinvasive Erfassung von Rezeptorarealen (s. Abschnitt D.V) kann neue Moglichkeiten in der Tumorforschung erOffnen. AuBerdem spie1en geeignete Ste­roide auch zur Darstellung der Nebenniere oder der Prostata als Radiopharmaka eine Rolle. 1m Palle der Rezeptorliganden liegt die Begrenzung in der notwendigerweise hohen spezi­fischen Aktivitat (s. Abschnitt D.V), bei anderen Anwendungen, etwa der Nebennierendar­stellung, in der relativ langen Zeit (einige Tage), die erforderlich ist, bis der Blutuntergrund hinreichend niedrig ist, damit gute Bilder gemacht werden konnen. Hier sind oft Radionu­klide wie 1231 noch zu kurzlebig. Markierungen mit langerlebigen Radionukliden wie 1311, 75Se und 123mTe sollen hier nicht behandelt werden.

Eine Reihe von Markierungssynthesen ist im Hinblick auf die Entwicklung von Ostrogen­Rezeptor-Liganden mit 11C und 18p durchgefiihrt worden. Einen Syntheseweg bietet die Ethinylierung mit p1C]-Acetylen. So ist p1C]-Moxostrol durch Ethinylierung von fi-Meth­oxyostron mit p1C]-Acetylen markiert worden (V AALBURG et al. 1977, 1981). Hohere spezifi­sche Aktivitaten konnen durch [11C]-Methylierung von 17-Ketosteroiden mit Methyllithium erhalten werden (REIFFERS et al. 1980). Ohne Tragerzusatz konnte 17-oc-Methyltestosteron in analoger Weise jedoch unter Verwendung von Butyllithium und 11CH3Li mit ausreichen­der spezifischer Aktivitat von 37 bis 74 TBq mMol- 1 markiert werden (BERGER et al. 1981):

(93)

Die ersten Markierungssynthesen von Steroiden mit 18p sind tiber die Balz-Schiemann Reaktion (vgl. Abschnitt C.UI.) durchgefiihrt worden (PALMER et al. 1977; PALMER U. WID­DOWSON 1979). Auf diese Weise konnten P8P]-Pluorostron und P8P]-Fluorostradiol mit sehr kleinen spezifischen Aktivitaten von nur 1,7 bis 5 MBq mMol- 1 erhalten werden. Auf ahnlichem Wege konnten verschiedene andere Steroide mit spezifischen Aktivitaten von 2 bis 10 GBq mMol- 1 mit 18p markiert werden (SPITZNAGLE u. MARINO 1977). Uber die nukleophile Substitution mit Hilfe von Kronenether (18-Krone-6) konnten auch F8P]-21-

82 G. STOcKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

Pluorprogesteron (IRm et al. 1982) und [18P]-Pregnenolon (ENG et al. 1983) mit hoherer spezifischer Aktivitat hergestellt werden. Mit guten radiochemischen Ausbeuten (30-60%) und brauchbaren spezifischen Aktivitaten (4-6 TBq mMol- 1) konnten innerhalb 70-110 min verschiedene [18P]-Fluorostrogene als Ostrogen-Rezeptor-Liganden synthetisiert und eva­luiert werden (LANDVATER et al. 1983; KmSEWETTER et al. 1984). Die Praparation gelang durch einfachen nukleophilen Austausch der Triflat-Gruppe (OTt) gegen [18p]-Fluorid in Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydroxid als Anionenaktivator:

on OH

2) li At H4 (94)

HO

Die Markierungssynthese des (2R *, 3S*)-1-[18P]-Pluor-2,3-bis(4-hydroxyphenyl)-pentan ([18p]-Pluornorhexostrol) beinhaltet zwei aktive Reaktionsschritte: der nukleophile Aus­tausch der Triflatgruppe am aliphatischen Kohlenstoff und die anschlieBende reduzierende Abspaltung der aromatischen Triflatgruppen. Sie kann jedoch als Eintopfreaktion durchge­fiihrt werden.

16-(X-Halogenostradiole sind zur szintigraphischen Darstellung von Mamakarzinomen markiert worden. Sie ermoglichen die in-vivo Unterscheidung Ostradiol-abhangiger Tumore von nicht-enzymstimulierten. Die Radioiodierung gelingt durch nicht-isotopen I-fiir-Br Aus­tausch an 16(X-Iodostradiol-17P mit einer spezifischen Aktivitat von 5,2 TBq mMol- 1 (HOCH­BERG 1979). Hohere spezifische Aktivitaten von 33 bis 55 TBq mMol- 1 konnten bei der Radiobromierung von Ostradiol-17P und dem 11-p-Methoxy-Derivat erhalten werden (KAT­ZENELLENBOGEN et al. 1981; SENDEROFF et al. 1982). Dabei wurde die Enol-diacetat-Ausgangs­verbindung mit Na 77Br und H 2 0 2 in-situ elektrophil bromiert. AnschlieBende Reduktion mit LiAIH4 lieferte das gewiinschte Produkt in weniger als zwei Stunden in 50%iger Aus­beute:

~ m*Br ACOJQ()' -

1 R R R2

LiALH4 HoD ~ 11): -Br THF' JQ()'- (95)

Diese Synthese ist auch fiir den kurzlebigen Positronenstrahler Brom-75 geeignet. Eine vergleichende Studie zeigt, daB 16(X-[77Br]-Bromostradiol-17P und 16(X-[1 25I]-Iodostradiol-17P etwa gleich gut geeignet sind (McELVANY et al. 1982).

V. Rezeptor-Liganden

Die nichtinvasive Untersuchung von Rezeptorarealen in-vivo ist eines der wichtigsten Anliegen der heutigen Radiopharmaka-Entwicklung fur die PET Technik. Neben der bild­lichen Darstellung der regionalen Verteilung bietet sich mit Hilfe geeigneter Modelle vor allem die Moglichkeit der quantitativen in-vivo Messung der Bindungskinetik von Liganden und von Rezeptordichten am lebenden Primaten (z. Ubersicht s. ECKELMAN 1982; WAGNER 1986; MAZIOTTA u. PHELPS 1986). Agonisten und Antagonisten, die mit hoher Affinitat und Spezifitat als Liganden fur spezielle Rezeptoren geeignet sind, stehen im Vordergrund der Markierungschemie. Hier sind bisher neben Steroiden (Onkologie) vor allem Liganden

Rezeptor-Liganden 83

adrenerger und cholinerger (Kardiologie), dopaminerger und serotonerger Systeme (Neurolo­gie) sowie der Benzodiazepin-, GABA- und Opiat-Rezeptoren (Pharmakologie, Neurologie) untersucht worden.

Neben den Steroiden, die vor allem in der Tumorforschung eine Rolle spie1en (vgl. Ab­schnitt D.lV), betreffen die anderen Gruppen vor allem Storungen in Herz- und Hirn-Rezep­torarealen. Die nichtinvasive Messung (X- und p-adrenerger Rezeptordichten des Herzens und die in-vivo Erfassung und pharmakologische Beeinflussung des Herzens auf Kreislaufiin­derungen, also von Prozessen, die durch Rezeptoren gesteuert werden, bieten neue Ansiitze fUr die Neurokardiologie (z. Ubersicht s. SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986). Die fruhe Erken­nung von Veranderungen in der Dichte von Dopamin-Rezeptorarealen (z.B. bei Schizophre­nie, Chorea Huntington) und Serotonin-Rezeptorarealen (Schizophrenie) ist fUr die Neurolo­gie von groBer Bedeutung (s. Ubersicht MAZIOTTA u. PHELPS 1986; WAGNER 1986). In der Arzneimittelforschung schlieBlich kann die Verteilung und Kinetik von zentralwirksamen Pharmaka nichtinvasiv in Prima ten mitte1s der PET -Technik erfaBt werden.

Fur die Auswahl der markierten Liganden ge1ten sehr strikte Randbedingungen. Zunachst sollte er eine hohe Affinitiit zum Rezeptor haben und chemisch so stabil sein, daB er durch den Korper zum Rezeptor transportiert werden kann und sich auch wahrend der Messung nicht veriindert. Fur die Markierungssynthese ist vor allem wichtig, daB der Ligand in extrem hoher spezifischer Aktivitat hergestellt werden muB. Dabei sind neben nicht-isotopen Verbin­dungen auch chemisch iihnliche z.B. die Ausgangssubstanz, die oft se1bst hohe Rezeptoraffini­taten haben, zu berucksichtigen. Dies ist leicht einzusehen, wenn man bedenkt, daB z.B. die Rezeptordichte in der Hirnrinde nur in der GroBenordnung von 10 pmol g-l Hirnprotein entsprechend einer Konzentration von etwa 10 - 9 M liegt. Aufgrund der physiologischen Randbedingungen laBt sich abschatzen (ECKELMAN et al. 1979), daB bei einer applizierten Dosis von 370 MBq und hohen Rezeptoraffinitaten (KD etwa 1 bis 10 nM) der markierte Ligand eine spezifische AktivWit von 104 bis 105 GBq mMol- 1 besitzen muB. Se1bst bei kurzen Halbwertzeiten von 20-110 min stellt dies im Hinblick auf die inharenten isotopen Verunreinigungen und die Schwierigkeiten einer Synthese ohne Tragerzusatz (vgl. Abschnitt C.I) eine betrachtliche Anforderung dar. In vie1en Fallen haben sich allerdings auch spezifi­sche Aktivitaten von einigen 103 G Bq mMol- 1 (> hundert mCi mMol- 1) als ausreichend erwiesen.

Markierte Neurotransmitter se1bst (z.B. Dopamin, Serotonin oder GABA) sind wegen ihrer bereits hohen regionalen Konzentration in einzelnen Organen des Korpers und der damit verbundenen Verdunnung meist nicht geeignet, postsynaptische Rezeptorareale mittels der PET Technik zu evaluieren, sondern nur urn ihren prasynaptischen Vorrat bzw. ihren Stoffwechse1 sichtbar zu machen (s. Dopamin-Abschnitt D.lI.). Besser geeignet sind Antago­nisten, die mit hoher Affinitat an einen spezifischen Rezeptor gebunden werden. Viele zentral­wirksame Pharmaka, die in der Neurologie eingesetzt werden, sind Antagonisten eines oder mehrerer Neurotransmitter-Rezeptoren. Diese haben oft eine vom Agonisten vollig verschie­dene Struktur. Sie durchdringen die Blut-Hirn-Schranke durch passiven Transport aufgrund ihrer hohen Lipophilie. Eine Reihe von pharmakologischen Kriterien mussen erfUllt sein, damit ein Ligand als Rezeptor-spezifisches Radiopharmakon eingesetzt werden kann (z. Ubersicht s. ECKELMAN 1982). Fur die Bewertung stehen invasive in-vivo und in-vitro Verfah­ren zur Verfugung.

Wegen der Bedeutung des dopaminergen Stoffwechsels bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen spie1en prae- und postsynaptische Tracer eine besondere Rolle. Auf das pra­synaptische [6-18F]-Fluordopamin bzw. seinen Vorlaufer [6-18F]-Fluordopa und seine Mar­kierung wurde bereits in Abschnitt D.lI. hingewiesen. Fur die Bestimmung von Dopamin Rezeptordichten sind - wie bereits erwahnt - exogene Agonisten und Antagonisten geeignet. Dopamin-Rezeptorliganden sind fUr bildgebende Verfahren besonders gunstig, da z.B. die

84 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

dopaminergen Zellen im Him in einem sehr eng begrenzten Bereich, dem Striatum, in beson­ders hoher Dichte vorkommen. Hier sind vor allem Butyrophenon-Neuroleptika eingesetzt worden, Dopamin Antagonisten mit hoher AffiniHit zum D-2 Rezeptor. Bei den Butyrophe­non-Neuroleptika stellt der p-Fluor-m-aminobutyrophenonrest die pharmakophore Gruppe dar (Schema VII). In diesem Molekiilteil darf eigentlich eine Fremdmarkierung, die zur Veranderung des Molekiilteils fiihren wiirde, nicht vorgenommen werden. Dennoch konnte kiirzlich gezeigt werden, daB-eine lodierung in der 2'-Position die Rezeptor-bindenden Eigen­schaften eher verbessert (SAJI et al. 1986). Dariiber hinaus bietet sich fiir die PET die Mog­lichkeit, entweder das inaktive Fluoratom durch ein 18F oder z.B. den Kohlenstoff der

Schema VII. Markierungsmoglichkeiten von Spiroperidol fiir PET und SPECT

Carbonylgruppe durch llC zu ersetzen. 1m sogenannten nichtessentiellen Teil des tertiaren Amins dagegen kann auch eine Fremdmarkierung, z.B. mit 7sBr, vorgenommen werden. Diese Markierungsmoglichkeiten sind am Beispiel des Spiroperidols in Schema VII angedeu­tet. Die 3-N-Methylierung oder die Bromierung des aktivierten Phenylrings sind synthetisch besonders einfach. So wurde mit klassischen Methoden der elektrophilen Bromierung das p-Bromspiroperidol mit verschiedenen Bromisotopen markiert (KULMALA et al. 1981; FRIED­MAN et al. 1982; MAZIERE et al. 1984). Fiir eine Radiobromierung ohne Tragerzusatz ist vor allem die in-situ Oxidation von n.c.a. Bromid mit Dichloramin-T geeignet, wie im Falle des [7sBr]-Brombenperidol gezeigt werden konnte (MOERLEIN u. STOCKLIN 1984). Eine Mar­kierung mit llC in der Carboxylposition ist schwierig. Vnter Verwendung von IllC]-HCN als Vorlaufer wurden nur kleine Ausbeuten erhalten (FOWLER et al. 1982a). Einfacher ist die 3-N-Methylierung mit [1lC]-CH31, die mit guter Ausbeute zum Analogen [3-N-llC]­Methylspiroperidol fiihrt (WAGNER et al. 1983; BURNS et al. 1984; DANNALS et al. 1986a). 1m Hinblick auf die relativ langsame in-vivo Kinetik ist llC nur bedingt geeignet, da die Sattigungsanreicherung im spezifischen Rezeptorareal meist erst nach mehreren Stunden erreicht wird. 18F und 75Br sind deshalb und auch im Hinblick auf die meist leichter erreich­bare hohe spezifische Aktivitat oft bessere Tracer. Die Bromierung im nichtessentiellen, aktivierten Benzolring von Butyrophenon-Neuroleptika fiihrt allerdings aufgrund der erhoh­ten Lipophilie oft zu einem erheblichen Verlust der Spezifitat (MOERLEIN et al. 1986b).

Die 18F-Markierung in der pharmakophoren p-Fluorbutyrophenon-Gruppe gelingt ohne Tragerzusatz durch nukleophile aromatische 18F-fiir-N02 Substitution am p-Nitrobenzoni­tril (ARNETT et al. 1985; SHIUE et al. 1985 b). Ausgehend vom Vorlaufer p-F 8F]_ Fluorbenzoni­tril erreicht man in einer mehrstufigen Synthese die 18F-markierten Neuroleptika Pipampe­ron, Benperidol, Haloperidol, Spiroperidol und N-Methylspiroperidol (SHIUE et al. 1985b) mit einer radiochemischen Ausbeute von 10-20% (EOB) und einer spezifischen Aktivitat von 105 GBq mMol- l innerhalb von etwa 90 min (Schema VIII). Diese Synthese ist der Einfiihrung von 18F iiber die Triazenmethode (CORLEY et al. 1981; WELCH et al. 1983), die nur zu Ausbeuten von einigen wenigen Prozent fiihrt, iiberlegen. Mit Milfe der Aminopo-

o II H

HNr-v--N '-..i'N)

©

Rezeptor-Liganden

nicht isoliert

KI DMF/THF

=zQH HN

o CL

o II

HNJN-"'NH

b [18Fl SPIROPERIDOL [18Fl HALOPERIDOL [ 18Fl BENPERIDOL [18Fl PIPAMPERON

Schema Vlli. Synthese von 18P-Butyrophenon-Neuroleptika. (Nach SHIUE et al. 1985b)

85

lyether-gestiitzten nukleophilen aromatischen Substitution HiBt sich sogar der direkte Aus­tausch nukleofuger Oruppen gegen [18F]-Fluorid am Neuroleptikum selbst bewerkstelligen (HAMACHER et a1. 1986b). Auf diese Weise konnten Spiroperidol und Methylspiroperidol mit radiochemischen Ausbeuten von mehr als 30% markiert werden:

(96)

Eine andere elegante Moglichkeit, 18F in Spiroperidol einzufiihren, besteht in der Fluoral­kylierung (BLOCK et a1. 1986; CHI et a1. 1986; KIESEWETTER et a1. 1986; SHIUE et a1. 1987). Die [18F]-Fluoralkylierung ist generell eine langerlebige Alternative zur [llC]-Methylierung (s. Abschnitt C.II!'3.). Prinzipiell konnen hier zwei Wege beschritten werden. Eine zweistufige Synthese, bei der zunachst ein F8F]-markiertes bifunktionelles Alkan hergestellt wird (s.o. 01. 62), das dann mit der H-aciden Verbindung kondensiert wird, wobei im FaIle des Spirope-

86 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und QualiHitskontrolle

ridols z.B. das 3-N-([2-1SF]-Fluorethyl)-spiroperidol eSF-FESP) entsteht (BLOCK et al. 1986b):

o o II

rQr'cH• /'0. /Nr--vNC'~-H 18F -(CH2l 2 - OTas + ~ -...r -...r ,_J\-'

F © M N j [K/2.2.2.1 +

eC CO 2-82 DC 3

10min (97)

Bezogen auf das eingesetzte FBF]-Fluorid verHi.uft die 2-Stufenreaktion mit 20%iger ra­diochemischer Ausbeute mit spezifischen AktivWi.ten von 2:: 105 GBq mMol- 1. Sie kann auch als Eintopfsynthese durchgefUhrt werden. In diesem FaIle betragen die Ausbeuten 40% (BLOCK 1987 b), die spezifischen AktiviHiten sind jedoch kleiner (2:: 104 G Bq mMol- 1). Die Fluorierung kann auch mit [2-1BF]-Fluoralkylbromiden in Gegenwart von n-Bu4NOH vorge­nommen werden (CHI et al. 1986; SHIUE et al. 1987). Wahrend bei der nukleophilen Fluorie­rung des Alkylierungsmittels das Aminopolyether 2.2.2./K2C03-System hahere Ausbeuten liefert (BLOCK et al. 1987 a), fiihrt die Verwendung von n-Bu4NOH als Base bei der Fluoralky­lierung zu besseren Ausbeuten. Alternativ laBt sich das FBF]-FESP auch in einer einstufigen Aktivsynthese herstellen (KIESEWETTER et al. 1986; SATYAMURTHY et al. 1986), indem man zunachst in einer mehrstufigen kalten Synthese das 3-N-(2-Hydroxyethyl)-spiroperidol und daraus z.B. das entsprechende Mesylat herstellt. Die Mesylatgruppe wird sodann nukleophil gegen FBF]-Fluorid ausgetauscht. Die relativ aufwendige kalte Synthese fiihrt zu einem nicht sehr stabilen Vorlaufer, der jeweils unmittelbar vor der Aktivsynthese prapariert oder gerei­nigt werden muB. 3-N-(2-[lBF]-Fluorethyl)-spiroperidol hat ahnlich gute D2-Rezeptor-bin­dende Eigenschaften wie 3-N-[1lC]-Methylspiperon (KIESEWETTER et al. 1986; COENEN et al. 1987).

Auch llC-markierte substituierte Benzamide wie z.B. Raclopride sind potente Dopamin D2-Rezeptor-Antagonisten (FARDE et al. 1986; EHRIN et al. 1985). Raclopride (s-( - )-3,5-Dichlor-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)]methyl-2-hydroxy-6-methylbenzamid) ist mit [llC]-Ethyl­iodid am Stickstoffatom des Pyrrolidinringes (EHRIN et al. 1985) und mit 11CH31 an der OH-Gruppe der Desmethylverbindung (FARDE et al. 1985) alkyliert worden. Die radioche­mischen Ausbeuten betragen ca. 40% und die spezifische Aktivitat ca. 2.104 GBq mMol- 1

bei einer Praparationszeit von 50-60 min. Als selektiver Dopamin D-1 Rezeptor Antagonist ist das Benzazepine SCH 23390, (R)­

(+)- 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-1H-3benzazepin-7-o1-hemilat, evaluiert (BILLARD et al. 1984) und mit llC markiert worden (HALLDIN et al. 1986a). Die Markierung erfolgte iiber eine einfache F lC]-Methylierung der Desmethyl-Verbindung mit llCH31 in 80%iger radiochemischer Ausbeute und einer spezifischen Aktivitat von 11 GBq mMol- 1 bei einer Synthesezeit von 40 min.

Zahlreiche andere Rezeptorliganden sind mit 1231 fiir SPECT-und insbesondere mit den Positronenstrahlern llC, IBF und 75Br fUr PET-Anwendungen markiert worden. Die wichtig­sten sind in Tabelle 16 mit Angaben iiber Ausbeuten und spezifische Aktivitat zusammenge-

Rezeptor-Liganden 87

TabeUe 16. Rezeptor-Liganden fUr PET und SPECT

Ligand Synthese- Radio- Spez. Literatur vorlaufer chemische Aktivitat

Ausbeute [TBq mMol- 1] [%] EOS

Dopaminerge

[11C]-Spiroperidol HllCN 24 FOWLER et aI. (1982a)

[11 C]-N -Methylspiroperidol llCH3I 10 WAGNER et al. (1983), BURNS et al. (1984)

21 100 DANNALS et al. (1986a)

[1sF]-HaIoperidol 18F- n.c.a. TEWSON et al. (1980), WELCH et al. (1983), KILBOURN et al. (1984)

[1sF]-Benperidol lSF- n.c.a. CORLEY et al. (1981) 10-20 >100 ARNETT et aI. (1985) 10-20 >100 SmuE et aI. (1985b)

[lsF]-Spiroperidol lSF- 10-20 >100 ARNETT et al. (1985), SHIUE et al. (1985b)

[1 SF]-3-N-Methylspiro- ISF - 10-20 100 ARNETT et al. (1985) peridol 10-20 100 SmUE et al. (1985b)

30 >100 HAMACHER et al. (1986b)

3-N -[1 8F]_ Fluorethylspiro- lSF- 20-50 10-100 BLOCK et al. (1986b), peridol 30-40 40-100 SATYAMURTHY et al. (1986),

CHI et al. (1986), SmUE et aI. (1987), COENEN et al. (1987)

3-N -[1 sF]_ Fluorpropylspiro- COENEN et al. (1987) peridol 30-40 40-100 Cm et al. (1986)

15-20 40 SATYAMURTHY et al. (1986) 10-20 SmUE et al. (1987)

[77.7 sBr ]-p-Bromspiroperidol *BrBr KULMALA et al. (1981), DEJESUS et al. (1983), MAZIERE et al. (1984a)

7sBr- 20-30 >70 MOERLEIN et al. (1986b)

[7 SBr]-Brombenperidol 7sBr- 30 300 MOERLEIN U. STOCKLIN (1984)

[7 sBr]-Bromperidol 7sBr- 35 370 MOERLEIN U. STOCKLIN (1985)

[2' -*]-1 odspiroperidol *1- 1 SAJI et al. (1986)

[4-*1]-lodspiroperidol *1- 80 LANDVATTER (1985)

[llC]-Pimozid llCOCl2 20 10 CROUZEL et al. (1980)

p 1 C]-Chlorpromazin H11CHO 22 BERGER et al. (1979)

pI C]-Thioproperazin HllCHO 22 MAZIERE et al. (1977)

[11 C]-Rac10pride [11C]-C2HsI30-40 EHRIN et al. (1985) llCH31 40-50 5 FARDE et al. (1985)

SCH 23390 llCH31 80 30 HALLDIN et al. (1986a)

Serotonerge

[llC]-O-Methylbufotenin HllCHO 20 BERGER et al. (1978)

[11C]-Ketanserin llCOCl2 25-50 90 BERRIDGE et al. (1983)

p lC]-N -Methylketanserin llCH31 10 50 DANNALs et al. (1986b)

[lsF]-Ritanserin lSF- BOULLAIS et al. (1986)

88 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

Tabelle 16. (Fortsetzung)

Ligand Synthese- Radio- Spez. Literatur vorliiufer chemische Aktivitiit

Ausbeute [TBq mMol- 1] [%] EOS

Cholinerge

[1231]-3-Quinuclidinyl 1231- 20 40 ECKELMAN et al. (1984), -4-iodbenzylat (4-1QNB) GIBSON et al. (1984)

p 1C]-Methioidid- 11CH31 MAZIERE et al. (1981), quinuclidinyl SYROTA et al. (1984) benzylat e 1C-MQMB)

p 1C]-Dexetimid C6 H S11CH21 8 30 DANNALS et al. (1986c)

[l1C]-Levetimid C6 Hs11CH21 8 30 DANNALS et al. (1986c)

Adrenerge

p 231]_m_ 10dbenzylguanidin 1231- MANGNER et al. (1982), (1231_mIBG) McEwAN et al. (1986),

SISSON u. WIELAND (1986)

[llC]-Noradrenalin H11CN n.c.a. FOWLER et al. (1974)

p 1C]-Propanolol (CH 3 ) Z llCO 70 BERGER et al. (1982)

p 1C]-Prazosin 11COz 30 7 EHRIN et al. (1986)

p 1C]-Practolol 11 CO2 n.c.a. BERGER et al. (1983)

Benzodiazepine

[llC]-Diazepam 11CH31 40 MAZIERE et al. (1980)

p 1 C]-Flunitrazepam 11CH31 30 MAZIERE et al. (1980)

pi C]-Fludiazepam 11CH31 n.c.a. ARIYOSHI et al. (1982)

p1C]-Ro 15-1788 11CH31 60 MAZIERE et al. (1984b) 51 >100 SUZUKI et al. (1985)

[7 5Br]-7 -Brombenzodiazepin 75Br- 20 700 SCHOLL et al. (1983)

[1231]_ 7-1 odbenzodiazepin 1231- n.c.a. FOSTER et al. (1981)

Opiate

p 1C]-Carfentanyl 11CH31 30 40 DANNALS et al. (1985)

[llC]-Morphin 11CH31 70-80 SVARD et al. (1982) 9 0,6 KLOSTER et al. (1979)

p1C]-Heroin llCH31 4 0,6 KLOSTER et al. (1979)

[18F]-3-Acetylcyclofoxy 18F 35 7 CHANNING et al. (1985)

p 1C]-Diprenorphin llCO z 35 n.c.a. LUTHRA et al. (1985)

faBt. Die Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollstandigkeit, und nicht alle der dort aufgefUhr­ten Liganden erfiilIen die Kriterien fUr eine Bestimmung von Rezeptordichten am lebenden Him. Fast alle Verbindungen sind Produkte der pharmazeutischen Industrie, und ihre Rezep­torbindenden Eigenschaften wurden zuvor in-vitro oder invasiv in-vivo mit [3H]-markierten Liganden untersucht.

Die radiochemischen Ausbeuten in Tabelle 16 beziehen sich auf die Summe aller Synthese­stufen, d.h. auf den Primarvorlaufer (z.B. llC02 ) und nicht auf den letzten Synthesevorlaufer (z.B. llCH3I). Die Mehrzahl der llC-markierten Liganden ist durch einfache llC-Methylie-

Tracer fUr die BlutfluBmessung 89

rung der entsprechenden Desmethylverbindung synthetisiert worden, da die meisten komple­xeren Liganden OH oder NH Gruppen besitzen. In einigen Hillen wird auch der urspriing­liche Ligand durch zusatzliche l1C-Alkylierung oder 18F-Fluoralkylierung in einer OH oder NH Funktion in einen neuen homologen Liganden mit oft besseren Eigenschaften umgewan­delt, da durch EinfUhrung einer Alkylgruppe die Lipophilie erhoht wird. Die Synthesezeiten fUr die l1C-Alkylierungen - ausgehend von l1C02 - liegen meist nur im Bereich von 20-60 min. Erhebliche Anstrengungen sind allerdings erforderlich, urn die notwendigen spezi­fischen Aktivitaten von mindestens 10 TBq mMol- 1 zu erhalten (s. Abschnitt B.I. und E.III.). 1m Falle der Halogenierungen kommt deshalb nur das Radiohalogenid als Vorlaufer in Frage.

VI. Verschiedenes

Zahlreiche Radiopharmaka, die mit kurzlebigen Nukliden fUr Anwendungen in der SPECT oder PET markiert worden sind, lassen sich nicht in die bisher behandelten Stoffgrup­pen einordnen. Einige wichtige sollen hier erwahnt werden.

1. Tracer {'tir die Blutflu8messung

Neben den frei diffusiblen Edelgasen werden in der klinischen Routine vor allem N­Isopropyl-[1231]-p-iodamphetamin (IMP) und neuerdings 99mTc-Hexamethyl-propylen-amin­oxim (HM-PAO) fUr die Messung des zerebralen Blutflusses mittels SPECT eingesetzt. Diese Produkte sind kommerziell erhaltlich, und ihre Herstellung solI hier nicht beschrieben werden. Zahlreiche Verbindungen sind fur die Messung des regionalen zerebralen Blutflusses fUr die PET entwickelt worden. Neben H 2 150 (s. Abschnitt B.III) und 77Kr als frei diffusible Tracer sind andere nahezu frei diffusible Molekule wie [l1C]-Methan, [l1C]-Acetylen, plC]­Butanol, [18F]-Fluorethanol und P8F]-Fluormethan sowie "chemische Mikrosparen" wie plC]-lodantipyrin, [4_18F]-Fluorantipyrin verwendet worden. Von diesen sind vor allem [18F]-Fluormethan, [4_18F]-Fluorantipyrin und [l1C]-Butanol evaluiert worden.

Zahlreiche l1C-markierte Alkohole sind im Hinblick auf ihre Anwendbarkeit zur FluB­messung untersucht worden (RAICHLE et al. 1976; DISCHINO et al. 1983). Die l1C-markierten Alkohole lassen sich leicht uber Grignard Reaktion herstellen. 1m Falle des [1-11C]-Butanol (HELUS et al. 1982) konnte gezeigt werden, daB die Carboxylierung von 1-Propylmag­nesiumbromid schneller verlauft als die Synthese uber Organoborane (KOTHARI et al. 1985). Hierbei konnten innerhalb von 25 min radiochemische Ausbeuten von 55-74% erhalten werden.

Als Inhalationstracer ist vor aHem [18F]-CH3F geeignet (HOLDEN et al. 1981; KOEPPE et al. 1985). [18F]-Fluormethan kann z.B. uber die nukleophile Silber-katalysierte 18F_fUr_1 Substitution am CH31 (GATLEY et al. 1981) erhalten werden oder in einer Modifikation dieser Methode ausgehend von [18F]-F2 , das in eine Suspension von Ag2 0 und Tetraethyl­ammoniumhydroxid in Acetonitril geleitet wird (WAGNER 1984). Letztere Reaktion, die inner­halb von 20 min mit einer 80%igen radiochemischen Ausbeute verlauft, fUhrt zu einem tragerhaltigen Produkt. Da das eingeatmete [18F] -CH3F nicht metabolisiert wird und den Korper in kurzer Zeit wieder durch Respiration verlaBt, wird ein tragerfreies Produkt hier nicht benotigt. Als injizierbarer Tracer wurde in Anlehnung an das [1231]lodantipyrin, das fruher in der Szintigraphie verwendet wurde, fUr die PET auch das [4_18F]-Fluorantipyrin entwickelt. Es kann durch direkte elektrophile Substitution von Antipyrin mit [18F] - F 2

(SHIUE U. WOLF 1981) oder P8F]-Acetylhypofluorit (DICSIC u. DIRADDO 1985; WAGNER 1986) sowie regiospezifisch durch Spaltung der Si - C Bindung in 4-(Trimethylsilyl)antipyrin mit [18F] - F 2 (DIRADDO U. DICSIC 1985) hergesteHt werden. Bei der direkten Fluorierung entste-

90 G. ST()CKLlN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

hen neben dem Hauptprodukt [4-lBF]-Fluorantipyrin auch das markierte 4,4-Difluorantipy­rin, das sichjedoch leicht durch HPLC abtrennen HiBt. Das [4_lBF]-Antipyrin wird innerhalb von 40-50 min in radiochemischen Ausbeuten von 20-30% erhalten.

2. Stoffwechselzwischenprodukte

Auch Zwischenprodukte des Kohlenhydratstoffwechsels wie [llC]-Pyruvat, das Endpro­dukt der anaeroben Glykolyse, [llC]-Lactat oder auch plC]-Acetat sind neben 2-FDG und Fettsauren als Tracer zur Beurteilung des Herzmuskel-Stoffwechsels verwendet worden.

[1-11C]-Pyruvat ist durch enzymatische Synthese ausgehend von llC02 durch Austausch der Carboxylgruppe des Pyruvats mittels Pyruvat-Ferredoxin Oxidoreductase hergestellt wor­den (COHEN et al. 1980; HARA et al. 1985). Es kann durch Milchsaure-Dehydrogenase in L-[3-11C]-Laktat umgewandelt werden (COHEN et al. 1980). L-[3-11C]-Laktat kann enzyma­tisch auch tiber D,L-[3-11C]-Alanin mittels llC-Methylierung von tert.-Butyl-2-isocyanoace­tat erhalten werden (KLOSTER u. LAUFER 1980). Die radiochemische Ausbeute betragt 26% bei einer Synthesezeit von 45 Minuten.

[1-11C]-Acetat kann tiber die Grignard Synthese innerhalb von 10 min mit hoher radio­chemischer Ausbeute synthetisiert werden (PIKE et al. 1982). Eine fernbediente Synthese dieses Tracers ist ebenfalls beschrieben worden (PIKE et al. 1984).

Zum Studium des Lungenstoffwechsels wurden llC-markierte Amine insbesondere [1-11C]-Octylamin (FOWLER et al. 1976) und plC]-Serotonin (FOWLER et al. 1977) ausgehend von HllCN synthetisiert.

Putrescin (1,4-Diaminobutan) ist der VorHiufer der natiirlichen Polyamine Spermin und Spermidifl. Er ist u.a. als Indikator fUr maligne Hirntumore evaluiert worden (VOLKOW et al. 1983). [l-11 C]-Putrescin ist mit 20%iger radiochemischer Ausbeute ausgehend von [llC]-Cyanid innerhalb von 50 min synthetisiert worden (MCPHERSON et al. 1985). Eine ver­besserte Eintopfsynthese, die innerhalb von 35 min eine radiochemische Ausbeute von 35-40% [l-11C]-Putrescin lieferte, ist kiirzlich beschrieben worden (FOWLER et al. 1986).

3. DNS-, RNS-VorHiufer

Markierte DNS-VorHiufer und ihre Halogenanaloga spielen in der Tumorforschung eine bedeutende Rolle. Das in der Krebstherapie verwendete 5-Fluoruracil wurde durch direkte elektrophile Addition von [lBF]-P2 an Uracil mit lBp markiert (POWLER et al. 1973b; VINE et al. 1979). Intermediar entsteht in Essigsaure als Losungsmittel [5_ lBp]-6-Acetoxy-5,6-dihydrouracil (Schema IX). Die radiochemische Ausbeute betragt 28% und die spezifische Aktivitat 18,5 GBq mg- l (VINE et al. 1979). Markierte Uracil- oder Uridin-Analoge zur Messung der RNA Syntheserate und des Tumorwachstums (Therapiekontrolle) sind ebenfalls mit lBp markiert worden. Hierzu wurden die peracetylierten Nukleoside mit [lBP] - P 2 (SHIUE et al. 1984b; ISHIWATA et al. 1984) oder mit PBp]-CH3 C02 P (SHIUE et al. 1984) mit radio­chemischen Ausbeuten von 15-20% fluoriert. Kiirzlich wurde tiber die Pluorierung der unge­schtitzten Nukleoside mit [lBp] -CH3C02 P in Ausbeuten von 20-30% berichtet (VISSER et al. 1986).

Auch llC-markierte Nukleoside sind synthetisiert worden. So konnte durch enzymatische Methylierung von Desoxyuridilat mit llC-Pormaldehyd plC]-Thymidylat hergestellt werden (CRAWFORD et al. 1978), das durch enzymatische Dephosphorylierung in [llC]-Thymidin umgewandelt wurde. [Methyl-llC]-Thymidin konnte auch durch Bildung einer C-C Bin­dung ausgehend vom geschiitzten 5-Bromdesoxyuridin und dessen Umwandlung in das Li­thiumsalz durch anschlieBende Methylierung erhalten werden (LANGSTROM et al. 1981 b). Hierbei wurde das Trimethylsilylderivat des Lithiumsalzes des Desoxyuridins verwendet. Besser geeignet erscheint das Tetrahydropyranylderivat des 5-Bromdesoxyuridins (SUNDORO-

Tracer fUr die Bestimmung des pH-Wertes 91

Schema IX. Synthese von [5-18F]-Fluoruracil. (Nach VINE et al. 1979)

Wu et al. 1984). Diese Schutzgruppen sind stabil gegenuber der Halogen-Metall-Austausch­reaktion. Die Verbindung hat gegenuber den Trimethylsilyl- und methoxyisopropylderivaten den Vorteil, daB sie leicht pdipariert und in kristalliner Form ohne Zersetzung fUr mehrere Monate gelagert werden kann.

4. Tracer flir die Bestimmung des pH-Wertes

Anderungen des regionalen pH-Wertes stellen interessante physiologische Parameter dar. Das normale Himgewebe, in dem das Saure-Basen-Gleichgewicht genau aufrechterhalten wird, hat einen intrazellularen pH-Wert von 7,0-7,1. Er ist niedriger als der des Plasmas mit 7,4. Der pH-Gradient zwischen Blut und Him oder auch zwischen Plasma und Lunge (pH etwa 6,7) kann eine Akkumulation des Tracers in der ionisierten, nicht diffusiblen Form hervorrufen. Dies kann wiederum genutzt werden, urn lokale intrazellulare pH Unter­schiede zu bestimmen. Eine Reihe von Aminen ist deshalb vorgeschlagen und evaluiert wor­den (SARGENT et al. 1978; BRAUN et al. 1978; TRAMPoscH et al. 1981; WINCHEL et al. 1980). Fur die PET ist vor aHem [l1C]-markiertes DMO (5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion) erwah­nenswert. DMO (PKa=6,13) ist eine nicht metabolisierbare ungiftige Verbindung, die inner­halb einer mit der Halbwertszeit des lle kompatiblen Halbwertszeit Gleichgewichtsverteilung erreicht (SYROTA et al. 1985; ROTTENBERG et al. 1985; YAMAMOTO et al. 1985). Ais schwache Saure reichert sich DMO in alkalischem Gewebe in h5heren Konzentrationen an, saures enthalt im Gleichgewichtszustand geringere Konzentrationen. [2_11C]-DMO kann ausgehend von [11C]-Phosgen in hohen radiochemischen Ausbeuten innerhalb kurzer Zeit hergestellt werden (BERRIDGE et al. 1982b; GINOS et al. 1982; DIKSIC 1984):

+

2 - Hydroxy-2 - methylpropionamid

1) in CH 3CN/KOH -SoC

2) Smin RT .. (98)

Da die EinsteHung des Gewebe-Plasma-Gleichgewichts von DMO etwa 50-60 min erfor­dert, mussen re1ativ hohe Aktivitaten von einigen 0,7-1 GBq eingesetzt werden. Die ein­fachste und effizienteste Synthese (DIKSIC 1984) fUhrt innerhalb von 30 min zu radioche­mischen Ausbeuten von 40-60% und einer spezifischen Aktivitat von 3 TBq mMol- 1.

92 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitiitskontrolle

5. Enzyminhibitoren

Die in-vivo Erfassung von EnzymaktiviHiten oder Enzymkonzentrationen stellt eine wei­tere interessante Anwendung der Emissionstomographie dar, die vor aHem auch fUr pharma­kologische bzw. toxikologische Untersuchungen am lebenden Primaten von Bedeutung ist (z.B. TherapiekontroHe). Die irreversible Inhibition (Suizid-Inhibition) wird auch als Anrei­cherungsmechanismus bei der Anwendung von Radiopharmaka in der Diagnostik genutzt. Beispielhaft soHen hier nur einige Inhibitoren der Monoamin-Oxidase (MAO) erwahnt wer­den, die fUr Anwendungen mit der PET mit llC markiert worden sind. Es sind dies in erster Linie die Propinylamine wie Pargylin, N-Benzyl-N-methyl-2-propinylamin, ein MAO­B-Inhibitor, der ausgehend von N-Desmethyl-pargylin mit radiochemischen Ausbeuten von 22-45% und einer spezifischen Aktivitat von 37-148 GBq mMol- l innerhalb von 50-60 min markiert werden konnte (lSHIWATA et al. 1985). Auch Chlorgylin und L-Deprenyl sind als MAO-A bzw. MAO-B Inhibitoren mit Kohlenstoff-11 markiert worden, um die MAO­Aktivitat in vivo mittels PET zu erfassen (MACGREGOR et al. 1985). Die Markierung konnte durch llC-Methylierung der Desmethylverbindung innerhalb von 40 min mit einer radioche­mischen Ausbeute von 93 bzw. 85% und einer spezifischen Aktivitat von 7,4 TBq mMol- l erreicht werden (HALLDIN et al. 1986 b).

Auch das dopaminerge Neurotoxin 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP), das durch MAO zum entsprechenden Pyridiniumion (MPP+) oxidiert wird, das die nigrostratialen ZeHen im Gehirn zerstort und die Symptome von Parkinsonismus hervor­ruft (DAVIS et al. 1979; LANGSTON et al. 1983) wurde nach llC-Methylierung der Desmethyl­verbindung im Hinblick auf seine zerebrale in-vivo Pharmakokinetik mittels PET untersucht (MOERLEIN et al. 1986). Die bevorzugte Anreicherung in den Basalganglien konnte durch einen MAO Inhibitor stark unterdriickt werden. Diese und andere Anwendungen sind auch Beispiele fUr den Einsatz von PET zur quantitativen in-vivo Messung der Pharmakokinetik zentralwirksamer Pharmaka (s.z.B. STOCKLIN et al. 1986).

E. Qualitatskontrolle

Bei der Markierungssynthese mit kurzlebigen Radionukliden und anschlieBender Anwen­dung am Patienten stellt die QualitatskontroHe oft ein besonderes Problem dar, das spezieHer Losungen bedarf. Einige Anmerkungen zur QualitatskontroHe bei kurzlebigen Produkten sind bereits in den vorangegangenen Abschnitten gemacht worden. Wie bei den mit langerle­bigen Radionukliden markierten Produkten unterscheidet man prinzipieH auch bei den kurz­lebigen folgende Einzelaspekte der QualitatskontroHe: - radionuklidische Reinheit, - radiochemische Reinheit, - chemische Reinheit, - spezifische Aktivitat, - pharmazeutische Reinheit (Sterilitat und Pyrogenfreiheit).

I. Radionuklid-Reinheit

Die Radionuklid-Reinheit betrifft die isotopen und nichtisotopen radioaktiven Verunrei­nigungen, und zwar unabhangig von der chemischen Form, in der diese Radioaktivitat auftritt. Diese radionuklidischen Verunreinigungen entstehen im aHgemeinen bei der Radio-

Radionuklid -Reinheit 93

1 ~--~--~----~--~~~~--~--~ o 5 10 15 20 25 30 35

Protonenenergie [MeV] -

Abb. 7. Anregungsfunktionen der 124Te(p,n)124I_ und 124Te(p,2n)123I-Reaktionen. (Nach KONDO et al. 1977)

nuklidproduktion durch konkurrierende Kernreaktionen. Dies kann am Targetisotop selbst geschehen, wie etwa im Falle der llC-Produktion:

Produktionsreaktion 14N(P,OC)llC Storreaktion 14N(p,pn)13N,

wenn mit Energien oberhalb der Schwelle der Storreaktion (11,4 MeV) bestrahlt wird. Ahn­liches gilt fUr die 1231 Produktion:

Produktionsreaktion 124Te(p,2n)1231 Storreaktion 124Te(p,n)124I.

Hier iiberlappen sich die Anregungsfunktionen (vgl. Abb. 7), so daB selbst bei Auswahl eines optimalen Energiebereichs (s. schraffierter Teil in Abb. 7) 1241-Verunreinigungen nicht vermieden werden konnen (KONDO et al. 1977). Daneben laufen im vorliegenden Falle auch Storreaktionen an isotopen Verunreinigungen abo So enthalt z.B. das hochangereicherte 124Te u.a. kleine Mengen 125Te, so daB eine Reaktion an diesem Isotop ebenfalls zum unerwiinsch­ten 1241 fiihrt:

Storreaktion am Nachbarisotop 125Te(p,2n)124I.

SchlieBlich konnen radionuklidische Verunreinigungen auch durch andere chemische Ele­mente im Target entstehen, so etwa bei der llC-Produktion in N 2-Targets in Gegenwart von Sauerstoff:

Produktionsreaktion 14N(p,OC)11C Storreaktion 160(p,OC)13N.

Die radionuklidische Verunreinigung wird in % der Gesamtaktivitat angegeben. Eine Verunreinigung von 1 % 1241 (T1/2 =4,15 d) im 1231 bedeutet, daB zu einer gegebenen Zeit 1 % aller ZerfaJle vom 1241 stammen. Die radionuklidische Verunreinigung ist vom Zeitpunkt der Messung abhangig, da Verunreinigung und Hauptaktivitat unterschiedliche Halbwerts­zeiten besitzen. 1m allgemeinen wird sie auf Bestrahlungsende (EOB = end of bombardment) bezogen.

Die Minimierung der radionuklidischen Verunreinigungen erfolgt bereits bei der Produk­tionsoptimierung mit Hilfe der y-Spektrometrie und Absolutzahlung (zur EinfUhrung S. z.B. LIESER 1981). Bei Gemischen aus reinen Positronenstrahlern ist man zur Identifizierung auf

94 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und QualWitskontrolle

die Halbwertszeit angewiesen, da nur die 511 keY Vemichtungsstrahlung zur Verfiigung steht. Die radionuklidische QualiHitskontrolle erfolgt bei den kurzlebigen Positronenstrahlem on-line und eine Abtrennung von nichtisotopen radionuklidischen Verunreinigungen ist meist einfach. Oft kann darauf auch verzichtet werden, wenn das andere Nuklid sich unter den Bedingungen der anschlieBenden Synthese chemisch inert oder vollig anders verhalt, so daB es bei vorgegebener chromatographischer Reinigung (s.u.) nicht stort. Dies gilt z.B. fiir 13N bei llC-Markierungssynthesen. Insgesamt ist bei einer routinemaBigen bereits eingefah­renen Radionuklidproduktion die nicht-isotope Radionuklidreinheit kein Problem und gut bekannt, da man es immer mit dem gleichen ProduktionsprozeB zu tun hat. Es ist dennoch notwendig, die Radionuklidreinheit regelmaBig zu iiberwachen, da durch Veranderungen der Bestrahlungsvorrichtung Bedingungen entstehen, die zu Verschiebung der Tei1chenenergie und zur Anderung des Energieverlusts im Target fiihren konnen. Dies kann wiederum zu veranderten Konzentrationen der Radionuklidverunreinigungen fiihren, insbesondere in fe­sten Targets, bei denen dariiber hinaus die Gefahr des Schmelzens und damit der Verande­rung der Targetdicke besteht. Bei den kurzlebigen leichten Positronenstrahlem wie l1C, 13N, 150, 18F spielen Radionuklidverunreinigungen eine untergeordnete Rolle, bei 75Br und 1231 dagegen eine sehr bedeutende (zur Ubersicht s. BLESSING et al. 1982; QAIM u. Sn)CKLIN 1983).

II. Radiochemische und chemische Reinheit

Bei der Reinigung des gewiinschten Produktes muB man zwischen chemischer und radio­chemischer Verunreinigung unterscheiden. Chemische Verunreinigungen, wie die inaktive Ausgangssubstanz oder inaktive Neben- oder Zersetzungsprodukte, miissen in den meisten Fallen ebenso wie die radiochemischen Verunreinigungen entfemt werden.

Die radiochemische Reinheit bezieht sich auf die gewiinschte chemische Form des Markie­rungsisotops. Unterschiedlich yom klassischen chemischen ReinheitsbegriffumfaBt die radio­chemische Reinheit nicht nur geringste, makroskopisch oft kaum nachweis bare Verunreini­gungen an radioaktiven Nebenprodukten, sondem auch Verunreinigungen, die Markierungs­atome in einer unerwiinschten Position aufweisen. Letzteres ist z.B. dann moglich, wenn das Markierungsreagens mehrere radioaktive Atome enthalten kann, wie im FaIle von Acety­len oder wenn bei der Markierungsreaktion iiber eine Austauschreaktion mehrere austausch­bare Gruppen betroffen sind. Das gilt insbesondere fiir die sehr unspezifische RiickstoBmar­kierung. Die in unterschiedlichen Positionen im gleichen Molekiil markierten Produkte kon­nen natiirlich nicht voneinander getrennt werden. 1m allgemeinen tritt das Problem der Markierungsposition nicht auf, da meist die Synthesefiihrung positionsspezifische Pro­dukte liefert. 1m FaIle einer Fremdmarkierung, die etwa bei der aromatischen Halogenie­rung zur Bildung von ortho-, meta- und para-Isomeren fiihren kann, handelt es sich urn unterschiedliche Molekiile, deren Trennung im allgemeinen eine analytisch losbare Aufgabe darstellt.

o

Haufiger entstehen nichtisomere Verunreinigungen, die bei Synthesen ohne Tragerzusatz oft nur mit Hilfe radioanalytischer Methoden erfaBt werden konnen, da die oft nicht vorher­sagbaren Nebenprodukte in Subnanogramm-Mengen vorliegen. Schwierigkeiten treten insbe­sondere immer dann auf, wenn die Verunreinigung dem Markierungsprodukt chemisch sehr iihnlich ist, so daB ihre Identifizierung bei einer chromatographischen Qualitiitskontrolle miBlingt. Es empfiehlt sich deshalb zumindest beim Einfahren der Synthese, mehrere Trenn­verfahren, d.h. im FaIle der Chromatographie, mehrere Saulen mit unterschiedlichen Trenn­eigenschaften einzusetzen. Schnelle chromatographische Trennmethoden in Verbindung mit einer Strahlendetektion (Radiochromatographie) sind fiir die Qualitiitskontrolle von Verbin-

Qualitatskontrolle gasfOrmiger Produkte 95

dungen, die mit kurzlebigen Radionukliden markiert sind, unentbehrlich. Zur Einfiihrung in die verschiedenen Techniken sei auf einschliigige Lehrbucher verwiesen (s. z.B. ROBERTS 1978; SIMON 1974).

1. Qualitatskontrolle gasfOrmiger Produkte

Die radiochemische Reinheit von kurzlebigen gasforrnigen Produkten wie [llC]-CO, [1lC]-C02, F3N]-N2, [13N]-NH3 , FSO]-02, [lSO]_CO, FSO]-C02 etc. erfolgt fast ausschlieB­lich mit Hilfe der Radiogaschromatographie. Hierbei wird ein Radioaktivitiitsdetektor unrnit­telbar hinter dem Siiulenausgang, oder bei gleichzeitiger Detektion von inaktiven Produkten z.B. hinter einem Wiirmeleitfiihigkeitsdetektor (WLF oder WLD) angebracht. Abbildung 8 zeigt eine schematische Darstellung eines Radiogaschromatographen. Ais Detektor wird im Falle der hier vorliegenden y-Strahler bzw. Positronenstrahler mit der 511 keY Vernich­tungsstrahlung meist ein NaI-Szintillationsdetektor verwendet, wobei die Gasleitung entwe­der durch ein Bohrloch oder an zwei Detektoren vorbeigefiihrt wird, urn eine giinstige Geo­metrie zu erreichen. Fur den meist qualitativen und halbquantitativen Nachweis sehr hoher Aktivitiiten bei der Routineproduktion eignen sich auch einfache G.M.-Ziihler, Ionisations­kammern etc., an denen das Gas vorbeigeleitet wird.

Die in der gaschromatographischen Siiule aufgetrennten Fraktionen (Produkte) durchstromen zuniichst die WLF -Zelle und je nach Abstand und Stromungsgeschwindigkeit einige Sekunden spiiter den Strahlendetektor, so daB eine nahezu synchrone Messung von

Proben­aufgabe

Thermostat

WLF - Detektor

Ver leichskreis

r----------

11 I

I I I I I

...J

IRatenmesse+, I I I I

J

-~f ... _______________________________ ~~ :.. Zeit [min]

2- Kanal- Kompensationsschreiber

Abluft

messer

Radioaktivitiitspeaks (Ziihlratenanzeige)

Massenpeaks (WLF-Anzeige)

Abb. 8. Schema einer einfachen Anordnung zur radiogaschromatographischen Analyse mit WarmeleiWihig­keits- und Strahlendetektor

96 G. STOcKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

WarmeleiWihigkeit (Masse) und Radioaktivitat erfolgt. Tragerfreie radioaktive Produkte erscheinen also nur als Radioaktivitatspeak, wahrend bei getragerten Produkten Massen­und Radioaktivitatspeak simultan erscheinen. Ein "masse1oses" radioaktives Produkt ist durch seine Retentionszeit, d.h. durch die Lage seines Radioaktivitatspeaks im Gaschromato­gramm charakterisiert und kann durch nachtragliche oder gleichzeitige Chromatographie des vermuteten Produktes mit einer durch den WLF-Detektor erfaBbaren Menge identifiziert werden. Dabei ist auf eine mogliche Mengenabhangigkeit der Retentionszeit zu achten.

Auch eine quantitative Erfassung der Radioaktivitat der Produkte ist nach Eichung des Detektors moglich. 1st V das der Strahlendetektion ausgesetzte Volumen in cm3 und f die Stromungsgeschwindigkeit in cm3 min - 1, so betragt die Anzahl der beim Durchgang der Fraktion insgesamt registrierten Impulse I:

V I = A-a

f (99)

wobei A die absolute Aktivitat, d.h. die Zerfallsrate in Zerfallen pro Minute und a der charakteristische Ausbeutefaktor des Detektors ist.

Eine routinemaBige rege1maBige radiogaschromatographische Analyse ist bei der Produk­tion der o.g. kurzlebigen Gase fUr medizinische Anwendungen unbedingt notwendig, da sich durch Anderung der Bestrahlungsbedingungen undJoder der Zusammensetzung des Gas­targets sowie durch Veranderung von Parametem bei der chemischen Konversion (z.B. in den Reduktions- oder OxidationsOfen) die Aktivitatsverteilung auf verschiedene Produkte andem kann. Die radiogaschromatographische Qualitatskontrolle erfolgt hier on-line im Bypass.

Auch die chemische Reinheit in Bezug auf inaktive Gase muB beachtet werden. So kann im Falle der 150-Produktion durch strahlenchemische Prozesse NOx auftreten, das durch entsprechende Absorptionsfallen entfemt werden muB (s. Abschnitt B. III, Abb. 2).

2. Qualitatskontrolle durch Fliissigkeitschromatographie

Die chromatographische Trennung und Qualitatskontrolle von markierten Produkten mit kleinen Dampfdrucken oder von gelosten festen Stoff en erfolgt meist mit Hilfe der Fliissigkeitschromatographie. 1m Falle der kurzlebigen Radionuklide hat die Hochleistungs­fliissigkeitschromatographie (HPLC = High Performance Liquid Chromatography) eine be­sondere Bedeutung erlangt, da sie hohe Auflosung bei der Trennung mit groBer Schnelligkeit verbindet. Trennung und gleichzeitige Identifizierung erlauben Aufarbeitung, Reinigung und Analyse in einem Schritt. Ein fUr die Qualitatskontrolle kurzlebiger Radiopharmaka geeigne­tes HPLC-System kann nach dem Baukastenprinzip nach Bedarf zusammengesetzt werden, wobei als Massendetektor ein UV - undJoder ein RI (Refractive Index = Brechungsindex) Detektor verwendet werden. Als Strahlendetektor sind im Prinzip wie bei der Radiogaschro­matographie alle fiir den Nachweis von y-Strahlen geeigneten Detektoren verwendbar. Bei kleinen Aktivitaten oder praparativer Anwendung kann direkt oder im AnschluB an den kontinuierlichen Strahlennachweis auch ein Fraktionssammler eingesetzt werden, wobei die einzelnen Fraktionen der Strahlenmessung diskontinuierlich unterworfen werden konnen. In Abbildung 9 ist die schematische Anordnung einer Radio-HPLC-Apparatur mit verschie­denen Detektionsmoglichkeiten (Brechungsindex, UV -Absorption, Radioaktivitat) wiederge­geben. HPLC-Systeme, die im Baukastensystem den Bediirfnissen entsprechend zusammenge­stellt werden konnen, eignen sich auch besonders fiir eine Verwendung im Zusammenhang mit Fembedienung und Automatisierung in Bleizellen.

Fiir Radiopharmaka ist die Frage der Losungsmittel im Hinblick auf die weitere Anwen­dung von Bedeutung. Bei der konventionellen Verteilungschromatographie fallt das Produkt

Qualitiitskontrolle durch Fliissigkeitschromatographie

UV - Detektor

RI-Detektor

Vorratsgefall fur Eluens

Trenn­soule

Pumpe 00 Dampfungs-

glied --

In jektions­system

Strahlendetektor INal- Bohrlochkristalll

I~ ~ U U U U Fraktionssammler

~ Radioaktivitat

~ UV-Absorption

Brechungsindex

97

Abb. 9. Schema einer Anordnung zur Radio-Hochdruckfliissigkeitschromatographie mit UV-, IR- und Strah­lendetektor (Bohrlochkristall) sowie Fraktionssammler

meist in organischen Losungsmitteln an, d.h. das Eluens muB erst vollig verdampft und das Produkt in einer waBrigen isotonen Losung wiedergelost werden. Bei diesen Manipulatio­nen kommt es oft zu Verlusten durch Zersetzung, Verdampfung, Adsorption, Loseriickstande und radioaktiven Zerfall.

Bei der Abtrennung von Verunreinigungen ist es fUr die Trennung am giinstigsten, wenn die gewiinschte Verbindung vor der Verunreinigung eluiert wird. 1m umgekehrten FaIle besteht die Gefahr, daB durch den noch erhohten Untergrund des Vorpeaks (tailing) ein entsprechender Anteil der Verunreinigung in die Produktfraktion gelangt. In diesem FaIle kann man durch Umkehrung der Phasenpolaritaten die Reihenfolge der Fraktionen oft vertauschen.

Auch bei der Routineproduktion ist eine standige Qualitatskontrolle bzw. Reinigung meist nicht zu entbehren, da durch leicht veranderte Produktionsbedingungen der Anteil an radiochemischen Verunreinigungen stark vedindert werden kann. Bei der Herstellung von [l1C]-Methionin z.B. tritt plC]-Aceton in wechselnden Mengen auf (BERGER et al. 1980b), und eine Abtrennung ist unerlaBlich. Abbildung 10 zeigt eine HPLC-Trennung der entstehenden Produkte (MEYER 1982). Das Chromatogramm links gibt die praparative Tren­nung des Reaktionsgemisches wieder. Man sieht als inaktive Produkte Homocystein und Aceton sowie [llC]-Methanol und [llC]-Methionin als radioaktive Produkte. Je nach Synthe­sefiihrung kann die [11C]-Methanol-Verunreinigung zwischen 2 und 30% schwanken. Die Effizienz der Trennung und gleichzeitig die IdentiHit des Produktes Methionin zeigt das Chromatogramm rechts, das nach Reinjektion der Methionin-Fraktion erhalten wurde. Hier­bei wurden Aceton, Methionin und Homocystein als Trager zugesetzt. Man sieht, daB der [l1C]-Methanolpeak verschwunden ist, und daB der Tragerpeak des Methionin mit dem Radioaktivitatspeak des gewiinschten Produktes synchron erscheint.

98 G. SroCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

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Abb. 10. Links: Radio-HPL-Chromatogramm der praparativen Trennung von [llC]-Methionin von radioak­tivem [llC]-Methanol und inaktivem (gestrichelt) Homocystein und Aceton. Rechts: Radio-HPL-Chromato­gramm nach Reinjektion der Methionin-Fraktion. Aceton und Homocystein wurden als Trager zugesetzt

(Nach MEYER 1982)

Die Abtrennung von inaktiven chemischen Verunreinigungen ist immer dann dringend erforderlich, wenn es sich urn toxische oder zentralwirksame Substanzen handeln kann. Insbe­sondere ist dies im FaIle von rezeptorbindenden Radiopharmaka notwendig, da die meist chemisch ahnlichen inaktiven Produkte mit den radioaktiven Liganden urn die Rezeptorstel­len konkurrieren konnen. Abbildung 11 zeigt am Beispiel der Radiobromierung eines Benzo­diazepins ohne Tragerzusatz iiber Triazenzersetzung (SCHOLL et al. 1983), daB neben dem bromierten Produkt (3) auch das protonierte (1), das chlorierte (2) und das dimerisierte Produkt (4) in makroskopischen Mengen entstehen. Sie konnen mit Hilfe des UV-Detektors sehr empfindlich nachgewiesen werden. 1m Radioaktivitatschromatogramm erscheint nur das gewiinschte Produkt BFB (3), das unter den verwendeten chromatographischen Bedin­gungen gut abgetrennt werden kann.

Zur Optimierung der HPLC-Bedingungen ebenso wie zur Qualitatskontrolle im AnschluB an eine praparative Trennung eignet sich auch die Diinnschichtchromatographie (TLC = Thin Layer Chromatography). Sie ist weniger aufwendig und geniigt in vielen Fallen den Anforde­rungen. In Verbindung mit einem Strahlendetektor (scanner) kann die Diinnschichtplatte abgetastet werden, und man erhalt auch hier ein Radiochromatogramm. Auf die Bedeutung der TLC bei der Optimierung im Entwicklungsstadium eines Produktes ist an anderer Stelle dieses Handbuches hingewiesen worden (COHEN u. BESNARD 1980).

Bei einer Reihe von wichtigen Radiopharmaka-Praparationen kann die HPLC-Reinigung entfallen. Dies gilt z.B. fUr die Routineproduktion von [2-18F]-FDG (s. Abschnitt D.l., Schema III, Tabelle 15). Hier sind einfache saulenchromatographische Trennungsstufen aus­reichend: die erste zur Trennung der cis-trans-Isomeren, die zweite zur Reinigung des hydro­lysierten Endproduktes. Kurze Silicagel-Saulen eignen sich in beiden Fallen, im zweiten FaIle kann auch eine Al2 0 3 -Saule verwendet werden. Eine anschlieBende QualitatskontroUe des gereinigten Produktes durch TLC ist jedoch erforderlich.

Spezifische Aktivitiit

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99

Abb. 11. Radiochromatogramm (HPLC) eines Reaktionsgemisches nach Triazenzersetzung. Neben dem ra­dioaktiven Produkt 3 treten die inaktiven N ebenprodukte 1, 2 und 4 auf (N ach SCHOLL et al. 1983)

III. Spezifiscbe Aktivitiit

Auf die Bedeutung der spezifischen Aktivitat ist bereits mehrfach hingewiesen worden (s. z.B. Abschnitt c.r., Tabelle 8 und Abschnitt D.V.). Die spezifische Aktivitat bezieht sich i. allg. auf die Verdiinnung der markierten Molekiile mit isotopen inaktiven Molekiilen, und die Angabe erfolgt in TBq/mMol (Ci/mMol). Oft liegt aber auch eine Verdiinnung mit nicht-isotopen analogen Molekiilen vor, z.B. bei Fremdmarkierungen eine nicht v611ig abgetrennte Ausgangsverbindung. Auch diese Information ist bei medizinischen Anwendun-

100 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

gen sehr wichtig. SchlieBlich wird nach dem Vorliegen einer Injektionslosung auch die Angabe der AktiviHit pro Volumeneinheit erforderlich. Die spezifische AktiviHit ist also fUr die An­wendung von Radiopharmaka, die mit organischen Radionukliden insbesondere mit Positro­nenstrahlern markiert sind, von besonderer Bedeutung. Dies gilt vor allem fUr die neuen Anwendungsgebiete, d.h. bei der Erfassung physiologischer Organfunktionen. Ein tdigerar­mes Produkt (s. Tabelle 8) ist bei den kurzlebigen Radionukliden vor allem deshalb wiin­schenswert, weil es biologische Gleichgewichte nicht stort und sogar den Einsatz toxischer und zentralwirksamer Verbindungen ermoglicht. Auf die Bedeutung bei der Erfassung von Rezeptorarealen ist ebenfalls bereits hingewiesen worden. Wie in Abschnitt C.1. ausgefiihrt, ist eine absolute Tdigerfreiheit bei den betrachteten Radionukliden nicht erhaJt1ich, und Verdunnungen von 10-10.000 sind meist nicht zu vermeiden. Man verwendet deshalb hier nicht mehr den Ausdruck "tragerfrei" (carrier-free), sondern "ohne Tragerzusatz" (no-car­rier-added = n.c.a.).

Fur die Praxis ist aus den oben erwahnten Griinden die Kenntnis der spezifischen Aktivi­Hit unbedingt erforderlich. Dies bedingt aber neben der Absolutmessung der Radioaktivitat auch eine Bestimmung der kleinsten Mengen an isotopen oder nicht-isotopen inaktiven Tra­gern. Wahrend die Absolutmessung der Radioaktivitat mit Hilfe geeichter Detektoren unpro­blematisch ist und routinemaBig mit Hilfe kommerziell erhaltlicher Curiemeter erfolgt, stellt die Bestimmung der inaktiven Verbindungen in vielen Fallen erhebliche analytische Anforde­rungen, und relativ hohe Aktivitatsmengen miissen eingesetzt werden, urn die spezifische Aktivitat nahezu tragerfreier Produkte zu bestimmen. 1m Prinzip eignen sich viele klassische Analysemethoden hoher Empfindlichkeit.

Gasformige Vorlaufer konnen bei der gaschromatographischen Analyse mit Hilfe von FID- oder ECD-Detektoren sehr empfindlich nachgewiesen werden. 1m Falle von [18F]_ Fluorethanol (TEWSON et al. 1980) konnte die spezifische Aktivitat mittels eines FID-Detek­tors bestimmt werden, der in diesem speziellen FaIle eine Empfindlichkeit von 2·10 - 13 Mol Kohlenstoffsec- 1 mV- 1 hatte. Hierdurch konnten mit einer nur 13 MBq enthaltenden Probe entsprechend einem Signal von 1 mVsec eine nur 10fache Tragerverdiinnung nachgewiesen werden. Auch die HPLC eignet sich zum empfindlichen Nachweis mittels UV-Detektor, wenn die Substanz stark im UV-Bereich absorbiert. Auf diese Weise konnen nMol-Mengen noch leicht erfaBt werden. Bei Verbindungen, die nicht im UV-Bereich absorbieren, ist eine vorherige chemische Umwandlung notwendig, wobei darauf geachtet werden muB, daB hier­bei nicht zusatzlich Trager eingeschleppt wird. Auch elektrochemische Detektoren konnen zur empfindlichen on-line Messung in Verbindung mit der HPLC eingesetzt werden. Weitere hochempfindliche Methoden wie Laser-IR, Massenspektroskopie oder Aktivierungsanalyse sind prinzipiell geeignet, noch 108 bis 1010 Molekiile nachzuweisen. Meist wird dieser Auf­wand nicht benotigt, und es geniigt, eine obere Grenze etwa mit Hilfe der GC oder HPLC zu bestimmen, wenn diese die zulassige Grenze der Verdiinnung nicht iiberschreitet.

IV. Pharmazeutische Qualitatskontrolle

Die pharmazeutische Qualitatskontrolle betrifft Sterilitat und Pyrogenitat. Der offizieIle Test entsprechend der Pharmakopoe dauert im FaIle der Sterilitatskontrolle etwa eine Woche, der Pyrogentest mindestens einen Tag. Der Limulus Test (COOPER et al. 1971; YIN et al. 1972; McAuLEY et al. 1974; SERVIAN 1977) kann zwar innerhalb von etwa einer Stunde Auskunft iiber Pyrogenfreiheit geben und ist auch empfohlen worden (COHEN u. BESNARD 1980; NICKOLOFF 1978), er ist jedoch in Europa nicht offiziell anerkannt. Dies macht im Prinzip die pharmazeutische Qualitatskontrolle bei den kurzlebigen Radiopharmaka unmog­lich, und man muB nach neuen Wegen suchen. Die meisten Labors gehen wie folgt vor:

SchluBfolgerungen und Ausblick 101

Ein und dieselbe Apparatur wird fUr eine spezielle Syntheseart immer wieder verwendet. In dieser Apparatur werden zunachst eine Reihe von Aktivsynthesen durchgefiihrt, wobei immer die gieichen Chemikalien, Trennsaulen und Reaktionsschritte verwendet werden, wie in der geplanten Markierungssynthese, einschlieBlich Sterilfiltration in eine sterilisierte Am­pulle. Mit diesem kalten Produkt werden dann nach dem Abklingen der Radioaktivitat die offtziellen Tests durchgefUhrt. Gleichzeitig wird auch der Limulus Test angewendet. Bei der Markierungssynthese in derselben Apparatur und mit den gleichen Chemikalien darf angenommen werden, daB durch Zugabe der praktisch gewichtslosen radioaktiven Men­gen, die auBerdem noch eine Art Strahlensterilisation bei der Herstellung erfahren haben, auch das radioaktive Produkt unverandert pyrogenfrei ist, solange der Limulus Test negativ ist. 1m iibrigen sind die injizierten Volumina stets klein, und die Pharmakopoe (Europaisches Arzneibuch 1978) fordert die Priifung aufPyrogenfreiheit nur, wenn das waBrige Prohenvolu­men 15 ml iibersteigt. Dies bedeutet allerdings nicht, daB der Pyrogentest bei der Radiophar­makaproduktion unterbleiben kann, zumal wahrend der Synthesen auch Einengungen durch­gefUhrt werden. Es muB deshalb das oben beschriebene Procedere haufiger durchgefUhrt werden.

F. Schlu8folgerungen und Ausblick

Aus der Vie1falt der Markierungssynthesen fUr die Herstellung von Vorlaufern und kom­plizierten organischen Verbindungen sind einige der wichtigsten in den vorangegangenen Abschnitten aufgezeigt worden. Die Auswahl erhebt keinen Anspruch auf Vollstandigkeit. Dies gilt einmal fUr die Vielfalt der Verfahren und Techniken zur Erzeugung von einfachen Synthesevorlaufern. Hier verlauft die Entwicklung sehr schnell, so daB viele der behandelten Techniken in einigen lahren durch noch bessere ersetzt sein werden. Die Devise lautet: einfacher, schneller, zuverlassiger und mit moglichst hoher spezifischer Aktivitat. Ahnliches gilt auch fUr die Entwicklung von Radiopharmaka. Auch hier werden in den nachsten lahren weitere Fortschritte und viele neue Produkte zu erwarten sein. Einige bedeutende Radiophar­maka, wie markierte Antikorper fUr die Tumorforschung, wurden nicht behandelt, da es sich hierbei meist urn Markierungen mit Iangerlebigen oder anorganischen Radionukliden handelt, die nicht Gegenstand dieses Kapitels sind.

Synthesen mit kurzlebigen Radionukliden fUr die Emissionstomographie erfordern einen hohen Aufwand an Investitions- und Personalkosten. Nur wenige der beschriebenen Produkte sind oder werden jemals fUr eine routinemaBige Friihdiagnose im groBeren AusmaB zur VerfUgung stehen. Der heutige Zustand kann im wesentlichen als Grundlagenforschung be­schrieben werden. Hier stehen vor allem die Neurologie und die Kardiologie im Vordergrund des Interesses. Die Erforschung normaler und gestorter, dynamischer physiologischer Funk­tionsablaufe stellen jedoch eine wesentliche Vorraussetzung fiir Diagnose und Therapie dar. Der erhebliche Aufwand wird allerdings derartige Untersuchungen aufre1ativ wenige Zentren beschranken miissen. Hier sind bereits heute drei Kategorien unterscheidbar: 1. Kliniken, die nur iiber ein PET Gerat, nicht abet iiber einen Beschleuniger verfUgen.

Die Anwendung ist hier im wesentlichen auf 18F und das Generator-Nuklid 81 Rb be­schrankt. Die Versorgung mit 18F-markierten Produkten kann iiber einen im Umkreis von bis zu etwa 200 km vorhandenen Beschleuniger erfolgen.

2. Kliniken mit einem kleinen Ein- oder Zwei-Teilchenbeschleuniger niedriger Energie (:::; 17 MeV p), die sich weitgehend auf die Routineproduktion mit einfachen Produkten be­schranken. Hierbei werden in zunehmendem MaBe automatisierte Syntheseapparaturen zur Anwendung ge1angen.

102 G. STOCKLIN: Spezielle Syntheseverfahren mit kurzlebigen Radionukliden und Qualitatskontrolle

3. Zentren mit einem Mehrteilchenbeschleuniger relativ hoher Energie (230 MeV p), die eine Vielfalt von Radionukliden und Produkten herstellen k5nnen und im wesentlichen Entwicklungsarbeit aber auch Radionuklidproduktion fur Dritte betreiben. Die Entwick­lungsarbeiten sollten sich hier nicht nur auf die kurzlebigen Positronenstrahler beschdin­ken, sondern auch auf Tracer fur SPECT wie etwa 1231 ausdehnen, denn bei positiver Entwicklung der SPECT-Technik und unter der Voraussetzung, daB neue 1231_ und 99rnTc_ Radiopharmaka fiir die Funktionsdiagnostik zur Verfiigung stehen, werden unabhangig vom Ort der Produktion in zunehmendem MaBe auch kleinere Kliniken diese Technik annehmen. Hier k5nnte ein relativ breiter Einsatz erfolgen, wenn geeignete Produkte entwickelt und diese entweder direkt oder in Form von sog. Bestecken kommerziell verfiig­bar werden.

Danksagung: Den Herren Dres. H.H. COENEN, G. KLOSTER, K. HAMACHER, S.M. QAIM und K. ROSSLER danke ich fUr die Durchsicht des Manuskriptes sowie fUr zahlreiche Anregungen.

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1.3 Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

Von

D. JUNKER und J. FITS CHEN

Mit 9 Abbildungen und 4 Tabellen

A. Allgemeiner Uberblick

Am Zyklotron werden iiberwiegend Radionuklide mit Neutronenunterbesetzung der Atomkerne produziert. Dies bedeutet, daB die erzeugten Radionuklide durch einen Betapro­zeB unter Emission von Positronen (jJ+) oder durch einen ElektroneneinfangprozeB (EC) zerfallen. Beide Zerfallsreaktionen sind konkurrierende Prozesse. 1m unteren Ordnungszahl­bereich iiberwiegen die P+ -Strahler, im oberen Ordnungszahlbereich die Elektroneneinfang­Strahler. Es gibt deshalb zwei verschiedene zyklotron-produzierte Radionuklidarten: 1m unteren Ordnungszahlbereich die reinen Positronenstrahler wie llC, 13N, 150 und 18p, im mittleren und oberen Ordnungszahlbereich die EC- oder Gemischtstrahler wie 123J, 201TI bzw. 52Pe, 68Ga.

Von den physiologisch wichtigen Elementen wie Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und auch Fluor existieren keine gammastrahlenden Radionuklide, die eine relevante Halbwerts­zeit haben. Die Bedeutung des klinisch vollintegrierten Zyklotrons liegt nun gerade darin, daB radioaktive Isotope dieser Elemente nur von einem Zyklotron als Positronenstrahler kurzer Halbwertszeit erzeugt werden konnen. Wahrend langerlebige zyklotron-produzierte Radionuklide ohne wei teres kauflich erworben werden konnen, ist dies bei den kurzlebigen Radionukliden nicht moglich, da die Halbwertszeiten zu kurz sind (2 bis 100 min). Sie miissen deshalb in unmittelbarer Nahe der Klinik produziert und aufgearbeitet werden.

Positronenstrahler emittieren eine 511 keV-Gammastrahlung und sind deshalb schwieriger abzuschirmen als die meisten in der Nuklearmedizin eingesetzten Radionuklide. Wegen der Kurzlebigkeit der Radionuklide muB auBerdem eine deutlich hohere Anfangsaktivitat herge­stellt werden, urn am Ende des radiochemischen Aufarbeitungsprozesses eine geniigend hohe Applikationsaktivitat zu erhalten.

Produktion, Markierung und medizinische Anwendung kurzlebiger, zyklotron-produzier­ter Radionuklide bilden deshalb im Sinne des Strahlenschutzes eine arbeitstechnische Einheit.

Bei allen Produktions- und Verarbeitungsschritten kann es zu einer Strahlenexposition des Personals und unter Umstanden auch der Umwelt kommen. Von Storfallen abgesehen ist die Strahlenexposition abhangig von der baulichen und administrativen Konzeption des Produktionsprozesses, der Hohe der produzierten und verarbeiteten Aktivitat sowie der Hau­figkeit der Untersuchungen. Okologisch und okonomisch sinnvoller Strahlenschutz bedeutet: Messung und Bilanzierung der wahrend des gesamten Betriebsablaufes abgeleiteten Radioak­tivitaten sowie der auftretenden Dosen und der Versuch, durch strahlenschutzgerechte Pla­nung der Anlage, durch Abschirmung und durch Organisation der Arbeitsablaufe die Strahlen­exposition nach dem von der ICRP konzipierten ALARA-Prinzip (As low as reasonable achievable) zu minimalisieren.

120 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

Spezielle Gesichtspunkte des Strahlenschutzes eines medizinisch genutzten Zyklotrons sind: Anlagenstrahlenschutz, Personalstrahlenschutz, Umwe1tschutz und Patientenstrahlen­schutz.

B. Anlagenstrahlenschutz

Die Produktion von Radionukliden am Zyklotron erfolgt durch BeschuB der Gas- und Feststofftargets mit elektrisch ge1adenen und auf hohe Energie beschleunigten Teilchen. Bei vie1en Reaktionsprozessen werden dabei hochenergetische Neutronen freigesetzt, die ihrer­seits durch Wechse1wirkung mit der Umgebung und den Betonwanden des Zyklotronbunkers sekundar Gammastrahlung auslosen. Auf diese Weise ist die Beschaffenheit der Abschirmung unmittelbar abhangig von der Maximalenergie der beschleunigten Teilchen und damit auch direkt abhangig von der GroBe der Maschine. Alle auBeren StrahlenschutzmaBnahmen miis­sen deshalb auf den Maschinentyp und die Bedingungen des Strahlbetriebes so zugeschnitten sein, daB die Dosisgrenzwerte der Strahlenschutzverordnung fUr die verschiedenen Strahlen­schutzbereiche nicht nur eingehalten, sondern moglichst unterschritten werden.

Bei der Neuplanung von Zyklotronanlagen bestehen normalerweise hinsichtlich der Strah­lenschutzkonzeption keine wesentlichen Probleme. Die Einhaltung bzw. Unterschreitung der vorgegebenen Grenzwerte der Strahlenschutzverordnung kann in diesem Fall durch aus­reichende Dimensionierung der Abschirmwande nach oben und seitlich im allgemeinen leicht erreicht werden. Zusatzlich hat man die Moglichkeit, durch entsprechende Planung der zum Zyklotron gehorenden Betriebsraume die Ortsdosisleistung der frei zuganglichen Bereiche zu minimieren.

Grundregeln des Strahlenschutzes beim Zyklotron-Neubau sind:

- Die Hauptstrahlrichtung des Zyklotrons (beam) sollte entweder in das Erdreich oder in Richtung der Zyklotronversorgungsraume gewahlt werden.

- Allgemein zugangliche Raume, die auBerbetriebliche Uberwachungsbereiche sind (maximal 1,5 mSv/Jahr bzw. 150 mrem/Jahr) sollten nicht unmittelbar an Kontroll- oder ~perrberei­che angrenzen.

- Eine ausreichende Deckenabschirmung ist fUr den Fall zu fordern, daB die iiber der Anlage liegenden Bereiche frei genutzt werden sollen. Liegt die Anlage auBerhalb - aber in engster Nahe eines frei genutzten Gebaudes, ist es vorteilhaft, die Abschirmung auch gegen die sekundare Gammastrahlung durch Erdaufschiittung auf dem Zyklotronbau zu gewahr­leisten.

- Durch Einrichtung von Schleusen und u.U. durch Einschrankung der Zugangsberechti­gung zu bestimmten Raumen innerhalb des Zyklotronbereichs kann die Einhaltung des Minimalprinzips der Strahlenschutzverordnung erreicht werden.

Ein Zyklotron ist in der Lage, Neutronenstrahlung mit hoher Dosisleistung zu erzeugen. Sie entsteht, wenn der Primarstrahl auf das zu bestrahlende Material (Target) auftrifft und die beschleunigten Ionen aus den Atomkernen Neutronen freisetzen. Aber nicht nur in den Targets konnen Neutronen ausge10st werden, sie entstehen auch ungewollt durch einen nicht exakt fokussierten Primarstrahl in den Rohrwandungen des StrahlfUhrungssystems. Desglei­chen wird ein hoher Neutronenpegel erzeugt, wenn der Primarstrahl in den Strahlpausen auf den Hauptstrahlstopp trifft.

20 MeV-Deuteronen, dies entspricht ungefahr der maximalen Deuteronenenergie der mei­sten medizinisch genutzten Kompaktzyklotrons, lief ern auf Beryllium geschossen nach JEAN u. FAUCHET (1978) im Abstand von 1,25 m vom Target ca. 1 Gy/min. Nach MEIBNER (1978)

Anlagenstrahlenschutz 121

miBt man bei einem Deuteronenstrahl der Energie von 14,03 MeV auf Beryllium und einem Deuteronenstrom von 100 IlA extern im Abstand von 1,25 m vom Target frei in Luft eine Energiedosisleistung von 0,34 Gy/Minute. Das Neutronenbundel breitet sich dabei vorzugs­weise in einem kleinen Winkelbereich urn die Richtung des einfallenden Deuterons aus (V or­wartsstreuung). Die Ortsdosisleistung variiert mit dem Abstand vom Target. In einer Entfer­nung von 4 m vom Target in Strahlrichtung (bei 900 -Stellung des Strahlerkopfes) betragt die Dosisleistung 0,033 Gy/min. Mit dem effektiven Qualitatsfaktor fiir schnelle Neutronen nicht bekannter Energie (durch Wechselwirkung mit der Umgebung verandert sich die Ener­gie der Neutronen) von ca. 10 entsprechend der Strahlenschutzverordnung, Anhang XIV, Tabelle XIV,2 (1976), ergibt dies eine Aquivalentdosisleistung von 20 Sv/h bzw. 2000 rem/h vor der Bunkerwand. In 5,5 m Entfernung vom Target ergibt sich nach MEIBNER (1978) eine Dosisleistung von ca. 10,6 Sv/h bzw 1060 rem/h. SolI an der AuBenseite einer an dieser Stelle liegenden Abschirmwand ein auBerbetrieblicher Uberwachungsbereich anschlieBen, so darf die Dosis fUr nicht beruflich strahlenexponierte Personen 1,5 mSv (150 mrem) im Jahr nicht uberschreiten (Strahlenschutzverordnung, § 44). SolI der erforderliche Reduktionsfaktor abgeschatzt werden, muB man berucksichtigen, daB dieser in starkem MaBe beeinfluBt wird durch die geplante Betriebsstundenzahl des Zyklotrons pro Jahr und den Aufenthaltsfaktor T, der die zu erwartende Aufenthaltsdauer von Personen im zu schutzenden Bereich angibt (in Anlehnung an DIN 6812 und 54113, Teil 3). Fur einen Aufenthaltsfaktor von T=0,1/1 und eine Betriebsstundenzahl von 1000 h pro Jahr/2000 h pro Jahr ergeben sich notwendige Schwachungsfaktoren von 0,7.106 bis 1,4.107 fUr Neutronenstrahlung.

Die Einhaltung der Strahlenschutzgrenzwerte in verschiedenen Strahlenschutzbereichen setzt deshalb eine ausreichende Dimensionierung und Materialbeschaffenheit der Abschirm­wande voraus. Die Dicke der Wande ist abhangig von der Neutronenquellstarke des Zyklo­trons und wird somit direkt von der Tei1chenart, der Energie der Tei1chen und der externen Stromstarke des Strahls bestimmt. Ebenso von Bedeutung fur die Neutronenausbeute ist die Wahl des Targetmaterials. Untersuchungen haben ergeben, daB dicke Berylliumtargets die hochsten Neutronenausbeuten liefern. Dies ist auch aus dem Verlauf der Neutronenaus­beutefunktion fUr verschiedene Reaktionen nach PATTERSON u. THOMAS (1973) ersichtlich (s. Abb. 1).

Nach Messungen von HELMEKE u. JUNKER (1978), SAUERMANN et al. (1978) und SAUER­MANN (1985) konnen die Reaktionen

9Be (p,n) 9B

9Be (d,n) lOB

bezogen auf die Neutronenausbeute als "worst case"-Reaktionen angesehen werden. Bei der Abschatzung der Neutronenfreisetzungsrate eines Kompaktzyklotrons muB allerdings beachtet werden, daB aus physikalischen Grunden die maximal mogliche Protonenenergie doppelt so hoch sein kann wie die maximal mogliche Deuteronenenergie.

Die bei diesen Reaktionen im Target freigesetzen Neutronen sind sehr energiereich und haben im Gegensatz zu den Neutronen von Neutronengeneratoren, die uberwiegend mono­energetische Neutronen z.B. von 14 MeV emittieren, ein kontinuierliches Neutronen­spektrum. Abbildung 2 zeigt verschiedene Neutronenenergiespektren von (d,n)-Reaktionen auf Beryllium fUr drei Deuteronenenergien.

Zur Abschirmung schneller Neutronen mit Energien zwischen 100 keV und 10 MeV sind Materialien geeignet, die einen hohen Anteil an Elementen mit niedrigem Atomgewicht ha­ben. Diese Stoffe moderieren die schnellen Neutronen uberwiegend durch elastische StoBe. Wasser, Polyathylen, Paraffin und Kunststoffe eignen sich deshalb besonders als Abschirm­materialien fUr Neutronen in diesem Energiebereich.

122 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

1d2

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IV)

1do 1-1

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109

",C> o.

108

10 30 50 100

E Ion [MeV] --

Abb. 1. Totale Neutronenausbeute bezogen auf den Targetstrom verschiedener Reaktionen in Abhiingigkeit von der Energie der einfallenden Teilchen nach PATTERSON u. THOMAS (1973)

w z

100

80

40

20

I V 15 MeV Deuteronen / y,\ ../ 20 MeV Deuteronen j

! I/Y ~ 24 MeV Deuteronen

/ A \ \\ ! // \ \\ I /i \ \\

/ /1 i' \ \\ 1'/ \ \ 1\ I'i ,

I'.' II \\ ' I\,~ 1,/

lq \

"'-,,~

f " 1' ..... '. ~ 5 10 15 20 25

Neutronenenergie [MeV] ~

Abb. 2. Neutronen-Energiespektren von Beryllium-Targets fUr verschiedene Deuterium-Energien. (Nach TOCHILIN u. KOHLER 1958 und COHEN u. FALK 1951)

Anlagenstrahlenschutz 123

Fur Neutronenenergien oberhalb 10 MeV uberwiegt der Wirkungsquerschnitt fUr unela­stischen StoB und verschiedene Kernreaktionen im Vergleich zu dem des elastischen StoBes. Dies gilt besonders fUr schwere Kerne. Deshalb ist z.B. Eisen gut als Moderator fUr schnelle Neutronen geeignet.

Als haufigstes Abschirmmaterial fUr Neutronenstrahlung wird in der Praxis Beton ver­wendet. Beton ist ein Gemisch aus Zement, Kies, Sand und Wasser. Er hat also einen hohen Anteil an Elementen mit geringem Atomgewicht wie Sauerstoff, Silizium, Aluminium und Kalzium und ist deshalb fUr Neutronenenergien unterhalb 10 MeV besonders gut geeig­net. Die Abschirmwirkung laBt sich durch stark wasserhaltigen Beton erh6hen.

Das Wasser des Betons muB jedoch als Kristallwasser gebunden sein, weil es sich andern­falls verfluchtigen wurde. Dies laBt sich z.B. durch Zusatz von Limonit (Zusammensetzung 2Fe203'3 H 20) erreichen. Der Kristallwassergehalt des Limonits liegt bei 9-11 %, der Eisen­anteil zwischen 55 und 58%. Wegen des hohen Eisenanteils ist limonithaltiger Beton auch gleichzeitig gut fUr die Abschirmung von Neutronen oberhalb von 10 MeV geeignet. Limonit­beton laBt sich aber schwer verarbeiten und ist zudem teuer. Deshalb werden haufig nur die inneren Wande der Abschirmung aus Limonitbetonsteinen gemauert. Die restliche not­wendige Abschirmung wird dann oft in Normalbeton ausgefiihrt.

Verschiedene Betonarten wurden von SAUERMANN (1971) in ihrer Abschirmwirkung fUr monoenergetische 14 MeV-Neutronen untersucht (s. Tabelle 1). Man erkennt, daB die beste Reduktion der 14 MeV-Neutronen durch eine Abschirmung aus Wasser oder Limonitbeton erreicht wird.

Tabelle 1. Abhangigkeit des Transmissionsfaktors Tr fiir 14 MeV-Neutronen von der Wandstarke des Abschirm­materials nach SAUERMANN (1971) fUr Wasser, Normal­beton (NB, Dichte p=2,33 g·cm- 3), Limonitbeton (LB, p = 2,97 g' cm - 3), Limonitbeton mit Eisenzusatz (LS,

p=4,26 g·cm- 3) und Eisen

Transmissions- Wandstarke em

faktor Tr H2O NB LB LS Fe

5.10-1 8f. 12,9 10,1 10,4 12,9 2.10- 1 19,5 30 23,4 24,2 28 1.10-1 28 43 33,S 34p 40 5.10-2 36 56 44 45 52 2.10-2 47 73 67 59 68 1.10 -2 56 86 67 69 80 5.10-3 64 99 77 80 92 2.10- 3 75 116 91 94 108 1'10-3 84 129 101 104 120 5'10-4 92 142 111 114 132 2'10-4 103 159 124 128 147 1.10 -4 112 172 134 139 159 5'10-5 120 185 144 149 171 2'10- 5 131 202 158 163 187 1'10 -5 140 215 168 173 199 5'10 -6 148 228 178 184 211 2'10-6 159 245 191 198 227 1'10-6 167 258 201 208 239

124 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

Ferner wurde die Abschirmwirkung von Normalbeton beziiglich der Neutronen, die durch verschiedene Teilchenarten und Teilchenenergien im Zyklotron freigesetzt werden, untersucht (s. Tabelle 2).

Tabelle 2. Abhiingigkeit des Transmissionsfaktors Tr von der Wandstarke des Abschirmmaterials (Normalbeton) nach SAUERMANN et al. (1980). Neutronen aus Reaktionen verschiedener Teilchen-

arten mit Beryllium am Kompaktzyklotron

Transmissions Wandstiirke em

faktor Tr d 24~eV 3He 'He

14 MeV 35 MeV 28 MeV 5.10-1 9,2 9,8 10,2 11,7 2.10-1 2 \4 22,7 23,6 27,3 1.10.1 30,6 32,5 33,8 39,0 5.10-2 39,8 42,3 44,0 50,7 2.10 ·2 52,0 55,2 57,4 66,3 1'10-2 61,2 65,0 76,6 78,0 5.10-3 70.4 74,8 77,8 89,7 2.10- 3 82,6 87,7 91,2 105,3 1-10-3 91.8 97,5 101,4 117,0 5'10-4 101,0 107,3 111,6 128,7 2·10 -4 113,2 120,2 125,0 144,3 1'10-4 122,4 130,0 135,2 156,0 5-10-5 131,6 139,8 145,4 167,7 2'10-5 143,8 152,7 158,8 183,3 1'10-5 153,0 162,5 169,0 195,0 5-10 -6 162,2 172,3 179,2 206,7 2.10-6 174,4 185,2 192,6 222,3 1.10-6 183,6 195,0 202,8 234,0

Neben der Neutronenstrahlung muB auch die Gammastrahlung bei den AbschirmmaB­nahmen beriicksichtigt werden. Ein Teil der Gammastrahlung entsteht als prompte y-Strah­lung im Target, ein weiterer Anteil stammt aus den Abschirmwanden se1bst. Er entsteht durch (n,y)-Reaktion der auf thermische Energie moderierten Neutronen mit den aktivierba­ren Elementen des Betons. Diese intensive und energiereiche y-Strahlung muB ebenfalls auBer­halb des Target-Zyklotronbunkers aufWerte unterhalb der zulassigen Grenzwerte der einzel­nen Strahlenschutzbereiche entsprechend der Strahlenschutzverordnung reduziert werden. Untersuchungen zeigen, daB zumindest bei kleineren Zyklotrons, wie sie in der Klinik instal­liert werden, die fur die Abschirmung der y-Strahlen notwendigen Wandstarken geringer oder zumindest nicht wesentlich groBer sind, als die notwendigen Wandstarken zur Abschir­mung der Neutronenstrahlung. Das geht auch aus Abb. 3 hervor, wo die Aquivalentdosis­leistung der Gammastrahlung deutlich geringer als die der Neutronenstrahlung im Fall der (d,n)-Reaktionen ist.

Fur den Fall der (p,n)-Reaktionen haben WATERMAN et al. (1979) und JOHNSEN (1977, 1978, 1979) die Dosistransmissionsfaktoren in Abhangigkeit von dem Streuwinke11f1 (Winkel zwischen Primarstrahl und gestreuten Neutronen) und der Wandstarke der Normalbetonab­schirmung gemessen (s. Abb. 4, 5).

Anlagenstrahlenschutz 125

Abb. 3. Aquivalentdosisleistung von Neutronen und Gammastrahlung bei der 9Be (d,n)10B -Reaktion, Ed = 14 MeV, Id = 10 J.l.A, als Funktion der Abschirmdicke dNB aus Normalbeton. (Nach

SAUERMANN et al. 1978)

100

f 10 ....

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j; E .... 01 C :::J -VI '5 1 ]i VI o

'tJ

i ~ '3 cr :«

0,1

\ \--

0\ 0\ o

Gamma\ \

\\ \\

\ \ \0 \

\ 0

\ O,01-+-----..-------r---O~

10 50 100 150 dNB [cml----.

Als Beispiel fUr eine Neukonzeption einer Zyklotronanlage sei die Anlage im Universitats­klinikum Essen angefUhrt, die der Neutronentherapie und Radionuklidproduktion dient (Abb. 6 nach RAssow 1982). Es hande1t sich dabei urn die Installation eines TCC-Kompakt­Isochron-Zyklotrons CV 28 mit maximaler Protonenenergie von 24 MeV und maximaler Deuteronenenergie von 14 MeV. Der externe Strahlstrom betragt dabei 79 bzw. 110 J.lA. MEIBNER (1978) berichtet, daB an der Zyklotronanlage auBerhalb der Bunker keine groBeren Ortsdosisleistungen hinter den Betonwanden als 1 J.lSV jh auftraten, typisch waren 0,3 J.lSV jh. Die Reduktion der Dosisleistung wurde erreicht durch eine 180 cm dicke Abschirmwand aus Limonitbeton in Richtung der Arbeitsplatze und Raume ohne Beschrankung der Aufent­haltsdauer. Die innenliegenden Trennwande zwischen den einzelnen Bestrahlungsraumen bestehen aus 150 cm Limonitbeton.

Ahnlich sind die Abschirmwande des Jiilicher Kompaktzyklotrons dimensioniert. Die AuBenwande des Beschleunigerraurns bestehen aus 180'cm Normalbeton (Dichte 2,4 gjcm3)

mit einer Wasserbindung von 140 Itrjm3 zur Neutronenabschirmung nach HEMMERICH et al. (1977). Beim BeschuB von dicken Berylliumtargets mit 14 MeV-Deuteronen, 50 J.lA Strahl­strom, lagen die Dosisleistungen auBerhalb der Abschirmung in der GroBenordnung von 10- 3 mGyjh.

Als Beispiel fUr ein in eine bestehende Klinik integriertes Zyklotron, das ausschlieBlich fUr die Produktion von kurzlebigen Radionukliden genutzt wird, sei das Zyklotron MC 35 der Fa. Scanditronix in der Abt. fUr Nuklearmedizin der Medizinischen Hochschule

10-4

... I-

10-6

- Neutronen + Gammastrahlung 10-8 - - Neutronen

10-9

10-1OL.....-----' __ __'_ __ --'-__ ...L_ __ .L...-_----'

o 50 100 150 200 250 300

~-:I'--'b:.:e'-=Qm::.:.---

10-6

10-6~----'----'---~--...L--~~-~ o 50 100 150 200 250 300

dNS[cm] ~

Abb. 4. Effektiver Transmissionsfaktor Tr von Normalbeton fiir Neutronen aus der Reaktion 35 MeV-Protonen auf dickes Be­rylliumtarget. Neutronenspektrum nach WATERMAN. Sicherheitsbericht Kompakt­zyklotron Med. Hochschule Hannover

(1985).

Abb. 5. Effektiver Transmissionsfaktor Tr fiir Neutronen aus der Reaktion 35 MeV­Protonen auf dickes Beryllium-Target (nur Neutronenkomponente). Neutronen­spektrum nach JOHNSEN. Sicherheitsbericht Kompaktzyklotron Med. Hochschule

Hannover (1985)

RADIO­CIjDIIF.

Anlagenstrahlenschutz

AKTIVITATS­MESSUNG und TRASSI'ORT -

ROHRAlST

RADIO­I'IIARHUU.

QUALITATS­IlONTROLLE

ZYKLOTRON­WERKSIATT

• ZYKLOTRON­

LElTUNG

• Ht:LTlSrA.S

IlASSSTAB ~

cD STRAHLSCAS'~.R

(%) X-Y-STEll:RIIAGNt:r

Q) Q~ADRuroLI!AG~n

® STltAHL.'TOPP/KOLLIMAY"R

<Sl STRAHLI<l'HR-VAM'lJoISY!'TD!

@ SICH.:JUlEIT~STRAHL~T\.'PP

([) EXTf.R •• :S TARG~:r'Y"n}l

® INTERNt:S TARGI:r'Y',I}I

• ~~~~:~F.~.'~~;:~:~

• L'MGAM .-UR HIT l.'MSCHl..l"lSSt:r-}:t. RA.Ol\lAKTIYJ-:N ... T\'ffEh l NP STIlAJIU.NQUl.LU.N

ZVKLOTRON. r~[UTRON[NTH[RAr I [ IHJO RA[,J "ni[M Il

127

Abb. 6. GrundriB des TCC-KompaktzykIotrons CV 28 des UniversitatskIinikum Essen, Abt. Medizinische Strahlenphysik. (Nach RASSOW 1982)

in Hannover angefiihrt (Abb. 7). Die Anlage wurde nachtdiglich in einem schon vorhandenen Raum installiert. Die Energie der Tei1chen, die im Kompaktzyklotron erzeugt werden ken­nen, ist variabel. Die maximale Protonenenergie des Zyklotrons betragt 35 MeV, der greBte Strahlstrom 60 IlA extern.

128 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

Flur

I Zyklotronraum 2 Target bunker

I o

3 Schaltraum mit Bedienungspult und Eingangsschl.us.

4 Hand - und FuBmonitor 5 Targetvorbereitung mit Notausgang

Erdrelch

o 10

6 Radiochemie 7 Hilfmaschinenraum (Zyklotronelektronik) 8 Maschinenraum (Stromversorgung Zyklo1ron,

Liiftung, Kiihl- und Abwasser) 9 Rechnerraum fur Positronenkamera

10 Untersuchungsraum mit Positronenkamera

Erdreich

Abb. 7. GrundriB der klinisch integrierten Zyklotronanlage der Medizinischen Hochschule Hannover, Abt. fUr Nuklearmedizin. Kompaktzyklotron Me 35 der Firma Scanditronix. Sicherheitsbericht Kompaktzyklo­

tron der Medizinischen Hochschule Hannover (1985)

Das Zyklotron, das HeiBe Labor der Zyklotronehemie, die Versorgungsdiume des Zyklo­trons und der Patientenuntersuehungsraum befinden sieh auf der Kellerebene zwischen den Gebaudekomplexen des Radiologisehen Institutes und der Physikalisehen Therapie. Inner­halb des Zyklotronbunkers wurde zusatzlieh ein Targetbunker installiert.

Die Absehirmung wurde folgendermaBen konzipiert:

Targetbunker:

in Strahlriehtung

Deeke

Wande zum KellergesehoB der Physikalisehen Therapie

Wand des Targetbunkers zum Zyklotron­raum

Zyklotronraum:

185 em Limonitbeton und 53 em Normal-beton.

63 em Limonitbeton und 80 em Normal­beton und 120 em Erdaufsehiittung.

74 em Normalbeton und 193 em Erdreieh

30 em Limonitbeton

Wand zum Sehaltraum 150 em Limonitbeton

Wand zum KellergesehoB der Physikalisehen 74 'em Normalbeton und 193 em Erdreieh Therapie

Wand zwischen Zyklotron und Radioehemie 100 em Limonitbeton und 50 em Normal-beton

Deeke 80 em Normalbeton und 120 em Erdreieh

Wand zu den Versorgungsraumen (entgegen 100 em Limonitbeton und 45 em Normalbe-der Strahlriehtung) ton

Strahlenexposition des Zyklotronpersonals bei Betriebs- und Wartungsarbeiten 129

Die Dichten der verwendeten Materialien betragen: Normalbeton 2,3 g/cm3 , Limonitbeton 2,97 g/cm3, Erdschiittung 1,6 g/cm3 .

Zur Priifung der Abschirmung wurden 35 MeV-Protonen mit einem Strahlstrom von 30 ~A extern auf ein Beryllium-Target geschossen. Die dabei auBerhalb der Anlage ermittelte Aquivalentdosisleistung betrug maximal: Neutronenstrahlung: Gammastrahlung: Gammastrahlung direkt oberhalb des Zyklotrons:

H= 1 ~Sv/h H=0,1 ~Sv/h H= 1 ~Sv/h

C. Personalstrahlenschutz

Der Betrieb eines Beschleunigers und die Anwendung der produzierten kurzlebigen Ra­dionuklide am Menschen kann zu einer Strahlenexposition des Personals fiihren. Folgende Berufsgruppen sind davon betroffen:

- Zyklotronpersonal (Physiker, Ingenieure, Operateure). - Zyklotronradiochemie (Chemiker, chemisch-technische Assistenten). - Medizinische Applikation (Arzte, medizinisch-technische Assistenten).

I. Strahlenexposition des Zyklotronpersonals bei Betriebs­ond Wartungsarbeiten

Jeder Teilchenbeschleuniger stellt wahrend des Strahlbetriebes eine sehr intensive Strah­lenquelle dar. Aber nicht nur wahrend des Betriebes, sondern auch nach Abschalten des Beams konnen etliche Anlagenteile noch sehr radioaktiv sein. Durch Streuung des Primar­strahls innerhalb der Maschine und im Strahlfiihrungssystem kommt es zu einer Aktivierung der Anlagenteile. Die Aktivierung selbst ist abhangig von der Betriebsart des Zyklotrons, z.B. Strahlzeit, Teilchenart, Energie der Teilchen und Stromstarke. Besonders radioaktiv werden die Targets und Teile des Extraktionssystems, vor allem Septum und Deflektor.

Der Betrieb eines Zyklotrons erfordert in gewissen Abstanden Wartungsarbeiten. 1st dabei ein Offnen der Maschine notwendig, so sollten unbedingt vorher die Ortsdosisleistun­gen an der Maschine und an den heiBen Bereichen gemessen werden. MEIBNER (1978) berich­tet, daB am Essener Zyklotron kurz nach Abschalten der Maschine am Deflektor Dosislei­stungen bis zu 0,1 Sv/h aufgetreten sind. Eigene Messungen und Messungen von HELMEKE (1982) am Zyklotron Hannover bestatigen im Prinzip die Messungen von MEIBNER. War­tungsarbeiten im Innern der Maschine sollten deshalb grundsatzlich erst nach einer Ab­klingzeit von mindestens 2-3 Tagen durchgefiihrt werden, um kurzlebige Aktivitatsanteile abklingen zu lassen. Die nach dieser Abklingzeit gemessenen Dosisleistungen betragen je nach Betriebszeit des Zyklotrons am Preseptum 0,80-2,00 mSv/h, an den Deflektorsonden 0,25-0,30 mSv/h und am Antiseptum 0,30-0,50 mSv/h. Diese Werte treten bei monatlichen Strahlzeiten zwischen 25 und 40 h auf. Die eigentliche Wartungszeit betragt bei offener Ma­schine im Mittel ca. 40-60 min, wobei die Arbeiten an extrem heiBen Bauelementen auf wenige Minuten zu beschranken sind. Die jahrlich akkumulierte Ganzkorperdosis liegt nach unseren Messungen im Mittel zwischen 2 und 3,60 mSv/a. Die Exposition der Hande laBt sich durch Verwendung von Greifwerkzeugen deutlich reduzieren und liegt dann nur maximal 2-3mal hoher als die Ganzkorperdosis. Die pro Person und Wartung gemessene Ganzkorper­exposition liegt im Mittel bei 0,20-0,40 mSv.

Eine Uberwachung des Personals mit neutronenempfindlichen Kernspurfilmen ergab bis­her keinen Hinweis auf eine relevante Neutronenexposition beim Betrieb des Zyklotrons.

130 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

BONNETT u. BELL (1982) berichten, daB die Ganzkorperdosis des Zyklotronpersonals in Edinburgh fUr den Uberwachungszeitraum 1982 4 mSv/a (Bereich 3-5 mSv/a) und die korrespondierende mittlere Fingerdosis 34 mSv/a (Bereich 10-60 mSv/a) betdigt.

Ein besonderes Problem stellen die dunnen Follen dar, die das Strahlrohr yom Targetsy­stem abtrennen. Wird eine soIche Folie zu stark yom Strahl erhitzt, so brennt sie durch. Das Strahlrohr wird durch eine SchnellschluBvorrichtung yom eigentlichen Zyklotron abge­trennt, so daB die Folie, ohne das Zyklotron abschalten zu mussen, ausgetauscht werden kann. Der Austausch kann beim llCj1 s0-Target nach ca. 1 h vorgenommen werden, beim Kryptontarget sind hingegen mindestens 12-15 h Wartezeit notwendig. Dann liegt die Dosisleistung im Arbeitsbereich je nach vorangegangener Betriebsart des Zyklotrons und nach Abklingen der kurzlebigen Aktivitatsanteile bei 0,60 bis 0,80 mSv/h. Durch sorgfaltiges Planen aller Arbeitsschritte kann die Personalexposition auf weniger als 0,10 bis 0,20 mSv pro F olientausch beschrankt werden. Voraussetzung dazu ist allerdings, daB bei langerlebigen Radionukliden das gesamte Aktivitatsinventar der Targets entfernt wurde oder durch physi­kalischen Zerfall abgeklungen ist. Die gesamte Arbeitszeit beim Wechseln der Folie liegt erfahrungsgemaB bei 30-40 min, die Arbeitszeit zum Entfernen der alten heiBen Folie kann auf einige Minuten begrenzt werden.

ll. Strahlenexposition des Radiochemie-Personals

Die am Zyklotron in den Targets produzierten Radionuklide werden durch ein Transport­system in die Verarbeitungsboxen der Zyklotronchemie geleitet. Die aktiven Gase konnen meistens durch Teflon- oder Stahlleitungen yom Zyklotronbunker direkt in die Verarbei­tungsboxen befordert werden, wo sie dann zur Weiterverarbeitung zur VerfUgung stehen. 1st bei extrem kurzlebigen Radionukliden, z.B. 150, eine "constant infusion"-Methode erfor­derlich, mussen auch die Verbindungsleitungen zum Applikationsraum ausreichend abge­schirmt sein. Fiir Feststofftargets sind separate Transportsysteme erforderlich, da ein manuel­ler Zugriff wegen der hohen Dosisleistungen nicht moglich ist.

Kurzlebige zyklotronproduzierte Radionuklide sind haufig Positronenstrahler, die be­kanntlich eine 511 keV-Photonenstrahlung emittieren. Da zusatzlich die meisten reinen Posi­tronenstrahler auch eine sehr hohe Photonenemissionsrate von fast 200% haben, ist auch die Gammadosisleistungsrate relativ hoch (ca. 0,15 IlGy·m2/MBq· h), etwa das 10fache der 99mTc-Dosisleistungskonstante. Wegen der Kurzlebigkeit der Radionuklide mussen auBer­dem re1ativ hohe Anfangsaktivitaten eingesetzt werden, die haufig schon im Bereich von hundert GBq liegen. Diese Randbedingungen beeinflussen in einem hohen MaBe den gesam­ten Arbeitsablauf in der Radiochemie. Samtliche Verarbeitungsschritte mussen deshalb hinter einer mindestens 5 cm dicken Bleiabschirmung erfolgen. Wegen moglicher Freisetzungen von Radioaktivitaten sind alle Markierungsarbeiten in geschlossenen Boxen mit separater Be- und Entliiftung durchzufuhren. Das Ausmessen der Aktivitaten sollte ebenfalls halbauto­matisch mit Greifwerkzeugen in der Verarbeitungsbox erfolgen.

Die Verarbeitungsboxen der Radiochemie miissen ausreichend abgeschirmt sein. Dabei ist es nicht nur notwendig, die Primarstrahlung nach vorn zu beriicksichtigen, sondern auch fUr die Boxendecken und -wande eine ausreichende Abschirmung vorzusehen. Andernfalls wird die ausgelOste Sekundarstrahlung erhebliche Dosisleistungen im Arbeits- und Verkehrs­bereich erzeugen. Auch die Abschirmungen der inneren Arbeitsflachen nach unten sowie DurchfUhrungen fUr Versorgungsleitungen sind sorgfa.itig zu planen und zu uberpriifen. Not­falls miissen innerhalb der Verarbeitungsbox zusatzliche bewegliche Abschirmwande instal­liert werden.

Strahlenexposition des medizinischen Personals 131

Als Beispiel sei die Verarbeitung einer 74 GBq llC-Aktivitat genannt. Die Dosisleistung in einer Verarbeitungsbox mit 5 em Bleiwandstarke betragt in Hohe der Greifer direkt hinter der Abschirrnwand 60 J.1Sv/h. Unter der Annahme eines storungsfreien Ablaufs der Verarbei­tung betragt die durchschnittliche Ganzkorperexposition der Chemiker nach JUNKER (1982) fUr eine 40miniitige Aufarbeitungszeit 20-50 J.1Sv/Charge. Da die Spritzen automatisch in der Verarbeitungsbox aufgezogen werden, liegt die Exposition der Hande fUr diesen Verarbei­tungsschritt in der gleichen GroBenordnung. Die durchschnittliche Strahlenexposition eines Radiochemikers in den letzten Jahren erreichte am Hannover Zyklotron ca. 3,7 mSv la, die Exposition der entsprechenden CTA ca. 1,1 mSv/a. Die produzierte Aktivitat schwankte dabei zwischen 1000 und 1850 GBq/Monat, wovon im Mittel 30-70% yom Target extrahiert werden konnten und sich in den Verarbeitungsboxen befanden.

SAUERMANN et al. (1982) berichtet, daB durch den stetigen Anstieg der zu verarbeitenden Aktivitat bedingt auch die Personaldosen angestiegen sind. Durch zusatzliche AbschirrnmaB­nahmen, Verbesserung der experimentiellen Einrichtungen und EinfUhrung automatisch ar­beitender Bedienungselemente konnte 1981 die Einzeldosis der Ganzkorperbelastung im Mit­tel auf 3,66 mSv/Jahr (hochste Einzeldosis 10,6 mSv/Jahr) begrenzt werden. Die Handdosis lag fUr den gleichen Zeitraum im Mittel bei 20 mSv/Jahr, die hochste Einzeldosis lag bei 62 mSv/Jahr.

III. Strahlenexposition des medizinischen Personals

Die in der Zyklotronchemie produzierten und in Spritzen aufgezogenen Radiopharmaka sollten zum Applikationsort entweder mittels einer separaten Rohrpostanlage oder im Ab­schirmbehalter transportiert werden (bei 2 cm Bleiwand Reduktion der Dosisleistung auf ca. 3%). 1m Untersuchungsraum ist eine Vorratsbox mit Abschirrnung aus mindestens 5 cm Blei vorzusehen.

Die zu erwartende Strahlenexposition bei der Injektion sei am Beispiel einer 555 MBq llC-Aktivitat (Palmitinsaure oder Methionin) in einer 2 bzw. 5 ml-Spritze dargestellt. Diese Ergebnisse sind, bezogen auf den Applikationszeitpunkt, weitgehend auch auf aIle anderen Positronenstrahler mit einer ca. 100%-Positronenemissionsrate und annahernd gleichen Do­sisleistungskonstanten iibertragbar, wie 13N, 150 und l8p' Betrachtet werden die Expositio­nen des Ganzkorpers und die Belastung der Finger des untersuchenden Arztes. Zum Zweck der genauen Bestimmung der Fingerdosen wurden von JUNKER (1982) die Dosisleistungen an den applikationsfertigen Spritzen ermittelt (s. Abbildungen 8 und 9).

Die gemessenen Werte sind Richtwerte, im Einzelfall konnen die tatsachlichen Werte je nach Positionierung der Finger an den verschiedenen Expositionsorten z.T. stark abwei­chen. Ferner ist zu beriicksichtigen, daB auch die Wandstarke des Spritzenmaterials bei der Beurteilung der Hautdosen eingeht, da durch unterschiedliche Wandstarken die Absorp­tion der Positronen im Wandmaterial verschieden ist. Die Gesamtbelastung der Finger ergibt sich durch Multiplikation der Dosisleistungen mit den mittleren Expositionszeiten. Es stellt sich heraus, daB bei der Applikation hohe Fingerdosen auftreten, so daB zusatzliche Strahlen­schutzmaBnahmen erforderlich werden. Die handelsiiblichen Spritzenabschirrnungen aus Bleiglas der Dichte 6,2 g/cm3 reduzieren die Dosen nicht wesentlich (Reduktionsfaktor fUr 511 keY ca. 1,4 gegeniiber 70 fUr 140 keY des 99mTc). Aus diesem Grunde muB die Injektion von Positronenstrahlern hoherer Aktivitat grundsatzlich mit einem Perfusionsbesteck erfol­gen.

Die Strahlenexposition des Arztes bei der Injektion einer 555 MBq llC-Aktivitat mittels Perfusionsbesteck wurde folgendermaBen gemessen: Der Abstand des Arztes yom Perfusions­besteck betrug ca. 50 cm, die Dosisleistung der aktiven butterfly-Spritze vor der Injektion

132 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

~.

Mef3punkt

Dosislei stung cGy/min

Dosis­leistung cGy/min

0,8

0,5

0,3

' ,

' ''-''.',':';'1 ' ...

b

a

0,62

2

, I d I

b c d

1,8 0,D7 0,01

3 4 5 Abstand/cm

Abb. 8. Axialer und radialer Dosisleistungsverlauf einer 555 MBq llC-Aktivitiit in einer 2 ml-Spritze. Gemes­sen mit TLD 100 Dosimetem, kalibriert mit geeichten TOLJE-Kammem der Fa. Berthold bei 511 keY

J d I ~ .•... .

.,\<'1 - .'

b

Mef3punkt a b c d

Dosisleistung 0,28 1,2 0,05 0,007 cGy/min

Abb. 9. Axialer Dosisleistungsverlauf einer 555 MBq llC-Aktivitiit in einer 5 ml-Spritze. Gemessen mit TLD 100 Dosimetem, kalibriert mit geeichten TOLJE-Kammem der Fa. Berthold bei 511 keY

ca. 0,30 mSy/h, die Dosisleistung des Patienten nach der Injektion im Abstand yon 1 m ca. 0,08 mSy/h. Die gesamte Strahlenexposition des Arztes fiir Applikation und Untersu­chung ergibt bei strahlenbewuBtem Verhalten ca. 0,02-0,03 mSy pro Untersuchung. Die Ex­position der Finger betragt bei Injektion einer 2 ml-Spritze unter Benutzung des Perfusionsbe­stecks: Zeige-/Mittelfinger je ca. 0,20-0,40 mSy pro Applikation, Daumen 0,03-0,05 mSy.

Luftaktivierung durch Neutronen im Target- und Beschleunigerraum 133

D. Schutz der Umwelt uod Geoehmiguogsfrageo

I. Genebmigungsfragen

Bei der Konzeption einer Zyklotronanlage sind nach der Strahlenschutzverordnung vor­her die radiookologischen Verhaltnisse des Standortes zu klaren. Darunter ist die Untersu­chung der radiologischen Vorbelastung der Umgebung zu verstehen, die entweder durch Langzeitmessungen oder Uberwachung des Umgangs zu bestimmen oder durch Rechnungen abzuschatzen ist. Fiir den endgiiltigen Betrieb eines Kompaktzyklotrons in einer Klinik ist i. allg. die Vorlage eines Sicherheitsberichtes bei den Behorden erforderlich. Dieser enthalt u.a. die Betrachtung folgender sicherheitsrelevanter Angaben:

- Jahresabgabe radioaktiver Stoffe mit der Luft und dem Wasser durch andere, dem Antrag­steller bereits genehmigte Tatigkeiten.

- Vorbelastung der Umgebung durch Ableitung radioaktiver Stoffe aus anderen Anlagen und Einrichtungen gemaB Angaben der zustandigen Behorden.

- Betrachtungen der meteorologischen Bedingungen des Standortes der Anlage, insbesondere das Auftreten von Inversionswetterlagen.

- Hydrologie des Oberflachen- und Grundwassers. - Zukiinftige Ableitung radioaktiver Stoffe iiber den Abluft- und Abwasserpfad und daraus

resultierende Strahlenexpositionen von Personen, die nicht beruflich strahlenexponiert sind und in der Nahe der Anlage wohnen.

- Storfallbetrachtung beim Betrieb der Anlage. - Entsorgung radioaktiver Stoffe (langerlebige Radionuklide).

Die Konzeption der Anlage mit dem vorlaufigen Sicherheitsbericht ist der zustandigen Behorde zur Priifung vorzulegen. Die Behorde wird im Einzelfall iiber den Antrag entscheiden und die Randbedingungen fUr den Betrieb der Anlage festlegen. Fiir die Antragstellung ist es hilfreich, den einzelnen Punkten der Genehmigungsantrage die "Merkpostenliste" zu Genehmigungsfragen fUr Anlagen zur Erzeugung ionisierender Strahlen, Gemeinsames Mini­sterialblatt (1978), zugrunde zu legen.

II. Umweltschutz

1. Luftaktivierung durch Neutronen im Target- und Beschleunigerraum

Da der Primarionenstrahl bis zum Target oder Ionenstopp im Vakuum gefUhrt wird, ist eine Aktivierung der Luft im Zyklotronraum nur durch sekundare Neutronen moglich, wie sie z.B. durch (p,n)- oder (d,n)-Reaktionen entstehen. Dabei sind zwei Reaktionen moglich: - Aktivierung durch schnelle Neutronen, die direkt yom Target kommen, und - Einfangreaktionen langsamer Neutronen, die durch Streuung an der Abschirmung mo-

deriert worden sind. Die wichtigsten Kernreaktionen, die zur Luftaktivierung in der Umgebung von Kompakt­

zyklotronen beitragen, sind:

14N (n, 2n) 13N 160 (n, 2n) 150 160 (n, p) 16N 40 Ar (n, y) 41 Ar

(Tp=9,96 min) (Tp=2,03 min) (Tp=7,13 sec) (Tp= 1,83 h)

134 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

Die ersten drei Reaktionen werden durch schnelle, die letzte Reaktion wird durch Einfang thermischer Neutronen ausgelost. Bis auf 41 Ar haben aIle erzeugten Radionuklide eine relativ kurze physikalische Halbwertszeit Tp. MEIBNER (1978) berichtet, daB am Zyklotron in Essen keine relevante Luftaktivierung beobachtet worden ist. Die gemessene spezifische Aktivitat lag bei 16fachem Luftwechsel im Bestrahlungsraum unterhalb 11 kBqjm3 . Am Hanno­verschen Zyklotron konnte 41Ar in geringen Mengen nachgewiesen werden; jedoch fiihrt diese Aktivitatsableitung zu keiner relevanten Strahlenexposition der Umgebung.

2. Abgeleitete Radioaktivitat wahrend des Zyklotronbetriebs und der Untersuchung der Patienten

Bei der Produktion von Radiopharmaka konnen radioaktive Stoffe aus dem Target der Radiochemie und dem Untersuchungsraum freigesetzt werden, die zum Teil gasformig sind und iiber das Liiftungssystem nach auBen abgegeben werden. Sind diese Freisetzungen durch Filter zu binden, so konnen die iiblicherweise im Liiftungssystem vorhandenen Filteranlagen den groBten Teil der radioaktiven Stoffe zuriickbehalten. Wegen der Kurzlebigkeit der mei­sten Positronenstrahler stellt deren Kontamination kein besonderes Problem dar. Haufig werden auch Kombinationsfilter mit Aktivkohle oder anderen Sorptionsmitteln eingesetzt. Die Filter miissen moglichst nahe am Freisetzungsort installiert werden, damit zur Verlange­rung der Standzeit der Luftdurchsatz klein gehalten werden kann.

Eine weitere sehr vorteilhafte Moglichkeit bei kurzlebigen radioaktiven Gasen besteht darin, Verzogerungs- oder Puffersysteme in die Abluftleitung einzuschalten. Dadurch wird erreicht, daB ein groBer Teil der Aktivitat bereits vor der Abgabe in die Umwelt abgeklungen ist. 1m Hannoverschen Zyklotron Me 35 ist es auf diese Weise moglich, die Gesamtabgabe einschlieBlich der abgeatmeten Radioaktivitat des Patienten auf maximal 4% der hergestellten Radioaktivitat zu beschranken (JUNKER 1982; HELMEKE 1985). Allerdings muB beriicksichtigt werden, daB im Storfall (undichte Transportleitungen, Zerstorung eines UmsetzungsgefaBes aus Glas in der Radiochemie, u.a.) bei einer bolusformigen Freisetzung der Aktivitat der durch Verzogerung erreichte Reduktionsfaktor nicht ausreicht und unter Umstanden ein hoher Anteil der produzierten Aktivitat austreten kann.

Allgemein gilt, daB nicht nur beim ProduktionsprozeB, sondern auch bei der Aufarbeitung darauf zu achten ist, daB keine Aktivitaten unkontrolliert freigesetzt werden. AIle Verarbei­tungsschritte diirfen deshalb grundsatzlich nur in einer geschlossenen HeiBen Zelle mit einer separaten Be- und Entliiftung - wie oben beschrieben - durchgefiihrt werden. Bei Radionukli­den langerer Halbwertszeit oder hoherer Radiotoxizitat (z.B. 123J) muB besonders auf abso­lute Dichtheit der Targetsysteme und der HeiBen Zelle geachtet werden.

3. Kontamination und Inkorporation

Die klinische Verwendung von Radiopharmaka, die mit kurzlebigen Positronenstrahlern markiert worden sind,erfordert im Gegensatz zu den iiblicherweise in der Nuklearmedizin eingesetzten Radionukliden in allen Phasen der Verarbeitung und Anwendung wesentlich hohere Aktivitatsmengen. Treten dabei Kontaminationen auf, so werden erfahrungsgemaB fast immer die Grenzwerte fiir Flachenkontaminationen nach der Strahlenschutzverordnung, Anlage IX (1976) iiberschritten. Andererseits sind wegen der Kurzlebigkeit der meisten im Zyklotron erzeugten Positronenstrahler Kontaminationen bis auf wenige Ausnahmen schon nach relativ kurzer Zeit durch Abklingen der Radioaktivitat nicht mehr vorhanden. Wenn der Betriebsablauf es zulaBt, ist deshalb in den meisten Fallen Abwarten die beste Dekontaminationsmethode.

Bestimmung der Organdosen nach dem MIRD-Konzept 135

Kontaminationen durch Hingerlebige Radionuklide (z.B. Verunreinigungen beim Produk­tionsprozeB) sind durch allgemein bekannte konventionelle DekontaminationsmaBnahmen zu beseitigen. Diese sind von SCHmFERDECKER (1985) eingehend behandelt worden.

Bei kurzlebigen Radionukliden ist eine direkte Uberwachung der Personen aufInkorpora­tion nur bedingt moglich. Sie erfolgt indirekt durch Uberwachung der in die Raumluft freigesetzten Aktivitatsmengen mittels Installation von Raumluftmonitoren.

E. Patientenstrahlenschutz

I. Uberlegungen zur Dosierung von kurzlebigen Radiopharmaka

Jede Untersuchung des Patienten mit einem Radioparmakon bedeutet fUr diesen eine Strahlenexposition, die i. aUg. iiber den eigentlichen Untersuchungszeitraum weit hinaus­reicht. Bei kurzlebigen Positronenstrahlern wirken dagegen wegen der geringen Halbwertszei­ten der Radionuklide diese jedoch nur eine kurze Zeit auf den menschlichen Korper ein. Selbst bei Untersuchungen mit 18P-Verbindungen (Tp= 110 min) wird man einige Stunden nach der Untersuchung nur noch Bruchteile der urspriinglichen Radioaktivitat im Korper des Patienten feststellen konnen. Andererseits ist bei diesen Radionukliden, z.B. 150 (T p = 2 min), der Anreichungsfaktor des Radiopharmakons bei bolusformiger Applikation im in­teressierenden Organ, wie theoretische Uberlegungen zeigen, von vornherein sehr klein. Zur genauen Untersuchung des Organs ist aber eine Mindestaktivitat bzw. eine MindestimpuIs­rate notwendig. Deshalb wird haufig entweder die zu applizierende Aktivitat erhoht oder die Untersuchungsmethode wird geandert, indem auf eine "constant infusion" des Radio­pharmakons iibergegangen wird. Beide Moglichkeiten bedeuten jedoch eine Erhohung der Strahlenexposition des Patienten. Andererseits muB deutlich hervorgehoben werden, daB zur Gewinnung klinisch aussagekraftiger Ergebnisse die statistische Absicherung des Untersu­chungsergebnisses (Qualitat der Aufnahme) gewahrleistet sein muB. Die Dosierung kurzlebi­ger Radiopharmaka stellt deshalb in der Praxis einen KompromiB dar, der beiden Zielen gerecht werden muB. Die Dosierung kann dabei von Untersuchungsmethode zu Untersu­chungsmethode und von Kamera zu Kamera verschieden sein.

Grundvoraussetzungjeder Untersuchung istjedoch die Qualitatssicherung aller wichtigen PunktionsgroBen der Kamera wie Homogenitat, Auflosungsvermogen, Linearitat und Emp­findlichkeit des bildgebenden Verfahrens. An dieser Stelle sei auf die grundlegenden Arbeiten von STmVE (1986), KARLSSON et al. (1982), SKRETTING et al (1984), ROEDLER (1986) sowie BORNER u. REINER (1982) verwiesen.

II. Bestimmung der Organdosen (Erwachsenenalter) nach dem MIRD-Konzept

1. Vorbemerkung

Die durch die Untersuchung bedingte Strahlenexposltion des Patienten kann im Einzelfall nach dem bekannten MIRD-Konzept des absorbierten Bruchteils (Literatur bei JUNKER und PITSCHEN 1980, S. 425) ermittelt werden - s. unten und Tabelle 3 - oder soweit bekannt der TabeUe 4 entnommen werden. Die meisten in der Tabelle 4 angegebenen Dosiswerte basieren jedoch auf der Ermittlung biokinetischer Daten durch Tierversuche. Diese Daten werden auf den Standardmenschen nach ICRP 23 angewandt und die Personendosen nach dem bekannten MIRD-Konzept ermittelt. Diese so abgeschatzten Patientendosen gelten da­her nur fUr einen normal arbeitenden Organismus. Da die fiir die Dosimetrie maBgebenden

136 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

biologischen Faktoren selbst fUr den NormalfalI streuen, sind die abgeschatzten Strahlendo­sen nur als Mittelwerte zu verstehen. Unter pathologischen Bedingungen konnen sich stark abweichende Verteilungen ergeben, woraus erhebliche Veranderungen der Energiedosen re­sultieren. SolIen die Dosiswerte im Individualfall genau bestimmt werden, miissen die biolo­gischen Parameter direkt am Patienten ermittelt werden. Wegen der Kurzlebigkeit der hier diskutierten Positronenstrahler ist jedoch eine genauere Bestimmung der einzelnen Vertei­lungsfaktoren und damit auch der Individualdosen mit groBem meBtechnischem Aufwand verbunden.

2. Dosisberechnnng nach dem MIRD-Konzept

Die Dosisberechnung erfolgt im alIgemeinen nach dem Konzept des absorbierten Bruch­teils (MIRD-Konzept). Es wird zwischen dem Source-Organ r (Speicherorgan der Radioakti­vitat) und dem Target-Organ r (Organ, fiir das die Dosis berechnet werden solI) unterschie­den. Die mittlere Dosis im Target-Organ eines Standardmenschen ergibt sich zu:

t2

Dabei ist A.,. = f~.,.(t)dt die akkumulierte Aktivitat (Aktivitatszeitintegral) im Source-

Organ (J. Bei einer monoexponentiellen Ausscheidungsfunktion kann in erster Naherung fUr A.,. abgeschatzt werden (mit t1 = 0, t2 = 00 ):

Hierbei ist:

Ao = applizierte Aktivitat in MBq F.,. = Verteilungsfaktor des Radionuklids im Organismus fUr das Source-Organ (J (0 ::::;; F.,. < 1)

zuriickextrapoliert auf den Applikationszeitpunkt. T.,. = effektive Halbwertszeit des Radiopharmakons im Source-Organ (J in h S,+-.,. = Dosiskonstante in IlGy/MBq· h bzw. rd/IlCi· h

nach TabelIe 3 oder Handbuch der Radiologie, Bd XV/1A, S. 447-463, TabelIe 1

Eine genaue Bestimmung biokinetischer Daten fUr bolusfOrmige Applikationen ist mit einem groBen meBtechnischen Aufwand verbunden. Einige Autoren haben biokinetische Da­ten in Tierversuchen ermittelt und diese durch Umrechnung und Beriicksichtigung der unter­schiedlichen Massen auf den Standardmenschen iibertragen. Andere Autoren haben die Ver­teilungsfaktoren direkt aus Untersuchungen am Menschen gewonnen. Die Ergebnisse der Dosisabschatzungen sind in der Tabelle 4 aufgetragen. Die Wiedergabe der gewonnenen Daten erfolgt ohne Bewertung der einzelnen MeBmethoden zur Ermittlung der biokinetischen Daten.

Dosisberechnung nach dem MIRD-Konzept 137

Tabelle 3. S-Werte fiir ausgewahlte Radionuklide und Organe zur Bestimmung der Dosis nach dem MIRD­Konzept.

Hinweise zum Gebrauch der Tabel/en der S-Werte.

1. Radionuklidangabe: Die Massenzahl steht hinter dem chemischen Symbol. Beispiel: C 11 statt lie.

2. Ziffern in den Tabellen: xy-z bedeutet xY'10- z und u-vw bedeutet u'lO- vW Beispiele: 12-3=12.10- 3

07-9=7.10- 9 Werte ~9,9·1O-9 wurden gerundet, Werte < 1.10-20 sind gleich Null gesetzt.

3. Die S-Werte sind in mGy pro 1 MBq· h des entsprechenden Nuklids angegeben, ausgenommen Br 17: Summe der S-Werte in mGy pro 1 MBq· h von Br 17 und 0,0219 MBq· h von Se 17m (Aktivititat im rad. Gleichgewicht). Rb 81: Summe der S-Werte in mGy pro 1 MBq· h von Rb 81 und 0,96 MBq· h von Kr 81m (Aktivitat im rad. Gleichgewicht). SolI allein Rb 81 beriicksichtigt werden, erhalt man den richtigen S-Wert aus der Differenz der S-Werte von Rb 81 und Kr 81m.

mGy 1 rd 4. Umrechnung: = -- . --

MBq· h 270,27 J.l.Ci· h

5. Die Werte sind berechnet fiir Organe des Standardmenschen mit Massen, die im folgenden angegeben sind. Die S-Werte wurden aus MIRD-Pamphlet No. 10 entnommen. Die S-Werte fUr HW stammen aus COFFEY u. WATSON (1981) oder wurden selbst errechnet anhand MIRD-Pamphlet No. 10 und No. 13.

6. Abkiirzungen und Massen der beriicksichtigten Organe.

Abkiir- Organ Masse Organ Masse zung als Target (g) als Source (g)

BL Blasenwand 45 Inhalt der BIase 200 OD Wand des oberen Dickdarms 209 Inhalt des oberen Dickdarms 220

(Colon asc. u. transv.) UD Wand des unteren Dickdarms 160 Inhalt des unteren Dickdarms 137

(Colon desc. u. sigm.) DD Wand des Diinndarms 644 Inhalt des Diinndarms 400 HI Gehirn HW Herzwand 299 KG Knochen, gesamte& Skelett 10470 KC Knochen, Cortex 4000 KT Knochen, Trabekel 1000 KM rotes Knochenmark 1500 rotes Knochenmark 1500 LE Leber 1809 Leber 1809 LG Lunge (gesamt, mit BIut) 999 Lunge (gesamt, mit Blut) 999 MG Magenwand 150 Inhalt des Magens 247 MZ Milz 174 Milz 174 NI Nieren (beide) 284 Nieren (beide) 284 OV Ovarien (beide) 8 PA Pankreas 60 Pankreas 60 TE Testes (beide) 37 UT Uterus, nicht gravid 65 GK Ganzkorper 69880 Ganzkorper 69880

138 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Source: BL OD UD DD KC KM LE LG MG MZ NI PA HW GK

Target: BL - Wand der Blase [mGyjMBq' h) C11 73-2 38-4 11-3 68-4 13-4 14-4 70--5 15-5 92-5 27-5 78-5 41-5 23-5 70-4 N13 86-2 38-4 11-3 68-4 13-4 14-4 70--5 15-5 92-5 27-5 78-5 41-5 23-5 76-4 015 12-1 38-4 11-3 68-4 13-4 14-4 70--5 15-5 92-5 27-5 78-5 41-5 23-5 97-4 F 18 49-2 38-4 11-3 68-4 13-4 14-4 68-5 15-5 89-5 27-5 76-5 38-5 23-5 57-4 Br 77 65-3 13-4 38-4 19-4 38-5 49-5 18-5 46-6 25-5 11-5 24-5 11-5 68-6 13-4 Kr81m 11-2 57-5 17-4 68-5 13-5 21-5 41-6 13-6 59-6 43-6 81-6 41-6 10--6 97-5 Rb 81 38-2 24-4 70-4 38-4 73-5 89-5 35-5 84-6 49-5 19-5 46-5 22-5 12-5 38-4 Rb 82 20--1 41-4 12-3 70-4 14-4 15-4 73-5 16-5 10-4 32-5 84-5 41-5 26-5 15-3 Tl201 78-3 41-5 15-4 49-5 89-6 19-5 21-6 46-7 41-6 16-6 35-6 18-6 58-7 76-4

Target: OD - Wand des oberen Dickdarms [mGyjMBq·h] C11 49-4 59-2 84-4 46-3 14-4 41-4 51-4 78-5 68-4 27-4 57-4 43-4 10-4 73-4 N13 49-4 73-2 86-4 46-3 14-4 41-4 51-4 78-5 68-4 27-4 59-4 43-4 10-4 81-4 015 49-4 10--1 86-4 46-3 14-4 41-4 51-4 78-5 68-4 27-4 59-4 43-4 10-4 10--3 F 18 46-4 41-2 84-4 46-3 14-4 41-4 51-4 76-5 65-4 27-4 57-4 43-4 10-4 59-4 Br 77 15-4 41-3 27-4 16-3 46-5 13-4 16-4 22-5 21-4 86-5 18-4 14-4 29-5 14-4 Kr81m 62-5 92-3 11-4 65-4 19-5 57-5 65-5 62-6 92-5 32-5 76-5 59-5 90--6 10-4 Rb 81 30-4 32-2 51-4 30--3 86-5 25-4 30-4 43-5 41-4 17-4 35-4 26-4 57-5 41-4 Rb 82 51-4 18-1 89-4 49-3 15-4 43-4 54-4 84-5 70-4 30-4 62-4 46-4 11-4 15-3 Tl201 41-5 65-3 95-5 68-4 13-5 41-5 51-5 35-6 78-5 30--5 57-5 41-5 62-8 78-5

Target: UD - Wand des unteren Dickdarms [mGyjMBq· h) C11 14-3 59-4 95-2 14-3 19-4 62-4 65-5 16-5 26-4 14-4 18-4 11-4 25-5 73-4 N13 14-3 59-4 11-1 14-3 19-4 62-4 65-5 16-5 26-4 14-4 18-4 11-4 25-5 81-4 015 14-3 59-4 16-1 14-3 19-4 62-4 65-5 16-5 26-4 14-4 18-4 11-4 25-5 10--3 F 18 14-3 59-4 62-2 13-3 19-4 59-4 65-5 15-5 25-4 14-4 17-4 11-4 24-5 59-4 Br 77 46-4 19-4 57-3 46-4 65-5 19-4 19-5 57-6 81-5 43-5 57-5 35-5 81-6 13-4 Kr81m 19-4 78-5 15-2 19-4 27-5 76-5 62-6 27-6 35-5 17-5 22-5 15-5 23-6 97-5 Rb 81 86-4 38-4 49-2 84-4 12-4 38-4 38-5 11-5 16-4 84-5 11-4 68-5 14-5 41-4 Rb 82 15-3 65-4 30--1 14-3 20-4 65-4 70--5 17-5 27-4 15-4 19-4 12-4 28-5 15-3 Tl201 17-4 68-5 10--2 18-4 20--5 59-5 32-6 81-7 23-5 11-5 11-5 97-6 12-6 78-5

Target: DD - Wand des Diinndarms [mGyjMBq· h]

C11 51-4 32-3 18-3 35-2 16-4 54-4 32-4 57-5 54-4 27-4 54-4 35-4 80--5 73-4 N 13 54-4 32-3 18-3 41-2 16-4 54-4 32-4 57-5 54-4 27-4 57-4 35-4 80--5 81-4 015 54-4 32-3 18-3 59-2 16-4 54-4 32-4 57-5 54-4 27-4 54-4 35-4 80--5 10--3 F 18 51-4 32-3 18-3 24-2 16-4 54-4 30-4 54-5 51-4 27-4 54-4 35-4 78-5 59-4 Br 77 17-4 11-3 57-4 30--3 51-5 17-4 10-4 17-5 17-4 89-5 18-4 11-4 24-5 14-4 Kr81m 76-5 43-4 25-4 54-3 20--5 68-5 43-5 51-6 68-5 38-5 76-5 49-5 83-6 11-4 Rb 81 32-4 20--3 11-3 18-2 97-5 32-4 20-4 32-5 32-4 17-4 35-4 22-4 46-5 41-4 Rb 82 57-4 35-3 19-3 10--1 17-4 57-4 35-4 59-5 57-4 30-4 59-4 38-4 85-5 15-3 Tl201 59-5 41-4 22-4 38-3 14-5 51-5 30--5 27-6 54-5 26-5 57-5 32-5 45-6 78-5

Target: KG - Knochen, gesamtes Skelett [mGyjMBq· h] . C11 12-4 15-4 21-4 16-4 51-3 16-3 15-4 20-4 12-4 15-4 20-4 19-4 17-4 62-4 N13 12-4 15-4 21-4 16-4 62-3 20--3 15-4 20-4 12-4 16-4 20-4 19-4 17-4 70-4 015 12-4 15-4 21-4 16-4 89-3 30--3 15-4 20-4 12-4 16-4 20-4 19-4 17-4 89-4 F 18 12-4 14-4 21-4 15-4 35-3 11-3 14-4 20-4 12-4 15-4 19-4 18-4 17-4 49-4 Br77 41-5 49-5 70--5 54-5 38-4 18-4 49-5 68-5 41-5 51-5 65-5 62-5 58-5 11-4 Kr81m 21-5 25-5 35-5 27-5 81-4 22-4 24-5 32-5 20--5 25-5 32-5 30--5 29-5 97-5 Rb 81 78-5 95-5 14-4 10-4 27-3 86-4 95-5 13-4 78-5 10-4 13-4 12-4 11-4 35-4 Rb 82 12-4 15-4 22-4 17-4 16-2 49-3 16-4 21-4 13-4 16-4 21-4 20-4 18-4 14-3 Tl201 20--5 30--5 46-5 32-5 62-4 14-4 30--5 43-5 22-5 30--5 38-5 38-5 36-5 92-5

Dosisberechnung nach dem MIRD-Konzept 139

TabeUe 3 (Fortsetzung)

Source: BL aD UD DD KC KM LE LG MG MZ NI PA HW GK

Target: KM - Rotes Knochenmark [mGy/MBq· h] C11 25-4 43-4 62-4 51-4 78-4 12-2 22-4 25-4 21-4 23-4 51-4 35-4 24-4 65-4 N13 25-4 43-4 62-4 51-4 86-4 15-2 22-4 26-4 21-4 23-4 51-4 35-4 24-4 73-4 a 15 25-4 43-4 62-4 51-4 12-3 19-2 22-4 26-4 21-4 23-4 51-4 35-4 24-4 92-4 F 18 25-4 43-4 62-4 49-4 68-4 84-3 21-4 25-4 21-4 22-4 49-4 35-4 24-4 51-4 Br 77 89-5 15-4 21-4 17-4 23-4 89-4 73-5 84-5 70-5 78-5 17-4 12-4 81-5 12-4 Kr81m 46-5 78-5 11-4 89-5 11-4 21-3 35-5 41-5 35-5 38-5 81-5 59-5 40-5 10-4 Rb 81 17-4 30-4 41-4 32-4 49-4 68-3 14-4 16-4 14-4 15-4 32-4 23-4 15-4 38-4 Rb 82 27-4 46-4 68-4 54-4 19-3 35-2 23-4 27-4 22-4 24-4 54-4 38-4 26-4 14-3 T1201 51-5 97-5 16-4 11-4 15-4 18-3 38-5 51-5 35-5 41-5 10-4 70-5 48-5 11-4

Target: LE - Leber [mGy/MBq· h] C11 57-5 49-4 70-5 35-4 14-4 21-4 18-2 49-4 41-4 22-4 81-4 84-4 57-4 68-4 N13 57-5 49-4 70-5 35-4 14-4 21-4 21-2 49-4 41-4 22-4 81-4 84-4 57-4 76-4 a 15 57-5 49-4 70-5 35-4 14-4 21-4 27-2 49-4 41-4 22-4 81-4 84-4 57-4 95-4 F 18 57-5 49-4 68-5 35-4 14-4 20-4 13-2 46-4 41-4 21-4 78-4 81-4 56-4 54-4 Br77 17-5 16-4 21-5 12-4 46-5 65-5 21-3 15-4 13-4 68-5 25-4 26-4 18-4 12-4 Kr81m 54-6 68-5 73-6 49-5 18-5 26-5 27-3 65-5 51-5 27-5 10-4 12-4 77-5 95-5 Rb 81 32-5 30-4 41-5 22-4 86-5 12-4 97-3 30-4 25-4 13-4 49-4 51-4 34-4 38-4 Rb 82 62-5 51-4 76-5 38-4 15-4 22-4 46-2 51-4 43-4 23-4 84-4 86-4 61-4 14-3 T1201 23-6 51-5 35-6 35-5 12-5 16-5 20-3 54-5 41-5 17-5 84-5 95-5 68-5 73-5

Target: LG - Lunge [mGy /MBq· h] C11 10-5 70-5 21-5 68-5 20-4 24-4 49-4 26-2 38-4 43-4 19-4 49-4 11-3 65-4 N13 10-5 70-5 21-5 68-5 20-4 24-4 49-4 30-2 38-4 43-4 19-4 49-4 11-3 70-4 a 15 10-5 70-5 21-5 68-5 20-4 24-4 49-4 43-2 38-4 43-4 19-4 49-4 11-3 92-4 F 18 97-6 68-5 20-5 65-5 19-4 24-4 46-4 17-2 38-4 43-4 19-4 46-4 11-3 51-4 Br 77 30-6 21-5 68-6 20-5 62-5 78-5 15-4 18-3 12-4 14-4 59-5 15-4 35-4 11-4 Kr 81m 68-7 73-6 23-6 65-6 26-5 32-5 65-5 41-3 43-5 59-5 22-5 65-5 15-4 89-5 Rb 81 54-6 41-5 12-5 38-5 12-4 15-4 30-4 14-2 22-4 27-4 11-4 30-4 67-4 35-4 Rb 82 11-5 73-5 23-5 73-5 21-4 26-4 51-4 78-2 41-4 46-4 21-4 51-4 12-3 14-3 T1201 27-7 41-6 11-6 32-6 19-5 23-5 57-5 30-3 38-5 51-5 16-5 54-5 15-4 70-5

Target: MG - Wand des Magens [mGy/MBq·h] C11 65-5 73-4 35-4 68-4 12-4 20-4 38-4 38-4 57-2 20-3 68-4 35-3 64-4 68-4 N13 65-5 73-4 38-4 68-4 12-4 20-4 38-4 38-4 68-2 20-3 68-4 35-3 64-4 76-4 a 15 65-5 73-4 38-4 68-4 12-4 20-4 38-4 38-4 95-2 20-3 68-4 35-3 64-4 95-4 F 18 65-5 70-4 35-4 68-4 12-4 19-4 38-4 35-4 38-2 19-3 65-4 32-3 62-4 54-4 Br 77 22-5 23-4 11-4 22-4 38-5 68-5 12-4 12-4 46-3 62-4 21-4 11-3 21-4 13-4 Kr81m 76-6 97-5 46-5 97-5 15-5 30-5 51-5 49-5 84-3 25-4 89-5 49-4 90-5 10-4 Rb 81 41-5 43-4 22-4 43-4 70-5 12-4 23-4 22-4 30-2 12-3 41-4 21-3 39-4 38-4 Rb 82 73-5 76-4 38-4 73-4 12-4 22-4 41-4 41-4 16-1 21-3 70-4 35-3 67-4 15-3 T1201 38-6 84-5 35-5 78-5 95-6 17-5 38-5 41-5 59-3 24-4 73-5 43-4 77-5 73-5

Target: MZ - Milz [mGy/MBq· h] C 11 46-5 25-4 19-4 32-4 17-4 16-4 20-4 43-4 19-3 15-1 17-3 38-3 46-4 68-4 N13 46-5 25-4 19-4 32-4 17-4 16-4 20-4 43-4 19-3 18-1 17-3 38-3 46-4 76-4 a 15 46-5 25-4 19-4 32-4 17-4 16-4 20-4 43-4 19-3 26-1 17-3 38-3 46-4 95-4 F 18 46-5 24-4 19-4 30-4 16-4 16-4 20-4 41-4 19-3 10-1 16-3 38-3 45-4 54-4 Br 77 14-5 84-5 59-5 10-4 51-5 57-5 65-5 14-4 62-4 13-2 54-4 12-3 14-4 13-4 Kr 81m 59-6 38-5 21-5 41-5 17-5 24-5 25-5 59-5 26-4 24-2 23-4 49-4 57-5 97-5 Rb 81 27-5 16-4 11-4 19-4 97-5 10-4 12-4 26-4 12-3 81-2 10-3 23-3 27-4 38-4 Rb 82 49-5 26-4 20-4 32-4 18-4 18-4 22-4 46-4 20-3 43-1 18-3 41-3 48-4 15-3 T1201 92-6 30-5 15-5 27-5 12-5 17-5 16-5 49-5 24-4 17-2 21-4 49-4 45-5 73-5

140 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

TabeUe 3 (F ortsetzung)

Source: BL OD UD DD KC KM LE LG MG MZ NI PA HW GK

Target: NI - Nieren [mGy/MBq· h] C11 78-5 54-4 17-4 65-4 18-4 49-4 76-4 21-4 68-4 17-3 89-2 12-3 24-4 68-4 N13 78-5 54-4 17-4 65-4 18-4 49-4 76-4 21-4 68-4 17-3 11-2 12-3 24-4 76-4 015 78-5 54-4 17-4 65-4 18-4 49-4 76-4 21-4 68-4 17-3 15-1 12-3 24-4 95-4 F 18 76-5 54-4 16-4 62-4 18-4 46-4 73-4 21-4 65-4 17-3 59-2 12-3 23-4 54-4 Br 77 23-5 18-4 57-5 20-4 59-5 15-4 24-4 65-5 21-4 54-4 76-3 41-4 75-5 12-4 Kr81m 73-6 73-5 25-5 81-5 24-5 59-5 10-4 23-5 92-5 23-4 14-2 17-4 30-5 97-5 Rb 81 43-5 32-4 11-4 38-4 11-4 30-4 46-4 12-4 41-4 11-3 46-2 76-4 14-4 38-4 Rb 82 84-5 59-4 18-4 68-4 20-4 51-4 81-4 22-4 70-4 18-3 26-1 13-3 25-4 15-3 Tl201 38-6 57-5 14-5 62-5 16-5 43-5 84-5 15-5 73-5 21-4 10-2 14-4 19-;5 73-5

Target: OV - Ovarien [mGy/MBq·h] Cll 13-3 25-3 32-3 18-3 22-4 73-4 41-5 30-5 11-4 21-4 24-4 78-5 46-5 68-4 N13 13-3 26-3 32-3 18-3 22-4 73-4 41-5 32-5 11-4 22-4 24-4 78-5 46-5 73-4 015 13-3 26-3 32-3 18-3 22-4 73-4 41-5 32-5 11-4 22-4 24-4 78-5 46-5 95-4 F 18 12-3 25-3 30-3 17-3 21-4 70-4 41-5 30-5 10-4 21-4 23-4 76-5 45-5 54-4 Br 77 41-4 76-4 11-3 59-4 62-5 20-4 22-5 95-6 38-5 57-5 78-5 27-5 14-5 12-4 Kr81m 20-4 30-4 51-4 27-4 18-5 62-5 13-5 32-6 12-5 14-5 32-5 86-6 49-6 10-4 Rb 81 78-4 15-3 21-3 11-3 12-4 41-4 35-5 18-5 65-5 11-4 15-4 49-5 26-5 38-4 Rb 82 13-3 26-3 35-3 19-3 23-4 76-4 51-5 32-5 12-4 22-4 25-4 92-5 49-5 14-3 Tl201 15-4 25-4 41-4 26-4 14-5 73-5 78-6 14-6 11-5 62-6 19-5 73-6 19-6 76-5

Target: PA - Pankreas [mGy/MBq· h] C11 51-5 35-4 15-4 43-4 18-4 35-4 97-4 57-4 35-3 41-3 13-3 27-1 91-4 68-4 N13 51-5 35-4 15-4 43-4 18-4 35-4 97-4 57-4 35-3 41-3 13-3 32-1 91-4 76-4 015 51-5 35-4 15-4 43-4 18-4 35-4 97-4 57-4 35-3 41-3 13-3 46-1 91-4 95-4 F 18 51-5 35-4 15-4 41-4 18-4 32-4 95-4 54-4 35-3 38-3 13-3 18-1 89-4 54-4 Br 77 18-5 13-4 46-5 13-4 62-5 11-4 30-4 17-4 11-3 12-3 41-4 24-2 29-4 13-4 Kr81m 78-6 65-5 19-5 54-5 27-5 43-5 10-4 68-5 46-4 49-4 17-4 43-2 13-4 11-4 Rb 81 32-5 24-4 89-5 25-4 12-4 21-4 57-4 32-4 21-3 24-3 78-4 15-1 55-4 41-4 Rb 82 57-5 38-4 16-4 43-4 19-4 35-4 10-3 59-4 38-3 41-3 14-3 78-1 96-4 14-3 Tl201 30-6 43-5 12-5 38-5 15-5 32-5 95-5 54-5 43-4 46-4 14-4 32-2 10-4 81-5

Target: TE - Testes [mGy/MBq· h] C11 10-3 11-4 41-4 73-5 12-4 86-5 24-5 49-6 54-6 19-5 30-5 13-5 77-6 70-4 N13 10-3 11-4 41-4 73-5 12-4 86-5 24-5 51-6 54-6 19-5 30-5 13-5 77-6 78-4 015 10-3 11-4 41-4 73-5 12-4 86-5 24-5 51-6 54-6 19-5 30-5 13-5 77-6 97-4 F 18 10-3 10-4 41-4 70-5 11-4 86-5 23-5 49-6 51-6 19-5 30-5 12-5 75-6 57-4 Br 77 32-4 30-5 13-4 24-5 38-5 26-5 78-6 15-6 32-6 57-6 92-6 46-6 22-6 12-4 Kr81m 12-4 84-6 51-5 92-6 16-5 86-6 22-6 32-7 17-6 17-6 30-6 19-6 53-7 81-5 Rb 81 59-4 57-5 25-4 46-5 73-5 49-5 14-5 27-6 49-6 11-5 18-5 84-6 41-6 38-4 Rb82 11-3 11-4 43-4 81-5 12-4 92-5 27-5 54-6 76-6 21-5 32-5 15-5 84-6 15-3 Tl201 11-4 38-6 35-5 43-6 11-5 73-6 68-7 81-8 62-7 51-7 97-7 59-7 14-7 62-5

Target: UT - Uterus, nicht gravid [mGy/MBq·h] C11 30-3 89-4 11-3 18-3 12-4 38-4 89-5 19-5 18-4 95-5 17-4 13-4 27-5 68-4 N13 30-3 89-4 11-3 18-3 12-4 38-4 89-5 19-5 18-4 95-5 17-4 13-4 27-5 76-4 015 30-3 89-4 11-3 18-3 12-4 38-4 89-5 19-5 18-4 95-5 17-4 13-4 27-5 95-4 F 18 30-3 86-4 11-3 17-3 11-4 38-4 86-5 19-5 18-4 92-5 16-4 12-4 26-5 54-4 Br 77 95-4 30-4 38-4 57-4 41-5 13-4 27-5 65-6 57-5 30-5 57-5 41-5 97-6 14-4 Kr81m 41-4 13-4 19-4 25-4 16-5 59-5 10-5 25-6 22-5 11-5 27-5 16-5 29-6 11-4 Rb 81 18-3 57-4 73-4 11-3 73-5 24-4 51-5 12-5 11-4 57-5 11-4 76-5 16-5 41-4 Rb 82 32-3 95-4 12-3 18-3 13-4 41-4 95-5 21-5 19-4 10-4 18-4 14-4 31-5 15-3 Tl201 49-5 62-5 68-5 76-5 95-6 41-5 76-5 73-5 54-5 59-6 73-5 76-6 93-7 81-5

Dosisberechnung nach dem MIRD-Konzept 141

Tabelle 3 (Fortsetzung)

Source: BL OD UD DD KC KM LE LG MG MZ NI PA HW GK

Target: GK - Ganzkorper [mGyjMBq·h]

C11 41-4 54-4 57-4 65-4 62-4 65-4 68-4 62-4 46-4 68-4 68-4 73-4 66-4 62-4 N13 43-4 57-4 62-4 73-4 70-4 73-4 76-4 70-4 49-4 76-4 76-4 81-4 75-4 70-4 015 43-4 68-4 73-4 86-4 89-4 92-4 95-4 89-4 54-4 95-4 95-4 10-3 95-4 89-4 F 18 38-4 46-4 49-4 54-4 49-4 51-4 54-4 49-4 41-4 54-4 54-4 59-4 53-4 49-4 Br 77 12-4 13-4 13-4 14-4 11-4 11-4 12-4 11-4 12-4 12-4 12-4 14-4 12-4 11-4 Kr81m 57-5 76-5 81-5 95-5 89-5 95-5 97-5 89-5 62-5 97-5 97-5 11-4 96-5 89-5 Rb 81 25-4 32-4 32-4 38-4 35-4 35-4 38-4 35-4 27-4 38-4 38-4 41-4 37-4 35-4 Rb82 51-4 92-4 10-3 13-3 14-3 14-3 14-3 14-3 70-4 14-3 14-3 15-3 14-3 14-3 T1201 49-5 62-5 68-5 76-5 73-5 76-5 76-5 73-5 54-5 76-5 73-5 84-5 75-5 7()-5

Source: HW Target: HW - Wand des Herzens [mGyjMBq·h]

C11 86-2 N13 11-1 015 15-1 F 18 58-2 Br 77 64-3 Kr81m 14-2 Rb 81 46-2 Rb 82 26-1 Tl201 93-3

Tabelle 4. Strahlenexposition durch zyklotronproduzierte Radiodiagnostika (ausgewahlte Beispiele). Abkiir-zungen s. Erlauterungen zu Tabelle 3.

Untersuchungs- Radionuklid- Applikations- Strahlenexposition [J.LGy /MBq] methode verbindung art

Regionaler [l1C]-Di- l.v. BL 3,8 KG 2,4 NI 4,6 UT 6,2 pH-Wert im methyloxazo- DD 6,2 LE 5,1 OD 5,1 Hirngewebe lidinedione GK 3,0 LG 5,1 OV 5,1

(DMO) HI 3,0 MG 2,7 TE 2,7 HW 5,7 MZ 4,3 UD 5,1

Pankreas- [l1C]-L- l.v. DD 11 MZ 5,4 Darstellung Tryptophan GK 3,0 NI 6,2

KM 4,6 OV 5,1 LE 9,5 PA 68 LG 4,6 TE 2,7

Pankreas- [l1C]-L-Valin i.v. DD 2,4 MZ 6,0 Darstellung GK 3,0 NI 5,1

KM 5,7 ' OV 3,0 LE 7,6 PA 51 LG 3,8 TE 1,9

Lungenfunktion, 11 CO inhal. "single BL 3,8 KG 2,4 MZ 24,6 UD 17 Hirndurchblutung breath" und DD 23,2 KM 2,7 NI 7,6 UT 4,3

i.v. als Bolus GK 5,1 LE 5,7 OD 16,8 HI 1,2 LG 14,9 OV 7,3 HW 8,9 MG 4,1 TE 2,3

142 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

Tabelle 4 (F ortsetzung)

Untersuchungs- Radionuklid- Applikations- Strahlenexposition [J.LGy /MBq] methode verbindung art

Ammonium- 13NH3 i.v. BL 13,8 Nl 1,5 metabolismus GK 1,5 OV 2,7 im Hirn HI 4,3 TE 2,7

KM 1,5 LE 4,6

Hirndurchblutung, eol50 inhal. kon- BL 0,32 KG 0,21 MZ 0,57/0,53 UD 0,54 Lungenfunktion tinuierlich DD 0,57 KM 0,32 NI 0,57/0,53 UT 0,51 (s. Fuftn. b) (1 h) GK 0,43/0,30 LE 0,54/0,49 OD 0,54 Trachea-

HI 0,16/0,60 LG 1,7/0,86 OV 0,57/0,44 Mucosa HW 0,59/0,59 MG 0,51 TE 0,57/0,49 6,2

Hirndurchblutung, eolSo inhal. "single BL 0,32 KG 0,21 MZ 0,57 UD 0,57 Lungenfunktion breath" DD 0,59 KM 0,32 NI 0,57 UT 0,51

GK 0,43 LE 0,54 OD 0,57 HI 0,16 LG 1,3 OV 0,57 HWO,59 MG 0,51 TE 0,57

Hirndurchblutung, eol50 i.v. kontinu- BL 0,35 KG 0,21 MZ 0,57 UD 0,59 Lungenfunktion ierIich (1 h) DD 0,59 KM 0,32 NI 0,57 UT 0,51

und GK 0,43 LE 0,54 OD 0,59 i.v. als Bolus HI 0,16 LG 0,54 OV 0,57

HWO,57 MG 0,57 TE 0,59

Hirndurchblutung, elSo inhal. konti- BL 0,41 KG 0,30 MZ 4,1/1,2 UD 2,7 Lungenfunktion nuierlich DD 3,8 KM 0,41 NI 1,2/0,59 UT 0,57 (s. Fuftn. b) GK 0,43/0,24 LE 0,81/0,41 OD 2,5

HI 0,16/0,06 LG 3,5/2,1 OV 1,1/0,68 HW 1,2/0,66 MG 0,49 TE 0,27/0,13

Hirndurchblutung, elSo inhal. "single BL 0,43 KG 0,30 MZ 4,1 UD 2,7 Lungenfunktion breath" DD 3,8 KM 0,41 NI 1,2 UT 0,57

GK 0,43 LE 0,81 OD 2,5 HI 0,16 LG 3,0 OV 1,1 HW1,2 MG 0,49 TE 0,27

Hirndurchblutung, elSo i.v. kontinu- BL 0,49 KG 0,30 MZ 4,1 UD 2,7 Lungenfunktion ierlich und DD 3,8 KM 0,41 Nl 1,2 UT 0,57

i.v. als Bolus GK 0,43 LE 0,81 OD 2,5 HI 0,16 LG 2,3 OV 1,1 HW1,2 MG 0,54 TE 0,30

Lungenfunktion 0 150 inhal. konti- GK 0,23 LG 2,7 TE 0,22 (s. Fuftn. b) nuierlich HI 0,32 MZ 0,71

HW 0,50 NI 0,44 LE 0,35 OV 0,44

Glukosemetabolis- 2_[18F]_ i.v. als Bolus BL 60/68 LE 16/18 TE 14,6 mus im Hirn Fluoro- GK 10,5/11,6 LG 16/18 (s. Fuftn. a, c) 2-Deoxy- HI 18/22 MZ 39/50

D-Glukose HW 40/43 NI 19/21 (2-FDG) KM 11,4 OV 15/17

Dosisberechnung nach dem MIRD-Konzept

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Untersuchungs- Radionuklid- Applikations- Strahlenexposition [IlGy/MBq] methode verbindung art

Glukosemetabolis- 3-[18F]- i.v. mus im Him Fluoro-

3-Deoxy­D-Glukose (3-FDG)

Dopamin-Metabo-6-[18F]- i.v. lismus im Him Fluoro-

L-Dopa

Herz-Durch- 38K-Chlorid i.v. blutung (Myokard)

Darstellung von 64Cu-Citrat l.v. Tumoren

Darstellung von 16 oc-[77Br]- i.v. Mamma-Tumoren Bromo-(s. Fufin. c) estradiol

Herz-Durch­blutung (Myokard)

81Rb-Chlorid i.v.

GK 19,2 HI 4,3 HW17 KG 14,3 LE 36,5

BL 695 DD 11,4 GK 8,9 KG 7,0 KM 8,4

BL 1,7 DD 5,4 GK 3,2 HI 0,4

GK 26,5 KG 23 KM 49 LE 119 LG 32

BL 20 DD 67,6 GK 8,1 LE 18,9 LG 2,7

BL 32,4 DD 29,7 GK 23,2 HI 1,0 HW 14,6

LG 25,4 MG 24,9 MZ 19,7 NI 45,4 OV 14,1

LE 8,7 LG 6,2 MG7,3 MZ 8,4 NI 7,3

HW 11,4 KG 1,4 KM 1,7 LE 4,3

MZ 38 NI 378 OV 30 TE 32

MZ 8,1 NI 13,5 OD 91,9 OV 5,4 UD 116

KG 29,7 KM 32,4 LE 29,7 LG 22,2 MG 29,7

PA 26,8 SD 49,2 UT 14,1

OD 11,1 OV 16,8 TE 15,1 UD 18,7 UT 30,5

LG 5,1 MG 3,8 MZ 3,5 NI 15,1

UT 46

MZ 32,4 NI 32,4 OD 29,7 TE 16,0 UD 27,0

OD 4,3 TE 1,1 UD 4,3

143

Herz-Durch­blutung (Myokard) (s. Fufin. a)

82Rb-Chlorid i.v. BL 0,46 KG 0,43 MZ 0,49 UD 0,70

Herz-Durch­blutung (Myokard)

130CS_

Chlorid i.v.

a Schriigstrich: Werte verschiedener Autoren

DD 1,3 KM 0,46/0,35 NI 5,1/8,4 GK 0,43/0,35 LE 0,73/0,81 OD 0,68 HI 0,07 LG 1,9/1,6 OV -/0,32 HW 3,5/2,0 MG 0,57 TE 0,16/0,54

BL 1,0 DD 19,5 GK 3,2 HI 1,0 HW 18,4

KG 3,8 KM 5,4 LE 8,4

,LG 8,7 MG4,9

MZ 5,1 NI 40,5 OD 8,1 TE 1,4 UD 10,0

b Angabe der Werte verschiedener Autoren. Die 2. Werte, die ursprunglich in rad/h erfolgten, sind dabei mit Hilfe weiterer Daten aus der Originalarbeit umgerechnet worden.

C Strahlenexposition der Blase nach 1 h Entleerung

144 D. JUNKER und J. FITSCHEN: Spezielle Probleme des Strahlenschutzes

Beziehungen zwischen SI Einheiten und alteren MaBeinheiten

1 JlCi =37 kBq =0,037 MBq 1 mCi=37 MBq 1 Ci =37 GBq

1 mrd = 10 JlGy 1 rd = 1 cGy 1 mrem = 10 JlSV 1 rem = 1 cSv

1 mrdjJlCi = 270 JlGyjMBq 1 mrdjmCi =0,270 JlGyjMBq 1 rd·m2 jCi·h=0,270 JlGy·m2 jMBq·h

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2. Me8technik in der Emissions-Compntertomographie

Von

K. JORDAN unter Mitarbeit von B. KNOOP

Mit 111 Abbildungen und 6 Tabellen

A. Einleitnng

Der Begriff Emissions-Tomographie bedarf einer ErUiuterung, da nicht eindeutig festliegt, wo die flachige Szintigraphie aufhort und die Tomographie beginnt. Man konnte annehmen, daB mit Einfiihrung des fokussierenden VielIoch-Kollimators beim szintigraphischen Scanner durch NEWELL et al. (1952) die Tomographie ihren Anfang genommen hat, denn in der Tat hat dieser KolIimator tomographische Eigenschaften. Er bildet eine bestimmte Objekt­schicht (Fokusebene) scharf ab, wahrend die davor und dahinter liegenden Schichten mehr oder weniger unscharf abgebildet werden. Dieser Effekt war anfanglich bei den damals iiblichen NaJ(TI)-Szintillationskristallen mit 2 Zoll Durchmesser relativ gering, wurde dann aber bei den gebrauchlichen 5 ZolI KristalIen und besonders bei kiirzeren Fokusabstanden doch merklich. Trotzdem mochte ich diesen Scannern keine tomographischen Eigenschaften zuerkennen, denn diese KolIimatoren wurden entwickelt, urn die Ausbeute gegeniiber der einzelnen zylindrischen Bohrung ganz erheblich zu erhohen und nicht, urn damit Tomogra­phie zu betreiben. 1m Gegenteil, diese fokussierende Eigenschaft storte eher bei der flachigen Szintigraphie, da sie dazu zwang, den Kollimator-Objekt-Abstand moglichst exakt zu wahlen. Auch wurde die raumliche Auflosung in den nicht fokussierten Schichten unnotigerweise schlecht.

Ich mochte im folgenden Beitrag als Emissions-Tomographie solche Verfahren diskutie­ren, deren gezielte Aufgabe es ist, die Aktivitatsverteilung in ausgewahlten Objektschichten bildlich darzustellen. Nur Gerate dieser Art solIen als Tomographen bezeichnet werden. Interessant ist in diesem Zusammenhang, daB einer der ersten Tomographen genau solch ein Scanner mit einem fokussierenden Kollimator war, namlich der "Tomographic Gamma­Ray Scanner" von ANGER (1968).

AlIerdings wird hier eine wesentliche zusatzliche Information benutzt, urn echt tomogra­phische Eigenschaften gegeniiber dem einfachen Scanner zu erreichen, namlich die Kenntnis, durch welche der vielen Kollimatorbohrungen das jeweils registrierte Gammaquant den KristalI erreicht hat. Die einzelne Bohrung des fokussierenden VielIoch-Kollimators legt ein sehr eng begrenztes empfindliches MeBvolumen im Objekt fest, welches im IdealfalI die Form einer Stricknadel hat. Es wird ein "MeBstrahl" durch das Objekt gelegt unter verschiedenen Winkeln. Dies ist der entscheidende Schritt, der von der flachigen Szintigraphie zur Tomographie gefiihrt hat, s. auch Abb. 56.

Die tomographischen Verfahren lassen sich von der verfahrenstechnischen Seite her in zwei Kategorien einteilen, die transversale und die longitudinale Tomographie. Diese schon 1963 von KUHL getroffene Unterscheidung hat auch heute noch volle Giiltigkeit (s. Abb. 1).

150 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Abb. 1. Longitudinale Tomographie A und transversale Tomographie B. (Aus KUHL

U. EDWARDS 1963)

Der grundlegende Unterschied beider Verfahren besteht darin, daB

1. bei der transversalen Tomographie schon bei der Informationsgewinnung eine zweidimen­sionale Schicht im Objekt selektiv ausgewahlt wird, zum Beispiel durch entsprechende Kollimation und Abtastung (s. Abb. 2), wahrend bei der longitudinalen Tomographie die Information stets aus dem dreidimensionalen Objektbereich gewonnen wird, woraus dann durch geeignete Umverteilung zweidimensionale Schichtbilder berechnet werden (s. Abb. 3);

2. bei der transversalen Tomographie der MeBstrahl stets in der gewahlten Schichtebene liegt (s. Abb. 2), wahrend er bei der longitudinalen Tomographie senkrecht bis schrag durch die berechneten Schichtebenen verlauft (s. Abb. 3);

3. bei der transversalen Tomographie der Winkelbereich, unter dem die Schicht "betrachtet" wird, meist 3600 betragt (s. Abb. 2), wahrend bei der longitudinalen Tomographie das Objekt nur unter einem begrenzten Raumwinkel gesehen wird (s. Abb. 3).

Der Einsatz von Einzelphotonen-Strahlern, im Folgenden generell Gamma-Strahler ge­nannt, und von Positronen-Strahlern macht eine weitere Unterteilung moglich und notwen­dig. Wichtig ist hierbei, daB der U nterschied im wesentlichen nur in der Art der Kollimation besteht, namlich durch Einsatz von Kollimatoren bei den Gamma-Strahlern und der elektro­nischen Kollimation (Koinzidenzabfrage) bei den Positronen-Strahlern.

reh will versuchen, mit dieser Einteilung in transversale und longitudinale Tomographie jeweils mit Gamma- beziehungsweise mit Positronen-Strahlern die Emissions-Tomographie abzuhandeln. Wie bei jeder solchen Klassifizierung wird es den einen oder anderen Grenzfall geben, der eine eindeutige Zuordnung nicht zulaBt.

Noch ein Wort zum Begriff "Computertomographie". Dieser Begriff wurde Anfang der siebziger Jahre zusammen mit der R6ntgen-Computertomographie eingefiihrt. Heute spricht

Einleitung 151

Abb. 2. Aufnahme einer transversalen Schicht mit kollimierten Detektoren. (Aus KUHL u. EDWARDS 1963)

Abb. 3. Aufnahme von longitudinalen Schichten unter verschiedenen Sicht­winkeln. (Aus KUHL u. EDWARDS 1963) 8 Pla.ne Pi Pla.ne P2

man exakter von der Transmissions-Computertomographie (TCT) und der hier zu besprechen­den Emissions-Computertomographie (ECT).

Die Erganzung dureh den Begriff "Computer" hat sieher ihre Berechtigung, denn obwoh! der Computer mit dem tomographischen MeBverfahren unmitte1bar niehts zu tun hat, so

152 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

ist dennoch die notwendige Informationsverarbeitung und Darste11ung ohne seine Mithilfe heute schlechterdings unmoglich. Man muB sich aber dariiber im klaren sein, daB bis gegen Ende der sechziger Jahre Emissions-Tomographie ohne den Computer betrieben wurde und auch kommerzie11e Tomographen (z.B. Pho/Con von Searle Radiographics) noch weit dar­iiber hinaus bis zum heutigen Tage ohne Computer tomographische Abbildungen ermog­lichen.

Dennoch hat der Computer eine entscheidende Wende herbeigefiihrt, indem er durch Einsatz mathematischer Hilfsmittel eine echte Rekonstruktion der in der dargeste11ten Schicht vorhandenen AktiviHitsverteilung ermoglichte. Dies war gegeniiber der bis dahin moglichen einfachen Riickprojektionen, d.h. der lagegerechten Summation a11er MeBwerte der einzelnen MeBstrahlen, der entscheidende Fortschritt, der sich in dem Begriff Computertomographie ausdriickt.

Ein eigenes Kapitel "Mathematische Grundlagen der Rekonstruktion und quantitativen Aktivitatsbestimmung in vivo" befaBt sich mit diesem computergestiitzten Verfahren der Rekonstruktion. Es wurde dankenswerterweise von Herrn Dr.-lng. B. KNOOP bearbeitet.

B. Historische Entwicklung der Emissions-Tomographie

Die Frage nach dem ersten Emissions-Tomographen bzw. nach dem ersten Schichtbild laBt sich, wie haufig in so1chen Situationen, nicht exakt beantworten, es lag gewissermaBen zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Luft. Mehrere Gruppen arbeiteten gleichzeitig und unabhangig voneinander an der Realisierung. Eines ist aber erstaunlich, es wurden aIle vier im Vorwort festgelegten Moglichkeiten fast gleichzeitig realisiert bzw. Vorschlage dazu verOf­fentlicht, fiir transversale und longitudinale Tomographie mit Gamma- und Positronenstrah­lern.

Es soIl im Folgenden der Versuch unternommen werden, einen nach Jahreszahlen geord­neten Riickblick zu geben. Wenn sich auch einzelne Stationen nicht immer ganz exakt zeitlich einordnen lassen, so gibt doch eine solche Ordnung einen, wie ich meine, sehr eindrucksvollen Uberblick iiber die Entwicklung der Emissions-Tomographie.

I. Historische Entwicklung unterteilt nach J ahreszahlen

Das Jahr 1959:

Anfang dieses Jahres macht ANGER auf einem Seminar der lAEA, ANGER (1959), den Vorschlag einer Positronen-Kamera mit zwei Gamma-Kamerakopfen in Koinzidenzschal­tung und erwahnt deren tomographische Eigenschaften (s. Abb. 4). Es wird hier eine longitu­dinale Tomographie mit Positronenstrahlern vorgeschlagen.

1m August des Jahres entsteht bei KUHL an der University of Pennsylvania das erste transversale Schichtbild einer mit 131 J-Losung gefiHIten Plastikflasche, die in einem mit Was­ser gefiillten groBeren Becherglas stand. Dieses "Phantom" stand auf einem DrehteIler, der in Abb. 5 vorne rechts zu erkennen ist. Es wurde von einem Szintillationszahler mit fokussie­rendem Kollimator (links hinter dem Becherglas zu erkennen) in einer horizontalen Zeile abgetastet. Die Abtastbewegung besorgte der Vorschub einer Frasmaschine. Nach jeder Ab­tastung wurde das Phantom urn 15° gedreht. Auf diese Weise wurden 24 unterschiedliche Aktivitatsprofile des Phantoms aufgenommen und nacheinander auf einem Oszillographen­schirm sichtbar gemacht, wobei die HeIligkeit von der Impulsrate gesteuert wurde. Eine

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen

Plane of best definition { origin of gamma - ray pai(

.-~ - " -~---::----, (/ f. ' Photo- I I / ~ Photo-

r-----j multiplier ..--.~' I ~i-L~ multiplier I i I

assembly/" ~-..l ---'.. . J. / i'.. assembly

Crystal no. l / a -_ L\/ b "- Crystal no.2

Pulse - height selector

and computing circuits

' Subject containing positron-emitting isotope

r--------,

Coincidence circuit

V-X I signal x 2 signal " r---l..---::""'"

Pulse- height selector

and computing

circuits

-

Pulse - shaping circuit (Z signal

'----"C===-_JjVI'---'-_-, I 'ntenslty inpu

"- Y, signal

TWIN -CRYSTAL POSITRON CAMERA

80 Jlr-IR-3----~I~ - Y2 signal · ";

~f-<>X input Y input

Cathode - ray oscilloscope

Abb. 4. Prinzipbild einer Positronen-Kamera. (Aus ANGER 1959)

153

Abb. 5. Der erste " transversale Tomograph" fur Gamma-Strahler, 1959_ (Freundlicherweise von D.E. KUHL zur Verfugung gestellt)

154 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Kamera mit geOffnetem VerschluB vor dem Oszillographenschirm (links im Bild) hat alle Profile auf einem Film aufintegriert, wobei die Richtung der Strahlauslenkung synchron mit der Phantomdrehung verstellt wurde, nach dem Prinzip der Abb. 2.

Das Ergebnis ist in Abb. 6 dargestellt, eine einfache Riickprojektion ohne Computer. Man kann dies sicher als die Geburtsstunde der Emissions-Tomographie ansehen, zumal sich an dem grundsatzlichen Prinzip der Informationsgewinnung bis heute nichts geandert hat. KUHL tragt Ende des lahres erstmalig dariiber Offentlich vor.

Das Jahr 1962:

KUHL stellt auf dem lahreskongreB der Society of Nuclear Medicine seinen "Mark II Scanner" vor (KUHL u. EDWARDS 1962). Ein transversaler Tomograph mit zwei kollimierten Sonden nach dem Prinzip der Abb. 2, der sowohl die lineare Bewegung wie die Drehbewegung urn den Patienten ermoglicht (s. Abb. 7).

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-Abb. 6. Das erste transversale Schichtbild einer mit 1311 gefiillten Flasche ovalen Querschnitts, aufgenommen

1959. (Freundlicherweise von D.E. KUHL zur Verfiigung gestellt)

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen 155

Abb. 7. Der transversale Schichtscanner Mark II, 1962. (Freundlicherweise von D .E. KUHL zur Verfiigung gestellt)

RAN KOWITZ vom Brookhaven National Laboratory beschreibt die erste stationare ring­formige Detektoranordnung mit 32 Szintillationssonden im Koinzidenzbetrieb zur transver­salen Positronentomographie (RANKOWITZ et al. 1962). In Abb. 8 ist das Prinzip der Anord­nung zur Herstellung von Schichtaufnahmen des Hims dargestellt . Die Moglichkeiten der Informationsverarbeitung und bildlichen Darstellung mit dem Computer waren damals leider noch nicht gegeben. RANKOWITZ speicherte die koinzidenten Ereignisse im Speicher eines zweidimensionalen Impulshohenanalysators. Wenn auch seiner Zeit etwas vorauseilend, kann man dies als die Geburtsstunde der transversalen Positronen-Tomographen ansehen (s. auch ROBERTSON et al. 1973).

Das Jahr 1963 :

Schon in diesem Jahr weist CORMACK (1963) auf die Moglichkeiten hin, bei der Positro­nen-Koinzidenzmessung eine echte quantitative Rekonstruktion durchfiihren zu konnen, ein­schlieBlich Absorptionskorrektur.

Der Bericht tiber den Mark II Scanner wird verOffentlicht (KUHL u. EDWARDS 1963).

Das Jahr 1964:

Die ersten transversalen Schichtbilder von Leber und Him werden von KUHL u. EDWARDS (1964) veroffentlicht, aufgenommen mit dem Mark II und 198Au bzw. 197Hg.

156 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Das Jahr 1965:

Abb. 8. Erste Darstellung einer ringformi­gen Anordnung von Detektoren zur trans­versalen Tomographie mit Positronen-

Strahlem. (Aus RANKOWITZ et al. 1962)

KUHL zeigt das erste Transmissions-Schichtbild eines menschlichen Thorax auf der Jahres­tagung der Society of Nuclear Medicine (KUHL u. HALE 1965). Es wurde aufgenommen mit einer kollimierten 241 Am QueUe als StrahlenqueUe (60 keY Gammastrahlung), die eine der beiden Sanden des Mark II ersetzte. Dieses erste Transmissians-Schichtbild hatte eine fUr damalige Verhaltnisse iiberraschend gute Qualitat (KUHL et al. 1966).

HARPER et al. (1965) schlagen vor, den Patienten vor einer Kamera zu drehen und so z.B. 48 Einzelaufnahmen unter verschiedenen Blickwinkeln zu gewinnen, die sie auf einzelne Filmbilder speichern. Uber ein geeignetes Spiegel system (Abb. 9), kann dann ein dreidimen­sionales Bild der Objektverteilung erzeugt werden.

Das Jahr 1966:

Auf der Jahrestagung der Gesellschaft fUr Nuklearmedizin in Heidelberg schlagt ANGER var, einen Patienten var einer Kamera rotieren zu lassen und gibt wiederum ein photographi­sches Verfahren an, urn transversale Schichtbilder zu erzeugen (ANGER 1967).

IMAGE SPACE

PLANE MIRRORS 450

35mm FILM RECORf (48 FRAMES)

PARABOLOID ZONE MIRROR

LIGHT SOURCE (.2mm He) ARC)

Abb. 9. Vorschlag zur dreidimensionalen Darstellung einer Objektverteilung mit Hilfe von 48 einzelnen Kamera-Aufnah­men eines Patienten unter verschiedenen Winkeln mit 7,50 Abstand. (Aus HARPER

1968)

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen 157

Man muB sich hier vergegenwartigen, daB in diesem Jahr gerade die ersten Magnetkern­speicher Eingang in die Szintigraphie fanden, eine sinnvolle Computerverarbeitung tomogra­phi scher Daten war noch nicht moglich.

ANGER berichtet erstmalig tiber seinen Tomographic Gamma-Ray Scanner (ANGER 1966). Eine Weiterentwicklung der KUHLschen Idee der longitudinalen Tomographie, die zum ersten praktisch anwendbaren longitudinalen Tomographen ftihrt (s. auch ANGER 1968, 1969). Abb. 10 zeigt das Prinzip. Die Quelle 2, die in der Fokusebene C liegt, wird nur in einer einzigen MeBkopfposition (Mitte der Zeile 3) erfaBt und erzeugt ein homogenes Bild tiber den vollen Kristalldurchmesser.

Die Punktquellen 1 und 3 auBerhalb der Fokusebene erzeugen kleinere Teilbilder unter­schiedlicher Lage, wie in Abb. 10c dargestellt. Sie werden un scharf und verschmiert abgebil­det. Urn auch diese Quellen scharf abzubilden, muB eine Refokussierung durchgefiihrt wer­den. ANGER loste diese Aufgabe in genialer Weise mit einem optischen Registriersystem (Abb. 11). Der Schirm der Kathodenstrahlrohre der Kamera wird durch ein feststehendes Linsensystem gleichzeitig auf fiinf Filmabschnitte abgebildet und zwar mit unterschiedlicher VergroBerung und Invertierung der Abbildungen A und B gegentiber D und E.

Durch diesen Trick wird z.B. der Tatsache Rechnung getragen, daB das Bild von Quellen oberhalb der Fokusebene (Quelle 1) auf dem Kamerabildschirm entgegen der Scanrichtung lauft, wahrend es bei Quellen unterhalb der Fokusebene in Scanrichtung tiber den Bildschirm wandert (s. Abb. 10c).

Die zur Refokussierung der Ebenen auBerhalb der Fokusebene notwendige Verschiebung des Registrierfilms gegentiber den Lichtstrahlen wird durch eine zeilenformige Verschiebung des Films streng synchron mit der MeBkopfbewegung erzielt. Abb. 12 zeigt die Abbildung der drei Punktquellen auf den Ebenen A bis E zugeordneten Filmabschnitten. Man kann zwei wesentliche Dinge erkennen. Die Punktquellen in den Schichten A, C und E werden

Abb. lOa-c. Der Multiplane Tomo­graphic Scanner. Eine Anger-Ka­mera mit fokussierendem Kollima­tor bewegt sich zeilenformig iiber dem Objekt, wie der iibliche szinti­graphische Scanner. Ein Objekt be­stehend aus drei Punktquellen, die in einer Ebene senkrecht zur Kolli­matoroberfliiche in drei verschiede­nen Tiefen liegen (a), erzeugen beim zeilenformigen Abtasten (b) auf dem Kamerabildschirm unterschiedliche Abbildungen (c), (Aus ANGER 1969)

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158

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K. JORDAN : Mel3technik in der Emissions-Computertomographie

Lens System E /

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Readout from Lens A

Readout from Lens B

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Readout from Lens 0

Readout from Lana E

Abb. 11. Optisches Registriersystem des Tomographic Scanner. Die ein­zelnen Lichtpunkte auf dem Kame­rabildschirm werden uber ein Lin­sensystem simultan auf fiinf ver­schiedene Filmabschnitte projiziert, entsprechend den funf angenomme­nen Schichten A bis E. Dabei wird der Gesamtfilm zeilenformig ver­schoben synchron mit der Bewegung des Mel3kopfes. (Aus ANGER 1969)

Abb. 12. Abbildung der drei Punktquellen auf den funf verschiedenen Filmabschnit­

ten . (Aus ANGER 1969)

Historische Entwicklung unterteilt nach Jahreszahlen 159

in den zugehorigen Schichtdarstellungen a, c und e jeweils scharf abgebildet, die Refokussie­rung funktioniert. Gleichzeitig werden aber in allen Schichtbildern a bis e die jeweils anderen Quellen mehr oder weniger verschmiert abgebildet. Diese Verwischungsbilder erscheinen auch in den Schichtbildern b und d, in denen eigentlich gar keine Abbildung erfolgen diirfte, da in den Schichten B und D keine Punktquellen lagen. Dies ist die typische Eigenschaft der einfachen Riickprojektion. Scharfe, d.h. refokussierte Abbildungen einer Schicht, aber gleichzeitige Uberlagerung mit den Verwischungsbildern der dariiber bzw. darunter liegenden Aktivitatsverteilung. Das gleiche gilt auch fiir transversale Schichtbilder, nur sind hier die Aktivitatsverteilungen in Nachbarschichten ohne EinfluB, dafiir erzeugen die Aktivitatsanrei­cherungen innerhalb der dargestellten Schicht ihre eigenen Verwischungsbilder, die der Schichtdarstellung iiberlagert sind.

Das Jahr 1967:

BRACEWELL u. RIDDLE (1967) setzen erstmals in der Radioastronomie die Riickprojektion von gefilterten Projektionen ein. Sie verwenden ein Rampenfilter und die Berechnung erfolgt im Ortsbereich durch Faltung. Auch die Frage der optimalen Winkelabtastung wird disku­tiert.

Das Jahr 1968:

KUHL u. EDWARDS (1968) verwenden erstmals die digitale anstelle der photographischen Summation der Projektionen. Die auf Lochstreifen gesammelten Daten werden auf einen magnetischen Trommelspeicher iibertragen und von dort per Programm in eine Matrix von 100 x 100 Bildelementen einsortiert. Die Bildmatrix wird auf dem Oszillographenschirm mit Helligkeitssteuerung dargestellt oder mit einem Drucker als Zahlenmatrix ausgedruckt.

Ferner berichten sie auf dem IAEA Symposium (KUHL u. EDWARDS 1969) iiber den Bau und die Eigenschaften vom Mark III Scanner, ein Hirntomograph mit vier MeBsonden.

BROWNELL et al. (1969) beschreiben auf dem IAEA Symposium in Salzburg erstmals die geplante Positronenkamera mit zwei gegeniiberstehenden Multikristall-Blocken (s. auch Abb.37).

Abb. 13. Prinzip des Tomoscanners mit "slit-hybrid collimator". Stabformige NaJ(TI)-Kristalle mit schlitzfor­migen Kollimatoren. Die Ortung des Absorptionsortes im Kristall erfolgte durch Amplitudenvergleich der

beiden Photomultiplier an den Stirnfliichen. (Aus MIRALDI U. DI CHIRO 1970)

160 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Abb. 14. Tomoscanner fUr Hirnaufnahmen mit acht Sonden in ringformiger Anordnung, wobei die Neigung der Sonden automatisch verandert wird. (Aus PATTON et al. 1973)

Bozzo et al. (1968) setzen einen Rechner beim Positronenring mit 32 Sonden ein. Die in einem zweidimensionalen Impulshohenanalysator zwischengespeicherten Daten werden auf Lochstreifen gestanzt und auf ein IBM-kompatibles Band umgesetzt und mit Hilfe des Rechners als Bild dargestellt.

Das Jahr 1969:

MlRALDI et al. (1969) berichten auf der Jahrestagung der Society of Nuclear Medicine iiber ihren Tomoscanner mit "slit-hybrid collimator", eine Variation des Tomographic Scan­ners von ANGER (Abb. 13). Siehe auch MIRALDI u. DI CHIRO (1970).

CASSEN (1969) schHigt ein Verfahren vor, urn die Verschiebung der Filmebene, wie sie z.B. ANGER bei seinem Tomographic Scanner durchfiihrt, zu umgehen, indem die auf Band­spuren aufgenommenen Signale der einze1nen MeBstrahlen mit unterschiedlicher zeitlicher Verzogerung abgespielt und aufsummiert werden.

Eine Sondenanordnung ahnlich der von KUHL schlagen PATTON et al. (1969) vor. Acht auf einem Ring urn das Objekt angeordnete Sonden (s. Abb. 14), fiihren keine lineare Scanbe­wegung mehr aus und rotieren auch nicht mehr urn das Objekt. Die Achsen ihrer Kollimato­ren werden mit einer simplen mechanischen Vorrichtung so geneigt, daB sie sich stets in einem bestimmten Volumenelement in der Objektschicht schneiden. Dieser Schnittpunkt wird zeilenformig in einem Feld von 20 cm x 20 cm innerhalb der Schicht verschoben.

Der rotierende Slanthole-Kollimator vor der Angerkamera wird erstmalig von MCAFFEE et al. (1969) beschrieben (s. Abb. 15). .

Das Jahr 1970:

Mit Beginn der 70er Jahre beginnt eine entscheidende zweite Phase der Tomographie, die sogenannte Computer-Tomographie. Der Computer iibernimmt die Datenverarbeitung und Darstellung, und er ermoglicht eine echte Rekonstruktion der gemessenen Objektvertei­lung, weitgehend frei von Verwischungsbildern.

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen

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Light pipe

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161

Abb. 15. Der Slanthole-Kollimator. Ein Parallelloch-Kollimator mit g1eichmaBig urn 30° geneigten Bohrungen drehbar vor einer Anger-Kamera zur longitudinalen Tomographie CAus McAFFEE U . MOZLEY 1969)

Unabhangig von den bereits vielfach geleisteten Vorarbeiten auf dem Gebiet der Radio­astronomie (BRACEWELL 1956), oder auf dem Gebiet der Elektronenmikroskopie (DE ROSIER U. KLUG 1968), kann man doch den Beginn der echten Rekonstruktion bei der Emissions­Tomographie in dieses Jahr verlegen, als GORDON et al. (1970) ihre Arbeit tiber iterative "Algebraic Reconstruction Technique (ART)" ver6ffentlichen.

Auch der generelle Einsatz des Rechners zur Datenerfassung und Darstellung setzt sich durch. So stell en KUHL u. EDWARDS (1970) ihren Mark III Kopfscanner vor, der mit vier MeBsonden eine transversale Schicht aufzunehmen gestattet (s. Abb. 16). Die Bildzusammen-

162

""C----

K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

A ••• :.:/r . ... I..;:.

Abb. 16. Der Mark III-Scanner zur Erzeugung transversaler Schichtbilder des Schadels. Da gleichzeitig vier Sonden eine Projektion auf­nehmen, sind nur noch 6 verschiedene Stel­lungen mit einem jeweiligen Drehwinkel von 1X=15° notwendig. (Aus KUHL u. EDWARDS

1970)

setzung durch Rtickprojektion erfolgt durch einen Computer, auf des sen Bildschirm das Bild auch dargestellt wird.

Wahrend MUEHLLEHNER (1970, 1971) tiber die Anwendung eines rotierenden Slanthole­Kollimators berichtet, wobei die Registrierung noch tiber das Kamerascope erfolgt, indem die Strahlposition der jeweils dargestellten Schicht entsprechend analog verschoben wird, berichtet FREEDMAN (1970) bereits tiber den Einsatz eines ND 50/50 Computers in Verbin­dung mit einem rotierenden Slanthole-Kollimator.

Auch MONAHAN et al. (1970) beschreiben den Einsatz einer IBM 1800 bei der Realisierung einer Positronenkamera mit zwei gegentiberstehenden Anger-Kameras in Koinzidenz, wie sie von ANGER (1959) bereits vorgeschlagen wurde.

Interessant ist hier auch der erste Hinweis auf die groBen Probleme mit den sehr hohen Impulsraten, der nicht durch Kollimatoren abgeschirmten Kameras. Sie nennen eine Maxi­malaktivitat von 100 IlCi im MeBfeld, was fUr damalige Verhaltnisse wohl noch optimistisch gewesen sein dtirfte.

Das Jahr 1971:

Die Drehung des Objektes vor einer Kamera mit Parallelloch-Kollimator ermoglicht es MUEHLLEHNER u. WETZEL (1971) acht Kamera-Aufnahmen von Patienten unter jeweils urn 45° gedrehter Aufnahmerichtung anzufertigen. Die Einzelaufnahmen werden in einem 1600-Kanal Analysator fUr zwei Parameter digitalisiert (40 x 40 Matrix) und auf ein Magnet­band tibertragen, welches in eine IBM 360/30 einge1esen wird. Hier werden nicht nur die Rtickprojektionen ftir die einzelnen Schichten senkrecht zur Kollimatoreintrittsflache berech­net, sondern ein einfacher iterativer Vergleich zwischen rtickprojizierter Verteilung und den gemessenen acht Projektionen mit einer Differenzbildungs-Rechenvorschrift fUhrt zu einer Rekonstruktion der Aktivitatsverteilung in der Schicht, wenn auch noch mit erheblichen Einschrankungen, al1ein auch schon wegen der sehr geringen Anzahl von Projektionen. Doch der Schritt zur echten Rekonstruktion war gegeben.

a

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen 163

Einen anderen Weg beschreitet CHESLER unter Einsatz der Positronen-Koinzidenzmes­sung. Mit einem Detektorpaar nimmt er nacheinander Projektionen einer Objektschicht auf und rekonstruiert die Schichtverteilung durch Riickprojektion, wobei die Projektionen vorher im Computer gefiltert werden (CHESLER 1971). Gleichzeitig werden mit einem externen Posi­tronenstrahler unter gleichen Winkeln Projektionen der Transmission durch das Objekt be­stimmt und damit eine Absorptionskorrektur durchgefUhrt (s. auch CHESLER 1973).

Das Jahr 1972:

Dieses Jahr ist fUr die Tomographie im allgemeinen von ganz besonderer Bedeutung. Der erste von HOUNSFIELD entwickelte EMI-Kopfscanner Mark I wird vorgestellt (HOUNS­FIELD 1973).

Die Transmissions-Computertomographie tritt damit ihren Siegeszug an, der sich ohne Zweifel auch auf die weitere Entwicklung der Emissions-Computertomographie positiv aus­wirkt. Der Erfolg des ersten EMI-Scanners ist unter anderem dadurch begriindet, daB er von Anfang an echte rekonstruierte transversale Schichten darstellte, die mit einem iterativen Rechenalgorithmus berechnet wurden.

Unabhangig davon beschreibt SCHMIDLIN (1972) einen iterativen Rekonstruktionsalgo­rithmus ISS fUr den Fall der longitudinalen Positronen-Tomographie mit zwei gegeniiberste­hen den Gammakameras (s. Abb. 17). Die einfach riickprojizierten Schichten zeigen keine Details, die Aktivitatsanteile in den einzelnen Objektschichten sind in allen Schichtbildern iiberlagert. Die rekonstruierten Schichten zeigen die echte Aktivitatsverteilung. SCHMIDLIN tragt dariiber bereits 1971 vor (s. SCHMIDLIN 1973).

b.3 b·9

b=IS

b.IS b·21

b: 27 bo33

b.27 b.33

Abb. 17a, b. Darstellung von sechs longitudinal en Schichten durch den Schadel, aufgenommen mit dem Positronenstrahler 1sF und zwei gegeniiberstehenden Gamma-Kameras in Koinzidenz. a sechs Schichten

mit einfacher Riickprojektion, b mit iterativer Rekonstruktion errechnet. CAus SCHMIDLIN 1972)

b

164 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Neben weiteren Arbeiten, GILBERT (1972), GOITEIN (1972), iiber iterative Rekonstruktion von transversalen Schichten, werden auch den Nebeneffekten wie Absorption und unter­schiedliche Auflosung je nach Abstand vom Kollimator erhohte Aufmerksamkeit gewidmet. So befassen sich MUEHLLEHNER u. HASHMI (1972) erstmals mit der Frage der diumlichen Auflosung in den Schichten bei verschiedenen tomographischen Systemen.

Die Anwendung holographischer Abbildungsmethoden der Optik auf die Nuklearmedizin werden erstmals beschrieben, BARRETT (1972) und ROGERS et al. (1972). Zwischen Objekt und Kamera-Kristall befindet sich eine Bleimaske mit diinnen ringformigen konzentrischen Schlitzen unterschiedlichen Durchmesssers, die Nachbildung einer Fresnel-Linse fiir Gamma­strahlung von 99mTc (s. Abb. 18).

ZONE PLATE SHADOW PATTERN ~A~~B~ ON CRYSTAL

IMAGE AMPLIFIER

LENS ~

I:==: [!J c:6oCB c{IJ 35 mm

L _____ -,V, _____ --lJ CAMERA LEAD FRESNEL i

ZONE PLATE _

IMAGE SODIUM IODIDE INTENSIFIER SCINTILLATOR CAMERA

Abb. 18. Vorrichtung zur Aufnahme eines Hologramms mit Hilfe einer Fresnel-Zonenplatte aus Blei und einer Anger-Gamma-Kamera oder Bildverstarker-Kamera. (Aus ROGERS et al. 1972)

Das auf einem transparenten Film aufgenommene Hologramm wurde dann auf optischem Wege mit Hilfe von Laserlicht rekonstruiert und auf einem Schirm sichtbar gemacht. Diese Verfahren erschienen zunachst sehr vielversprechend, da man eine erhebliche Ausbeutesteige­rung gegeniiber den sonst iiblichen Parallelloch-Kollimatoren oder auch Pinhole-Kollimato­ren erwartete. Doch die Probleme der Rekonstruktion, auch mit Hilfe von Computern, waren groB. So wurden bald berechtigte Bedenken (LEVY 1974) gegen die optimistischen Erwartungen angemeldet mit dem entscheidenden Hinweis, daB diese Verfahren bei Punkt­quellen zwar gut funktionieren, bei raumlich ausgedehnten Objekten aber groBe Schwierigkei­ten auftreten. Und so ist es geblieben, auch nach Ersatz der Fresnel Zone Platten durch unterschiedlich kodierte Lochblenden.

Die longitudinale Positronentomographie mit zwei gegeniiberstehenden Anger-Kameras hatte den groBen Nachteil, daB nur relativ kleine Aktivitaten im MeBfeld zulassig waren, da sonst die Impulsraten der nicht durch Kollimatoren abgeschirmten Kameras extreme Werte annahmen. So lieBen sich auch nur maximale Koinzidenzraten von ca. 1000 S-l errei­chen. Dieses Problem umgingen BURNHAM u. BROWNELL (1972) vom Massachusetts General Hospital durch Bau der MGH Positronenkamera, bei der die beiden gegeniiberstehenden Anger-Kameras durch Kristallblocke von je 127 kleinen NaJ(TI)-Kristallen von 20 mm Durchmesser und 38 mm Lange ersetzt waren. Die Kristalle waren symmetrisch angeordnet in Zeilen und Spalten und durch ein spezielles Kodiersystem konnte die Zahl der Photomulti­plier fUr die 127 Kristalle auf 72 Stiick begrenzt werden (Abb. 19). Das empfindliche MeBfeld betrug 30 x 27 cm2 mit einer raumlichen Auflosung von kleiner 1 cm FWHM in der mittleren Ebene zwischen den Detektorblocken. Jeder Kristall eines MeBkopfes arbeitete in Koinzidenz

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen

Abb. 19. Anordnung der Kristalle und Photomultiplier in der MGH Positro­nen-Kamera. leder Kristall wird von zwei Photomultipliem gesehen und je­der Photomultiplier sieht gleichzeitig vier Kristalle. (Aus BURNHAM u. BROW-

NELL 1972)

A-A

165

LIGHT PIPE

mit dem direkt gegeniiberliegenden Kristall und seinen unmittelbaren 24 Nachbarkristallen. So wurden 2549 unterschiedliche MeBstrahlen durch das Objekt gelegt. Diese PC-I genannte Kamera ermoglichte durch einfache Riickprojektion die Fokussierung mehrerer Schichten zwischen und parallel zu den MeBkopfen. Urn die diumliche Auflosung zu optimieren, war es moglich, wahrend der Messung die Detektorblocke gegeniiber dem Objekt geringfiigig zu bewegen, wobei unterschiedliche Bewegungsablaufe moglich waren (BROWNELL u. BURN­HAM 1973).

Der entscheidende Vorteil dieser Kamera lag in der Hihigkeit sehr hohe Impulsraten zu verarbeiten. Eine nutzbare Koinzidenzrate von 50000 s -1 war moglich.

Die Tomographie mit Gammastrahlern erhalt einen neuen Impuls von KUHL et al. (1973a), die auf dem IAEA-KongreB iiber die Rekonstruktion mit der "Orthogonal Tangent Correction (OTC)" vortragen und damit nicht nur eine recht gute Rekonstruktion ihrer transversalen Schicht erreichen, sondern auch eine quantitative Aktivitatsbestimmung inner­halb der Schicht ermoglichen (KUHL et al. 1973b).

Das Jahr 1973:

BOWLEY et al. (1973) beschreiben den ASS - Aberdeen Section Scanner, ein universeller Scanner mit zwei MeBkopfen und vier unterschiedlichen Abtastarten (s. Abb.20). Wenn auch die transversale Tomographie das Hauptanliegen war, so war es auch moglich, longitu­dinale Tomographie durchzufiihren, indem nacheinander fiinf Scans durchgefiihrt wurden mit jeweils anderer Stellung der Kollimatorachse, Positionen 0, A, B, C und D in Abb. 20.

Die Daten wurden auf Lochstreifen gestanzt und eine PDP 8/1 fiihrte die einfache Riick­projektion durch. Man muB den ASS als Vorlaufer der kommerziellen J & P Tomogscanner ansehen.

BUDINGER et al. (1973, 1974) setzen sich fiir den Fall der transversalen Tomographie mit den iterativen Rekonstruktionsmethoden auseinander und vergleichen verschiedene AIgo­rithmen mit Hilfe von Phantomen.

Die longitudinale Tomographie mit einfacher Riickprojektion wird ausfiihrlich diskutiert in Bezug auf die auftretenden Strukturen in den Verwischungsbildern der jeweils nicht fokus­sierten Schichten. So setzt sich ANGER (1973) mit der Frage der linienformigen, kreuzformi­gen, ringfOrmigen Verwischung bei seinem Tomographic Scanner auseinander (Abb.21). FREEDMAN (1973) untersucht die Verwischungsbilder unabhangig von der Anzahl der MeBpo­sitionen beim rotierenden slant hole Kollimator vor der Anger-Kamera. Auch MUEHLLEHNER (1973) setzt sich mit dieser Frage auseinander, und besonders die Diskussion zu diesem Vortrag macht deutlich, daB die Strukturen in den Verwischungsbildern haufig iiberbewertet

166 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

•. RECTI LINEAR

c. TRANSVERSE SECTION d. LONGITUDINAL SECTION

Abb. 20. Die vier verschiedenen Bewegungsablaufe des ASS - Aberdeen Section Scanner. (Aus BOWLEY et al. 1973)

wurden, da sie bei diumlich ausgedehnten und mehr oder weniger homogenen Objekten eine viel geringere Rolle spiel ten als bei den meist verwendeten Phantomen mit sehr hohem Kontrast.

Fiir die Positronentomographie schlagen KAPLAN et al. (1973) erstmals den Einsatz von zwei gegeniiberstehenden gasgefiillten Vieldraht-Proportionalkammern vor, die iiber eine Verzogerungsleitung zur Ortsbestimmung der Absorption ausgelesen werden.

An dieser Stelle sei noch daran erinnert, daB LAUTERBUR (1973) erstmals iiber die Messung der raumlichen Verteilung der NMR Relaxationszeiten innerhalb inhomogener Proben be­richtet, und damit den Beginn der NMR-Tomographie markiert.

Das Jahr 1974:

Die longitudinale Tomographie ist nach wie vor aktuell. So realisieren MATHIEU u. BUDIN­GER (1974) einen Tomoscanner, indem sie den Patienten unter einer Gammakamera mit Pinhole-Kollimator in 36 verschiedene Positionen relativ zur Kollimatorachse verschieben, wobei die Positionen auf einem rechtswinkligen Netz mit 2 cm Maschenweite liegen. Ein kleiner Computer HP-5407 ermoglichte die Riickprojektion der Einzelaufnahmen (Abb. 22).

JORDAN et al. (1974) stellen ihren Longitudinalen Emissions Multikristall Tomoscanner LEMT vor, der ahnlich dem Prinzip des Tomographic Scanner von ANGER einen MeBkopf mit fokussierenden Eigenschaften auf weist. 60 einzelne Szintillationsme6sonden mit je einem austauschbaren fokussierenden Kollimator (s. Abb. 23 b), sind so angeordnet, daB sich die Achsen der 60 Einzelkollimatoren in einem Fokus schneiden (s. Abb. 23a). Dieser MeBkopf wird wie iiblich in zeilenformiger Scanbewegung iiber dem Objekt verschoben. Die Riickpro­jektion der einzelnen longitudinalen Schichten erfolgt im Computer, die Darstellung mit einem schnellen Plotter (JORDAN u. GEISLER 1972). Die Konstanz der 60 Sonden wurde ebenfalls per Rechner iiberwacht, der auch das automatische Setzen der Energieschwelle durchfiihrte (JORDAN u. GETTNER 1977).

a

c

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen

"LINEAR" TOMOGRAPHY

A

On Inr.h 110'11 fin r •• dolJ t pi nttt

"CIRCULAR RING" TOMOGRAPHY

A

One InCh befW"" re.dOtJt pl." ••

"PLUS PATTERN" TOMOGRAPHY

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A

On. Inch ~tw ... n

readout pllnes

'[ ISC TOMOGRAPHV lAS I OAMAll Y PRODUCW BY TOMOGRAPHIC SCANNER,

1\\/1-

On Inch b Iv. f"'n r ..... dQul p'an."

B POml SOI.lJce It 1 Inch

167

b

d

Abb. 21a-d. Die Struktur von Verwischungsbildern beim Tomographic-Scanner, bei a linienf6rmiger, b kreuzf6rmiger, c ringf6rmiger und d scheibenf6rmiger Verwischung. Sie wurde realisiert durch entsprechen­

de Teilabdeckung des fokussierenden Kamerakollimators. (Aus ANGER 1973)

Da gegeniiber dem Tomographic Scanner von ANGER keinerlei Ortungsfehler in der Ka­mera auftreten konnten, war die raumliche Auflosung sehr gut, z.B. fUr 10 cm Kollimatorab­stand 5,4 mm, 7 mm bzw. 11 mm FWHM bei Bestiickung mit Fein-, Mittel- bzw. Grobfokus­Kollimatoren. Der Einflul3 der Sondenanordnung auf die Struktur der Verwischungsbilder liel3 sich nach dieser Anordnung besonders einfach untersuchen, da jeweils entweder aIle oder beliebige Anordnungen von Sonden an der Messung bzw. Riickprojektion beteiligt werden konnten.

Auch die Abbildung iiber kodierte Aperturen wurde weiter verfolgt, wobei die wahrend der Messung zeitlich veranderliche Apertur erstmals vorgeschlagen wurde. So berichten TANAKA u. IINUMA (1974, 1976) iiber eine rotierende Schlitzapertur (Abb. 24).

168

NORMAL o Depth

6cm

7.5 em

gem

Koll i motor -

b

K. JORDAN: Me13technik in der Emissions-Computertomographie

DEFECT

~

PM T

..-- NoJ (TI) Ib 17 x 30 mm

DEFECT

~

Abb. 22. Darstellung longitudinaler Schichten des mit 81Rb angereicherten Myokards mit Hilfe einer Pinhole-Kamera. (Aus MATHIEU U.

BUDrNGER 1974)

Abb. 23a, b. Longitudinaler Emis­sions Multikristall Tomoscanner LEMT. a Schnitt durch den Me13-kopf in einer Hauptachse zeigt die Anordnung von 8 der insgesamt 60 kollimierten Me13sonden, deren Achsen sich aile in einem Fokus schneiden; b Schnitt durch die Kolli-matoren der einzelnen Me13sonden

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen

+---

Image detector

Aperture: a(x,Y)

Shadow of the aperture

Object plane

Source pomt

169

Abb. 24. Abbildung mit einer kodierten Aperture in Form eines Schlitzes, wobei der Schlitz urn seinen Mittelpunkt in einer Ebene parallel zur Detektorebene rotiert. (Aus TANAKA U. IINUMA 1974)

Interessant ist hier auch die Arbeit von BARRETT u. DE MEESTER (1974), die schon sehr deutlich auf die Probleme der Abbildung mit kodierten Aperturen bei raumlich ausgedehnten Objekten hinweisen, wahrend bei einzelnen Punktquellen diese Verfahren gute Ergebnisse liefem.

Die dreidimensionale Rekonstruktion per Computer nimmt immer konkretere Formen an, wobei allerdings die iterativen Methoden noch bevorzugt werden, und die Anwendung auf transversale Tomographie beschrankt bleibt (BUDINGER u. GULLBERG 1974a, b).

Die Einbeziehung der Absorptionskorrektur in die Rekonstruktion sowie der Hinweis, daB nur die iterativen Methoden dies ermoglichen, ist hier interessant.

In diesem Jahr stellen auch NESTOR u. HUANG (1975) auf dem 21st Nuclear Science Symposium die guten Eigenschaften von Bi4Ge3012-Kristallen (BGO) im Vergleich zu NaJ(TI) heraus. Diese BGO-Kristalle losen in den Folgejahren besonders bei ringformigen Positronen-Kameras die NaJ(TI)-Kristalle weitgehend abo

Das Jahr 1975:

Die Versuche, mit Hilfe kodierter Aperturen tomographische Abbildungen zu erzeugen, dauern an. So schlagen KORAL et al. (1975) vor, anstelle eines Pinhole-Kollimators eine Bleiplatte mit vie1en unregelmaBig angeordneten Lochem wahrend der Messung zwischen Objekt und Kamerakristall zu verschieben (s. Abb. 25). Sie erzie1en ein verbessertes Signal zu Rauschverhaltnis, vertreten aber auch die Meinung, daB ein echter Gewinn nur bei punkt­formigen Aktivitatsanreicherungen zu erzie1en ist.

Eine Anwendung der Apertur-Abbildung auf die transversale Tomographie schlagt erst­mals PRICE (1975) vor. In seinem CCA-System (cylindrically shaped coded aperture) befinden sich zwischen Objekt und dem umgebenden Detektorring zwei zylindrische Bleimasken mit abwechselnd fiir die Gammastrahlung transparenten und undurchiassigen Abschnitten (s. Abb. 26). Dieses nur auf dem Computer simulierte System versprach zunachst enorme Vor­teile gegeniiber bestehenden Systemen, die dann von ihm selbst re1ativiert wurden (PRICE 1978,1979). Auch wurde die Doppelmaske durch eine einfache Ringmaske ersetzt. Hauptvor­teile sollen die hohe Nachweiswahrscheinlichkeit und die absolute Aktivitatsbestimmung im Objekt sein. Das System wurde noch nicht realisiert.

Fiir die tomographische Abbildung mit einer Fresnel-Zonen-Platte geben BUDINGER u. MACDoNALD (1975) einen digitalen Rekonstruktionsalgorithmus, mit gutem Ergebnis fUr punktformige Quellen.

170

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K. JORDAN : MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

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Abb. 25. Tomographische Kamera mit einer zeitlich veriinderlichen statistisch verteilten Lochanordnung. Die liing­liche Bleiplatte von 2 mm Dicke mit L6chern von 3,6 mm Durchmesser wurde wiihrend der Messung vor dem Kamerakristall verschoben. (Freund­licherweise von J.W. KEYES, Jr. zur

Verfiigung gestellt)

Abb. 26. Das CCA - System. Die Aktivitiitsvertei­lung des Objektes wird iiber zwei zylindrische Blei­masken mit entsprechenden Schlitzen auf einen iiu­Beren Ring yom Gamma-Detektoren abgebildet.

(Aus PRICE 1975)

Die transversale Positronentomographie in Form ringformiger Detektoranordnungen be­ginnt nach den ersten Anfangen im Jahre 1972 endgiiltig Gestalt anzunehmen. TER-POGOSSlAN et al. (1975) und PHELPS et al. (1975a) beschreiben erstmals den PETT (Positron Emission Transaxial Tomograph). 24 Szintillationsdetektoren in sechs Blocken a 4 Sonden in hexago­naler Ringform angeordnet umgeben das Objekt (Abb.27). Jeweils sich exakt gegeniiber stehende Sonden wurden in Koinzidenz betrieben, so daB 12 MeBstrahlen simultan durch das Objekt gelegt wurden, welches in 7,5 0 Schritten urn 1800 bzw. 3600 gedreht wurde. Die Rekonstruktion erfolgte iiber gefilterte Riickprojektion in einem Interdata 70 Minicom­puter.

Parallel zur hexagonalen Anordnung des PETT werden erstmals die Moglichkeiten einer gleichmaBigen Ringanordnung hoher raumlicher Auflosung mit sehr vielen Sonden unter­sucht (DERENZO et al. 1975). Eine Studie iiber einen Ring mit 288 NaJ(TI)-Kristallen von 8 mm Breite fiihrt zu einer Auflosung von 4-7 mm in einer Schicht von 30 cm Durchmesser. Jeder Kristall wird mit 62 gegeniiberstehenden in Koinzidenz betrieben, das ergibt 8928

Historische Entwicklung unterteilt nach J ahreszahlen 171

Abb. 27. Prototyp des PETT. 24 Szintillationssonden mit 2" x 2" NaJ(TI)-Kristallen, in sechs Blacken hexago­nal angeordnet, umgeben das Objekt, welches drehbar im Zentrum angeordnet ist. (Aus TER-POGOSSIAN

etal.1975)

MeBstrahlen durch das Objekt. Eine spezielle Kodierung mit Hilfe vonjeweils zwei getrennten Lichtleitern pro Kristall, die zu verschiedenen Photomultipliern fiihrten, ermoglichte den Betrieb mit insgesamt nur 72 Photomultipliern und 12 Koinzidenzstufen. Diese Einsparung ist iibrigens spater beim realisierten Donner-Ring wieder fallengelassen worden.

CHO et al. (1976) berichten auf dem 22nd Nuclear Science Symposium iiber das Konzept ihrer Circular Ring Transverse Axial Positron Camera (CRTAPC) mit 72 NaJ(TI)-Kristallen von 2 cm Durchmesser und 3,8 cm Hohe. Jeder Detektor war mit seinen 23 gegeniiberliegen­den Detektoren in Koinzidenz geschaltet.

Fiir die gasgefiillten Vieldrahtkammern schlagen JEAVONS et al. (1975) einen Konverter vor, der die Nachweiswahrscheinlichkeit auf 5% erhoht fiir 662 keY Gammaquanten. CHU et al. (1976) berichten noch im gleichen Jahr iiber eine Positronenkamera mit zwei gegeniiber­stehenden Kammern von 25 x 25 cm2 Flache (s. auch CHU et al. 1977).

Das groBe Problem der extrem hohen Impulsraten bei Realisierung eines Positronentomo­graphen mit Hilfe von zwei gegeniiberstehenden Anger-Kameras ohne Kollimatoren, ver­sucht MUEHL LEHNER (1975) mit Hilfe von speziell abgestuften Strahlenfiltern vor den Kame­ras zu verringern. Ihre Aufgabe war es, die Primarstrahlung von 511 keY moglichst wenig, die niederenergetische Streustrahlung aus dem Objekt aber moglichst stark zuschwachen.

KUHL et al. (1975) bestimmen erstmals mit Hilfe ihres Mark III Scanners das lokale zerebrale Blutvolumen, indem sie 99mTc markierte rote' Blutkorperchen i.v. injizieren.

Die Frage der Reichweite von Positronen im Gewebe und ihr EinfluB auf die erzielbare riiumliche Auflosung wird diskutiert (PHELPS et al. 1975b; CHO et al. 1975). Wiihrend dieser Effekt als gering eingestuft wird, weist MUEHL LEHNER (1976) in einer Stellungnahme hierzu auf die Tatsache hin, daB der Winkel von 1800 zwischen den beiden Emissionsrichtungen der 511 keY -Quanten nicht konstant ist, sondern nach einer GauB-Verteilung mit 0,60 Halb­wertsbreite streut. Diese Tatsache sei kritischer beziiglich der riiumlichen Auflosung als die endliche Reichweite der Positronen.

172 K. JORDAN: Me.Btechnik in der Emissions-Computertomographie

Eine ausfiihrliche Ubersicht tiber die Theorie der Rekonstruktion bei der transversalen Tomographie wird von BROOKS u. DI CHIRO (1975) verOffentlicht und im folgenden Jahr in erweiterter Form wiederholt (BROOKS u. DI CRIRO 1976).

Das Jahr 1976 :

Dieses Jahr wird beherrscht von der Weiterentwicklung der Positronentomographie. Die transversale Positronenkamera CRTAPC an der UniversiHit von Califomien wird optimiert (ERIKSSON u. CRO (1976)) und im Herbst des Jahres tragen CRO et al. (1977a, b) tiber die 64-Kristallversion vor und zeigen erste Schichtaufnahmen von Pankreas, Herz und Leber mit N-13-L-alamine. Abbildung 28 zeigt das CRTAPC System.

HOFFMAN et al. (1976) stell en den PETT III vor, eine hexagonale Anordnung von 48 NaJ(Tl)-Kristallen von 51 mm Durchmesser und 76 mm Lange in sechs Blocken it 8 Kristal­len. Abbildung 29 zeigt die ringformige Anordnung mit einer PatientenOffnung von 51 cm. Der Abstand von gegentiber stehenden Blocken von Detektoren betrug 111 cm. Das groBte MeBfeld hatte 48 cm Durchmesser und die raumliche Auflosung innerhalb dieser Schicht betrug 14 mm FWHM. Erste Aufnahmen von Him, Herz (getriggert), Leber und Nieren werden gezeigt, bei Aufnahmezeiten von 10-15 min und Injektion von 13NH3 bzw. Einat­mung von 11CO (Abb. 30). Uber weitere Beispiele berichten PHELPS et al. (1976) und PHELPS et al. (1977) auf dem IAEA-Symposium, sowie TER-POGOSSIAN et al. (1977).

Auf dem 23nd Nuclear Science Symposium geben DERENZO et al. (1977) eine detaillierte Beschreibung des 280-Kristall Donner-Ringes mit NaJ(TI)-Kristallen von 8 mm x 30 mm Ein­trittsflache und 50 mm Dicke. Die Ankoppelung an die einzelnen Photomultiplier erfolgt tiber speziell geformte Quarz-Lichtleiter. Ais raumliche Auflosung in der Schicht werden 7,5 mm FWHM im Zentrum genannt. Nutzimpulsraten bis 10000 S-l sind moglich.

Abb. 28. Gesamtansicht der CRT APC Positro­nen-Kamera der UCLA mit 64 NaJ(Tl)­

Kristallen . (Aus CHO et al. 1977 a)

Historisehe Entwieklung unterteilt naeh Jahreszahlen 173

Abb. 29. Der PETT III. Ein Ganzkorper-Positronen-Tomograph zur Aufnahme und Darstellung einer trans­versalen Sehieht. (Aus HOFFMAN et al. 1976)

MUEHLLEHNER et al. (1976, 1977) stellen die Positronenkamera mit zwei gegeniiberstehen­den Kamerak6pfen in Koinzidenz vor, die sowohl statiseh longitudinale Sehiehten als aueh, urn den Patienten rotierend, transversale Sehiehten erzeugt. Zwei GroBfeldkameras mit 39 em MeBfelddurehmesser und 25 mm Kristalldieke ergeben eine hohe Empfindliehkeit von 200 Imp/see/IlCi . Dureh die Anwendung von Strahlenfiltern (s. MUEHLLEHNER 1975) und einer speziellen sehnellen Impulselektronik konnten kliniseh nutzbare Impulsraten von 8000 s - 1 erreicht werden.

Abb. 30. Sehiehtaufnahmen des Herzens mit dem PETT III. Linke Spalte Transmissions-Sehiehtbilder, mittlere Spalte Perfusionsstudie mit 13NH3 , reehte Spalte blood pool, Darstellung mit llCO. Sehiehtab-

stand 1,5 em. (Aus PHELPS et al. 1976)

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174 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Auf dem Gebiet der SPECT zeigen sich einige Neuerungen. Die transversale Tomographie wird durch den neuen Mark IV Scanner (KUHL et al. 1976, 1977) erheblich verbessert. Er istjetzt mit 32 Sonden bestiickt, die in vier Blocken it 8 Sonden angeordnet sind (s. Abb. 31). Es wurden eckige NaJ(TI)-Kristalle eingesetzt mit einer Strahleneintrittsflache von 75 x 25 mm2 und einer Hohe von 25 mm. Vor jedem Kristall war ein fokussierender Kollima­tor angeordnet. Gegeniiber stehende Kristalle hatten einen Abstand von 47 cm. Es wurde nur noch eine Rotationsbewegung urn 3600 in Schritten von 2,50 durchgefiihrt innerhalb von 50 sec, wobei iiblicherweise fiinf Umdrehungen zu einem Bild iiberlagert wurden. Die Rekonstruktion erfolgte iterativ nach einem ART ahnlichen Verfahren. Die raumliche Auflo­sung in der Schicht lag zwischen 16 und 18 mm FWHM, die Schichtdicken zwischen 17 und 20 mm FWHM.

KUHL et al. (1977) berichten erstmals auf dem IAEA Symposium in diesem Jahr iiber den Einsatz von F-18-Fluorodeoxyglucose (FDG) zur lokalen Bestimmung des Glukosestoff­wechsels im Hirn in Verbindung mit ihrem Mark IV.

Der Tomographic Scanner von ANGER ist inzwischen kommerziell lieferbar unter der Bezeichnung PHO/CON Tomographic Multi-Plane Scanner. Damit steht ein Gerat zur longi­tudinalen Tomographie mit Gammastrahlern zur Verfiigung. Da die Schichtbilder nur durch einfache Riickprojektion aufphotographischem Wege gewonnen werden, ist der damit erzie1-bare klinische Fortschritt begrenzt (s. TURNER et al. 1976a,b).

Erstmals wird iiber eine iterative Rekonstruktion bei der longitudinalen Tomographie mit Gammastrahlern von LOTTES u. JORDAN (1978a) berichtet, die bei ihrem Tomoscanner LEMT das ART -Verfahren anwenden.

Uber den Einsatz der Fourier-Transformation zur Rekonstruktion bei der longitudinalen Tomographie berichten CHANG et al. (1976). Doch hier sind die Probleme wegen des begrenz­ten Raumwinkels groB.

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Abb. 31. Der Mark IV -Scanner mit 32 kol­limierten Einzelsonden zur Aufnahme von transversalen Hirnschichten mit Gamma­Strahlem. (Freundlicherweise von D.E.

KUHL zur Verfiigung gestellt)

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen 175

Halbleiterdetektoren finden erstmals Anwendung in einem Tomoseanner. PATTON et al. (1977) beriehten auf dem IAEA Symposium iiber einen longitudinalen Tomoseanner mit 9 Germanium-Detektoren von je 35 mm Durehmesser und 10 mm Dicke (Abb.32). Die Ausbeute ist niedrig und der tomographisehe Effekt ist gering wegen des kleinen Neigungs­winkels der MeBstrahlen und der einfaehen Riiekprojektion (s. aueh PATTON et al. 1978).

Abb. 32. Tomoscanner mit neun Germanium-Detektoren und einem fokussierenden Kollimator. (Aus PATTON et al.

1977)

Das Jahr 1977:

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Top view

In diesem Jahr erseheinen einige bemerkenswerte Ubersiehtsarbeiten, die sieh sowohl mit der Besehreibung des Standes der apparativen Entwieklung, als aueh mit der Frage des Nutzens der ECT befassen. BUDINGER et al. (1977 a) stellen die Tomographie mit Gamma­strahlern und Positronenstrahlern gegeniiber. Interessant ist hier unter anderem die Aussage, daB zum Beispiel bei Einsatz einer Positronen-Ringkamera nur 20% aller auftretenden 511 keV-Photonenpaare aus einem mit Wasser gefUllten Zylinder von 20 em Durehmesser ohne Streuung und Absorption austreten. Zum Vergleieh treten die viel niederenergetiseheren Gammaquanten von 99mTe unter gleichen Bedingungen zu 40% aus (s. aueh Abb. 73).

PHELPS (1977b) setzt sieh mit der Emissions-Computertomographie allgemein auseinan­der und stellt die Untersehiede von SPECT und PCT heraus. TER-POOOSSIAN (1977) faBt die Prinzipien der transversalen Computertomographie 'zusammen und stellt dabei erstmals das Konzept einer sehr wesentliehen Weiterentwicklung des PETT III zum PETT IV vor.

Dieser Ringtomograph bot erstmals die M6gliehkeit der simultanen Aufnahme mehrerer nebeneinander liegender Sehiehten, ohne daB sieh der materielle Aufwand wesentlieh erh6hte (s. aueh TER-POGOSSIAN et al. 1978a und Abb. 36).

PHELPS (1977a) fragt in einer weiteren Ubersieht ganz generell naeh dem Wert der ECT fUr die Nuklearmedizin. Die Aussagen, daB SPECT den Vorteil hat, daB es mit einer groBen Zahl von Radiopharmaka, meist mit 99mTe markiert, arbeiten kann, wahrend die PCT die

176 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

bessere Auflosung besonders bei groBen Organ en (Ganzkorperaufnahmen) und die exaktere Absorptionskorrektur ermoglicht, haben auch heute noch Giiltigkeit.

Bei der transversal en Tomographie mit Gammastrahlern (SPECT) setzt sich die rotie­rende Gammakamera durch. KEYES Jr. et al. (1977) berichten tiber ihr Humongotron. Ein Pho/Gamrna HP Kamerakopf rotiert mit Hilfe eines speziell konstruierten Statives 360° urn den Patienten mit wahlbaren Geschwindigkeiten bis max. eine Umdrehung pro min. Das Inkrement fUr die Datensammlung lag meist zwischen 6° und 12° (s. Abb. 33). Weitere klinische Beispie1e finden sich bei BROWN et al. (1977).

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Abb. 33. Verschiedene Schichtaufnahmen des Hirns, aufgenom­men mit dem Humongotron bei Gabe von 15 mCi 99mTc Per­technetat bei einem gesunden Patienten. (Aus K EYES Jr. et al.

1977)

JASZCZAK et al. (1977) konstruieren eine ahnliche rotierende Kamera spezie11 fUr Hirn­aufnahmen. Sie samme1n Daten in 4° Inkrementen. Das Problem der Absorption und Streuung verringern sie teilweise, indem sie das geometrische Mittel jeweils gegentiber liegen­der Ansichten bilden (s. Abb. 34).

Die tomographische Aufnahme des Herzens mit rotierender Kamera und EKG-Triggering beschreiben BUDINGER et al. (1977b). Der Patient rotiert in sitzender Stellung vor der Kamera (Abb. 35) und es werden 72 Einzelaufnahmen mit 5° Inkrement aufgenommen. Jede Einzel­aufnahme wird in acht Zeitintervalle a 100 ms Dauer gerastet. Obwohl bis zu 10 mCi appli­ziert werden, sind Aufnahmedauern von 60 min und mehr notwendig.

Auch mit Hilfe der Fresnel Zonenplatte und eines Rontgenfilms als Strahlungsdetektor wurden Schichtaufnahmen von Hundeherzen aufgenommen (HOLMAN et al. 1977).

Auf der 15. Jahrestagung der Gesellschaft fUr Nuklearmedizin wird der Tomoscanner MS 425-CA T der Firma J & P vorgestellt (BERNARD et al. 1978). Es handelt sich urn einen

Historisehe Entwieklung unterteilt naeh J ahreszahlen

Abb. 34. A Anordnung einer 99mTe Linien-queUe in fiinf versehiedenen Positionen in ei-nem Wassertank von 23 em Durehmesser. B Linienbildfunktionen mit FWHM und FWTM aus einer einzelnen MeBposition gewonnen. C Geometrisehes Mittel von jeweils genau gegeniiberliegenden MeBposi-tionen. D Rekonstruktionen der Linienquellen mit Fouriertransformation. (Aus JASZCZAK

et al. 1977)

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transversalen Scanner mit 2 kollimierten Sonden, nach dem Prinzip von KUHL u. EDWARDS (1963) bzw. BOWLEY et al. (1973). FEINE et al. (1977) berichten tiber erste klinische Erfahrun­gen an 81 Patienten mit diesem Tomoscanner.

LOTTES u. JORDAN (1978b, c) setzen sich auf der gleichen Tagung mit dem EinfluB des Rauschens bei der dreidimensionalen iterativen Rekonstruktion nach dem ART und SIR T Verfahren auseinander und demonstrieren rekonstruierte Schichtbilder von Phantomen, auf­genommen mit dem Tomoscanner LEMT.

SchlieBlich stellen noch BRUNOL et al. (1978) den direkten VorHiufer des 7-pinhole-Kolli­mators vor. Sie verwenden 8 Pinholes auf einem Kreis von 18 cm Durchmesser in Verbindung mit einer LFOV Anger-Kamera zur Tomographie des Herzens.

Die longitudinale Abbildung tiber zeitlich modulierte Multi-pinhole Aperturen tiblicher Art (ROSENFELD u. MACOVSKI 1977) fiihrt bei KNOLL u. WILLIAMS (1977) zu dem Vorschlag eines transversalen ringformigen Tomographen, wobei zwischen Patient und einem umgeben-

178 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

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Abb. 35. Tomographische Darstellung des Herzens eines vor der Kamera rotierenden Patienten. Fiir jede Ansicht im 5° Abstand werden die im List-Mode gespeicherten Daten von der R-Zacke ausgehend in acht

Zeitintervallen a 100 ms unterteilt und dann rekonstruiert. (Aus BUDINGER et al. 1977b)

den Detektorring koaxial eine zylinderfOrmig kodierte Apertur gedreht wird. Siehe hierzu auch PRICE (1975).

Mit den Rekonstruktionsproblemen der transversalen Tomographie setzen sich KEYES et al. (1977) und HUESMAN (1977) auseinander, wobei letzterer besonders die Probleme bei unvollkommener Datenerfassung (begrenzter Raumwinkel etc.) bespricht.

Die transversale Positronen-Tomographie wird beziiglich der Gerateentwicklung durch den Ersatz der NaJ(TI)-Kristalle durch BGO-Kristalle gepragt. CRO u. FARUKHI (1977) geben nochmals eine ausfUhrliche Analyse beider Kristalle und stellen die Vorteile von BGO heraus (s. auch NESTOR u. HUANG 1975). BUDINGER (1977) prophezeit erstmals den groBen Gewinn an Signal zu Rausch-Verhaltnis bis zu einem Faktor 10 durch Einbeziehung der Time-of­Flight Information bei der Bildrekonstruktion. Dabei geht er davon aus, daB sich TOF­Auflosungen von besser als 3 cm wohl nicht realisieren lassen, womit er bis heute recht behalten hat.

Bei den Radiopharmaka findet fiir die Herzdarstellung 82Rb (y ANO et al. 1977), die llC markierte Palmitinsaure (HOFFMAN et al. 1977) und 13N Ammoniak (BROWNELL et al. 1977) Anwendung.

YAMAMOTO et al. (1977) berichten iiber zerebrale Messungen an iiber 120 Patienten mit dem 32 Kristall Positronenring des Brookhaven National Laboratory (s. ROBERTSON et al. 1973). Sie injizieren 68Ga-EDTA zur Messung der Transit Time und fUr Verteilungsstudien, und lassen 77Kr inhalieren fUr quantitative rCBF Studien.

Die Frage der exakten quantitativen Bestimmung der Aktivitatskonzentration in vivo gewinnt immer mehr an Bedeutung, und mit der transversalen Positronentomographie gelingt dies mit erstaunlicher Genauigkeit, wie z.B. EICHLING et al. (1977) mit Phantommessungen am PETT beweisen.

Auf dem 24th Nuclear Science Symposium stellen BOHM et al. (1978) ihren Positronen­Ring-Tomographen PC-95 vor, mit 95 NaJ(Tl)-Kristallen von 8 mm x 20 mm Eintrittsflache und 50 mm Dicke und 1900 simultanen Koinzidenzabfragen. Neu ist hier eine wobbelartige Bewegung des Ringes urn sein Zentrum, so daB alle Kristalle gleichzeitig eine Bewegung auf dem Umfang eines kleinen Kreises ausfUhren. Damit wird eine sehr gleichmaBige Abta­stung der Objektschicht erreicht. Eine Auflosung von 6,5 mm FWHM innerhalb der Schicht wurde gemessen (s. auch TER-POGOSSIAN et al. 1978b).

Historische Entwicklung unterteilt nach Jahreszahlen 179

Das Jahr 1978:

Die Erkenntnis, daB die Zukunft der Nuklearmedizin nicht in der bildlichen Darstellung der Morphe, sondern in der Diagnostik funktioneller AbHiufe in vivo liegt, setzt sich immer mehr durch (WAGNER Jr. 1978; ELL et al. 1978; HUNDESHAGEN 1979). Entsprechend verHiuft auch die Weiterentwicklung der Tomographie.

Die ringformigen Positronen-Tomographen erhalten immer mehr Einzelkristalle, urn Aus­beute und Auflosung ohne Ringbewegung zu erhohen und die gleichzeitige Aufnahme mehre­rer Schichten wird realisiert. TER-POGOSSIAN et al. (1978a) und MULLANI et al. (1978) stellen den PETT IV, eine Weiterentwicklung des PETT III, vor. Die simultane Aufnahme von sieben Schichten wird dadurch erreicht, daB die einzelnen NaJ(TI)-Kristalle jetzt in Zylinder­form mit 5 cm 0 und 17,5 cm Lange so angeordnet werden, daB sie quer zur Schichtebene orientiert sind und an ihren Stirnflachen je einen Photomultiplier tragen (s. Abb. 36). Da­durch wird es moglich, jeder Absorption im Kristall einem bestimmten der vier Kristallberei­che zuzuordnen (lineare Anger-Ortung). Durch geeignete Bleiblenden, als auch durch Koinzi­denzabfrage direkt gegenuberliegender Kristallbereiche (Linie b in Abb.36) werden vier Hauptschichten festgelegt. Durch zusatzliche Schragabfrage (Linie a und c in Abb. 36) zwi­schen benachbarten Adressenbereichen werden noch drei Zwischenschichten erfaBt. Die vier Hauptschichten haben eine Dicke von 16 mm FWHM im Zentrum und 17 mm in 10 cm Entfernung vom Zentrum. Fur die Zwischenschichten betragen die entsprechenden Werte 12 mm und 17,5 mm FWHM. Die raumliche Auflosung innerhalb der Schicht lag bei 15 mm FWHM bzw. 12 mm mit zusatzlichen Kollimatoren. Neben den transversalen Schichten konnte der Rechner auch koronare oder sagittale Schichten berechnen mit einer PixelgroBe von 4,8 x 4,8 mm2 .

Neben diesem Ganzkorpertomograph entstand noch im selben Jahre der PETT V, ein spezieller Hirntomograph (TER-POGOSSIAN et al. 1978b). Die konsequente Verkleinerung des MeBfeldes auf 25 cm Durchmesser und die symmetrische Anordnung der 48 MeBsonden

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Abb. 36. Die Anordnung der MeBsonden und der BIeibIenden beim PETT IV. Mit Hilfe von zwei Photomulti­pliern (PM) an den jeweiligen Stirnfliichen der zylinderf6rmigen Kristalle, wird der Absorptionsort Iiings

des Kristallzylinders bestimmt. (Aus TER-POGOSSIAN et al. 1978a)

180 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

auf einem Ring von 60 cm Durchmesser zeichnen dieses Gedit aus. Es werden nach dem gleichen Prinzip wie beim PETT IV simultan sieben Schichten gemessen, wobei der Ring nur noch eine kleine Rotationsbewegung und zusatzlich eine Wobbelbewegung urn sein Zentrum ausfUhrt (s. auch BORM et al. 1978). Die kurzeste Aufnahmezeit betragt 1 s. Die Empfindlichkeit wird mit einer Impulsrate von 50000 s - 1 fur eine Aktivitatskonzentration von 1 /lCi/cm3 in einem Phantom mit 20 cm Durchmesser angegeben. Mit dem PETT IV werden nur 40000 s - 1 unter gleichen Bedingungen erreicht.

CRO et al. (1978) greifen das Mehrschicht-Prinzip des PETT IV auf, ersetzen NaJ(TI)­Kristalle durch BGO und stellen in einer Entwurf-Studie ein Ringkonzept vor, das sowohl fUr Positronen-Emmissionstomographie, als auch in Verbindung mit einer rotierenden Ront­genrohre fUr Transmissionstomographie geeignet ist.

Die kommerzielle AusfUhrung des PETT III der ECAT der Fa. Ortec Inc., Oak Ridge, wird von PHELPS et al. (1978) ausfUhrlich beschrieben. Gegenuber dem PETT III werden hier 66 NaJ(TI)-Kristalle mit 3,8 cm 0 und 7,5 cm Dicke in sechs Blocken it. 11 Detektoren angeordnet, mit insgesamt 363 Koinzidenzabfragen. Das MeBfeld hat 50 cm Durchmesser und die Kristalle haben einen Abstand von 100 cm. Drei verschiedene Auflosungen sind wahl bar. Neben der tomographischen Schichtdarstellung konnen auch ubliche zweidimensio­nale Scans angefertigt werden, indem der Patient per Liege durch den Ring geschoben wird, und jeweils direkt gegenuberstehende Detektorblocke in Koinzidenz betrieben werden. So entstehen drei Scans unter verschiedenen Ansichten, und zwar eine ventral-dorsal und zwei dazu urn 60° geneigte Ansichten.

Von der Cyclotron Corporation wird die Positronen Kamera Model 4200 angeboten (CARROLL 1978). Es ist die kommerzielle AusfUhrung der MGH Positronen Kamera PC II von BROWNELL et al. (1978). Zwei gegenuberstehende Detektorblocke vonje 140 NaJ(TI)­Kristallen, die auf einem rechteckigen Gitter mit einer Maschenweite von 28 mm angeordnet sind. Die Anordnung der Photomultiplier ist ahnlich wie bei der PC I (s. Abb. 19). 1m Rotationsbetrieb beider Kopfe konnen bis zu 23 transversale Schichten simultan aufgenom­men werden, mit einer Schichtdicke von 14 mm FWHM. Die Rekonstruktion erfolgt durch Ruckprojektion gefilterter Projektionen. 1m Stillstand lassen sich vier longitudinale Schichten zwischen den Kopfen durch einfache Riickprojektion darstellen (s. Abb. 37).

Auch auf dem Gebiet der SPECT werden kommerzielle Neuentwicklungen vorgestellt. Die Fa. Union Carbide bringt interessante transversale Schichtscanner fUr Hirnaufnahmen, Cleon 710, und fUr Ganzkorperaufnahmen, Cleon 711, heraus. Beide Gerate arbeiten nach dem Prinzip der Abb. 38. Durch die groBvolumigen Detektoren wird eine verhaltnismaBig

Abb. 37. Die Positronen-Kamera Mo­del 4200 der Cyclotron Corporation, in Betrieb an der Medizinischen Hochschule Hannover. Sie entspricht der PC II vom Massachusetts General

Hospital

Historische Entwicklung unterteilt nach Jahreszahlen 181

hohe MeBempfindlichkeit und durch die Verschiebung des Fokus der Kollimatoren durch die Objektschicht hindurch eine groBe GleichmaBigkeit an Auflosung und Schichtdicke er­reicht. tiber erste klinische Erfahrungen berichten HILL et al. (1978) unter Anwendung von 99mTc-DPTA bei Hirnaufnahmen, und HOLMAN et al. (1979) unter Verwendung von 201Tl bei Herzaufnahmen.

Abb. 38. Prinzip der Detektoranordnung beim Cleon 710/711. Die einzelnen MeBsonden (10 Stuck beim Cleon 711, 12 Stiick beim Cleon 710) mit groBen 20 em x 13 em NaJ(TI)­Kristallen von 2,5 em Dicke haben fokussie­rende Kollimatoren. Sie sind in der Schicht­ebene ringfOrmig angeordnet und fiihren ne­ben der Drehbewegung mit 18° Inkrement eine zeilenformige Scanbewegung in der Schicht­ebene durch, wobei sich gegeniiberstehende Sonden wechselseitig auf das Objekt zu bzw. davon weg bewegen. (A us Firmenprospekt der

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Abb. 39a, b. Schichtaufnahmen mit dem LEMT bei iterativer Rekonstruktion nach dem SIRT-Verfahren. a grol3volumiges aktives Phantom in Form einer Kugelkalotte mit zwei "kalten Knoten" . b rekonstruierte

longitudinale Schichten, deren Lagen im linken Bild eingezeichnet sind

182 K. JORDAN: Me13technik in der Emissions-Computertomographie

Der Tomogscanner II der Firma J & P lost als Weiterentwicklung mit grundsatzlich gleichem Konzept den Tomoscanner MS 42S-CAT abo

Uber den erfolgreichen Einsatz der rotierenden Gamma-Kamera zur Myokarddarstellung mit 99mTc Pyrophosphat bzw. 201Tl berichten KEYES Jr. et al. (1978a, b).

Mit den Problemen des Rauschens bei quantitativen Aktivitatsbestimmungen in transver­salen Schichten setzten sich BUDINGER et al. (1978) und TSUI u. BUDINGER (1978) auseinander. Probleme der Absorptionskorrektur bei SPECT bespricht CHANG (1978).

Auf dem Gebiet der longitudinalen Tomographie mit Gamma-Strahlern Untersuchungen LOTTES u. JORDAN (1979a) die dreidimensionalen iterativen Rekonstruktionsverfahren und bewerten das SIRT-Verfahren am besten, und demonstrieren auf der 16. Jahrestagung der Gesellschaft fUr Nuc1earmedizin entsprechende Beispiele (LOTTES u. JORDAN 1979b) (s. Abb. 39).

Fur die longitudinale Tomographie kleiner Objekte, etwa bis zur GroBe eines Herzens, stellen VOGEL et al. (1978) den 7-pinhole-Kollimator vor. Bei diesem Verfahren, ebenso wie auch schon bei BRUNOL et al. (1978), werden uber mehrere Lochaperturen separate Bilder des Objektes auf dem Kristall einer GroBfeld-Kamera erzeugt und zwar unter verschiedenen Sichtwinkeln. Die Rekonstruktion mehrerer longitudinaler Schichten erfolgt nach einem ite­rativen Verfahren (s. Abb. 40).

Mit der Rekonstruktion bei der longitudinalen Tomographie mit Positronen-Strahlern setzen sich TAM et al. (1978) durch Anwendung einer Dekonvolutionsmethode und LIM et al. (1978) durch Anwendung iterativer Methoden auseinander.

Eine ebenfalls neuartige MeBanordnung fUr eine dreidimensionale Positronen-Kamera schlagen NICKELS u. MEYER (1978) vor. Sie gehen davon aus, in langen zylindrischen stabfor­migen Szintillatoren mit je einem schnellen Photomultiplier an den beiden Stirnflachen durch Flugzeitmessung den Absorptionsort im Szintillator ausreichend genau bestimmen zu kon­nen. LaBt sich dann noch durch Flugzeitmessung zwischen zwei solchen Szintillatorstaben

STRESS TL -201

TOMOGRAMS

• :1'. "

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c ......... )

•• Ii II

Abb. 40. Abbildungen mit dem 7-Pinhole-Kollimator. Oben links: Abbildung des Myokards durch die 7 Pinholes. Oben Mitte bzw. rechts: Abbildung einer Flachenquelle bzw. einer Punktquelle. Unterer Bildteil: 12 rekonstruierte Schichten von je 11 mm Dicke durch das Myokard. (Freundlicherweise von R. VOGEL

zur Verfiigung gestellt)

Historische Entwicklung unterteilt nach Jahreszahlen 183

der Emissionsort bestimmen, so wird eine dreidimensionale Ortung im Raum unmittelbar moglich, d.h., ohne jegliche Rekonstruktion. Diese zunachst bestechende Methode ist prak­tisch nicht realisierbar, da durch die groBen Laufzeitstreuungen der Lichtquanten innerhalb der langen Szintillatoren die erzielbare raumliche Auflosung sehr schlecht ist, wie umfangrei­che Messungen von JORDAN u. GETTNER (1982) und JORDAN et al. (1982) bewiesen haben.

RUSINEK et al. (1978) kornrnen in einer theoretischen Studie zu dem SchluB, daB fiir die Rekonstruktion der 133Xe-Verteilung im Him eine spharische Anordnung von 200 Detek­toren rund urn den Kopf am optimalsten sei, wobei Aktivitatskonzentrationen von 1 ~Ci/cm3 vollig ausreichen.

Das Jahr 1979:

Die transversale Tomographie mit zwei rotierenden Garnrna-Kameras findet mehr und mehr Anwendung (JASZCZAK et al. 1979a; MURPHY et al. 1979; BURDINE et al. 1979). Interes­sant ist hier auch der Einsatz eines speziellen ,fan beam' Kollimators, an Stelle des Parallel­lochkollimators, (JASZCZAK et al. 1979b). Abbildung 41 zeigt die Charakteristik dieses Kolli­mators. Eine Verbesserung der Auflosung auf 11,5 mm FWHM gegeniiber einem hochauflo­senden Parallellochkollimator mit 14 mm FWHM und gleiche bis leicht erhohte Ausbeute sind die Vorteile.

Von Erfolgen beim Einsatz der Cleon-Schichtscanner (STODDART u. STODDART 1979) wird sowohl beim Herzen (HOLMAN et al. 1979) als auch beim Him berichtet (JARRITT et al. 1979).

FIRUSIAN u. SCHMIDT (1979) setzen den Tomoscanner 425-CAT der Firma J & P bei 113 Leberpatienten ein und berichten von einer Verbesserung, wahrend die Leistungen des Vorlaufermodells, des Aberdeen Section Scanner (BOWLEY et al. 1973), in einer Studie iiber 512 Himpatienten unter Beweis gestellt werden (CARRIL et al. 1979).

/

LFOV CAMERA WITH MULTI-SLICE

FAN BEAM COLLIMATOR

AXIS OF ROTATION

Abb. 41. Der fan beam-Kollimator bei der rotierenden Anger-Kamera. Konvergierendes Verhalten innerhalb jeder transversalen Schicht (links), iibliche Parallellochkollimatoren liings der Rotationsachse (rechts). (Aus

JASZCZAK et al. 1979b)

184 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

VOGEL et al. (1979) berichten uber die Leistung des 7-pinhole-Kollimators an einer Gruppe von 65 Herzpatienten. Die Aufnahmedauer einschlieBlich Rekonstruktion betdigt 15 Minuten.

Die Idee von PRICE (1975, 1978, 1979) und KNOLL u. WILLIAMS (1977) nimmt immer mehr Gestalt an, namlich einen ringformigen Tomographen fUr Gammastrahler mit Hilfe der codierten Apertur-Abbildung zu realisieren. Wahrend PRICE bis jetzt die Anordnung nur auf einem Rechner simuliert hat, beginnen WILLIAMS et al. (1979) bzw. WILLIAMS u. KNOLL (1979) einen ersten Prototyp aufzubauen und nennen ihn SPRINT (Single Photon Ring Tomograph) (s. Abb. 42).

Erste Rekonstruktionen von Punktquellen erscheinen Erfolg versprechend, wie sich raum­lich ausgedehnte Quellen verhalten bleibt abzuwarten. Zur Rekonstruktion bietet sich das iterative ART-Verfahren an (KORAL u. ROGERS 1979). Die Rechnersimulation von PRICE (1979) ergibt eine gute Darstellung auch von kalten Knoten, allerdings unter der Annahme von hochauflosenden Detektoren ( < 1 % Energieauflosung) zur Ausschaltung von Streustrah­lung.

Auf dem Gebiet der PositronenmeBtechnik wird neben der Beschreibung von Aufbau und Leistung bekannter Gerate BROWNELL et al. (1979) fUr die MGH Positron Camera PC II, DERENZO et al. (1979) fur den Donner Ring Tomographen, WILLIAMS CW et al. (1979) fur den ECAT-II, das Positome-II von THOMPSON et al. (1979) vorgestellt. Es hande1t sich urn die Weiterentwicklung zu einem 2-Ring System mit je 64 BGO-Kristallen, mit einer Eintrittsflache von 18 x 30 mm2 und 30 mm Dicke. Der MeBfelddurchmesser betragt 30 cm bei 20 mm Schichtdicke. Drei Schichten werden simultan gemessen. Das Gerat wird von der Atomic Energy of Canada Ltd unter der Bezeichnung "Therascan 3128" zum Kauf angeboten.

Abb. 42. Die ringformige Anordnung des SPRINT. A ringformige Bleiblende mit schlitzrormigen Aperturen. Rotiert urn das Objekt im Inneren; B Bleiblenden vor den fest stehenden NaJ(Tl)-Kristallen, zur Festlegung der Schicht; C Detektoren; D gedruckte Schaltung fiir je 5 Detektoren E ungefiihrer Sichtwinkel eines

einzelnen Detektors. (Aus WILLIAMS et al. 1979)

Historische Entwicklung unterteilt nach Jahreszahlen 185

Uber mehrere interessante Anwendungen der Positronen-Tomographie wird berichtet. PHELPS et al. (1979) setzen den ECAT ein zur quantitativen Bestimmung des zerebralen Blutvolumens mit llC markierten roten Blutkorperchen und HOFFMAN et al. (1979b) berich­ten uber die getriggerte Herzaufnahme zur Herzinnenraum- und Myokard-Darstellung mit dem ECAT. SYROTA et al. (1979) verwenden den ECAT bei 32 Pankreaspatienten in Verbin­dung mit llC-Methionin.

Mit der MGH Positron Camera PC-II wird der regionale pulmonale BlutfluB durch Einatmung von 150 markiertem Kohlendioxyd bestimmt (NICHOLS et al. 1979) und die regio­nale myokardiale Durchblutung mit 68Ga markiertem Albumin Mikrospharen abgeschatzt (BELLER et al. 1979).

Ganz allgemein wird in diesem Jahr besonders der quantitativen Aktivitatsbestimmung in vivo starke Beachtung geschenkt. Die Einflusse der Absorption im Gewebe und Mog­lichkeiten zu deren Korrektur werden untersucht sowohl fur Gammastrahler (CHANG 1979; GULLBERG 1979; KEYES 1979; LOTTES U. JORDAN 1980) als auch fur Positronenstrahler (HOFF­MAN et al. 1979a; HUANG et al. 1979).

Der EinfluB des Raumwinkels, unter dem das Objekt gemessen wird (CHANG 1979; INOUYE 1979; NALCIOGLU et al. 1979; TAM et al. 1979; WOOD et al. 1979), und der begrenzten Anzahl von MeBstrahlen auf quantitative Messungen wird analysiert (HUANG et al. 1980; HOFFMAN et al. 1979c; LLACER 1979).

Einen umfassenden Uberblick uber den Stand der Emissions-Computertomographie ge­ben BUDINGER et al. (1979a). Hier werden sowohl die bekannten Verfahren beschrieben, als auch ihre individuellen Probleme und Schwachen analysiert.

Das Jahr 1980:

Das Jahr 1980 kann man als den Beginn einer neuen Ara def Positronen-Tomographie ansehen. Der Einsatz der Flugzeitmessung zur Bestimmung des Emissionsortes von Positro­nenstrahlern im dreidimensionalen Raum beginnt moglich zu werden durch einen sehr schne1-len Szintillator hoher Dichte, das Casiumfluorid CsF, mit ca. 10facher Koinzidenzausbeute wie vergleichbare schnelle Plastikszintillatoren. Obwohl CsF schon von VAN SeIVER u. HOF­STAEDTER (1952) beschrieben wird, berichten erst in diesem Jahr drei Gruppen unabhangig voneinander uber den moglichen Einsatz in der PositronenmeBtechnik (ALLEMAND et al. 1980; JORDAN U. GETTNER 1981; MULLAN! et al. 1980a, b).

Durch Messung des Zeitunterschiedes zwischen dem Eintreffen der beiden Gamma­quanten der Vernichtungsstrahlung in den gegenuberstehenden Detektofen, kann der Emis­sionsort auf der Verbindungslinie beider Detektoren bestimmt werden. Dies gelingt unter realistischen MeBbedingungen zunachst mit Ortsauflosungen von kleiner 5 em FWHM (s. JORDAN U. GETTNER 1981) (Abb. 75).

Auch mit HP Ge Halbleiterdetektoren lassen sich Auflosungen von 10 cm FWHM errei­chen (KAUFMAN et al. 1980).

Interessant bei der Weiterentwicklung der Positronenkameras sind auch die Bemuhungen, die Unterteilung in eine immer groBer werdende Zahl kleinster Kristalle zu umgehen durch Einsatz langer stabformiger Kristalle und elektronischei Bestimmung des Absorptionsortes durch eindimensionale Angerortung. MUEHLLEHNER u. COLSHER (1980) schlagen einen hexa­gonalen Ring vor, der aus sechs NaJ(TI)-SHiben von 5 x 5 cm2 Querschnitt und 40 cm Lange gebildet wird (s. Abb. 43). Die groBen Probleme der hohen Impulsraten pro Detektor werden durch spezielle Impulsverkurzung und kurze Koinzidenzzeiten gemildert.

Der Einsatz von groBflachigen Vieldraht-Proportionalkammern als Positronenkamera wird stetig weiter verfolgt. So berichten TOWNSEND u. ZANELLA (1980) und JEAVONS et al. (1981) uber eine Positronenkamera mit zwei gegenuberstehenden 20 x 20 cm2 Kammern mit

186 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Abb. 43. Hexagonale Anordnung von 6 stab­formigen Na1(TI)-Kristallen von 40 em Uinge bei einer Positronen-Kamera. Jeder Kristall ist mit 7 Photomultipliern zur Bestimmung des Absorptionsortes bestiickt. (Aus MUEHLLEH-

NER U. COLSHER 1980)

30 cm Abstand. Die Nachweiswahrscheinlichkeit der Kammer fUr 511 keV-Quanten wurde durch spezielle Konverter (JEAVONS et al. 1975) auf 8,5% verbessert. Die Koinzidenzzeit liegt bei 20 ns und die raumliche Auflosung bei 2-3 mm. 16 longitudinale Schichten von 1 cm Dicke werden rekonstruiert. Eine interessante Kammerkonstruktion schlagen BATEMAN et al. (1980) vor. Sie schichten viele diinne MWPC-Kammern iibereinander, wobei die tren­nenden Kathodenflachen aus 0,125 mm dicken und 3 mm breiten Bleistreifen bestehen, die mit 0,8 mm Abstand auf eine diinne Kunststoffolie geklebt sind. Die einzelnen Kammern mit einer Flache von 30 x 30 cm2 sind ca. 5 mm dick und 20 Kammern werden iibereinander geschichtet. Sie erreichen eine Nachweiswahrscheinlichkeit von iiber 10% bei einer raum­lichen Auflosung von 6 mm FWHM. Zwei Kammerblocks stehen sich gegeniiber und Koinzi­denzraten zwischen 5000 und 10000 s - 1 werden erwartet.

Fast schon revolutionar muten die Vorschlage von McINTYRE (1980a, b, c) an, eine Positronen-Ring-Kamera auf der Basis von NE 102 Plastikszintillatoren zu realisieren mit einer raumlichen Auflosung von 2,4 mm FWHM. Abbildung 44 zeigt die prinzipielle Anord­nung. Die notwendige Absorptionswahrscheinlichkeit wird durch eine groBe Szintillatordicke von 163 mm in radialer Richtung r erreicht. Urn die zwangsIaufigen groBen Paralaxenfehler zu vermeiden, wird diese Dicke aus 16 Einzelszintillatoren von je einer Hohe L ~ 10 mm zusammengesetzt, wobei jeder einzelne Szintillator iiber insgesamt nur 200 Photomultiplier bei total 10 Detektorringen (entspricht 163840 Szintillatoren) individuell angesprochen wer­den kann. Die Breite der Einzeldetektoren betragt W = 2 mm am inneren, W = 3 mm am auBeren Durchmesser. Die Dicke s = 4,8 mm ergibt eine Schichtdicke von ca. 2,4 mm FWHM. Die Empfindlichkeit bei 10 Schichten und einer Ausdehnung in z-Richtung von ca. 9 cm ist vergleichbar mit der des Donner-Ringes (DERENZO et al. 1979) bei besserer raumlicher Auflosung und geringeren Kosten. Der'ideale Tomograph? Man muB einer Reali­sierung mit Interesse entgegensehen, obwohl die Probleme der Lichtleitung sehr groB sein diirften.

Weitgehend realisiert ist der "Neuro-PET", der von BROOKS et al. (1980) vorgestellt wird. Neben dem Positom-II (THOMPSON et al. 1979) ist es der zweite Tomograph mit BGO-Kristal­len. 4 Ringe mit je 128 Kristallen, einer Eintrittsflache von 8,25 x 20 mm2 und einer Hohe von 35 mm ermoglichen die simultane Aufnahme von sieben Schichten einer Dicke von 10 mm FWHM im Zentrum, bei einer geometrischen Auflosung von 4,5 mm im Zentrum

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen

Abb. 44. Vorschlag einer Positronen-Kamera mit mehreren Detektorringen, die aus je 16384 klei­nen Plastikszintillatoren gebildet werden, deren Licht durch Lichtleitung innerhalb einer Szintilla­torreihe und durch Fiberoptiken zu Photomulti-

pliern gefiihrt werden. (Aus McINTYRE 1980b)

10 Detector Rings (4 Shown)

Lead Shield

187

(8, z)

Z Optical

~S Fibers

---z

und 7 mm auf einen 10 em Radius. Die PatientenOffnung ist mit 25 em so knapp wie moglieh fUr Hirnaufnahmen gehalten. Die gemessene Auflosung im Zentrum betragt 6,3 mm FWHM (BROOKS et al. 1982).

Ebenfalls mit BGO-Kristallen bestiiekt ist der Positronen-Hirntomograph "Positologiea" von NOHARA et al. (1980). Interessant ist hier die unregelmaBig verteilte Anordnung der 64 Kristalle auf einem Ring von 88 em Durehmesser, der kontinuierlieh mit bis zu einer Umdrehung pro sec rotiert. Dies ergibt eine sehr gute Sampling-Charakteristik. Die Kristalle haben eine Eintrittsflaehe von 12 x 20 mm2 bei 26 mm Hohe und die Auflosung in der Sehieht wird mit 8-9 mm FWHM angegeben.

AusfUhrliehe Besehreibungen vom Donner-Ring geben BUDINGER et al. (1980) bzw. HUES­MAN u. CAHOON (1980), und vom PC-95 Ring-Tomographen wird iiber ein lahr praktisehe Erfahrung beriehtet (ERIKSSON et al. 1980).

Die klinisehe Anwendung der Positronentomographie konzentriert sieh besonders auf Herz und Hirn (SCHELBERT et al. 1980a; KUHL et al. 1980; ERICSON et al. 1980; FRACKOWIAK et al. 1980).

Auf dem Gebiet der transversalen Tomographie mit Gammastrahlern ist besonders die Vorstellung des "DCAT" interessant (STOKELY et al. 1980), der von der danisehen Firma medimatie unter dem Namen "Tomomatie 64" vertrieben wird. Es handelt sieh bei dem bereits auf dem 1st International Symposium on Positron Emission Tomography, Montreal 1978, von LASSEN et al. (1978) vorgestellten Gerat urn einen Hirn-Tomographen fiir nieder­energetisehe Gammastrahler «200 keV), der simultan drei Sehiehten miBt. 64 kollimierte Nal(Tl)-Kristalle in vier Banken Ii 16 Kristalle angeordnet (ahnlieh dem Mark IV von KUHL) rotieren in 5 Sek. urn 1800 urn das Objekt (s. Abb.45). Die erwartete Empfindliehkeit pro Sehicht solI 57000 imp/sec/IlCi/ml betragen fUr ein 20 em Durchmesser Phantom gefUllt

188 K. JORDAN: MeI3technik in der Emissions-Computertomographie

Abb. 45. Hirntomograph zur simultanen Aufnahme von 3 parallelen Schichten. 64 stabformige NaJ(Tl)­Kristalle sind mit je drei fokussierenden Kollimatoren ausgerustet und mehrere Photomultiplier sorgen fur die Bestimmung des Absorptionsortes im Kristall. (Freundlicherweise von der Fa. Medimatic AjS zur Verfu-

gung gestellt)

mit 99mTc, bei einer Auf16sung von 17 mm im Zentrum und einer Schichtdicke von 23 mm. Uber erste Anwendungen bei rCBF-Messungen mit 133Xe Inhalation berichten HENRIKSON etal. (1980).

Uber die Leistungen des Cleon 710 Hirn-Tomographen erscheinen mehrere Arbeiten, die sich sowohl mit den physikalischen Leistungsparametern auseinandersetzen (JARRITT et al. 1981; MCCREADY et al. 1980; FLOWER u. PARKER 1980) als auch von sehr erfolgreichem Einsatz bei der Hirnszintigraphie mit 99mTc Pertechnetat berichten (ELL et al. 1980; MCCREADY et al. 1980).

In die weiterhin positiven Berichte iiber den 7-pinhole-Kollimator (VOGEL et al. 1980; KIRCH et al. 1980) mischen sich auch bereits die ersten kritischen Stimmen. So weisen WIL­LIAMS et al. (1980) darauf hin, wie schlecht die iiberlagerungsfreie Trennung der einzelnen Schichten gelingt, und CHANG u. HENKIN (1980) registrieren einen sehrunterschiedlichen Schichtabstand mit zunehmender Tiefe. Die zum Teil widerspriichlichen Ergebnisse, beson­ders von Phantommessungen, kHirt BUDINGER (1980) mit dem Nachweis, daB die Giite der Rekonstruktion von der geometrischen Form und diumlichen Orientierung des Objektes abhangt.

LOTTES u. JORDAN (1981) wei sen daraufhin, daB immer dann, wenn das Rekonstruktions­volumen in der Tiefe kleiner ist als die raumliche Ausdehnung der Aktivitat im Objekt, bei der longitudinalen Tomographie unkorrigierbare Randfehler auftreten. SchlieBlich weisen ROLLO u. PATTON (1980) noch einmal mit aller Deutlichkeit auf die Schwachen des 7-pinhole­Kollimators hin.

ROGERS et al. (1980) kombinieren ihre Methode der Abbildung mit zeitlich modulierten codierten Aperturen mit einer kleinen portablen Kamera zu Myokardaufnahmen und geben Auf16sungen in den Schichten zwischen 4 und 8 mm FWHM an, bei Schichtdicken zwischen 11 und 29 mm FWHM je nach Lage der Schicht.

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen 189

Die Bemiihungen, auch fUr den Pho/Con-Scanner eine Rekonstruktion der Schichten per Computer zu erreichen, werden besonders von PICKENS et al. (1980, 1981) fortgefUhrt.

Die von RUSINEK et al. (1978) erwahnte Studie iiber die Anordnung von 200 Detektoren spharisch urn den Schadel zur Rekonstruktion der 133Xe Verteilung im Hirn hat Gestalt angenommen, und iiber erste Phantommessungen berichten RUSINEK et al. (1980).

Die Probleme der quantitativen Aktivitatsbestimmung werden weiter intensiv diskutiert (SOUSSALINE et al. 1981 a; BERGSTROM et al. 1980; BRITTON et al. 1981).

Fiir die rotierende Kamera weisen LIM et al. (1980) noch einmal detailliert auf die Vorteile des fokussierenden Kollimators in Verbindung mit einer GroBfeldkamera hin, JASZCZAK et al. (1980) geben einen ausfUhrlichen allgemeinen Uberblick iiber die Tomographie mit Gamma-Strahlern und LARSSON (1980) analysiert in sehr anschaulicher Weise die Probleme bei der rotierenden Kamera.

Einen ausfUhrlichen Uberblick iiber den Stand der tomographischen Hirnuntersuchungen mit Gamma-Strahlern geben COWAN u. WATSON (1980) und iiber den Einsatz der Emissions­Tomographie am Herzen SCHELBERT et al. (1980b).

Das Jahr 1981 :

Der Trend zur weiteren Optimierung der Positronen-Tomographen halt unvermindert an. Dabei wird sowohl weiterhin der NaJ(TI)-Kristall durch BGO-Kristalle (MOSZYNSKI et al. 1981; ALKHAFAJI 1981) ersetzt, als auch die Konstruktion beziiglich Ausbeute und Auflosung optimiert, d.h. fUr Hirnaufnahmen werden ganz spezielle Hirn-Tomographen realisiert. So stellt die Firma EG & G Ortec ihren "Neuro-ECAT" vor (WILLIAMS et al. 1981; HOFFMAN et al. 1981 a). 1m Gegensatz zum ECAT-II sind nicht sechs Detektorbanke hexagonal, son­dern acht Banke oktagonal angeordnet, wahrend die Scan-Bewegungen die gleichen sind. Jede Bank enthalt drei nebeneinander liegende Reihen von je 11 BGO-Kristallen mit 17 x 21 mm2 Eintrittsflache und 29 mm Hohe. Das ergibt 88 Kristalle pro Ring bzw. 264 fUr die drei Ringe, mit denen fiinf Schichten rekonstruiert werden. Abbildung 46 zeigt den Querschnitt durch zwei gegeniiberstehende Detektorbanke und die moglichen Betriebsarten. 1m Betriebsmodus a betragt die raumliche Auflosung in der Schicht 10,35 mm FWHM bei einer Empfindlichkeit von 39000 Imp/s/J.lCi/ml, in der Betriebsart b sind die entsprechen­den Werte 8,9 bzw. 16500. Die zugehorigen Schichtdicken sind 15,5 mm bzw. 13,5 mm FWHM. Der Gewinn an Auflosung und Kontrast bei Betriebsart b wird in der Arbeit von HOFFMAN et al. (1981 a) eindrucksvoll an Patientenaufnahmen demonstriert.

Die Firma Instrument AB Scanditronix stellt den Positronen-Hirn-Tomographen PC 384-7B vor, der von ERIKSSON et al. (1982) ausfUhrlich beschrieben wird (s. auch das Jahr 1982).

Den Bemiihungen von MUEHLLEHNER (s. Abb 43), die Unterteilung in diskrete Einzelkri­stalle beim Ring zu umgehen, setzen BURNHAM et al. (1981) eine interessante Zwischenlosung entgegen. Sie bauen den Kristallstab aus einer Vielzahl optisch getrennter kleiner Einzelkri­stalle auf, die eng aneinander gepackt sind und erreichen damit bei Anger-Ortung mit langs aufgesetzten Photomultipliern eine erheblich bessere Ortung, als mit dem homogenen Kristallstab (s. auch Abb. 54).

Eine interessante Losung fUr ein hybrides Ringsystem schlagen KANNO et al. (1981) vor, das "Headtome". Eine ringformige Anordnung von 64 NaJ(Tl)-Kristallen mit einer Eintritts­flache von 16 x 28 mm2 und 70 mm Dicke ermoglicht sowohl iibliche Positronen-Tomogra­phie bei einer Rotations- und einer Wobbelbewegung des Detektorringes als auch Tomogra­phie mit niederenergetischen Gammastrahlern wie 99mTc, 81mKr und 132Xe. Zu diesem Zweck wird vor die Kristalle ein spezieller Kollimatorring geschoben (s. Abb.47). Als Auflosung werden 7,5-10 mm FWHM genannt bei 21000 Imp/s/J.lCi/ml fUr ein 20 cm Durchmesser

190 K. JORDAN: MeBtechnik in der Ernissions-Cornputertornographie

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Abb. 46a, b. Zwei unterschiedliche Betriebsarten beirn Neuro-ECAT. a Die drei Reihen nebeneinander liegen­der Kristalle sind nicht durch Bleiblenden abgeschirmt (die Shadow Shields sind weggeklappt) und die Bleisepten zwischen den Schichten sind entfernt. Hohe Ernpfindlichkeit, geringere Auflosung; b Bleiblenden vor den Kristallen begrenzen das Eintrittsfeld der einzelnen Detektoren und Bleisepten sorgen fUr zusiitzliche

Schichttrennung. Hohe Auflosung und Kontrast, geringere Ernpfindlichkeit. (Aus WILLIAMS et al. 1981)

Crystol Ring CirCle~,

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SUb-Fln~;a Cross Section View of Fin Collimator

Abb. 47. Anordnung der Kollimatoren fiir niederenergetische Gamrnastrahlung beim HEADTOME. Sie bestehen aus W olframblechen und haben fokussierende Eigenschaften. Die Achsen aller einzelnen Kollirnato­ren werden synchron urn ± 30° urn ihre Mittellage rnotorisch bewegt, so daB aIle Kollirnatorachsen das MeBfe1d von 21 em Durchrnesser voll iiberstreichen. Zusiitzlich fUhrt der Ring eine schrittweise rotatorische

Bewegung aus. (Aus KANNO et al. 1981)

Historische Entwicklung unterteilt nach Jahreszahlen 191

Phantom. Weitere technische Einzelheiten finden sich bei TANAKA et al. (1981). Es werden hier iibrigens NaJ(TI)-Kristalle eingesetzt wegen der erheblich besseren energetischen Auflo­sung, die zur Streustrahlungsunterdriickung bei Gamma-Messung wichtig ist.

DERENZO et al. (1981) berichten iiber die Umriistung des Donner 280 Kristallringes von NaJ(TI) auf 280 BGO-Kristalle und steigern die Empfindlichkeit urn einen Faktor 2,3 bei gleichbleibender raumlicher Auflosung.

Neben der Rotations- und Wobbe1bewegung der Detektorringe wurden immer wieder andere Anordnungen und Bewegungsablaufe vorgeschlagen. Einen interessanten Vorschlag machen CHO et al. (1981) mit ihrem "Dichotomic Ring". Der Ring wird in zwei Halften aufgeteilt, die im Gegensatz zur zweidimensionalen Wobbelbewegung 4 diskrete Stellungen zueinander einnehmen (s. auch Abb. 81).

COLSHER U. MUEHLLEHNER (1981) setzen sich mit der Wobbe1bewegung auseinander, und KOURIS et al. (1981) geben einen allgemeinen Uberblick iiber die Probleme des Datensam­melns beim Positronen-Ring.

TER-POGOSSIAN et al. (1981) diskutieren ausfiihrlich die Moglichkeiten der Flugzeitmes­sung bei der Positronen-Tomographie. Sie rechnen mit einer Zeitauflosung von kleiner als 500 ps bzw. kleiner als 75 mm Ortsauflosung. Damit laBt sich bei der Rekonstruktion das Signal/Rausch Verhaltnis urn etwa einen Faktor 4 verbessern (s. auch Abb. 77, 78).

Das Problem der langwierigen Aufnahme eines Transmissions-Scans zur Korrektur der Absorption beim Positronen-Tomographen umgehen HUANG et al. (1981) dadurch, daB sie die Transmissionsaufnahme nicht unmitte1bar zur Korrektur heranziehen, sondern in einer vergleichsweise statistisch schlechten Transmissionsaufnahme (kiirzere Aufnahmezeiten) per Rechner die Grenzen von Gewebebereichen bestimmen lassen, die signifikant unterschiedliche Absorptionskoeffizienten aufweisen. Mit Hilfe dieses Verteilungsbildes werden dann die Kor­rekturfaktoren berechnet.

Die sehr ausfiihrliche Serie von Arbeiten iiber die Probleme der quantitativen Aktivitats­bestimmung mit Hilfe der Positronen-Tomographie (HOFFMAN et al. 1979a; HUANG et al. 1979, 1980) wird mit zwei Beitragen fortgesetzt, HOFFMAN et al. (1981 b) und MAZZIOTTA et al. (1981). Von den zahlreichen klinischen Anwendungsbeispie1en soIl erwahnt werden der Einsatz von 82Rb in Verbindung mit dem Donner-Ring zur Untersuchung von Storungen der Blut-Hirn-Schranke (YEN u. BUDINGER 1981). Es wurden dabei Tumoranreicherungen von 82Rb urn den Faktor 10 gegeniiber dem normalen Hirngewebe festgestellt.

GOODMAN et al. (1981) setzen neben dem bekannten 18F-2-FDG ein 18F-3-FDG zur Stoffwechseluntersuchung von Hirn und Herz ein in Verbindung mit der MGH Kamera PC II. Mit der gleichen Kamera werden regionale Ventilations- und Perfusionsstudien der Lunge mit 13N durchgefiihrt (AHLUWALIA et al. 1981), und die quantitative Bestimmung der regionalen extravaskularen Lungendichte gelingt durch Kombination von Emissions­Tomographie mit liCO und Transmissions-Tomographie (RHODES et al. 1981). llC markierte Methylglukose wird zur Stoffwechse1untersuchung am Herzen eingesetzt (VYSKA et al. 1981).

Die Tomographie mit Gamma-Strahlern wird bereichert durch die Ergebnisse, die LASSEN mit dem Tomomatic 64 bei Inhalation von 133Xe erzielt (LASSEN et al. 1981; LASSEN 1982; LAURITZEN et al. 1981) (s. auch Abb.48). Interessant sind nicht nur die Verteilungsbilder der Hirndurchblutung, sondern auch die Moglichkeit der absoluten Berechnung des regiona­len Blutflusses (CELSIS et al. 1981).

Bei der Tomographie mit rotierender Gamma-Kamera mehren sich die Bemiihungen, neben den gemessenen transversalen Schichten per Computer auch sagittale und frontale Schichten (SOUSSALINE et al. 1981 b) bzw. schrag liegende Schichten zu berechnen (BORELLO et al. 1981). MIRELL et al. (1981) rekonstruieren Herzwandtomogramme des linken Ventrikels aus nur zwei statischen Aufnahmen des Herzens, frontal und 45° LAO, wahrend verschiede­ner Herzphasen.

192 K. JORDAN: MeBteehnik in der Emissions-Computertomographie

Abb. 48. 63jiihrige Patientin mit TIA (transitorisehe isehiimisehe Attaeken) naeh zwei Episoden reehtsseitiger Blindheit. 1m Angiogramm fand sieh ein VersehluB der reo A. earotis int., der CT-Befund war unauff<illig. Das 133Xe CBF Tomogramm ist in H6he OM + 5 em dargestellt. Vnter Ruhebedingungen beobaehtet man einen diskret verminderten FluB reehts; 30 min naeh Azetazolamid (1 g) (DIAMOX) wiiehst der FluB auf

der linken, nieht so auf der reehten Seite. (Freundlieherweise von N.A. LASSEN zur Verfiigung gestellt)

Ein interessantes Korrekturverfahren fUr die Absorption auf iterativer Basis geben W AL­TERS et al. (1981) an, wobei sie sich Transmissionsmessungen ersparen.

Eine groBe Zahl von Arbeiten befassen sich mit der 7-pinhole-Tomographie, wobei die meisten kritisch urteilen. Stellvertretend soIl hier eine Diskussion der geistigen Vater dieser Methode genannt werden, LE FREE et al. (1981). Vergleiche zwischen 7-pinhole- und rotieren­der Kamera, fallen eindeutig zu Gunsten der letzteren aus (TAMAKI et al. 1981; MULLANI et al. 1981). Auch dem rotierenden Slanthole-Kollimator wird eine Uberlegenheit iiber den 7-pinhole-Kollimator bescheinigt (LEWIS et al. 1981).

Eine elektronische Kollimierung fUr Gamma-Strahler schlagen SINGH u. DORIA (1981) vor. Das Objekt wird beobachtet von zwei planen-flachigen Detektoren, die in festem Ab­stand parallel zueinander angeordnet sind. So kann der Eintrittsdetektor (1) eine rechteckige Matrize von vielen kleinen Halbleiterkristallen sein, wah rend dahinter eine Gamma-Kamera (2) angeordnet ist (s. Abb. 49). Durch Koinzidenzabfrage kann die Richtung des von Detek­tor 1 ausgehenden Streuquants bestimmt werden. Aus der absorbierten Energie I1E im ersten Detektor laBt sich der Streuwinkel () berechnen. Die Einfallsrichtung des primaren Gamma­quants E muB also auf der Mantelflache eines Kegels mit dem Offnungswinkel 2 () liegen, des sen Spitze mit dem Detektorelement 1 identisch ist. Die Einfallsrichtung kann nicht ein­deutig festgelegt werden, die Riickprojektion einer Punktquelle in eine oder mehrere Bildebe­nen besteht also aus der Uberlagerung von vie len Kreisen bzw. Ellipsen. Es handelt sich auch urn eine Art codierter Apertur-Abbildung und nur durch iterative Rekonstruktion (DORIA U. SINGH 1982) lassen sich daraus Schichtverteilungen berechnen. Obwohl das Verfah­ren fUr niedrige Energien (141 keV) eine sehr hohe Empfindlichkeit aufweist, da kein Kollima­tor vorhanden ist, ist zu befUrchten, daB wie beiallen codierten Apertur-Abbildungen der hohe Informationsgewinn durch die extreme Rauschverstarkung bei der Rekonstruktion verloren geht.

Eine Reihe umfangreicher Ubersichtsarbeiten setzen sich mit den Moglichkeiten sowohl der Positronen-Tomographie (PHELPS 1981; TER-POGOSSIAN 1981; WOLF 1981) wie auch der Tomographie mit Gamma-Strahlern auseinander (ELL U. KHAN 1981; BUDINGER 1981). BUDINGER spricht dabei sogar von einer Wiedergeburt der Hirnszintigraphie und beruft sich dabei auf die Leistungen von Cleon 710, Mark IV, Tomomatic 64 und Headtome.

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen

Object containing activity (Primary energy, E)

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193

Detector 2

Abb. 49. Prinzip der elektronischen Kollirnierung von Gammastrahlung. In einem Detektorelement des Detek­tors 1 findet eine Comptonabsorption statt. Das koinzident auftretende Streuquant wird von einem Detektor­element des Detektors 2 absorbiert. Durch Bestimmung der absorbierten Energie I1E im Detektor 1 ist die Energie des Streuquants E - AE bekannt und damit nach den Regeln der Comptonstreuung der Streuwin-

kel 8. (Aus SINGH u. DORIA 1981)

Allgemeine Ubersiehten uber die apparative Seite der Tomographie geben JORDAN (1981) und speziell fUr die Positronen-Tomographie BROOKS et al. (1981) sowie fur die Gammastrah­len-Tomographie MUEHLLEHNER u. COLSHER (1981).

Das Jahr 1982:

Eine groBere Zahl von Veroffentliehungen befaBt sieh mit der Anwendung der Flugzeit­messung (TOF) bei der Positronen-Tomographie. Stellvertretend sollen hier genannt werden zwei Arbeiten zum Super PETT I, TER-POGOSSIAN et al. (1982 a) und YAMAMOTO et al. (1982a), und zwei Arbeiten zum LETI TTV.01 Tomograph aus Grenoble, LAVAL et al. (1982) und GARIOD et al. (1982).

Der Super PETT list ein Vier-Ring-Tomograph mit 4 x 96 CsF-Kristallen von 25 mm o und 45 mm Hohe, und einem MeBfeld von 45 em Durehmesser. Die Ringe fUhren eine Wobbelbewegung auf einem 3 em 0 Kreis, eine Rotationsbewegung urn 200 und eine lineare Bewegung von 7,5 mm langs der Patientenhauptaehse dureh. Sieben Sehiehten werden simul­tan registriert, mit einem Sehiehtabstand von 1,5 em. Minimale Seanzeit eine Sekunde. Die Auflosung innerhalb der Sehieht betragt 8 mm FWHM im High Resolution Mode (Kristall­EintrittsOffnung 10 x 25 mm2 ) und 12 mm FWHM im Low Resolution Mode (EintrittsOff­nung 25 mm 0). In longitudinaler Riehtung werden 11,4 mm FWHM genannt. Abbildung 50 zeigt Beispiele von Hirn und Herz.

Der LET! Tomograph ist sehr ahnlieh aufgebaut, mit vier Ringen Ii 96 CsF-Kristallen von 24 mm Durehmesser und 40 mm Hohe. Der Ring wobbelt auf einem Kreis von 28 mm o und rotiert zusatzlieh. Ais erreiehte Zeitauflosung werden ca. 350 ps entspreehend 5,25 em FWHM genannt. Die Mogliehkeit der Verbesserung dureh Ersatz der CsF- dureh BaF2 -

Kristalle wird erstmals erwahnt, und von 300 ps FWHM Zeitauflosung beriehtet, entspre­chend 45 mm FWHM.

Kleinere CsF-Kristalle mit 18 mm Durehmesser und 45 mm Lange verwenden MULLANI et al. (1982) in ihrem TOF PET. Funf Ringe mit je 144 Detektoren erlauben die simultane Aufnahme von 20 Sehiehten mit einem Sehiehtabstand von 5,4 mm, wenn wahrend der Aufnahme eine lineare Seanbewegung in z-Riehtung (senkreeht zur Sehiehtebene) durehge­fUhrt wird. Die Auflosung in der Sehiehtebene wird mit 7-13 mm FWHM erwartet.

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b

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen 195

JORDAN U. GETTNER (1982) und JORDAN et al. (1982) weisen nach, daB sich in Uingeren stabformigen Kristallen mit der TOF-Methode Ortsauflosungen bei der Bestimmung des Absorptionsortes von nur 40 mm FWHM unter realistischen MeBbedingungen erreichen lassen.

McINTYRE (1982) variiert den Vorsehlag seiner Positronen-Kamera mit Plastik-Szintilla­toren (s. Abb. 44), indem er Photomultiplier radial auBen an den Kristallringen aufsetzt und so zusatzlich TOF-Messungen durehfUhrt.

LLACER et al. (1982) kommen in einer theoretisehen Studie zu dem Ergebnis, daB sieh mit HP Ge-Halbleiterdetektoren Zeitauflosungen vergleichbar mit denen von CsF erreichen lassen mussen.

Eine interessante Neuentwicklung, der PETT VI, verwendet ebenfalls CsF-Kristalle, aber ohne Flugzeitmessung, nur mit extrem kurzer Koinzidenzauflosungszeit des Systems von 5,9 ns, auf Grund der sehr kurzen Abklingzeitkonstante der Kristalle mit 1,5 ns FWHM Zeitauflosung fUr das einzelne Detektorpaar (TER-POGOSSIAN et al. 1982b; YAMAMOTO et al. 1982b). Damit HiBt sieh die Anzahl der zufalligen Koinzidenzen erheblich verringern und hohe Impulsraten verarbeiten.

Der PETT VI hat vier Detektorringe mit je 72 CsF-Kristallen einer Eintrittsflaehe von 20 x 24 mm2 und 65 mm Hohe. Das MeBfeld hat 27 em 0 und sieben Schichten mit einem Abstand von 1,44 em werden registriert. 1m Low Resolution Mode ist die volle Kristallflache wirksam, im High Resolution Mode reduzieren Bleiblenden auf 10 x 24 mm2 Eintrittsflaehe. Die entsprechenden Auflosungen in den Schichten liegen zwischen 11,6 und 13,9 mm bzw. 6,8 und 7,8 mm FWHM. Niedrigste Scanzeit ist eine Sekunde.

Die Instrument AB Scanditronix bietet an den "PETT 600", der dem PETT VI entspricht und den "SUPERPETT 2000", der dem Super PETT I entspricht.

Der Trend zu immer kleineren Kristallbreiten haJt an. NAHMIAS et al. (1982) stellen einen Ring mit 160 BGO-Kristallen auf einem Durchmesser von 52 em vor. Die Kristalle mit 10 x 25 mm2 Eintrittsflache und 45 mm Hohe sind eng aneinander gepackt, ohne jegliche Zwischenabsehirmung. Jeder Kristall hat seinen eigenen Photomultiplier. Sie geben 6,4 mm FWHM als Auflosung an, ohne jegliche Bewegung des Ringes.

Noeh kleinere BGO-Kristalle mit 4,5 mm Breite schlagen RICCI et al. (1982) vor, die sie ebenfalls eng aneinander packen und nur mit der optisehen Reflexionsfarbe als Zwisehen­schicht. Bei 100 em Detektorringdurehmesser und einer 64CU Linienquelle erreiehen sie Auf­losungen von < 5 mm FWHM und < 11 mm FWTM.

Eine neue Hirn-Positronenkamera mit vier Ringen von je 96 BGO-Kristallen auf einem Durehmesser von 48 cm stellen ERIKSSON et al. (1982) vor. Es werden sieben Schichten mit einer Auflosung von 7,7 mm FWHM bei Sehiehtdieken urn die 12 mm gemessen (s. Abb. 51).

Die Weiterentwieklung der Positronenkamera "Positologica" (siehe 1980) zur "Positolo­giea II" bringt eine Erweiterung auf drei Ringe von je 160 BGO-Kristallen (yAMAMOTO U. KAWAGUCHI 1982). Dabei sind jeweils vier Kristalle mit zwei Photomultipliern zu einem sog. Quad-Detektor zusammengefaBt (MURAYAMA et al. 1982) (s. auch Abb. 52). Auf jedem Ring sind 40 Quad-Detektoren wieder ungleiehmaBig verteilt angeordnet. Eipe sehr gute analytisehe Untersuehung mit Anwendung auf diesen Tomographen geben TANAKA et al. (1982).

Ebenfalls weiterentwiekelt zu einer Drei-Ring-Anordnung wurde das hybride System Headtome II, S. aueh 1981. HIROSE et al. (1982) geben eine Besehreibung des Gerates, welches dem Headtome sehr ahnlieh ist und UEMURA et al. (1982) zeigen eindrueksvolle rCBF Auf-

.. Abb. 50a, b. leweils 10 Schnitte durch das menschliche Hirn nach !leO-Inhalation (a) und durch das menschliche Herz mit Infarkt nach i.v. Injektion von !le markierter Palmitinsaure (b) (Freundlicherweise

von M.M. TER-POGOSSIAN zur Verfiigung gestellt)

196 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Abb. 51. Meningiom nach Applikation von 68Ga EDT A (a) bzw. llC markierter Glukose (b). Aufgenommen im KaroIinska Hospital, Stockholm, mit der PC 384-7B Positronen-Kamera. (FreundIicherweise von L.

Gamma-rays

Optical shielding

coupling

shielding

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ERIKSSON zur Verfiigung gestellt)

Qua d-det ecter Uni t

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Abb. 52. Anordnung von 4 BGO-Kristallen mit 2 Photomultipliem zu einem Quad-Detec­tor. Die beiden auBeren Kristalle 1 und 4 sind optisch abgeschirrnt gegen die beiden Kristalle 2 und 3, die optisch gekoppelt sind. Damit laBt sich eine eindeutige Zuordnung zu jedem einzeInen Kristall tinden. (Aus YAMAMOTO U.

KAWAGUCHI 1982)

nahmen mit 81mKr als Beispiel fUr den Betrieb mit Gamma-Strahlern, hier noch mit dem Headtome aufgenommen.

HUESMAN et al. (1982) stellen fUr ringformige Tomographen ein neues Sampling-Schema vor, nach Art der Bewegung von Muschelschalen, und nennen es Clamshell-Sampling. Es kennt nur zwei mechanische Stellungen, die eng beieinander liegen (s. auch Abb. 80).

Den Aufbau einer Mehrschicht-Positronenkamera hochster Auflosung, mit Hilfe von 6 hexagonal angeordneten Vieldraht-Proportionalkammern, schlagen DEL GUERRA et al. (1982a) VOL Sie nennen 3 mm FWHM fUr die Auflosung in der Schicht, bei 3 mm Schicht­dicke. Die Empfindlichkeit liegt ca. urn einen Faktor 4,5 niedriger als bei groBen BGO­Kristall-Systemen. Die Koinzidenzauflosungszeit des Systems betragt 200 ns.

Historische Entwicklung unterteilt nach Jahreszahlen 197

Fur eine longitudinale Positronenkamera mit zwei gegenuberstehenden Vieldraht-Propor­tionalkammern von 25 x 25 cm2 Flache, zur Untersuchung kleinerer Objekte, werden Auflo­sungen von 4 mm FWHM genannt. Uber dieses "SHARP" genannte System berichtet MCKEE (1982).

Stellvertretend fUr die groBe Anzahl von Arbeiten, die sich mit den Einflussen der ver­schiedenen Parameter (Sampling, KristallgroBe, Zeitverhalten, Kollimation usw.) auf die Leistung eines Positronen-Tomographen befassen, sei hier die Ubersicht von DERENW et al. (1982) genannt, die auch ein umfangreiches Literaturverzeichnis enthalt. HOFFMAN et al. (1982) setzen sich mit dem EinfluB der nicht uber das ganze MeBfeld gleichmaBigen raum­lichen Auflosung auseinander, und TER-POGOSSIAN et al. (1982) diskutieren den EinfluB der Organbewegung bei quantitativen Herzuntersuchungen. SchlieBlich analysieren PHELPS et al. (1982), welchen Vorteil immer kleinere Kristalle fUr die Auflosungsverbesserung ohne uner­tragliche Rauschverstarkung haben. Sie nennen dies Verfahren SAT (Signal-Amplification Technique) und es beruht auf der Verwendung von Kristallen mit so kleiner Eintrittsbreite, daB die resultierenden MeBstrahlen dunner sind als die raumliche Auflosung in der rekon­struierten Schicht. Diskutiert wird dieses Verfahren erstmals von PHELPS et al. (1981).

Auf der Anwendungsseite der Positronen-Tomographie sind zunachst die Uberlegungen von HUANG et al. (1982a) zu erwahnen, die versuchen, die Doppel-Tracer-Technik auch fUr Positronenstrahler zu realisieren. Da die Energie immer gleich ist (511 keY), werden hier die unterschiedlichen Zerfallszeiten ausgenutzt, urn zwischen zwei simultan vorhandenen Strahlern zu unterscheiden. Dies konnte auch dazu dienen, die Messung der Absorptionskoef­fizienten mit auBerer Strahlenquelle und die Messung der Aktivitatskonzentration im Objekt simultan durchzufUhren. Die Probleme, besonders mit der Rauschverstarkung, sind allerdings noch groB.

Stoffwechsel und Durchblutung von Herz und Hirn bestimmen die Anwendung der Posi­tronen-Tomographie (GOLDSTEIN 1982; BARON et al. 1982; VYSKA et al. 1982; HUANG et al. 1982b). BUDINGER et al. (1982) geben allgemeine Kriterien zur notwendigen Leistung eines Positronen-Tomographen bei Herzuntersuchungen. Uber den Einsatz von 11C markiertem Methionin zur Pankreasuntersuchung berichten MEYER et al. (1982). Dosisabschatzungen fUr gebrauchliche Positronenstrahler gibt KEARFOTT (1982a, b).

Die Tomographie mit Gammastrahlern wird von der rotierenden Gamma-Kamera be­herrscht. 10 verschiedene Systeme kommerzieller Bauart werden in einer ausfuhrlichen Uber­sicht bezuglich ihrer physikalischen Daten und Leistungsparameter verglichen (JASZCZAK 1982). Zusatzlich wurde das inzwischen von der Shimadzu Corp. gelieferte Headtome SET-230 in den Vergleich mit aufgenommen, welches dem Headtome II entspricht. Auch die rotierende Kamera "Omega 500" von der Firma Technicare ist in der Ubersicht enthalten, die erstmals die Moglichkeit einer elliptischen Bewegungsbahn urn den Patienten bietet, neben der ublichen Kreisbewegung (GOTTSCHALK u. SALEM 1982). Damit werden Verbesse­rungen der raumlichen Auflosung und der Homogenitat erzielt.

Eine Beschreibung des Standes der Technik gibt BUDINGER (1982a) und die Perspektiven der SPECT beschreiben KEYES Jr. (1982) und ELL et al. (1982). COLEMAN et al. (1982b) brechen eine Lanze fUr die Hirn-Tomographie mit Gammastrahlern. Eine Vielzahl von Arbei­ten setzt sich mit den auBeren Einflussen auf die Leistung von SPECT Systemen auseinander. So berichten u.a. SOUSSALINE et al. (1982) und MOORE (1982) den EinfluB der Absorption, BECK et al. (1982) den EinfluB der Streustrahlung, ROGERS et al. (1982a) den EinfluB des Rauschens und JASZCZAK et al. (1982a) den EinfluB der Organbewegung. Eine Zusammenfas­sung geben LARSSON u. ISRAELSON (1982).

Auf dem Gebiet der dringend notwendigen Qualitatskontrolle nehmen die Bestrebungen zu, einheitliche Richtlinien zu erstellen (KEYES Jr. 1982; TODD-POKROPEK 1982).

198 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Fast zu einer Weltanschauung entwickelt sich die Frage, ob man bei Aufnahmen des Herzens 1800 oder 3600 urn den Patienten mit dem Kamerakopf rotieren solI (T AMAKI et al. 1982; COLEMAN et al. 1982a; MACINTYRE et al. 1982). Dabei wird stets 201Tl eingesetzt und die 68-83 keV Photonen gemessen. In diesem speziellen Fall erreicht man bei 1800

Rotation in der Tat etwas kontrastreichere Bilder, wenn man auf Absorptionskorrektur und aufjegliche quantitative Aussagen vollig verzichtet. HOFFMAN (1982) analysiert die Frage sehr sachlich und kommt zu der Meinung, daB die 1800 -SPECT nur deshalb brauchbar ist, weil ein Radionuklid e01TI) verwendet wird, dessen Gamma-Energien besonders ungeeig­net sind in Bezug auf das MeBinstrument und die Abtasttechnik.

Quantitative Aktivitatsbestimmung in vivo auch mit Gammastrahlern gelingt mit speziel­len Tomographen. So setzen KUHL et al. (1982) ihren Mark IV Scanner ein, urn nach i.v. Injektion von 1231 markiertem IMP quantitative rCBF Messungen durchzufiihren. Uber Erfahrungen mit dem Tomomatic 64 und 133Xe Inhalation berichten HEDDE et al. (1982).

Die groBen Abstande zwischen den 3 gemessenen Schichten des Tomomatic 64 sollen mit Hilfe eines neuen Kollimators beseitigt werden und 6 eng aneinandergrenzende Schichten simultan gemessen werden (STOKELY 1982).

Ein System, ahnlich dem Tomomatic 64 oder Mark IV, mit einer Detektorebene stellen CHO et al. (1982) vor. Das "Gammatom-l" genannte Gerat hat vier Blocke mit je neun NaJ(TI)-Szintillationssonden, die einzeln konvergierende Kollimatoren haben. Die vier Blocke sind auf den Seiten eines Quadrates ringformig angeordnet, welches eine Rotation urn 3600 und zusatzlich laterale Bewegungen ausfiihrt. Auflosungen von 7 mm FWHM in der Schicht und eine Empfindlichkeit von 10000 Imp/sil.1Ci/cm3 werden angegeben.

Ebenfalls vier Blocke a 6 NaJ(TI)-Kristalle quadratisch angeordnet hat der "Aberdeen Section Scanner Mark II" (SMITH et al. 1982). Auch hier rotiert der Ring und die Sonden­blOcke werden in der Schichtebene linear bewegt. 8 mm FWHM Auflosung werden ange­strebt.

Bei der Realisierung des SPRINT (s. Abb.42) zu einem klinisch anwendbaren Gerat ist interessant, daB die urspriinglich vorgesehene rotierende Schlitzblende mit unregelmaBig angeordneten Schlitzen ersetzt wurde durch eine Schlitzblende mit acht rege1maBig angeord­neten Schlitzen von 3,2 mm Breite und 15 mm Lange (ROGERS et al. 1982 b). Dabei ist wichtig, daB jeder einze1ne Schlitz das volle MeBfe1d auf jeweils den achten Teil des Detektorringes abbildet, so daB keine Uberlappung der einze1nen Teilbilder mehr auftritt. Damit diirften die groBen Probleme der Rauschverstarkung bei der Rekonstruktion bedeutend vermindert sein. Die gleiche Anordnung wird auch von GENNA et al. (1982) vorgeschlagen, die ledig­lich anstelle der diskreten Detektoren auf dem Ring, einen kontinuierlichen Kristall mit radial aufgesetzten Photomultipliern und einer sehr schnellen digitalen Ortselektronik vor­schlagen.

Bei der longitudinalen Tomographie gesellt sich zum 7-pinhole Kollimator ein 3-pinhole Kollimator (WEBB et al. 1982) und ein 12-pinhole Kollimator (HASEGAWA et al. 1982). Beide konnen die grundsatzlichen Probleme der 7-pinhole Abbildung nicht losen, wenn sie auch beide eine geringe VergroBerung des MeBfeldes ermoglichen.

Eine Losung zwischen dem 7-pinhole Kollimator und dem rotierenden Slanthole-Kollima­tor (RATIB et al. 1982) stellt der Quadrant Slanthole-Kollimator dar (CHANG et al. 1982). Der Kollimator ist in vier gleiche Kuchenstiicke aufgeteilt, die je einen Slanthole-Kollimator bilden. Die urn 400 geneigten Achsen der vier Kollimatorabschnitte sind in Richtung auf die Kollimator-Mittelachse gerichtet. Der Kollimator kann urn 450 gedreht werden, so daB acht verschiedene Ansichten des Objektes gewonnen werden (s. Abb. 53). Das MeBfe1d hat ca. 15 cm Durchmesser und Tiefe. Der Vorteilliegt darin, daB man den Kamera-MeBkopf vor der Aufnahme exakt ausrichten kann, da man die vier bzw. acht Teilbilder auf dem Bildschirm beobachten kann.

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahlen 199

Abb. 53. Abbildung eines Herzphantoms auf dem Scope mit Hilfe eines Quadrant-Slant-Hole-Kollimators . Rechte Seite nach Drehung des Kollimators urn 45°. Man kann exakt vor der Messung die Hauptachse

des linken Ventrikels mit den X, Y-Achsen der Kamera zur Deckung bringen. (Aus CHANG et al. 1982)

Ais Abbildungsverfahren mit codierten Aperturen greifen GINDI et al. (1982) den rotieren­den Schlitzkollimator von TANAKA u. IINUMA (1974) wieder auf und kombinieren ihn mit einem Pinhole. Sie beschreiben im Detail die Probleme der codierten Abbildung und gehen auch auf das Problem der RauschversHirkung bei der Rekonstruktion ein.

GroBes Gewicht wird in dies em Jahr der dreidimensionalen Darstellung von tomogra­phischen MeBwerten beigemessen. So werden alleine beim 3. WeltkongreB fUr Nuklearmedi­zin in Paris iiber 10 Vortrage zu diesem Thema gehalten. Stellvertretend solI hier die Uber­sichtsarbeit mit kritischer Wertung von BUDINGER (1982b) genannt werden. Er befaBt sich sowohl mit den Methoden der Computer-Graphik, also der dreidimensionalen Darstellung auf dem Bildschirm, als auch mit den optischen Methoden wie Holographie, Stereoskopie und schnell wechselnder Einzelbilder.

Das Jahr 1983 :

Der Trend zu immer kleineren Kristallen bei den Positronen-Ring-Tomographen halt unvermindert an. Beim ECAT III werden 512 BGO Kristalle 5,6 x 30 x 30 mm3 auf einem Ring mit 100 cm Durchmesser angeordnet. Dies ergibt eine Packungsdichte von iiber 90% und eine Aufi6sung zwischen 4,4 und 9 mm FWHM, je nach verwendetem Rekonstruktions­filter (HOFFMAN et al. 1983 b). Jeder einzelne Kristall ist an einen Miniatur-Photomultiplier mit 10 mm Durchmesser angekoppelt.

BURNHAM et al. (1983) 16sen das Problem der Kristall-PMT Kopplung, wie sie es schon 1981 vorgeschlagen haben. 360 BGO Kristalle, deren Breite konisch von 4 auf 4,5 mm zu­nimmt, bei 20 mm H6he und 30 mm Dicke, sind auf einem Ring mit 45 cm Durchmesser angeordnet. Der Zwischenraum zwischen den Kristallen betragt 0,125 mm und dient der optischen Trennung. Damit ergibt sich eine Packungsdichte von nahezu 100%. Uber einen ringf6rmigen Lichtleiter sind 90 Photomultiplier mit je 20 mm Durchmesser angekoppelt (s. Abb. 54). Die inharente Aufi6sung bei der Ortsbestimmung im Ring betragt max. 4 mm FWHM.

Der 1980 von NOHARA vorgestellte Ringtomograph Positologica hat eine Nachfolgever­sion Positologica II bekommen mit drei Ringen von je 160 rechteckigen BGO Kristallen von 15 mm Breite (TAKAMI et al. 1983). Das Prinzip der Quad-Detectors (Abb.52) und die unregelmaBige Anordnung der Detektoren auf den Ringen ist beibehalten worden. Auf-16sungen urn die 10 mm FWHM in der Schicht werden erreicht.

200 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

DETECTOR

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LIGHT

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Abb. 54. Anordnung von 360 kleinen rechtek­kigen Kristallen beim MGH Positronen-To­mograph, die iiber einen Lichtleiter an 90 Pho­tomultiplier angekoppelt sind. (Aus BURNHAM

et al. 1982)

Das Problem der Ankopplung der immer kleiner werdenden Kristalle an die vergleich­weise groBen Photomultiplier veranlassen DERENZO et al. (1983) zu einer Untersuchung uber mogliche Kristall-Photomultiplier-Kombinationen, wobei auch der Einsatz von HgI2 -Photo­detektoren zur Kodierung der einzelnen Kristalle angesprochen wird.

Ein ausfuhrlicher Bericht von HOFFMAN et al. (1983a) befaBt sich mit den Leistungen des Neuro-ECAT (s. auch Abb. 46). Durch detaillierte Korrekturverfahren fUr zufallige und gestreute Koinzidenzen sowie Totzeitverluste wird eine hohe Abbildungsgute erreicht (s. Abb. 55).

Uber die Leistungen des Neuro-PET Scanners, siehe das Jahr 1980, wird von SANK et al. (1983) berichtet. Die Schichtauflosung wird mit 6-7 mm FWHM angegeben.

Fur die von BATEMAN et al. (1980) vorgestellte Positronenkamera auf der Basis von Viel­draht-Proportional-Kammern (MWPC) werden erste klinische Ergebnisse mitgeteilt (OTT et al. 1983a). Sie erreichen eine Auflosung in der Schicht von 8 mm FWHM bei einer max. Koinzidenzrate von 10000 S-l. Verbesserungen werden fUr die von DEL GUERRA et al. (1982) vorgestellte Positronenkamera mit 6 auf einem hexagonalen Ring angeordnete MWPC's berichtet (PEREz-MENDEZ et al. 1983). Bei einer raumlichen Auflosung van 4,5 mm FWHM und einer Koinzidenzauflosungszeit von 100 ns wird eine echte Koinzidenzrate pro Kammer­paar von 84000 S-l erreicht.

Ein moglicher Ersatzszintillator fur BGO wird von KOBAYASHI et al. (1983) vorgestellt. Es handelt sich urn Wismutsilikat BSO (Bi4 Si3 0 12), welches im Gegensatz zu BOO (Bi4 0e3 0 12) zwar nur 20% Lichtausbeute hat, aber eine urn einen Faktor 3 kleinere Ab­klingzeitkonstante. Bei vergleichbarer Dichte ist BSO erheblich billiger als BOO.

CARROLL et al. (1983) ersetzen die ringfOrmige Strahlenquelle zur Aufnahme eines Trans­missionsbildes zwecks optimaler Absorptionskorrektur bei PET durch eine rotierende Punkt­quelle. Da jeweils nur die Sonden abgefragt werden, die der Quelle gegenuber stehen, wird

Historische Entwicklung unterteilt nach lahreszahIen 201

• • Abb. 55. llC-Monoxyd Hirnstudie zur Darstellung des Blutvolumens. Aufgenommen mit dem Neuro-ECAT.

(Aus HOFFMAN et al. 1983 a)

die Zahl der registrierten Quanten, die das Objekt nicht durchdrungen haben, erheblich reduziert.

Auf dem Gebiet der Time-of-Flight Tomographen be rich ten MULLANI et al. (1983) tiber die drei verschiedenen Betriebsarten ihres TOFPET, der mit seinen 5 Ringen simultan 9 Schichten aufnimmt, und durch eine zusatzliche Scanbewegung in z-Richtung (senkrecht zur Schichtebene) 20 parallele Schichten rekonstruieren kann. Die Auflosung in der Schicht liegt hierbei zwischen 9 und 14 mm FWHM. In einer dritten Betriebsweise wird eine sehr hohe Empfindlichkeit ftir dynamische Studien bei einer Aufl6sung von 22 mm FWHM er­reicht.

BUDINGER (1983a) stellt in einer allgemeinen Betrachtung die Moglichkeiten von TOF­PET gegentiber konventioneller PET zusammen. Die Vorteile liegen neben einem indirekten Empfindlichkeitsgewinn (besseres SignaljRauschverhaltnis), vor allem auch in der Schnellig­keit soIcher Systeme. Es k6nnen sehr hohe Impulsraten verarbeitet werden und die Zahl der zufalligen Koinzidenzen laBt sich merklich reduzieren.

Aus der klinischen Anwendung der PET berichten MEYERS WG et al. (1983) tiber den Einsatz von 13N-L-Glutamat und beobachten hohe Anreicherungen von 13N in Herz, Pan­kreas und Leber.

Eine Ubersicht tiber die Grundlagen der quantitativen Bestimmungen von Stoffwechsel, Durchblutung und Funktion des Herzens geben SCHON et al. (1983).

Zur Messung der regionalen Himfunktion schlagt OSAMU (1983) den Einsatz von 14C_N_ Methylphenylethylamine (MPEA) vor und berichtet tiber erfolgreiche Versuche an Mausehir­nen. Uber die M6glichkeit der regionalen pH-Messung im Him mit IIC Dimethyloxazolidine­dione (DMO) berichten KEARFOTT et al. (1983), rCBF-Messungen mit H 2 150 analysieren HERSCOVITCH et al. (1983) und RAICHLE et al. (1983).

Uber regionale BlutfluBmessungen in Weichteiltumoren mit C l50 2 berichten KAIRENTO et al. (1983) und die quantitative Bestimmung des regionalen extravaskularen Lungenwassers mit H 2 150 fiihren MEYER et al. (1983) und SCHOBER et al. (1983) durch.

202 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Der regionale Hirnstoffwechsel mit 18F-Deoxyglucose wird von DI CHIRO et al. (1983), FRIEDLAND et al. (1983) und BROWNELL et al. (1983) untersucht. Als Ersatz fUr llC-Deoxyglu­kose schlagen KLOSTER et al. (1983) mit 75Br markierte 3-deoxy-3-bromo-D-glukose vor und wei sen signifikante Speicherung nacho

Einen allgemeinen Uberblick iiber den Stand der Positronen-Tomographie gibt WAGNER Jr. (1983) in seiner Zusammenfassung iiber zwei PET-Tagungen in diesem Jahre, und BUDIN­GER (1983b) faBt hauptsachlich die physiologischen Aspekte der PET zusammen.

Auf dem Gebiet der SPECT mit rotierenden Kameras setzt sich immer mehr die Erkennt­nis durch, daB die Rotation auf einer elliptischen Bahn urn den Patienten erhebliche Vorteile gegeniiber der kreisrunden Abtastung hat (TODD-POKROPEK 1983a; GOTTSCHALK et al. 1983; BLUM 1983). Nicht nur der Gewinn an raurnlicher Auflosung, sondern auch an Homogenitat ist hier von Bedeutung.

Weitere Verbesserungen, besonders auch beziiglich der groBen Probleme bei der quantita­tiven Aktivitatsbestimmung, durch immer bessere Rekonstruktionsalgorithmen kennzeichnen die weitere Entwicklung der SPECT (SOUSSALINE U. LE COQ 1983).

Die Bemiihungen, eine befriedigende Absorptionskorrektur durchzufUhren, werden weiter verfolgt (GULLBERG et al. 1983; WEBB et al. 1983).

Wesentliche Beitrage zur Qualitatskontrolle von rotierenden Kameras liefern JASZCZAK et al. (1983) und AREEDA et al. (1983).

Die beim Herzen heiB diskutierte Frage einer 1800 oder 3600 Rotation der Kamera wird jetzt auch auf Leber und Milz ausgedehnt. OTT et al. (1983b) untersuchen die Frage und kommen zu dem SchluB, daB der Kontrast nicht speichernder Bezirke bei 1800 Abtastung besser sei, aber je nach Lage des 1800 -Bogens bestimmte Teile von Leber und Milz nur schlecht dargestellt wiirden.

Ubersichtsarbeiten iiber SPECT behandeln das Thema sowohl aus der mathematisch­physikalischen Sicht (TODD-POKROPEK 1983b), aus apparativer Sicht (BECK 1983) und aus klinischer Sicht (ROLL et al. 1983a). Bei der 201TI-Herzdiagnostik in Ruhe bescheinigen KIRSCH et al. (1983) der SPECT eine Sensitivitat von 93% gegeniiber der iiblichen planaren Szintigraphie mit Computerauswertung von 68%, wobei die Spezifitat beider Verfahren gleich ist. BIERSACK et al. (1983 b) berichten iiber ein Verfahren zur parametrischen Darstellung der linksventrikularen Wandbewegung mittels SPECT.

Die Frage rotierender Slanthole-Kollimator oder 7-pinhole Kollimator zur Tomographie des Herzens wird weiter diskutiert. CONDON et al. (1983) kommen zu dem SchluB, daB der rotierende Slanthole in seinen Abbildungseigenschaften iiberlegen ist, der 7-pinhole Kollima­tor aber die bessere Ausbeute auf weist.

Auf dem Gebiet der ringfOrmigen SPECT-Systeme bringt die Fa. Medimatic den Tomo­matic 32 heraus. Eine preiswerte einfachere Version des Tomomatic 64, die mit 32 NaJ(TI) Szintillationssonden eine einzelne Schicht zu messen gestattet.

Zu der von SINGH u. DORIA (1981) vorgeschlagenen elektronischen Kollimierung (s. Abb.49) werden ausfUhrliche Abschatzungen zur Realisierung eines entsprechenden SPECT-Systems vorgestellt (SINGH 1983), und erste experimentelle Ergebnisse mit einem simplen Aufbau aus Gamma-Kamera und einem kleinen HP-Ge-Detektor ergeben fiir Punkt­quellen von 99mTc erste Darstellungsergebnisse (SINGH u. DORIA 1983). Das groBe Rausch­problem bei kodierten Abbildungsverfahren mit raumlich ausgedehnten Quellen ist damit noch keineswegs gelost.

Tabellarische Auflistung der historischen Entwicklung 203

II. TabeUarische Auflistung der historischen Entwicklung

Die wesentlichen Ereignisse besonders der apparativen Entwicklung der Emissions-Tomo­graphie, wie sie in Abschnitt A.I. besprochen wurden, werden in einer kurzen Tabelle aufgeli­stet.

1959 (S. 152)

1. ANGER schlagt eine Positronen-Kamera mit zwei gegeniiberstehenden Kameras vor. 2. KUHL realisiert das erste transversale Schichtbild mit 131 I.

1962 (S. 154)

1. KUHL stellt seinen transversalen Tomographen "Mark II Scanner" vor. 2. RANKOWITZ stellt die erste ringfOrmige Positronen-Kamera vor.

1963 (S. 155)

CORMACK schlagt quantitative Rekonstruktion beim Positronen-Tomograph vor, ein­schlieBlich Absorptionskorrektur.

1964 (S. 155)

KUHL veroffentlicht die ersten transversalen Schichtbilder, aufgenommen mit dem Mark II.

1965 (S. 156)

1. KUHL erzeugt das erste Transmissions-Schichtbild eines menschlichen Thorax mit 60 keV­Gammastrahlung.

2. HARPER schlagt vor, den Patienten vor einer Kamera zu drehen und die 48 Einzelaufnah­men iiber ein Spiegelsystem dreidimensional darzustellen.

1966 (S. 156)

1. ANGER schlagt vor, den Patienten vor einer Kamera zu drehen und fiihrt eine Riickprojek­tion aus den Einzelaufnahmen auf optischem Wege durch.

2. ANGER stellt seinen longitudinalen Tomographic Gamma-Ray Scanner vor.

1967 (S. 159)

1. BRACEWELL u. RIDDLE berichten iiber die Riickprojektion gefilterter Projektionen in der Radioastronomie.

1968 (S. 159)

1. KUHL stellt den Mark III Scanner vor. 2. BROWNELL beschreibt die geplante Positronen-Kamera mit zwei Multi-Kristall-Blocken. 3. Bozzo beschreibt die Datenverarbeitung per Rechner bei einem 32-Sonden Positronen­

Ring.

204 K. JORDAN: MeBtechnik: in der Emissions-Computertomographie

1969 (S. 160)

1. MIRALDI beschreibt den Tomoscanner mit "Slit-Hybrid Collimator". 2. PATTON beschreibt einen transversalen Tomographen fiir Gammastrahler in Ringform

mit 8 Sonden. 3. MCAFFEE beschreibt den rotierenden Slant-Hole Collimator.

1970 (S. 160)

1. GORDON stellt den iterativen Rekonstruktionsalgorithmus "ART" vor. 2. MUEHLLEHNER und FREEDMAN berichten iiber den Einsatz des Slant-Hole Kollimators,

letzterer in Verbindung mit einem Computer. 3. MONAHAN beschreibt den Einsatz eines Computers bei der Positronen-Kamera mit zwei

Kamerakopfen.

1971 (S. 162)

1. MUEHLLEHNER dreht Patienten vor der Kamera und rekonstruiert Schichten mit einer Differenzbildungs-Rechenvorschrift.

2. CHESLER setzt die gefilterte Riickprojektion bei der Positronen-Kamera ein.

1972 (S. 163)

1. HOUNsFmLD stellt den Transmissions-Computer-Tomographen EMI Kopfscanner Mark I vor.

2. SCHMIDLIN beschreibt ein iteratives Rekonstruktionsverfahren fiir die longitudinale Posi­tronen-Tomographie.

3. GILBERT und GOITEIN beschreiben die iterative Rekonstruktion fiir transversale Schichten. 4. BARRETT und ROGERS beschreiben die tomographische Abbildung mit Fresnel Zonen Plat­

ten. 5. BURNHAM beschreibt die MGH Positronen-Kamera PC-I. 6. KUHL fiihrt die "Orthogonal Tangent Correction" beim Mark III Scanner ein.

1973 (S. 165)

1. BOWLEY beschreibt den "Aberdeen Section Scanner - ASS" 2. BUDINGER setzt sich mit iterativen Rekonstruktionsmethoden fiir transversale Schichten

auseinander. 3. KAPLAN schHigt eine Positronen-Kamera mit Vieldraht-Proportionalkammern (MWPC)

vor.

1974 (S. 166)

1. MATHmu schHigt die longitudinale Tomographie mit einem Pinhole-Kollimator vor. 2. JORDAN stellt den Longitudinalen Emissions Multikristall Tomoscanner LEMT vor. 3. TANAKA schHigt rotierende Schlitzapertur als zeitlich modulierte Apertur vor. 4. NESTOR stellt die Eigenschaften von BGO-Kristallen heraus.

Tabellarische Auflistung der historischen Entwicklung 205

1975 (S. 169)

1. TER-POGOSSIAN und PHELPS beschreiben den PETT. 2. DERENZO schHigt einen Positronen-Ring-Tomographen mit 288 Kristallen vor. 3. CHO stellt den Positronenring CRTAPC vor. 4. KORAL stellt die zeitmodulierte codierte Abbildung mit einer Vielzahl von Pinholes vor. 5. PRICE schlagt einen transversalen Ring-Tomographen mit codierter Apertur vor. 6. JEAVONS schlagt Konverter vor MWPC's vor zur Erh6hung der Absorption. 7. MUEHLLEHNER beschreibt spezielle Strahlenfilter bei der Positronen-Tomographie.

1976 (S. 172)

1. HOFFMAN stellt den PETT III vor. 2. DERENZO beschreibt den 280-Kristall Donner Ring. 3. MUEHLLEHNER stellt seine Positronen-Kamera mit zwei Kamerak6pfen vor. 4. KUHL stellt den Mark IV Scanner vor. 5. PATTON setzt Germanium Halbleiterdetektoren bei einem longitudinalen Tomoscanner

em. 6. LOTTES fiihrt die iterative Rekonstruktion beim LEMT ein. 7. Der Pho/Con Tomographic Multi-Plane Scanner kommt auf den Markt.

1977 (S. 175)

1. TER-POGOSSIAN stellt das Konzept des PETT IV vor. 2. BOHM beschreibt den Positronen-Ring-Tomographen PC-95. 3. KEYES Jr. beschreibt das Humongotron. 4. JASZCZAK beschreibt rotierende Kamera speziell ftir Hirnaufnahmen. 5. BUDINGER berichtet tiber EKG-Triggerung bei rotierender Kamera. 6. BRUNOL stellt den 8-pinhole-Kollimator vor. 7. KNOLL schlagt das Konzept vom Single Photon Ring Tomograph SPRINT vor. 8. Der Tomoscanner MS 425-CAT der Firma J & P ist lieferbar. 9. Firma Ortec Inc. liefert den ECAT.

1978 (S. 179)

1. TER-POGOSSIAN beschreibt den PETT IV und PETT V. 2. BROWNELL stellt die Positronen-Kamera PC-II vor. 3. VOGEL stellt den 7-pinhole-Kollimator vor. 4. NICKELS schlagt eine Positronen-Kamera mit Stabszintillatoren und Flugzeitmessung vor. 5. Firma Ortec Inc. stellt den ECAT-II vor. 6. Firma Cyclotron Corp. stellt die Positronen-Kamera Modell 4200 vor. 7. Firma Union Carbide stellt den Cleon 710 und 711 vor. 8. Firma J & P stellt den Tomogscanner II vor.

1979 (S. 183)

1. JASZCZAK beschreibt seine Doppel-Kopf-Tomo-Kamera mit Fan Beam Kollimatoren. 2. WILLIAMS stellt den Prototyp des SPRINT vor. 3. THOMPSON beschreibt das Positome-II. 4. HOFFMAN fiihrt getriggerte Herzaufnahmen mit dem ECA T durch.

206 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

5. Firma Ortec Inc. kiindigt den "Neuro-ECAT" an. 6. Atomic Energy of Canada Ltd. stellt den Ringtomographen "Therascan 3128" vor.

1980 (S. 185)

1. ALLEMAND, MULLANI und JORDAN kiindigen den Einsatz der Flugzeitmessung in der Posi­tronen-MeBtechnik an.

2. MUEHLLEHNER schHigt hexagonale Ringkamera aus langen NaJ(TI)-Staben vor. 3. MAcINTYRE stellt das Konzept einer Positronen-Ringkamera mit iiber 160000 kleinen

Plastikszintillatoren vor. 4. BROOKS stellt den "Neuro-PET" vor. 5. NOHARA beschreibt den Hirn-Tomographen "Positologica". 6. STOKELY stellt den Hirn-Tomographen "DCAT" fiir niederenergetische Gammastrahler

vor. 7. Die Firma Medimatic bietet den Hirn-Tomographen "Tomomatic 64" an.

1981 (S. 189)

1. KANNO beschreibt das hybride Ringsystem "Head tome". 2. DERENZO berichtet iiber die BGO-Version des 280-Kristall Donner Ringes. 3. CHO stellt den "Dichotomic Ring" vor. 4. BURNHAM schlagt quasi homogenen Kristallring mit Anger-Ortung vor. 5. SINGH schlagt eine Art codierte Apertur-Abbildung mit Hilfe der Compton-Kollimierung

vor. 6. Die Firma Instrument AB Scanditronix stellt den Positronen-Hirn-Tomographen PC

384-7B vor.

1982 (S. 193)

1. TER-POGOSSIAN beschreibt den Super PETT I mit TOF und den PETT VI. 2. LAVAL beschreibt den Ringtomographen LET! TTV.01 mit TOF. 3. MULLANI stellt den TOF PET vor. 4. YAMAMOTO stellt den "Positologica II" mit Quad-Detektoren vor. 5. NAHMIAS beschreibt einen Hirn-Positronen-Ring mit 160 BGO-Kristallen. 6. DEL GUERRA schlagt einen Ringtomographen mit sechs MWPC vor. 7. McKEE beschreibt die longitudinale Positronen-Kamera "SHARP" mit MWPC's. 8. HIROSE beschreibt das hybride System "HEADTOME II". 9. CHO stellt das "Gammatom-1" vor.

10. SMITH beschreibt den "Aberdeen Section Scanner Mark II". 11. ROGERS beschreibt die neue Version des "SPRINT". 12. CHANG stellt den Quadrant Slant-Hole Kollimator vor. 13. JORDAN beschreibt die TOF-Ortung in stabformigen Szintillatoren. 14. Die Shimadzu Corp. liefert das Headtome SET-230.

1983 (S. 199)

1. HOFFMAN stellt den ECAT III vor. 2. BURNHAM beschreibt den MGH Positronenring. 3. TAKAMI stellt die 3-Ringversion Positologica-II vor. 4. Fa. Medimatic bietet den Hirn-Tomographen "Tomomatic 32" an.

Gewinnung der tomographischen Information 207

5. KOBAYASHI stellt "BSO" als moglichen Ersatz fUr BGO-Kristalle vor. 6. CARROLL schHigt die rotierende Punktquelle als Ersatz fur die ringformigen Quellen zur

Transmissionsmessung bei PET vor.

c. Grundlagen der Emissionstomographie

I. Allgemeine Vorbemerkungen

Obwohl die Anfange der Emissions-Computer-Tomographie (ECT) auf den Beginn der 60er Jahre zuruckgehen, wurde die ECT von der viel spater (1972) realisierten Transmissions­Computer-Tomographie (TCT) in der Anwendungshaufigkeit und klinischen Bedeutung bei wei tern ubertroffen. Dies hat seinen Grund darin, daB die prinzipiellen physikalisch-meBtech­nischen Bedingungen bei der ECT viel schwieriger sind als bei der TCT. Ein Vergleich beider Verfahren zeigt die grundlegenden Probleme auf. Bei der ECT versucht man, die raumliche Lage und Intensitat einer Radionuklidverteilung innerhalb eines unterschiedlich absorbierenden Mediums darzustellen, wahrend bei der TCT lediglich die Verteilung der unterschiedlichen Absorptionseigenschaften des Mediums dargestellt wird. Daraus wird so­fort die ungleich schwierigere Aufgabe der ECT ersichtlich, die noch zusatzlich ganz wesent­lich dadurch erschwert wird, daB der InformationsfluB bzw. die Zahl der registrierten Photo­nen bis zu einem Faktor 104 kleiner ist als bei der TCT.

Die Probleme mit dem statistisch bedingten Rauschen sind also unvergleichlich groBer. Durch langere Untersuchungszeiten laBt sich bei der ECT nur vereinzelt eine kleine Verbesse­rung erzielen, da physiologisch bedingte schnelle Umverteilungen der markierten Testsub­stanz in vivo oder deren schneller radioaktiver Zerfall dies verhindern, ganz abgesehen von der maximal zumutbaren Untersuchungszeit fur den Patienten. Wenn trotzdem heute Emis­sions-Tomographen mit erstaunlicher Leistung zur VerfUgung stehen, raumliche Auflosungen in den dargestellten Schichten von wenigen mm FWHM erreicht werden und Aufnahme­dauern im Sekundenbereich moglich sind, so zeugt dies von einer konsequenten und vari­antenreichen Forschung und Entwicklung in den 25 zuruckliegenden Jahren. Abschnitt B gibt hieruber einen ausfUhrlichen Uberblick.

II. Gewinnung der tomographischen Information

Gegeben ist eine raumliche Verteilung unterschiedlicher Aktivitatskonzentrationen im Objekt, die im folgenden kurz Objektverteilung genannt werden solI. Die notwendige meB­technische Information gewinnt man ganz generell, indem man mit moglichst dunnen (hohe raumliche Auflosung) MeBstrahlen das Objekt unter den verschiedensten Winkeln abtastet, und die zu jeder Lage des MeBstrahles gehorige Strahlsumme registriert. Diese Strahlsumme mit der Dimension einer Impulsrate ist ein MaB fUr die Summe aller Aktivitatskonzentra­tionen, die in dem yom MeBstrahl erfaBten Teilvolumen des Objektes vorhanden sind (s. Abb. 56a). Verschiebt man die MeBsonde in der Schichtebene zum Beispiel so, daB viele parallelliegende MeBstrahlen durch die Objektschicht verlaufen, so ergibt sich eine eindimen­sionale Projektion durch das Objekt (s. Abb. 56b). Nimmt man viele solcher Projektionen unter verschiedenen Winkeln auf, entsprechend Abb. 56c, und addiert sie lagegerecht, so erhalt man eine einfache Ruckprojektion der gemessenen Objektschicht. Dies ist die denkbar einfachste Darstellung einer Aktivitatsverteilung bei der transversalen Tomographie.

208 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

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Objekt ~ YOM.' .. ,," 0 I : I I : I I ' I I : I

'li __ , 'lL, Strahl.umme Projektion

a b

Projektionen unter (:".1 .... " WI.,.I.

Riickprojektion

c

Abb. 56a-c. Zur Definition von a MeBstrahl und Strahlsumme, b Projektion und c Riickprojektion

Die transversale Tomographie zeichnet sich dadurch aus, daB der einzelne MeBstrahl wahrend des Abtastvorganges oder wahrend der tomographischen Messung sich stets in ein und derselben Ebene bewegt und daB die gemessenen Projektionen eindimensional sind, es sind Profile. Fur Anordnungen mit vielen Sonden, z.B. Ringanordnungen, liegen sinnge­maB aIle MeBstrahlen in derselben Ebene. Dies gilt z.B. auch fur die urn das Objekt rotierende Gammakamera. Auch wenn man hier pro Winkelstellung eine zweidimensionale Projektion des Objektes erhalt, so muB man sich daruber im klaren sein, daB sich diese nur aus einer Aneinanderreihung von vielen parallel liegenden eindimensionalen Projektionen zusammen­setzt, und in diesem Sinne auch die Weiterverarbeitung der lnformationen erfolgt bei der Rekonstruktion der einzelnen parallelen Schichten. Das dreidimensionale Objekt wird in einen Stapel von zweidimensionalen Schichten unterteilt, wobeijede Schicht und ihr zugehori­ger Datensatz von den ubrigen Schichten unabhangig ist. Ein wei teres Merkmal der transver­salen Tomographie, welches in der Regel erfullt ist, besteht darin, daB die Projektionen uber einen vollen Winkel bereich von 1800 gemessen werden. In diesem Fall ist jeder Datensatz vollstandig beziiglich der Beschreibung der zugehorigen Schicht. 1m speziellen Fall der SPECT ist wegen der ortsvarianten Abbildungseigenschaften dazu approximativ der Bereich von 3600 sowie die Zusammenfassung opponierender Projektionen erforderlich.

Die longitudinale Tomographie zeichnet sich dagegen dadurch aus, daB die einzelnen MeBstrahlen wahrend des MeBvorganges nicht in einer bestimmten Ebene liegen und die gemessenen Projektionen zweidimensional sind. Die MeBstrahlen konnen jede Orientierung im Raum annehmen, wobei aus praktischen Grunden meist nur eingeengte Raumwinkelberei­che moglich sind. 1m englischen Sprachraum wird daher auch von "limited-angle tomogra­phy" gesprochen. Ein typisches Beispiel ist der "Seven Pinhole Kollimator" in Verbindung mit einer Gammakamera (s. Abb.40). Sieben zweidimensionale Projektionen des Objekts werden uber je eine Pinhole-Aperture auf den Kamerakristall projiziert, u. zw. unter verschie­denen Raumwinkeln. Aus diesen zweidimensionalen Projektionen werden dann longitudinale Schichten in verschiedener Tiefe berechnet. Diese longitudinalen Schichten sind voneinander abhangig, da sie nicht auf unabhangigen Datensatzen beruhen. Ferner sind die Datensatze unvollstandig auf Grund des eingeschrankten Raumwinkels. LOTTES (1982) gibt eine tabellari­sche Gegenuberstellung beider Verfahren (Tabelle 1).

Rekonstruktion der Objektverteilung 209

Tabelle 1. Unterschiede zwischen transversalen und longitudinalen ECT-Systemen. (Aus LOTTES 1982)

Transversale ECT

Dimensionen der Projektionen Eindimensional (profil)

Dimensionen des rekonstru­ierten Objekts

Speicherbedarf im Rechner

Rechenzeit

EinfluB von Randfehlern

Absorptionskorrektur

MeBdaten nur aus begrenztem Winkelbereich

Geometrische Lage der Schichten des Objekts

PrimM zweidimensional, Rekonstruktion des dreidimensio­nalen Objekts sukzessive Schicht fUr Schicht

Relativ gering

Abhangig yom Algorithmus

Gering

Schwierig

Nein

Festgelegt bei der Aufnahme, iiblicherweise senkrecht zur Langsachse des Patienten

Longitudinale ECT

Zweidimensional (Bild)

Dreidimensional, Rekonstruktion aller Schichten gleichzeitig notwendig

Sehr groB

Abhangig yom Algorithmus

GroB

Sehr schwierig

Ja

Wird erst bei der Rekonstruktion festgelegt, iiblicherweise parallel zur Langsachse des Patienten

In neuerer Zeit werden auch mathematische Verfahren fUr die direkte dreidimensionale Tomographie diskutiert. Zu nennen ist hier der Ansatz fUr den spherischen Detektor von PELC u. CHESLER (1979) sowie die Untersuchungen von COLSHER (1980), RA u. CRO (1981), RA et al. (1982) und CRO et al. (1983b) fUr einen Detektor in Form einer Kugelschicht (truncated sphere). Eine so1che Anordnung wird naherungsweise von Positronenkameras mit gegeniiberstehenden planaren MeBk6pfen bei vo11standiger transversaler Rotation oder von Mehrfach-Ringtomographen realisiert. Dabei ist es notwendig zusatzlich schrag zur Rotationsachse liegende MeBstrahlen zu verwerten, d.h. MeBstrahlen, die durch mehrere transversale Schichten verlaufen. Neben den vo11standigen und unabhangigen Daten der transversal en Schichten werden auch unvo11standige und abhangige Datensatze als Zusatzin­formation mit einbezogen. Fiir den (nur theoretisch realisierbaren) vollstandigen spherischen Detektor wei sen PELC u. CHESLER (1979) darauf hin, daB unter der Voraussetzung einer gleichen Anzahl registrierter Zerfalle der rein mathematische Gewinn an SignaljRausch­Verhaltnis gering sei. Da bei der Positronentomographie aber die Anzahl der registrierten Koinzidenzen erheblich zunimmt, ergibt sich ein merklicher Gewinn, der allerdings mit einem verstarkten Streustrahlungsanteil auf Grund des vergr6Berten Offnungswinkels erkauft wer­den muB.

III. Rekonstruktion der Objektverteilnng

Die Rekonstruktionsverfahren werden ausfUhrlich in Abschnitt G.IV. behandelt. Hier sol1 nur eine kurze Ubersicht gegeben werden. Man kann die Verfahren in drei Hauptklassen einteilen: 1. Rekonstruktion mit Hilfe der linearen Superposition oder auch Riickprojektion genannt. 2. Analytische Rekonstruktion. 3. Algebraische Rekonstruktion.

210 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

1. Rekonstruktion mit Hilfe der Iinearen Superposition oder auch Riickprojektion genannt

Es ist haufig dariiber diskutiert worden, ob die einfache Riickprojektion iiberhaupt eine Rekons~ruktionsmethode sei, ich meine ja. Wenn aus einzelnen Projektionen durch lagege­rechte Addition eine bildliche Darstellung der Objektverteilung erzeugt wird (s. Abb.2), dann ist dies eine Rekonstruktion. Es spielt dabei zunachst keine Rolle, wie gut oder schlecht das so rekonstruierte Bild ist. Selbstverstandlich kann man auf diese Weise nicht die wahre Objektverteilung rekonstruieren; da bei der endlichen Anzahl der Projektionen jede in der dargestellten Objektschicht vorhandene Aktivitatskonzentration ein sternformiges Verwi­schungsmuster erzeugt, das mit der wahren Objektverteilung nichts gemein hat. Dies deutet sich auch in Abb. 56c an. 1m dreidimensionalen Fall der longitudinalen Tomographie er­scheint eine in einer rekonstruierten Objektschicht vorhandene Aktivitatskonzentration auch in allen anderen rekonstruierten Schichten in mehr oder weniger verwischter Form, wobei diese Verwischungsbilder noch unterschiedliche Strukturen aufweisen, je nach Art der Infor­mationsgewinnung (s. Abb. 21). So kann eine Punktquelle in den benachbarten Schichten als Strich, Ring, Kreuz oder auch mehr oder weniger homogene Flache erscheinen.

Die Aufgabe der analytischen und algebraischen Rekonstruktion ist es nun, diese Verwi­schungsbilder moglichst vollstandig zu eliminieren.

2. Analytische Rekonstruktion

Bei der analytischen Rekonstruktion versucht man, durch die mathematische Operation der Filterung der einzelnen Projektionen die wahre Objektverteilung zu rekonstruieren. Zwei prinzipielle Wege stehen dabei offen, wie es in Abb. 57 dargestellt ist. 1m linken Zweig wird die einfache Riickprojektion in geeigneter Weise gefiltert, im rechten Zweig wird eine Riickprojektion aus gefilterten Projektionen durchgefiihrt, was falschlicherweise haufig gefil­terte Riickprojektion genannt wird. Abbildung 58 zeigt rein schematisch den Vorgang der Filterung der Projektionen von Abb. 56. Faltet man die Projektionen mit einem geeigneten Filter, so erhalt man eine gefilterte Projektion, die auch negative Strahlsummen enthalt. Bildet man aus einer groBen Anzahl solcher gefilterter Projektionen eine Riickprojektion, so sorgen die negativen Anteile der Projektionen dafiir, daB bei geeigneter Form, d.h. bei richtiger Wahl des Filters, und einer ausreichenden Anzahl von Projektionen die strahlformi­gen Verwischungsbilder verschwinden und nur das Bild der wahren Objektverteilung iibrig bleibt. Abbildung 59 zeigt dies in anschaulicher Weise. Weitere Einzelheiten sind in Abschnitt G.IV.1. nachzulesen.

~CA~ PROJE1rIONEN PROJECTIONEN

BACK-PROJECTION

FO'R'ER-~" " 1M FREQU~~EREICH

REKONSTRUIERTES BllO

FOURIER-FILTERUNG 1M FREQUENZBEREICH

+ BACK-PROJECTION

! REKONSTRUIERTES BllO

Abb. 57. Prinzipielle Moglichkeiten der analytischen Rekonstruktion. (Aus LOTTES 1982)

Analytische Rekonstruktion

*

Projektion Filter gefilterte Projektion

211

Abb. 58. Die Filterung einer Projektion. Die Projektion wird im Ortsbereich mit einem Filter gefaltet. Das Ergebnis ist die gefilterte Projektion mit negativen Anteilen

a

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____ .. liI b

Abb. 59a-d. Uberlagerung gefilterter Projektionen eines im Rechner simulierten Phantoms. a einze1ne gefil­terte Projektion. b 8, C 16 und d 101 gefilterte Projektionen iiberlagert. Bei der verwendeten 64 x 64 Matrix

werden yom Abtasttheorem 101 Projektionen gefordert (s. auch Abschn. G.V.1.a)

212 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

3. Algebraiscbe Rekonstruktion

Digitalisiert man das Bild der Riickprojektion in Abb. 56c, indem man es in eine Matrix von kleinen Bildelementen (pixel) entsprecbenden Inhaltes aufteilt, so kann man es per Rech­ner in der gleichen Weise abtasten, wie dies bei der Bestimmung der gemessenen Projektionen beim Objekt gescliehen ist. Man bildet also die Summe aller pixe1-Inhalte, die langs eines "MeBstrahles" liegen und erhalt so errechnete Strahlsummen bzw. errechnete Projektionen. Diese werden sich von den gemessenen Strahlsummen bzw. Projektionen mehr oder weniger unterscheiden. Durch Vergleich der gemessenen mit den aus dem Bild errechneten Strahlsum­men wird ein Korrekturfaktor bestimmt, z.B. Differenz oder Quotient der Werte. Mit diesem Faktor werden nun alle pixel-Inhalte langs des MeBstrahles im Bild korrigiert. 1st diese Korrektur fUr alle MeBstrahlen durchgefiihrt, ist die erste Iteration beendet. Aus dieser neuen Bildmatrix werden nun wieder genauso errechnete Strahlsummen gebildet und mit den urspriinglich gemessenen Strahlsummen verglichen, und die Bildmatrix entsprechend erneut korrigiert. Nach jeder Iteration werden die Abweichungen zwischen gemessenen und errechneten Strahlsummen geringer werden, und man setzt die einze1nen Iterationsschritte solange fort, bis diese Abweichungen einen gewiinschten Minimalwert erreicht haben. Fiir den theoretischen Fall, daB die Abweichungen zu Null werden, entspricht das so rekon­struierte Bild exakt der Objektverteilung, wenn man hier zunachst einmal die vielen Randpro­bleme wie statistische Streuung, Absorption, Streuung, endliche MeBstrahldurchmesser usw. unberiicksichtig laBt. Eine vergleichende Wertung der beiden Rekonstruktionsverfahren ist nicht einfach, da sie stark yom jeweiligen Anwendungsfall und den gegebenen Randbedingun­gen abhangt. Generell kann man sagen, daB die analytischen Verfahren erheblich weniger rechenintensiv sind als die iterativen Verfahren. Auch laBt sich die Filterung der Projektionen bereits unmittelbar nach ihrer Messung durchfiihren (kiirzere Rekonstruktionszeiten). Die Theorie der Signalverarbeitung laBt sich anwenden, so daB die Optimierung der Filter schon theoretisch moglich wird. Optimal einsetzen lassen sich die analytischen Verfahren allerdings nur, wenn die Abtastung iiber den vollen Winkelbereich erfolgt (transversale Tomographie), das sampling theorem erfiillt ist, die Absorption vernachlassigbar klein ist, das Objekt nicht groBer ist als das rekonstruierte Volumen (Randfehler) und die MeBdaten nicht allzusehr verrauscht sind. Sind eine oder mehrere dieser Randbedingungen nicht erfUllt, so sind auch bei der transversalen Tomographie die algebraischen Verfahren vorzuziehen und bei der longitudinalen Tomographie immer anzuwenden, schon wegen des hier sehr begrenzten Raumwinkels bei der Abtastung.

D. Tomographie mit Gammastrahlern (SPECT)

Neben der Positronentomographie (PET) hat sich die Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) einen festen Platz in der Diagnostik erobert, obwohl sie rein meBtech­nisch und physiologisch (kein C,O,N) der Positronentomographie weit unterlegen ist. Dies hat zwei einfache Griinde: die Gammastrahler wie zum Beispiel 99mTc, 1231, 201T1, 133Xe sind relativ einfach verfUgbar und die notwendigen MeBgerate sind haufig koventioneller Art, wie die rotierende Kamera. Die Mehrkosten fUr einen tomographischen MeBplatz halten sich daher in Grenzen. Dies gilt genauso fUr die nachtragliche Ausriistung einer Kamera mit einem rotierenden slanthole-Kollimator oder einem 7-pinhole-Kollimator.

Man muB andererseits aber auch in Kauf nehmen, daB mit diesen Systemen der groBe Durchbruch der ECT in der Nuklearmedizin nicht realisiert werden konnte. Der echte klini­sche Gewinn an diagnostischer Treffsicherheit bei vergleichbaren Untersuchungszeiten gegen-

Rotierende Gamma-Kamera 213

iiber einfacher flachiger Kameraaufnahme ist nicht so spektakular wie urspriinglich erhoff1. Wenn auch eine groBere Zahl von Arbeiten der SPECT eine Uberlegenheit gegeniiber norma­ler planarer Szintigraphie bescheinigen, z.B. BULL et al. (1983 a), KIRSCH et al. (1983), MAU­BLANT et al. (1982), STRAUSS et al. (1982), BIERSACK et al. (1983), so gibt es doch auch eine Reihe von Berichten, die sich kritisch mit der SPECT auseinandersetzen (SMALLING 1983; MULLANI et al. 1981; RIZI et al. 1981).

KEYES Jr. (1982) sagt in seiner Ubersichtsarbeit, wie ich meine, sehr richtig: "SPECT tragt weder zur Wiedergeburt der Nuklearmedizin bei noch ist es eine unsinnige Methode. Es ist eine Technik, die manches in der Nuklearmedizin verbessem wird, die aber sicher nicht ahnlich revolutionar verlaufen wird wie die TCT in der Rontgendiagnostik. Andererseits ist iiber diese neue Technologie ein beachtlicher Unsinn geschrieben und gesprochen worden, sowohl im optimistischen wie pessimistischen Sinne."

Besonders die Hoffnungen auf eine quantitative Aktivitatsbestimmung in vivo mit Hilfe der SPECT haben sich bisher nicht erfiillt, wenn man vom Him absieh1. In seiner ausfiihr­lichen Ubersichtsarbeit vertritt BUDINGER (1980) klar die Meinung, daB wegen der groBen Absorptionsprobleme und der schlechten Statistik wohl nur beim Him quantitative Bestim­mungen mit SPECT durchfiihrbar sein werden, und au Bert diese Meinung auch 2 Jahre spater (BUDINGER 1982a).

I. Rotierende Gamma-Kamera

Die rotierende Kamera ist der transversalen Tomographie zuzuordnen. Heutige kommer­zielle Bauformen zeigen beispielhaft die Abb. 60-64. Der Kamerakopf rotiert iiblicherweise auf einer Kreisbahn urn den Patienten, wobei die Rotationsachse mit der Korperlangsachse zusammenfall 1.

Abb. 60. Moderne Tomo-Kamera "Gamma Diagnost" mit Rotationsstativ und voUem Gewichtsausgleich des MeBkopfes. (Freundlicherweise von Fa. Philips zur Verfiigung gesteUt)

214 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Abb. 61. Eine der ersten rotierenden Kameras "Maxicamera 400 T". (Freundlicherweise von Fa. General Electric zur Verfugung gestellt)

Abb. 62. Moderne Tomo-Kamera mit Rotationsstativ und Gewichtsausgleich fur wahlweise ein oder zwei KamerameBkopfe. (Freundlicherweise von Fa. Picker zur Verfugung gestellt)

Die physikalischen Eigenschaften von 10 Systemen sind tabellarisch in einer ausfiihrlichen Ubersicht von JASZCZAK (1982) zusammengestellt. Die MeBfelddurchmesser der Kameras liegen in der Regel bei 38-40 cm, mit Ausnahme der Omega 500 von Fa. Technicare (s. Abb. 63), die mit ihrem rechteckigen MeBfeld in Richtung langs zur Rotationsachse 51 cm erfaBt. Die Kristalldicke schwankt zwischen 6,4 und 12,7 mm, die Anzahl der Photomultiplier zwischen 37 und 75. Der maximale Rotationsdurchmesser, der ja eine Art Patientenaperture festlegt, laBt sich bei allen Geraten ~ 60 cm einstellen und die Art der Rotation ist meistens wahlbar zwischen kontinuierlicher und schrittweiser Bewegung. Die Rotationszeit liegt mini­mal bei 30 s und maximal zwischen 6 min und OCJ.

Rotierende Gamma-Kamera 215

Abb. 63. Moderne Rotations-Kamera OMEGA 500 mit rechteckigem MeBfeld. (Freundlicherweise von Fa. Technicare zur Verfiigung gesteIIt)

Abb. 64. Moderne rotierende Gamma-Kamera mit Gewichtsausgleich des MeBkopfes. (Freundlicherweise von Fa. Siemens zur Verfiigung gesteIIt)

216 K. JORDAN: MeBteehnik in der Emissions-Computertomographie

Die Rotation erfolgte urspriinglich ausschlieBlich auf einem Kreisbogen, was keine opti­male Anpassung an den elliptischen Querschnitt des liegenden Patienten darstellte. In zuneh­mendem MaBe werden auch nicht kreisrunde Umlaufbahnen realisiert, wie z.B. bei der OMEGA 500 (Abb. 63). Dies bringt nicht nur eine Verbesserung der diumlichen Auflosung urn 1-3 mm (GOTTSCHALK et al. 1983), sondern auch eine Verringerung der HomogeniHitsar­tefakte, wenn die nicht kreisformige Umlaufbahn dadurch erzeugt wird, daB eine laterale Verschiebung zwischen Rotationsachse und Objekt durchgefiihrt wird (TODD-POKROPEK 1983a).

Die erzielbare raumliche Auflosung innerhalb der rekonstruierten Schicht ist abhangig vom Auflosungsvermogen des Kamera-MeBkopfes, besonders des gewahlten Kollimators, vom Abstand zwischen Kamera-Kollimator und Objekt (Rotationsradius), von der Position innerhalb der Schicht und von der Giite des Rekonstruktionsprogrammes. Hier ist besonders die Eigenschaft des gewahlten Filters von Bedeutung. Die erzielbaren Auflosungen liegen je nach Randbedingungen zwischen etwa 9 und 20 mm FWHM. Man kann allgemein davon ausgehen, daB die diumliche Auflosung in der rekonstruierten Schicht etwa gleich ist der Auflosung des KamerameBkopfes im Abstand des Rotationsradius.

Entscheidend bei SPECT ist aber die Verbesserung der Kontrastauflosung von kleinen kalten oder heiBen Bereichen innerhalb eines ausgedehnten Organs, z.B. der Leber. Hier macht sich die mehr oder weniger iiberlagerungsfreie Darstellung der Aktivitatsverteilungen innerhalb der gemessenen Objektschichten sehr positiv bemerkbar. Abbildung 65 zeigt ein Leberphantom und Abb. 66 jeweils vier Schichten in transversaler bzw. koronaler Richtung und die konventionelle planare Kameraaufnahme. Man erkennt den deutlich besseren Kon­trast in den tomographischen Schichten. Allerdings wurden die Schichten auch mit je einer Million Impulsen aufgenommen.

1\cm 1cm

Abb. 65. Leberformiges Phantom mit zwei "kalten Knoten" von 1,5 bzw. 1 em Durehmesser, homogen mit Aktivitiit gefiillt. Diese Leber befand sieh in ei­nem mit Wasser gefiillten Alderson Korperphantom.

(Aus JASZCZAK et al. 1982b)

Nicht vergessen darf man die Tatsache, daB wahrend der 26 min dauernden SPECT­Aufnahme keinerlei Organbewegungen aufgetreten sind, was in der Praxis zu einer merklichen Kontrastverschlechterung fiihrt, und man darf unterstellen, daB vor diesen Aufnahmen eine exakte Qualitatskontrolle des Systems durchgefiihtt wurde.

SPECT mit rotierender Kamera ist ein MeBverfahren, welches nur dann zu brauchbaren Ergebnissen fUhrt, wenn es mit Akribie betrieben wird, d.h. wenn durch stiindige Qualitats­kontrolle aile Randbedingungen und Parameter iiberpriift und korrigiert werden. Eine Ka­mera-Inhomogenitat von 10% mag fiir die planare Aufnahme unter Umstanden noch akzep­tabel sein, bei SPECT fiihrt sie zu unbrauchbaren Ergebnissen (TODD-POKROPEK u. SOUSSA­LINE 1982; JASZCZAK u. COLEMAN 1980). Weitere Vorschlage zur Qualitatskontrolle bei SPECT findet man bei LONN et al. (1983) und JARRITT u. CULLUM (1983).

Rotierende Gamma-Kamera 217

Spect Conventional

Transverse Coronal

Abb. 66. Transversale und koronale Seruehten dureh das Phantom von Abb. 65, aufgenommen mit einer rotierenden Doppelkopfkamera. Reehts eine planare Kamera-Aufnahme mit 1 Mill. Impulsen zum Vergleieh. In der koronalen Sehieht reehts unten ist die Halterung mit 6 mm 0 der 1 em Kugel siehtbar. (Aus JASZCZAK

et al. 1982b)

Wesentliche Einfliisse auf die BildqualWit haben:

1. Fehler beziiglich des Rotationszentrums; 2. die Inhomogenitat der Kamera, und zwar sowohl die Inhomogenitat bei stillstehendem

Kamerakopf als auch die Homogenitatsanderungen bedingt durch unterschiedliche raum­liche Lage des Kamerakopfes (z.B. EinfluB des Magnetfeldes);

3. Variationen des Streustrahlanteils abhangig von der Kopfstellung.

Zu 1.: Befindet sich eine Punktquelle auf der Rotationsachse des Systems, so muB das Maximum der Punktbildfunktion, z.B. bei einer 128er Matrix, genau zwischen Pixel 64 und 65 liegen (s. Abb.67). 1m rekonstruierten Bild erscheint die Punktquelle dann scharf abgebildet. Wenn durch Verstarkungsanderung eine Verschiebung des elektronischen Koor­dinatensystems der Kamera eingetreten ist oder der Kamerakopf nicht exakt parallel zur Rotationsachse ausgerichtet ist, kommt es zu ringformigen Artefaktbildungen, wie in Abb. 67b zu sehen. Betragt wie hier angedeutet die Verschiebung nur 1,5 Pixel bei einer typischen Pixelbreite von 3 mm, so betriigt der Durchmesser des Artefaktringes schon 9 mm. Entsprechend verschlechtert sich auch die riiumliche Auflosung, niimlich urn 4,5 mm.

Zu 2: Die Inhomogenitiit der Kamera iiuBert sich normalerweise auch in der Form von ringformigen Artefakten. Abbildung 68 gibt eine schematische Darstellung der Entste­hung solcher "Ringe", wenn die Kamera an einer bestimmten Stelle eine erhohte Empfind­lichkeit auf weist.

Abbildung 69 zeigt deutlich an einem praktischen Beispiel, wie groB der EinfluB der Inhomogenitiit ist. Die hiiufig geiiuBerte Ansicht, daB solche Inhomogenitiiten im routinemii­Bigen klinischen Einsatz ohne groBe Bedeutung seien, ist gefiihrlich und eigentlich nicht zu verantworten. Das Beispiel eines klinischen Lebertomogramms in Abb. 69 untere Zeile zeigt deutlich, daB solche Artefakte sehr wohl die Befundung erheblich beeinflussen konnen. Die beste Homogenitiitskorrektur niitzt nichts, wenn die Homogenitiit der Kamera sich wiihrend der Rotation iindert, zum Beispiel durch den EinfluB des Erdmagnetfeldes (JAHAN­

GIR et al. 1983). Wenn dieser EinfluB bei modernen Kameras mit automatischer PM-Stabili­sierung auch weitgehend eliminiert ist, so geben neuere Messungen von JOHNSON et al. (1983)

218 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

sehr zu denken, die bei modernen Kameratypen zwischen zwei urn 1800 verschiedenen Kopf­stellungen Abweichungen der Ortskoordinaten urn bis zu 1,7 mm gemessen haben, wobei diese Abweichungen mit einer Zeitkonstanten von etwa einer Stunde exponentiell kleiner werden. Als Ursache scheidet also das Erdmagnetfeld hier aus. Thermische Einfliisse oder Anderungen der Multiplier-Kristall-Kopplung werden vermutet.

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Abb. 67. Ringformige Artefaktbildung bei nicht exakt abgeglichener Kamera bezuglich des Rotationszentrums. (Aus JASZCZAK et al.

1980)

® Abb. 68. Ringformige Artefakte bei einer inho­mogenen Kamera. (Aus lASZCZAK et al. 1980)

Rotierende Gamma-Kamera 219

a

b c

Abb. 69. a Rekonstruierte Schicht eines homogen mit Aktivitat gefUllten Zylinders. Links ohne rIomogenitats­korrektur der Kamera, rechts mit Korrektur (aus TODD-POKROPEK 1983b). b, c Rekonstruierte Schicht durch eine Leber. b mit Artefakt, hervorgerufen durch Inhomogenitat (Pfeil). c der gleiche Leberschnitt

nach Homogenitatskorrektur (aus TODD-POKROPEK u. JARRIT 1982)

Zu 3: Der EinfluB der Streustrahlung und deren Korrektur stellt eines der schwierigsten Kapitel bei SPECT dar (PANG u. GENNA 1979). Der Anteil an Streustrahlung ist extrem abhangig von der Einstellung des Energiefensters und damit auch von einer eventuellen Anderung der Fensterlage wahrend der Rotation. Ferner ist der Streustrahlanteil abhangig von der Beschaffenheit des Objektes und dem Betrachtungswinkel, unter dem das Objekt gesehen wird. Man muB also versuchen, durch exakte Fenstereinstellung den Anteil an Streu­strahlung schon bei der Messung so gering wie moglich zu halten. Diesem eventuellen Anhe­ben der unteren Schwelle des Energiefensters wird aber durch die Homogenitatsforderung sehr schnell eine Grenze gesetzt, da unsymmetrische Fenstereinstellungen starke Inhomogeni­taten hervorrufen und auBerdem auch die Empfindlichkeit des Systems stark herabsetzen.

Dies sind einige Grtinde, warum SPECT nur dann befriedigende Ergebnisse liefern kann, wenn eine exakte und haufige Qualitatskontrolle durchgefiihrt wird. Damit wird zum Teil auch verstandlich, warum sehr unterschiedliche Meinungen tiber den Wert der Methode geauBert werden (s. auch Abschnitt B, das Jahr 1982).

Eine ganz wesentliche Aufgabe rallt hier der Software eines Systems zu. Wenn vom Rechner keine geeigneten und umfassenden Qualitatskontroll-Routinen zur Verfiigung ge-

220 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

stellt werden, hat das beste SPECT -System fill die routinemaBige Anwendung nur einen begrenzten Wert.

Unabhangig von all diesen Qualitatskontroll-Problemen wird iiber den erfolgreichen Ein­satz der rotierenden Kamera berichtet in Verbindung mit 123J-Amphetamin bei Epilepsie (BIERSACK et al. 1983a) oder 123J_HIPDm bei Gliomen und zerebralem Infarkt (DRAYER et al. 1983). Dagegen scheinen Versuche, den Stoffwechsel mit 123J markierter Glukose zu messen, vorerst wenig Erfolg zu versprechen (KLOSTER et al. 1983). Uber eine selektive arte­rielle Infusion von 81mKr zur Messung des zerebralen Blutflusses durch SPECT in Verbin­dung mit Rontgen-CT Aufnahmen berichten HIGA et al. (1983).

Die haufig diskutierte Frage, welcher Kollimator bei der Messung von 123J verwendet werden sollte, ist auch bei SPECT von besonderem Interesse. COLEMAN et al. (1983) stellen in einer Phantom- und Patientenstudie fest, daB bei "sauberem" 123J, z.B. gewonnen iiber 127J~123Xe, niederenergetische Kollimatoren eingesetzt werden konnen, und daB ein hoch­auflosender LEHR-Kollimator geringfiigig besser ist als ein Mittelenergie-Kollimator. Nach Untersuchungen von DORING et al. (1983) iiber das Verhalten von Niederenergiekollimatoren bei "sauberem" 123J muB man diese Aussage mit einer gewissen Skepsis betrachten.

II. RingfOrmige Systeme

Neben der rotierenden Gammakamera gewinnen ringformige Systeme zur Darstellung von transversalen Schichten immer mehr Bedeutung, besonders als spezielle Hirntomogra­phen. Ausgehend vom Mark IV von KUHL (s. Abb. 31) iiber die Cleon Scanner von Fa. Union Carbide (s. Abb. 38), ist besonders die Weiterentwicklung zum Tomomatic 64 der Fa. Medimatic von Interesse (s. Abb. 45).

Wahrend der Cleon 710 noch eine verhaltnismaBig hohe Scanzeit pro Schicht von mehre­ren Minuten benotigt (O'LEARY et al. 1983), sind die Aufnahmezeiten beim Tomomatic 64 auf 5 s geschrumpft, d.h. genauer, in 5 s wird eine Rotation urn 1800 durchgefiihrt, so daB alle moglichen und notwendigen Projektionen der betrachteten drei Schichten gemessen wur­den. Dies bedeutet nicht, daB nach 5 s Schichtaufnahmen mit brauchbarer Qualitat vorliegen, aber nach einem kontinuierlichen Untersuchungsgang von z.B. 5 min liegen eine groBe Zahl von abgeschlossenen Projektionssatzen vor, die beliebig addiert und nach Rekonstruktion zur Berechnung und bildlichen Darstellung dynamischer FluBwerte dienen (LASSEN et al. 1983; BULL et al. 1983b; BONTE et al. 1983) (s. auch Abb.48). Diese Methode bewahrt sich fiir dynamische Hirnuntersuchungen mit 133Xe und 123J-Amphetamin in zunehmendem MaBe (s. HEDDE et al. 1984). Spezielle fiir 133Xe Inhalationsmessungen liefert die Fa. Medi­matic auch eine preiswerte Ein-Schichtversion mit 32 NaJ(Tl) Szintillationsdetektoren, den Tomomatic 32. Die Kristalle sind ebenfalls auf den Seiten eines Quadrates zuje 8 angeordnet. Ein Computer mit Farbmonitor zur Rekonstruktion und Darstellung der Schichtaufnahme sowie eine zusatzliche MeBsonde iiber der Lunge des Patienten vervollstandigen den MeB­platz.

Ahnlich konzipierte Gerate sind das "Gammatom-1" mit 36 NaJ(Tl)-Kristallen (CHO et al. 1982) und der "Aberdeen Section Scanner M'ark II" mit 24 NaJ(TI)-Kristallen (SMITH et al. 1982). Das Headtome (s. Abb. 47) wurde zu einem Drei-Ringsystem Headtome II weiterentwickelt (HIROSE et al. 1982) und wird von der Shimadzu Corp. unter dem Namen Headtome SET-230 vertrieben.

Tomographie mit Positronenstrahlern (PET) 221

ID. Slanthole-Pinhole-Kollimatoren

Auf dem Gebiet der longitudinalen SPECT behaupten sich nach wie vor der rotierenden Slanthole-Kollimator und die mehrfach Pinhole-Kollimatoren (s. Abb. 15,40, 53).

Da bei modernen Gamma-Kameras mit Datenverarbeitung der Mehrpreis fUr eine SPECT AusfUhrung in der gleichen GroBenordnung liegt wie die zusatzliche Ausriistung mit Slanthole- oder Pinhole-Kollimatoren, gewinnt die Frage nach der Leistungsfahigkeit der verschiedenen Verfahren eine besondere Bedeutung.

Neben den in Abschnitt B (Jahre 1981/82) zitierten Arbeiten iiber die longitudinalen Verfahren gibt es wenige Arbeiten, die iiber einen direkten Vergleich der drei Methoden berichten. MYERS MJ et al. (1983) vergleichen an einem relativ realistischen Herzmodell und 201TI direkt die rotierende Kamera mit dem rotierenden Slanthole-Kollimator und brin­gen die Ergebnisse in Relation mit friiheren Ergebnissen von WILLIAMS et al. (1980) iiber den 7-Pinhole-Kollimator. Obwohl die erzielbare diumliche Auflosung beim rotierenden Slanthole-Kollimator innerhalb der Schicht am besten ist, bedingt die schlechte Schichttren­nung bei den longitudinalen Verfahren, daB der Kontrast bei der rotierenden Kamera wei taus am besten ist, und auf den kommt es im wesentlichen an. Ais besten Ersatz fUr die rotierende Kamera kann man speziell bei Herzmessungen, und nur dafUr kommt er praktisch in Frage, den rotierenden Slanthole-Kollimator ansehen, wahrend am wenigsten der 7-Pinhole-Kolli­mat~r geeignet erscheint. Das deckt sich auch mit Untersuchungen von CONDON et al. (1983). Interessant ist noch die Entwicklung eines Slanthole-Kollimators mit variabler Neigungsein­stellung der Bohrungen zwischen 0 und 40° zur Kollimatorachse. Durch Verwendung einer Vielzahl nur 0,125 mm dicker Wolframbleche werden re1ativ hohe Auflosung und Ausbeute gegeniiber konventionellen Kamera-Kollimatoren erreicht (MOORE et al. 1983). Diese Varia­bilitat gestattet eine Anpassung an das Objektvolumen bzw. die Wahl eines moglichst groBen Neigungswinkels zur Verbesserung der Schichtrennung.

Eine Zusammenfassung der Einsatzmoglichkeiten von SPECT in der Diagnostik vermit­telt die von BULL et al. (1983) aufgestellte Tabelle 2. Sie leitet gleichzeitig iiber zu dem folgenden Kapitel iiber Positronen-Tomographie PET, deren Anwendungsmoglichkeiten ebenfalls aufgelistet sind.

E. Tomographie mit Positronenstrahlern (PET)

Die Positronentomographie ist sowohl in physiologischer wie auch meBtechnischer Sicht die optimale Methode der ECT. Die korpereigenen und am Stoffwechsel unmitte1bar beteilig­ten Elemente Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff kommen in der Natur leider nur in einer einzigen isotopen Form vor, die sich fiir Messungen in vivo eignet, u. zw. llC, 13N und 150, und dies sind Positronenstrahler. Mit ihren sehr kurzen Halbwertszeiten von abge­rundet 20, 10 und 2 min sind sie leider nur in der Nahe von geeigneten Generatoren, meist Zyklotrons, verfUgbar.

Dies ist der Hauptgrund, warum die Positronentomographie bis heute nur wenig Verbrei­tung finden konnte, obwohl sie auch meBtechnisch der SPECT erheblich iiberlegen ist.

Die groBten Erfolge kann die PET auf dem Gebiet der Messung der lokalen Hirnfunktion verzeichnen. KUHL (1984) gibt hieriiber einen zusammenfassenden Bericht. Spezie11 mit der Sauerstoffverwertung des Hirns setzen sich MINTUN et al. (1984) auseinander.

Die meBtechnischen Vorteile sind darin begriindet, daB beim Positronenzerfall (jJ+ -Zer­fall) nicht nur ein y-Quant emittiert wird, sondern stets gleichzeitig ein Paar gleicher y­Quanten mitje 511 keY Energie. Zusatzlich ist eine strenge Winkelbeziehung zwischen beiden

222 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Tabelle 2. Emissionstomographie: Einsatzmoglichkeiten, Radiopharmazeutika, Tracer-wege und Ziele. (Aus BiiLL et al. 1983a)

Gehim SPECT 99mTc-Chelate Blut-Him-Schranke (D-ECT) 123J-Amphetamin Regionale Durchblutung

133Xe_Gas Regionale Durchblutung

PET 11 CO Regionales Blutvolumen C150 2 Regionale Durchblutung 18F-DOG Regionaler Glukosestoffwechse1

Herz PET 18F-DOG M yokardialer Glukosestoffwechsel llC-Palmitat Myokardialer Fettsiiurestoffwechsel 13NH4 Regionale Myokarddurchblutung

SPECT 201TI Regionale Myokard-"perfusion" 123J-Fettsiiuren Myokardialer Fettsiiurestoffwechsel 99mTc_Erys Regionale LV -Pumpfunktion

Leber SPECT 99mTc_ Kolloide Regionale RES-Funktion

Pankreas PET llC-Aminosiiuren Regionaler Aminosiiurestoffwechsel

Knochen SPECT 99mTc_Dipp Regionale Chemisorption (perfusion)

Lunge SPECT 99mTc_ Mikrosph. Regionale Blutverteilung

PET C1502,13N Regionale Beliiftung, Durchblutung

Quanten gegeben, sie werden genau diametral gerichtet zueinander emittiert beim Zerfallspro­zeB. Diese Zusatzinformation gegeniiber einfachen Gammastrahlern (single photon emitter) HiBt sich physikalisch hervorragend nutzen zur "elektronischen" Kollimierung, so daB die iiblichen Bleikollimatoren mit ihren meist unzureichenden Eigenschaften entfallen konnen.

I. Raumliche Auflosung

Die Vorteile der Positronen-Koinzidenzmessung zeigt in iiberzeugender Weise Abb. 70. Drei Linienquellen von 2 mm Durchmesser in einem zylindrischen mit Wasser gefiillten Phantom von 18 cm Durchmesser wurden mit einer Anger-Kamera mit iiblichem Parallel­lochkollimator betrachtet, wobei die 3 Quellen einen Abstand von 2, 9 bzw. 16 cm von der Kollimatoroberflache hatten und mit 99mTc gefiillt waren.

1m linken Bildteil ist in der Mitte die Kameraaufnahme zu sehen und upten die zugehori­gen Linienbildfunktionen. Die Halbwertsbreiten variieren zwischen 11 und 19 mm, die Aus­beute nimmt mit groBerem Abstand stark abo 1m rechten Bildteil wurden die mit dem Positro­nenstrahler 64CU gefiillten Quellen mit ringformig angeordneten unkollimierten Detektoren gemessen, wobei jeweils gegeniiberliegende Sonden in Koinzidenz betrieben wurden und eine Schicht des Phantoms rekonstruiert wurde. Die Halbwertsbreiten und die Ausbeute bleiben praktisch konstant, leichte Abweichungen sind nur bei Messungen mit niedriger Energieschwelle feststellbar.

Die Halbwertsbreite des MeBstrahles zwischen zwei in Koinzidenz betriebenen Sonden ist abhangig vom Durchmesser d der Kristalle bzw. dem Durchmesser d der Blendenoffnung,

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Abb. 70. a 3 Linienquellen 99mTc aufgenommen mit der Gamma-Kamera und Parallelloch-Kollimator. b 3 Linienquellen 64CU aufgenommen mit einer ringfOrmigen Anordnung von nicht kollimierten MeBsonden

in Koinzidenz betrieben und eine Schicht rekonstruiert. (Aus PHELPS et al. 1975a)

wenn die Kristalle in ihrer Randzone mit einer Bleiblende abgeschirmt sind. Die Halbwerts­breite in der Mitte zwischen beiden Detektoren betdigt dann etwa (BROWNELL et al. 1978) FWHM ~ 0,42· d.

Fur rechteckige Kristalle mit einer Breite b ergibt sich FWHM ~ 0,5· b. Hierbei handelt es sich urn die geometrische Auflosung. Die praktisch auftretenden Werte sind abha.ngig von dem Kristallmaterial, den Abmessungen und der Energieschwelle beim Messen. PHELPS et al. (1982) geben in tabellarischer Form fUr rechteckige BGO Kristalle mit einer Hohe und Tiefe von etwa 30 mm und einer Breite b gemessene Halbwertsbreiten und Zehntelwerts­breiten an, die sich in der Form

FWHM = 0,55· b + 0;6 (Maile in mm)

FWTM =b+0,6

ausdrucken lassen, u. zw. fUr eine Energieschwelle 100 keY und eine Strahlerposition in der Mitte zwischen den beiden Kristallen. Genaue Messungen uber die Abhangigkeit dieser Werte von der Lage der Quelle zwischen den Detektoren bzw. innerhalb der dargestellten Schicht findet man bei HOFFMAN et al. (1982).

224

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K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

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Abb. 71. Links: Anderung des Profils eines MeBstrahles zwischen zwei Sonden, wenn der Strahler sich a in der Mitte b auf einem Radius von 10 em und c auf einem Radius von 10 cm befindet und von einem auBeren Sondenpaar gemessen wird. Rechts: Unsymmetrische Verbreiterung durch Schrageinstrahlung. (Aus

BROOKS et al. 1980)

Abbildung 71 zeigt wie sich das Profil eines MeBstrahles mit der Position der QueUe andert und wie bei Schrageinstrahlung von hier 30° eine Unsymmetrie auftritt. An diesen von einer GauBschen Glockenkurve stark abweichenden Profilformen zeigt sich wieder ein­mal klar, was fUr ein unzureichender Parameter die Halbwertsbreite ist zur Beschreibung der Profile. Hier ist tatsachlich die Aquivalenzbreite wei taus besser geeignet (KNOOP et al. 1984a, b).

Die erreichbare raumliche Auflosung ist zusatzlich von verschiedenen Faktoren abhangig. Zwei physikalische Effekte setzen eine untere Grenze, die endliche Reichweite der Positronen im Gewebe bevor sie zerstrahlen und Abweichungen der Winkelbeziehung zwischen beiden Gammaquanten vom 180°-Winkel. Beide Effekte sind nur bei hochauflosenden Systemen von Interesse. PHELPS et al. (1975b) berichten fur ein Sonden-Paar von einer VergroBerung der Halbwertsbreite von 2,4 mm auf 3,3 mm beim Wechse1 vom niederenergetischen 64CU (Emax =0,656 MeV) zum hochenergetischen 150 (Emax=1,n MeV), JEAVONS (1979) gibt 2,0 mm fUr 22Na (Emax = 0,5 MeV) und 3,5 mm fUr 68Ga (Emax = 1,9 MeV) als Halbwerts­breite bei seiner Positronenkamera mit Multi-Wire-Chambers an. Genaue Messungen fUhrt DERENZO (1979) durch und kommt zu noch kleineren Variationen.

Einen Effekt ahnlicher GroBenordnung muB man der Tatsache zuschreiben, daB der Emissionswinkel von 180° nach einer GauBverteilung mit einer Halbwertsbreite von etwa 0,5° streut (die Angaben schwanken zwischen 0,2° und 0,7°). Dies ergibt fUr den Mitte1punkt der Schicht einen Verlust an diumlicher Auflosung von 1,3 mm bei 60 cm und 2,2 mm bei 100 cm Ringdurchmesser (MUEHLLEHNER u. COLSHER 1982).

Ein weiterer physikalischer Effekt, namlich die simultane Aussendung von drei Gamma­quanten pro ZerstrahlungsprozeB, kommt nur in 0,27% aUer Falle vor (ORE u. POWELL 1949). Da die Summe der emittierten Gammaquanten auch hier der doppelten Ruhemasse (1,022 MeV) entsprechen muB, haben die Quanten auch nicht mehr ihre Nennenergie. Der EinfluB auf die raumliche Auflosung ist zu vernachlassigen.

U nerwiinschte Koinzidenzsignale 225

II. Ausbeute

Da Positronen-MeBsysteme keine Bleikollimatoren mehr benutzen, erwartet man zu­nachst eine urn GroBenordnungen hohere Ausbeute, Der Positronenstrahler befindet sich in einem absorbierenden Medium mit einem totalen Absorptionskoeffizienten J1 (s. Abb. 72).

Die beiden y-Quanten haben die individuellen Wahrscheinlichkeiten e- ILI bzw. e-ILr die Detektoren L bzw. R zu erreichen. Die Wahrscheinlichkeit, daB beide Quanten die Detekto­ren erreichen, ist dann das Produkt e-ILI·e- w = e-IL(l+r).

Die Ausbeute wird unabhangig von der Position der Quelle im Objekt, sie ist nur noch abhangig von der Objektdicke (l + r) und dem Absorptionskoeffizienten J1. Das Produkt w(l+r) laBt sich durch eine einfache Transmissionsmessung mit 511 keV-Quanten abhangig von allen Richtungen durch das Objekt bestimmen. Damit wird eine quantitative Aktivitats­bestimmung in vivo moglich.

Die Tatsache, daB immer ein Paar von y-Quanten ungestreut aus dem Objekt austreten muB, urn ein Koinzidenzsignal zu erzeugen, fUhrt zu einer erheblichen Reduzierung der Ausbeute. Abbildung 73 zeigt, daB bei 20 cm Objektdurchmesser zwar 40% aller 140 keV-y­Quanten ungestreut austreten, aber nur 20% der Positronen-Vernichtungsstrahlung. Dies bedeutet einen Empfindlichkeitsverlust urn einen Faktor 2 gegeniiber dem niederenergetischen 99mTc. Die Absorptionswahrscheinlichkeit der Szintillatoren ist fUr 511 keY z.B. nur 50%. Die Koinzidenzausbeute betragt dann nur 25% (Quadrat der Einzelausbeuten) gegeniiber 100% bei 140 keY. Der hohe Gewinn an Empfindlichkeit durch Wegfall der Kollimatoren von etwa zwei GroBenordnungen wird also wieder reduziert zu etwa einer GroBenordnung.

Abb. 72. Positronen-Messung. Die Koinzidenzstufe hat eine Auflosungszeit T. Signale von Lund R, deren zeit­licher Abstand :::; T ist, werden als Koinzidenzsignal regi-

striert

Objekt

Koinzidenzstufe

Koinzidenzsignol

III. Unerwiinschte Koinzidenzsignale

Neben den echten Koinzidenzen treten noch Streukoinzidenzen und zufallige.Koinziden­zen auf (s. Abb. 74). Obwohl die gestreute Koinzidenz im zeitlichen Sinne eine echte Koinzi­denz ist, fUhrt sie doch stets zu einer Fehlortung und damit zu einer Bildverschlechterung. Da kleine Streuwinkel (Vorwartsstreuung) bevorzugt auftreten bei 511 keY, sind die Fehlor­tungen urn die wahre Lage herum konzentriert. Rohe Energieschwellen beim Messen konnen den Anteil an Streukoinzidenzen ein wenig verringern, verringern aber auch die Ausbeute. Abschatzungen iiber das Verhaltnis Streukoinzidenzen/echte Koinzidenzen geben DERENZO et al. (1975). Dieses Verhaltnis ist unabhangig von der Rate der echten Koinzidenzen.

Ganz anders verhalten sich die zufalligen Koinzidenzen, die immer dann auftreten, wenn zufallig zwei unabhangige Absorptionsprozesse in beiden Detektoren zu einer Koinzidenz

226 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

fiihren (Abb. 74c). Die Rate der zuHilligen Koinzidenzen ist proportional dem Produkt der Einzelraten nL und nR beider Detektoren

'1:1 ~ ~ 0 u '" '" 'E Q)

> Q) -0 -c: Q)

~ Q) a.

80

60

40

20

80k~ ..... -..... -

... -~ ...... -". o~e,....-...... \tJi. ...... ",'" /-

/ ...-/ ~e'-l /-/ ./ .:..\\ ...... /

/ / 0J/

/ / ...-/ / / /

/ / // / / ...-

I / /' I / /

1/ / 'II /

vI / 'II // '1/ /

'I

00 30 Diam of water absorber (em)

Abb. 73. Prozentsatz der Zerfallsprozesse bei de­nen die emittierten y-Quanten bzw. Quanten­Paare (fJ+) mindestens einen StreuprozeB erleiden in einem gleichmaBig mit Aktivitat gefiillten Zy­linder eines auf der Abszisse angegebenen Durch-

messers. (Aus BUDINGER et al. 1979a)

~-------

L )1 -------

Echte Kainzidenz

Echte Koinzidenz nach Compton­Streuung (gestreute Koinzidenz)

R

Zufollige Koinzidenz von einzelnen Gammaquanten (wenn Zeitunterschied zwischen Lund R !5 Koinzidenzauflo­sungszeit L J

Abb. 74. Echte und zufallige Koinzidenzen bei der Posi­tronen-Messung

Time-of-Flight Informationen 227

Die zufallige Koinzidenzrate ist auch proportional dem Quadrat der Rate der echten Koinzidenz. Eine Verringerung der Koinzidenzauflosungszeit r ist ein wesentliches Mittel zur Reduzierung der zufalligen Koinzidenzrate. Die Breite des bei der Messung benutzten Koinzidenzfensters ist ±r, das heiBt 2r. Man wiihlt das Koinzidenzfenster so schmal wie moglich, ohne die Ausbeute nennenswert zu reduzieren. Ein guter KomprorniB ist Fenster­breite gleich Zehntelwertsbreite des Zeitspektrums, d.h. der Haufigkeitsverteilung der koinzi­denten Impulse aufgetragen iiber dem zeitlichen Abstand zwischen beiden Impulsen. Mini­male Fensterbreiten von 10 ns fUr BGO-Kristalle sind heute iiblich.

Die zufalligen Koinzidenzen enthalten wenig ortsabhangige Information, sie sind mehr oder weniger gleichmaBig im Bild verteilt. Da sie zahlenmaBig iiber die echte Koinzidenzrate ansteigen konnen, verschlechtern sie den Bildkontrast erheblich. Detaillierte Untersuchungen findet man bei HOFFMAN et al. (1981 b), siehe auch Abschnitt G.V.4.

IV. Time-of-Flight Informationen

Die Einfiihrung der Flugzeitmessung im Jahre 1980 als zusatzliche Information iiber die Lage des jeweiligen Emissionsortes brachte neue Moglichkeiten zur Verbesserung der Leistung von Positronen-Tomographen. Das Prinzip der Flugzeitmessung ist in Abb. 75 dargestellt. Von den Ausgangssignalen der beiden Photomultiplier werden schnelle Zeitsig­nale abgeleitet, deren zeitlicher Abstand zueinander in eine proportionale Impulsamplitude umgewandelt wird. Ein iiblicher Amplitudenanalysator liefert dann ein Zeitspektrum. Die Lage des Peaks auf der Zeitachse entspricht der Lage der Quelle zwischen beiden Detektoren, die Breite des Peaks entspricht der erreichbaren Zeitauflosung. Die dreidimensionale Ortung der Punktquelle wird damit moglich. Da die erreichbaren Zeitauflosungen unter realistischen MeBbedingungen heute noch bei mehr als 270 ps FWHM liegen, was einer Verschiebung der Punktquelle urn mehr als 40 mm entspricht, ist eine unmittelbare tomographische Abbil­dung mit der erforderlichen Auflosung nicht moglich. Ais zusatzliche Information bei der Rekonstruktion ist die TOF-Information aber auBerst niitzlich, siehe auch Abschnitt G.lV.1.d.

Wasser I Bleiblende

17-7"""', -, ,7"f/~/ ',"7""":1 Szintillator r-:;=='irlIIIIIlt /<, ,,/ ;" /,

.------~_I ,<- - -t-r -<7";<-L-:I_~~al-~;,:~'{~ ~> /~/~, ".'1 ~==~L...J

, Energy- Time- ~l

Discrimi- Discrimi- IE

nator nator

;OlE r ----i A

Vielkanal­

Anolysator

• Time- Energy-

Discrimi-nator

~tspektrum

Zeit ps

Abb. 75. Prinzip der Ortung einer Punktquelle durch Einsatz der Flugzeitmessung. (Aus JORDAN U. GETTNER

1981)

228 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Conventional back-projactlon Back-projection of the TOF Information

Point ..... function ...... Point spread function after back proJection, back projection proc... with T.O.F. Inform.tlon

G ,., = + G ,., = (:)x( ~ •• -.:. ) Abb. 76. Zur Wirkung der zusiitzlichen TOF-Information bei der einfachen Riickprojektion. (Aus LAVAL

et al. 1982)

In Abb. 76 ist im linken Bildteil die iibliehe Riiekprojektion einer Punktquelle zu sehen, wenn, wie hier bei einem Positronen Ringtomographen, die einzelnen MeBstrahlen iiberlagert werden. Die Information, die die Punktquelle liefert, wird gleichmaBig iiber den vollen Bild­durchmesser langs der einzelnen MeBstrahlen verteilt. Es ergibt sieh die iibliche Informations­verstarkung im Bildbereich der Punktquelle. In Abb. 76 rechts sorgt die zusatzliche TOF­Information dafiir, daB die Information, die die Punktquelle liefert, im Bildbereich der Punkt­quelle konzentriert wird. Die iibrigen Bildbereiche bleiben frei, das Signal/Rausch-Verhaltnis wird erheblich verbessert, was sich besonders bei der nachfolgenden Rekonstruktion aus­wirkt. Ware die Zeitauflosung gut genug, Z.B. nur wenige mm FWHM, dann hatte man mit der Riickprojektion in Abb. 76 reehts bereits das endgiiltige Bild der Punktquelle und konnte sich die Rekonstruktion sparen.

Abbildung 77 vermittelt eindrucksvoll den Gewinn durch TOF-Information bei der Re­konstruktion eines Phantoms, obwohl hier die Zeitauflosung nur 800 ps FWHM betrug, entsprechend 12 em TOF-Auflosung. Trotzdem zeigen die Profile im oberen Bildteil den erhebliehen Gewinn (s. aueh MULLANI et al. 1980b).

Die Verbesserung des Signal/Rausch-Verhaltnisses fUhrt zu einem indirekten Empfind­lichkeitsgewinn, da fUr die gleiehe Bildgiite weniger Information gesammelt werden muB. Dieser Empfindlichkeitsgewinn ist proportional dem Verhaltnis yom Durchmesser des Re­konstruktionsfeldes zur Zeitauflosung in em FWHM (s. Abb. 78). Die Angaben einzelner Autoren differieren ein wenig (BUDINGER 1983a; SNYDER 1982; WONG et al. 1983; TOMITANI 1982; GARIOD et al. 1982).

Time-of-Flight Informationen 229

C(NTlMEr(fI!, FROM C(HTER C(rtf.METEAS FROIII C(NTUI

a b

Abb. 77 a, b. Konventionelle (a) und TOF-unterstiitzte (b) Rekonstruktion eines homogen gefiillten Phantoms, bestehend aus einem 10 cm0 Zylinder mit spez. Aktivitat 5 und einem umgebenden Ring mit den Durchmes­

sem 25 bzw. 42 em und der spez. Aktivitat 1. (Aus TER-POGOSSIAN et al. 1981)

Abb. 78. Indirekter Empfindlichkeitsge­winn durch TOF-Information in Abhan­gigkeit yom Durchmesser des Rekonstruk­tionsfeldes und der Zeitauflosung nach den Angaben verschiedener Autoren. (Aus

JORDAN et al. 1984a)

12

10

8

6

4

2

o o

+ Sensitivity Gain G I by TOF

2 4 6 8

K= Diameter FOV [em] FWHM TOF [em]

10 12

Der Nachteil der TOF-Messung liegt in der Forderung nach Szintillatoren mit maglichst extrem kleiner Abklingzeitkonstante der Lichtemission. Hier bietet sich z.Zt. nur Bariumfluo­rid BaF2 (LAVAL et al. 1983) und Casiumfluorid CsF (MOSZYNSKI et al. 1983) an. Beide Kristalle haben zwar eine hahere Absorptionswahrscheinlichkeit als NaJ(Tl), aber dennoch eine wesentlich kleinere als BGO (s. Tabelle 3). BaF2 hat im Vergleich zu CsF den groBen Vorteil der haheren Dichte, es ist nicht hygroskopisch und noch schneller. Als Nachteil muB man die extrem kurze Wellenlange von 225 nm des Szintillationslichtes ansehen, zumin­dest bei der wichtigen schnellen Komponente. Trotzdem ist BaF 2 von allen z.Zt. bekannten Szintillatoren der geeignetste fUr TOF-Systeme (JUDAS et al. 1984).

230 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Tabelle 3. Physikalische Eigenschaften einiger wesentlicher Szintillatoren fUr die Positronen-Tomographie. (Nach Werten aus GARIOD et al. 1982)

CsF BGO NaJ(TI) BaF2

Dichte (gjcm3) 4,64 7,13 3,67 4,89

Linearer Absorptionskoeffizient J.l (em-I) fur 511 keY 0,44 0,92 0,34 0,47

Abklingzeitkonstante - kurz 2,5 300 250 0,8 -lang 620

Lichtwellenlange (nm) schnelle Komponente 390 480 410 225 langsame Komponente 310

Brechungsindex 1,48 2,15 1,85 1,57 1,55

Energieauflosung bei 511 keY 25% 20% 9% 13%a

Zeitauflosung fUr Positronenstrahler, 400ps 2,5 ns 1 ns 300 ps 150 keY Energieschwelle, 60mm 375mm 150mm 45mm Kristall 20 mm 0 x 40 mm

a Bei totaler Lichtintegration

V. Abtastung (Sampling)

Die Halbwertsbreite FWHM eines MeBstrahles zwischen zwei gegeniiberstehenden Detek­toren ist grob halb so groB wie der Kristalldurchmesser beziehungsweise die Kristallbreite (s. Abschnitt E.!.). Der Abstand a nebeneinander liegender MeBstrahlen im MeBfeld (iibli­cherweise mit einem Durchmesser etwa halb so groB wie der Detektorringdurchmesser) ist ~ dem Kristallabstand A, also dem Abstand benachbarter Kristallmitten. Damit ist a etwa doppelt so groB wie die Strahlbreite, wenn die Kristalle entsprechend Abb. 79 dicht gepackt sind. Nach dem sampling theorem (s. Abschnitt G.V.1.a) darf aber a hochstens halb so groB wie die Strahlbreite sein, d.h. die Abtastung muB mindestens viermal feiner erfolgen als es mit dem still stehenden Ring moglich ist. Man kann den Abstand a halbieren, indem man den Ring urn ein Winkelinkrement entsprechend dem halben Detektorabstand A rotie­ren IaBt und erneut miBt, der Abstand a ist dann ~ Aj2. Die notwendige weitere Halbierung dieses Abstandes ist nur mit Hilfe von speziellen Ringbewegungen moglich. Abbildung 80 gibt einen Uberblick iiber heute angewendete Verfahren. b) zeigt den typischen Bewegungsab­laufbei 6- oder 8eckigen Systemen (z.B. PETT III, IV, ECAT II), c) verdeutlicht die Wobbel­bewegung (z.B. PC-95, TOF-PET, ECAT III), d) zeigt das Abtastschema bei der Positologica, e) zeigt die Aufteilung in zwei Ringhalften beim Dichotom-I und f) deutet die "Clamshell" - Anordnung an, die nur zwei mechanische Ste1hmgen kennt, namlich geschlossener Ring und urn einen Detektorabstand A geoffneter Ring (DERENZO et al. 1982; HUESMAN et al. 1982).

Abbildung 81 zeigt wie sich ein Abtastabstand Aj4 erreichen laBt am Beispiel der "dicho­tomic"-Abtastung. Die beiden Ringhalften nehmen vier unterschiedliche Positionen zueinan­der ein.

Diese lineare Abtastung wird erganzt durch die zirkulare Abtastung. Entscheidend ist hier die Frage nach der Anzahl M der Projektionen bzw. nach dem Winkelinkrement !lO,

Realisierte Systeme 231

urn das sich benachbarte Projektionsrichtungen unterscheiden. Mit dern MeBfelddurchmesser D und a;::,A/4 wird

2·n·D n·D M~ ~--

A 2·a

1800 a 1l.() ;::, - ;::, 2·-

M D

(s. auch SNYDER u. Cox 1977; HUESMAN 1977).

Detek10rringdurchmesser R

Durchmesser des MeBfeldes 0

Abb. 79. Positronen-Ring mit regelmaBiger Kristallanordnung. Parallelprojektion durch Koinzidenzabfrage gegeniiberstehender Detektoren

VI. Realisierte Systeme

Die Entwicklung der Positronen-Tornographen ist fast ausschlieBlich von ringformigen Konfigurationen gepdigt. Urn den Patienten rotierende, sich gegeniiberstehende Karneras haben praktisch keine Bedeutung erlangt. Abbildung 82a-h gibt einen Uberblick iiber reali­sierte Systerne.

Die Ein-Ringsysterne haben entweder eine 6- oder auch 8eckige blockweise Sondenanord­nung, a) und b), oder eine streng ringfOrmige gleichrnaBige Sondenanordnung, c) und d). Urn das Abtast-Theorern zu erfiillen (s. Abschnitt E.V.), fiihren die Systerne a) und b) sowohl eine Rotationsbewegung als auch eine lineare Bewegung der einzelnen Kristallblocke wahrend der Aufnahrne durch. Bei den Systernen c), d) und h) wird eine Rotation und eine Wobbelbewegung oder auch allein eine Wobbelbewegung durchgefiihrt. Bei Verzicht auf hochste raurnliche Auflosung kann auch bei Stillstand des Ringes gernessen werden.

232 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

( a ) (b) (c)

(d) (e) ( f)

Abb. 80a-f. Verschiedene Moglichkeiten cler Abtastung: a stationarer Ring, b lineare und rotatorische Bewe­gung, c Wobbe1bewegung, d 360°-Rotation mit unrege1miWiger Kristallanorclnung, e "dichotomic", f "clam­

shell". (Aus DERENZO et al. 1982)

d/2 d d

(0 ) ( b)

( c) (d)

Abb. 81 a-d. "Dichotomic" -Abtastung durch vier diskrete. Stellungen cler beiden Ringhalften zueinander. (Aus CHO et al. 1981)

Letzteres ist von Bedeutung bei schnell en dynamischen Vorgangen. Die Systeme g) und h) sind Mehr-Ringsysteme, die entweder durch parallele Anordnung von Einzelringen entste­hen, was heute die Regel ist, oder sie entstehen wie im Falle von PETT IV und V durch Anordnung von stabformigen Kristallen langs zur Ringachse, die in vier separate Adressenbe-

a

c

Realisierte Systeme

60' ROI.toon 3' 1"(femenls

PEn III

Ring B,ookhaven Monueal ( 32 Oe1e(10'$ '

b ECAT

d Rlng .F •• ect Or Wobble ! 6 4 Or 280 detectors]

POSITRON .>REA DETECTORS

e PO$llton Anger Searle Camera MGH POSitron Camera

-1- W obble R013hon

9 PEn IV h PEn V

233

Abb. 82a-h. Verschiedene Ausfiihrungsformen von Positronen-Tomographen. (Aus BUDINGER et al. 1979b)

reiche unterteilt sind und so VIer eng nebeneinander angeordnete Ringe bilden (s. auch Abb.36).

Eine v611ig andere Betriebsweise ergibt sich durch Rotation von zwei Angerkameras in Koinzidenzbetrieb, System e), oder wie bei System f) durch Rotation von zwei "Kameras", die aus je einem Block von vielen Einzelsonden bestehen (s. auch Abb. 19, 37).

Diese Betriebsart ist unmittelbar vergleichbar mit der rotierenden Kamera bei der SPECT. Es wird eine Vielzahl paralleler transversaler Schichten gleichzeitig gemessen, die Information steht aber erst nach einer Rotation urn mindestens 1800 zur Verfiigung. Auf die einzelne Schicht bezogen ist die Aufnahmedauer relativ hoch, da nur wenig Detektorflache pro Einzel-

234 K. JORDAN: MeBteehnik in der Emissions-Computertomographie

Tabelle 4. Neuere Positronen-Tomographen, die sieh in Betrieb bzw. Autbau befinden.

Patienten- Ring Anzahl Kristall- Kristall- Kri- Paekungs- Photo-offnung 0 Ringe groBe material stalle diehte multipl. 0 em mm pro % pro em Ring Ring

CRTAPC 47 1 200·38 NaJ(TI) 64 ~68 64 Donner-Ring 50 94 1 9,5·32·32 BGO 280 90 280 PETT III 51 111 1 510·76 NaJ(TI) 48 ~55 48 Ortee ECA T II 50 100 1 380·76 NaJ(TI) 66 ~63 66 PETTIva 52 111 4 500·175 NaJ(TI) 48 ~54 24 PETTva 30 60 4 30·70·140 NaJ(TI) 48 76 24 PETTVI b 29 57 4 20·24·65 CsF 72 80 72 Super PETT Ie 46,5 90 4 250·45 CsF 96 ~67 96 Ortee Neuro ECAT 30 65 3 17·27·29 BGO 88 73 88 PC-95 Karolinska 23-30 47 1 8·20·50 NaJ(TI) 95 51 95 PC 384-7B 27 48 4 12·20·30 BGO 96 76 96 TOFPET 60 99 5 180·45 CsF 144 ~66 144 Neuro-PET 25 38 4 8,25·20· 35 BGO 128 88 128 ECAT-III 65 100 1-4 5,6·30·30 BGO 512 91 512 Positologiea-II 56 85 3 15·24·24 BGO 160 90 80 Diehotom-I d 54 1 200·38 NaJ(TI) 63 19 bzw. 41 63 Positome-II e 24·28 42 2 18·30·30 BGO 64 86 64 Headtome-II f 24 42 3 16·28·70 NaJ(TI) 64 78 64 LET! TTV-01 48 92 4 24·24·40 BaF2 96 80 96 SATOF-P 50 80 1 10·25·40 BaF2 234 93 78+234 MGH PC-IIh 22-74 50-90 12 200·38 NaJ(TI) 24 ~24-13 ~14

MGH Ringtomograph 50 90 1 6,7·22·50 NaJ(TI) 420 99,9 84 MGH Ringtomograph 28 45 1 4·20·30 BGO 360 99,9 90 PC 2048-7WB 55 107 4 6·20·30 BGO/GS0512 91,4 256 PC 1024-7B 30 55 4 6·20·30 BGO/GS0256 88,9 128 PC 1024-7WB 55 107 4 12·20·30 BGO 256 91,4 256 McMaster Univ. 32 53,5 1 10·25·45 BGO 160 95 160 PC 4600 28.5 60 5 190·38 BGO 96 ~76 96 LET! TTV-13 33 59 1-6 7·18·45 BaF2 216 81,6 216 LET! TTV-03 54 89 1-6 7·18·45 BaF2 324 81,1 324 POSICAM Camera i 57 78 3-6 9·20·30 BGO 224 82,3 112 PT 931 ECATi 65 100 4 od. 8 5,6·16·30 BGO 512 88 64

a Stabformige Kristalle werden in 4 separate Adressenbereiehe unterteilt b Baugleieh mit PETT 600 der Firma Seanditronix C Baugleieh mit SUPERPETT 2000 der Fa. Seanditronix d Auflosungs-Verbesserung des CRTAPC-Ringes dureh Einengung der Kristallfliiehe e Baugleieh mit Therasean 3128 von AECL (COOKE et al. 1984) f Hybrides System, mit spez. Wolfram-Kollimator aueh fiir SPECT. Baugleieh mit Headtome SET-230

der Shimadzu Corp. g 234 kleine Photomultiplier zur Kristallkodierung h Rotierende Doppelkopf-Kamera, baugleieh mit Modell 4200 der Cyclotron Corp.

Wahlweise aueh mit 8·20·45 BaF2 Kristallen lieferbar, dann Paekungsdiehte 730/0 und TOF-Messung moglieh Die Kristalliinge 16 mm ist aueh mit 12.5 oder 20 mm lieferbar

schicht zur Verfiigung steht, was einer niedrigen Packungsdichte entspricht (s. auch Ta-belle 4). Beide Systeme konnten sich nicht durchsetzen, wobei bei der rotierenden Gammaka-mera, System e), noch das Problem der extrem hohen Impulsraten der nicht durch Kollimato-ren abgeschirmten Kamerakopfe die Anwendung hoherer Aktivitaten unmoglich machte (MUEHLLEHNER et al. 1976).

Realisierte Systeme 235

TOF- Lange der Ring- Raumliehe Rekonstruk - Literatur Abb. Techn. Bleiblenden bewegung Auflosung tionsfeld Nr. FWHM em mID 0 mm

bis 12 17-20 CHO et al. (1977a, b) 28 22 7-12 50 DERENZO et al. (1981) 25,5 rot., lin. 14 HOFFMAN et al. (1976) 29, 30 20 rot., lin. 11-17 50 WILLIAMS CW et al. (1979) 25 rot., lin. 15 TER-POGOSSIAN et al. (1978 a) 36 15 rot., wobble 7-15 25 TER-POGOSSIAN et al. (1978b) 12 rot., wobble 7-13,5 27 TER-POGOSSIAN et al. (1982b)

75 21,5 rot., wobble 8-12 45 TER-POGOSSIAN et al. (1982a) 50 17 rot., wobble 8,4-11,2 25 HOFFMAN et al. (1983a) 46, 55 8,5--12 rot., wobble 7 25 BOHM et al. (1978) 10,5 wobble 7-12 26 Firma Seanditronix 51

90 12 wobble 9-14 45 MULLANI et al. (1983) 6,5 wobble 6-7 25 BROOKS et al. (1981)

17 wobble 4,4-9 50 HOFFMAN et al. (1983b) 14,5 rot. 9-12 51 TAKAMI et al. (1983) 52

diehotomic 6,5--10 CHO et al. (1983a) 6-9 rot., wobble 8-15 THOMPSON et al. (1979) 8 rot., wobble 8-11,5 21 HIROSE et al. (1982) 47

50--60 rot., wobble 7-11 46 GAROID et al. (1982) 50--60 14 wobble 6-10 40 JORDAN et al. (1984a, b)

90 90

8 rot., lin. 10--15 36 BROWNELL et al. (1979) 19,37 20 7-15 BURNHAM et al. (1982) 10 4,5-6,5 BURNHAM et al. (1983, 1984) 54

wobble 6 52 Firma Seanditronix 12 wobble 6 26 Firma Seanditronix

wobble 8-8,5 52 Firma Seanditronix 10 8-10 NAHMIAS et al. (1984) 16 rot., wobble 11 24 KEARFOTT u. CARROLL (1984) 10 wobble 6-7 30 LETI Grenoble (1985) 10 wobble 6-7 45 LETI Grenoble (1985). 16 wobble 6-8,5 40 Positron Corp., Houston (1984) 17 wobble 5-6,8 55 Firma CTI, Knoxville (1985)

Einen Uberblick iiber die heute in Betrieb oder im Aufbau befindlichen Positronen­Tomographen vermittelt Tabelle 4. Zunachst einmal kann man unterscheiden Systeme fiir Ganzkorperanwendung mit Detektorring-Durchmessern zwischen 80 und 111 cm und Kristallzahlen zwischen 48 und 512 Kristallen pro Ring. Daneben Systeme speziell fiir die Hirndiagnostik mit Ringdurchmessern zwischen 38 und 65 cm und Kristallzahlen zwischen 48 und 360. Das spezielle System PC-II yom Massachusetts General Hospital (MGH) mit rotierenden gegeniiberstehenden Kristallblocken fallt mit seinen 24 Kristallen pro "Ring" aus dem Rahmen, bietet dafiir aber 12 "Ringe" simultan.

Die Entwicklung der Ringsysteme wird eindrucksvoll durch Abb. 83 wiedergegeben, die einen direkten GroBenvergleich ermoglicht.

Der Trend zu immer mehr und kleineren Kristallen bei modernen Systemen ist unverkenn­bar. Ebenso der Ubergang von NaJ(Tl) zu BGO. Dies hat zwei Griinde: Hohere Packungs­dichte und hohere raumliche Auflosung bei der Messung. Die Packungsdichte schwankt zwischen 19% beim Dichotom-I und praktisch 100% bei dem neuen MGH-Ringtomogra­phen. Da das Quadrat der Packungsdichte ein MaB fiir die geometrische Ausbeute darstellt,

236 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Abb. 83. Zur Entwicklung der Positro­nen-Ringsysteme, am Beispiel ECAT II, PETT Vund Neuro-PET. (Aus BROOKS

et al. 1981)

stehen sich hier Ausbeuten von 3,6% bzw. 100% gegeniiber, was einem Faktor 28 entspricht. Rohe Packungsdichten sind also ein geeignetes Mittel, urn die Empfindlichkeit der Systeme zu erhohen.

Wenn man bei der Messung mit hoherer raumlicher Auflosung (entsprechend diinne MeBstrahlen) abtastet als es der spater im rekonstruierten Bild gegebenen Auflosung ent­spricht, kann man das SignaljRausch-Verhaltnis merklich verbessem, was einer indirekten Empfindlichkeitssteigerung gleich kommt, ahnlich wie bei der zusatzlichen TOF-Information (s. Abschnitt E.IV.). Diese bekannte Tatsache, die besonders von PHELPS et al. (1982) unter dem Namen Signal Amplification Technique (SAT) propagiert wird, erfordert schmale Kristalle, siehe Abschnitt G.V.2.

TOF-Information setzen 7 Systeme ein, wobei zwei mit runden CsF-Kristallen und 5 mit rechteckigen BaF 2-Kristallen arbeiten. Extrem schmale Kristalle verschlechtem die TOF­Auflosung merklich, da die Lichtiibertragung auf die Photokathode groBe Probleme aufwirft. Ein KompromiB von 8-10 mm breiten Kristallen ergibt noch eine gute TOF-Auflosung von 50-60 mm FWRM und gleichzeitig einen SAT-Gewinn (JORDAN et al. 1984a, b). Der Empfindlichkeitsgewinn bei groBeren Rekonstruktionsfeldem von 40 cm Durchmesser und nicht extrem hoher Bildauflosung ist erheblich (s. Abb. 84).

Der Einsatz immer schmalerer rechteckiger Ktistalle wirft Probleme auf beziiglich der Kristall-Photomultiplier Kopplung. Entweder es werden sehr kleine Photomultiplier mit AuBendurchmessem bis herunter zu 10 mm auf die schmalen Kristallseiten aufgesetzt (z.B. ECAT-III, LET! TTV-03, PC 1024-7WB, McMaster Univers.) oder mehrere Kristalle werden parallel auf entsprechend groBflachige Photomultiplier aufgesetzt (z.B. SATOF-I, PC 1024-7B, PC 2048-7WB, Positologica-II). Die erstere Methode hat den Nachteil, daB sich nur ein kleiner Teil des Szintillationslichtes auskoppeln laBt, was zu schlechter spektraler Auflosung bzw. TOF-Auflosung fiihrt. Die letztere Methode erfordert zusatzliche MaBnah-

Realisierte Systeme

16

14

12

10

8

6

4

2

I I I

,

I I

I I

I I

I

I I

/ /

I

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'" '" '"

/,

,­

237

FOV 1.0 em t6

- - - : B = 8mm --: B=10mm

SATOF I, FOV 20 em t6

_.-.- BGO - Ring (Phelps), B = I.mm

FWHMimage

Abb. 84. Indirekter Empfindlichkeitsgewinn G aufgetragen iiber der Aufl6sung im rekon­struierten Bild beim SATOF I mit 40 cm0 bzw. 20 cm0-Rekonstruktionsfeld und bei einem Vergleichsring mit BGO-Kristallen und B = 4 mm Kristallbreite. Die geringere Ausbeute von BaF 2 gegeniiber BGO ist von beriicksich- o y~--~~~~~~~~~---------

tigt. (Aus JORDAN et al. 1984a) 6 8 10 12 [mm]

men, urn zu erkennen, welcher Kristall jeweils aktiv war. Hier bietet sich an das zusatzliche Aufsetzen kleiner Photomultiplier zur Erzeugung eines Kodiersignals (z.B. SATOF-I) oder die Verknupfung von 4 Kristallen mit 2 Photomultipliern nach Art des Quad-Detektors (s. Abb. 52) oder das Aufsetzen eines Kristall-Paares auf einen Photomultiplier, wobei ver­schiedene Kristalle mit unterschiedlicher Abklingzeitkonstante Verwendung finden, so daB aus der Impulsform auf denjeweils aktiven Kristall geschlossen werden kann (z.B. PC-1024-7B, 2048-7WB). Hier sind jeweils ein BGO-Kristall mit einem GSO-Kristall gepaart. Die Abklingzeitkonstanten betragen 300 bzw. 600 ns. Beim GSO-Kristall handelt es sich urn Gadoliniumorthosilikat Gd3SiOs(Ce), welches mit Cer dotiert ist. Der nicht hygroskopische Kristall hat eine Dichte von 6,71 und ist damit geringfiigig leichter als BGO (s. Tabelle 3).

Allgemeine Uberlegungen zur Kristall-Photomultiplier Kopplung, auch mit eckigen Pho­tokatoden, stellen YAMASHITA et al. (1984) an.

Eine gewisse Sonderstellung nimmt die Kamera PT 931 ECAT der CTI (Computer, Technology & Imaging, Inc., USA) ein. 64 rechteckige kleine "Gammakameras" mit je 8 x 4 = 32 rechteckigen BGO Kristallen bilden ein Ringsystem. Das ergibt 8 x 64 = 512 Kristalle pro Ring bei insgesamt 4 parallelen Ringen. Die einzelnen Blocke von 8 x 4 Kristal­len werden von je 4 Photomultipliern nach Art der Angerortung abgefragt. Diese Positronen­kamera bildet einen KompromiB zwischen zwei Extremen. Das eine Extrem sind zwei gegen­uberstehende planare Kameras, die urn den Patienten rotieren. Die Realisierung einer PET­Kamera durch nur 2 unabhangige Detektoren ermoglicht nur extrem niedrige Raten an echten Koinzidenzen und damit keine schnellen Studien. Die Realisierung eines Ringsystems durch eine groBe Anzahl von untereinander unabhangigen Einzelsonden (z.B. LETI TTV-03) stellt das andere Extrem dar. Hier sind die max. moglichen Impulsraten nur noch durch das Registriersystem und den Rechner limitiert. Die Anordnung von 64 "Kameras" bei der PT 931 stellt einen guten KompromiB dar, wenn auch kurze Aufnahmezeiten pro Schicht bei vertretbarem Zahlverlust Probleme bereiten durften.

238 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

F. Spezielle Verfahren der Emissionstomographie

Neben den bekannten Verfahren der SPECT und PET hat es immer wieder Bemiihungen gegeben, andere physikalische Phanomene fUr die Emissionstomographie einzusetzen. Hierzu gehoren der y-y-Kaskadenzerfall einiger weniger geeigneter Gammastrahler und die Mog­lichkeit der Fluoreszenzanregung von Elementen hoherer Stellenzahl in vivo durch von auBen eingestrahlte Rontgen- bzw. Gammastrahlung.

Die verschiedenen Varianten der Compton-Streutomographie (Compton Tomography, Compton Scatter Imaging) sollen hier nicht besprochen werden. Hierbei wird Rontgen­oder Gammastrahlung in kollimierter Form in den darzustellenden Korperbereich einge­strahlt und die in vivo entstehende Streustrahlung von auBen gemessen, mit speziellen Detek­toren oder auch mit Gammakameras. Ich mochte diese Verfahren der Transmissionstomogra­phie zuordnen, zumal auch eine morphologische Darstellung erfolgt, die mit der funktionellen Darstellung der Emissionstomographie in der Nuklearmedizin wenig gemein hat. Stellvertre­tend seien einige wenige,jiingere Arbeiten zitiert: HARDING (1982), AURICH u. STANGE (1982), DEL GUERRA et al. (1982b), LEICHTER et al. (1984).

I. I'-I'-Koinzidenz Tomographie

Eine Reihe von Gammastrahlern sendet beim Zerfall praktisch gleichzeitig zwei oder auch mehrere Gammaquanten aus. Dabei geht haufig der angeregte Energiezustand iiber angeregte Zwischenenergieniveaus in Kaskade in den Grundzustand iiber. 1st die Lebens­dauer dieser Zwischenzustande (r 1/2 in Tabelle 5) entsprechend kurz, kann man von Gleich­zeitigkeit sprechen und mit Hilfe geeigneter Koinzidenzmessungen eine Ortung des Zerfallsor­tes unmittelbar erreichen, d.h. tomographische Messungen durchfiihren. Der grundlegende Unterschied zum Positronenzerfall besteht darin, daB beim y-Kaskadenzerfall die beiden Gammaquanten unter beliebigen Winkeln zueinander emittiert werden, wahrend beim Posi­tronenzerfall die 1800 Beziehung gilt. Tabelle 5 fiihrt einige fUr die medizinische Anwendung evtl. in Frage kommende Radionuklide an. Das Problem besteht darin, daB beide Gamma­quanten in einem meBtechnisch giinstigen Energiebereich liegen miissen, daB diese Zerfallsart mit hoher Wahrscheinlichkeit auftreten muB, und daB die Gleichzeitigkeit gegeben sein muB. Zerfallsverzogerung zwischen beiden Quanten von r 1/2 = 85 ns wie z.B. beim 111 In, machen die sonst giinstigen Eigenschaften zunichte, da das erforderliche sehr breite Koinzidenzfenster bei der Messung groBe Probleme mit zufalligen Koinzidenzen bringt.

SCHMITZ-FEUERHAKE (1970) hat als erste eine geeignete MeBanordnung beschreiben (Abb. 85). Der iibliche MeBkopf eines Scanners tastet das Objekt abo Zusatzlich wird mit Hilfe von groBen rechteckigen Plastikdetektoren und fokussierenden Schlitzkollimatoren eine Objektschicht parallel zur Scanebene ausgeblendet. Durch Koinzidenzmessung wird dafiir gesorgt, daB vom Scanner nur Ereignisse registriert werden, die ihren U rsprung in der ausge­blendeten Schicht haben. Spater wurde der Scanner durch eine Kamera ersetzt, wobei die Verwendung eines Pinhole-Kollimators einen zusatzlichen Empfindlichkeitsgewinn brachte (von BOETTICHER et al. 1982). Auch zwei Kameras unter 900 zueinander angeordnet wurden vorgeschlagen (MONAHAN et al. 1973).

Mehrere Einzelsonden in unterschiedlicher raumlicher Anordnung schlagen HART u. Ru­DIN (1977) sowie HELMERS et al. (1982) vor. Einen Uberblick iiber bestehende Systeme vermit­teln CHUNG et al. (1980).

So bestechend diese Verfahren der unmitte1baren dreidimensionalen Aufnahmetechnik sind, so wenig haben sie bisher Einzug in die klinische Routine finden konnen. Die auBerst geringe Ausbeute und die geringe Variabilitat bei der Radionuklidwahl setzen hier Grenzen.

Tabelle 5. Gamma-Kaskaden Strahler fUr medizinische Anwendungen. n ist die Anzahl der mit einer Wahrscheinlichkeit p gleichzeitig emittierten Gammaquanten pro Zerfall, E ist deren Energie. Ein * vor der Energieangabe weist auf eine charak-teristische Rontgenstrahlung nach einem Elektroneneinfang (EC) hin .• 1/2 ist die Halbwertzeit des angeregten Zustandes mit dessen Energieniveau in Klammern

Isotope Tl/2

43K 22.3 h 48Cr 22.96 h 52Fe 8.3 h 73Se 7.1 h

75Se 120.4 d

75Br 1.63 h

ll1In 2.83 d 123J 13.2h 127Xe 36.4 d 169Yb 30.7 d

179Hf"'2 25.1 d 18OHf'" 5.5 h

178Ta 2.4 h 192Ir 74.0d

196Au 6.18 d

202Tl 12.2 d

(Aus VON BOETTICHER et aI. 1982).

Decay n

P- 2

ECJP+ 2

P+/EC 3

P+/EC 4 3 2

EC 2 2 2

P+/EC 3 2-5

EC 2

EC 2

EC 2-3

EC 2 2 2

IT 3--6

IT 3 3

EC 3--6

P-/EC 3 2 2

EC/P- 3 2

EC 2

p (%)

79

95

58

45 19 23

55 16 3

49 20

86

70

23

16 11 45

80

64 11

97

23 7

40

23 68

80

E (keY)

618/373

113/308

169/511/511

361/67/511/511 361/511/511 361/67

136/264 121/279 96/303

287/511/511 141-573

171/245

*29/159

*31/172/203

198/109 177/131 *54/63

123-454

443/332/215 501/332/215

*60-426

308/296/317 604/317 468/317

* 71/333/356 *71/356

*76/440

Coincidence

21["= 50 ns

·1/2

7 ns (308)

5 ns (67)

30 ns (293)

85 ns (245)

1.5 ns (93)

Image

Abb. 85. MeBanordnung fUr ein y-y Koinzidenz-Tomographie-System. (Aus SCHMITZ-FEUERHAKE 1970)

240 K. JORDAN: Me13technik in der Emissions-Computertomographie

II. Rontgen-Fluoreszenz-Tomographie

1m Gegensatz zur y-y-Koinzidenz Tomographie handelt es sich bei der Fluoreszenz-Tomo­graphie urn einen GrenzfaIl zwischen Transmissions- und Emissionstomographie. Da hierbei aber die Konzentration bestimmter natiirlicher Nuklide im Korper dargesteIlt wird, z.B. 127J in der Schilddriise, ist der Bezug zur Nuklearmedizin gegeben. Bei dies em Verfahren wird kollimiert eine Gammastrahlung oder Rontgenstrahlung von au Ben in den Korper eingestrahlt und die nach Photoabsorption in der K -Schale des betreffenden Elementes auftre­tende Rontgen-Fluoreszenz-Strahlung (K-Strahlung) von auBen gemessen.

In Abb. 86a wird durch kollimierte Gammastrahlung von 60 keY des 241 Am das natiir­liche Jod in der Schilddriise in einer bestimmten Schichttiefe angeregt, und die emittierte Fluoreszenzstrahlung (K-Strahlung) von 28,5 keY mit einem kollimierten Halbleiterdetektor gemessen. Der gesamte MeBkopf tastet das Organ zeilenformig abo In Abb. 86b ist die Position von Strahlenquelle und Detektor vertauscht. Die zentrale 241 Am Quelle regt gleich­zeitig aIle Schichten in der Tiefe an, aber mit 8 kollimierten Halbleiterdetektoren wird eine grobe Schichtausblendung erzielt (longitudinale Tomographie) (s. auch Abb. 32).

Die klinische Anwendung der Fluoreszenz-Tomographie ist sehr beschdinkt. Es lassen sich nur schwere Elemente darstellen (Z> 50), da einerseits die relativ niedrige Energie der Fluoreszenzstrahlung mit der Stellenzahl Z wachst und andererseits auch die Ausbeute an Fluoreszenzstrahlung gegeniiber der Aussendung von Augerelektronen mit Z groBer wird (JORDAN 1980). Es lassen sich nur sehr oberflachennahe Korperbereiche abbilden wegen der hohen Absorption der niederenergetischen K-Strahlung, so daB die Anwendung auf das Jod der Schilddriise und gegebenenfalls noch auf zerebrale FluBmessungen mit Xe (Z = 54) beschrankt bleibt.

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Abb. 86a, b. Zwei verschiedene Me13anordnungen fUr die Rontgen-Fluoreszenz-Tomographie. a Ringformige Anordnung der kollimierten Strahlenquelle mit zentralem Strahlungsdetektor. b Zentrale Strahlenquelle mit 8 auf den Seiten eines Quadrats angeordneten fokussierten Strahlungsdetektoren. (Aus PATTON et al. 1980)

Mathematische Grundlagen def Rekonstruktion

G. Mathematische Grundlagen der Rekonstruktion und quantitativen Aktivitatsbestimmung in vivo

I. Einleitung

241

Das Gebiet der Rekonstruktion eines n-dimensionalen Objektes aus seinen (n -1)-dimen­sionalen Projektionen ubergreift viele Bereiche der wissenschaftlichen Forschung; Anwendun­gen finden sich z.B. in der Kristallographie, Radioastronomie, Elektronenmikroskopie, Ront­gendiagnostik und Rontgentherapie, Nuklearmedizin, Ultraschall und Kernspinresonanz. Lange Zeit fanden die Verfahren der Bildrekonstruktion (image reconstruction), die in enger Verwandtschaft zur Bildrefokussierung (image restoration) stehen, in der Medizin wenig Beachtung. Charakteristisch fUr diese Anfangszeit ist vielleicht die folgende Aussage COR­MACKS bezuglich der Resonanz auf seine 1963 publizierte echt rekonstruktive Transmissions­tomographie in der radiologischen Anwendung, in der auch bereits die Anwendung des Verfahrens fUr PET angesprochen wird: "Es gab kaum eine Resonanz. Die interessanteste Nachfrage nach einem Sonderdruck kam yom Schweizer Zentrum fUr Lawinenforschung. Die Methode ware fUr die Bestimmung der Schneehohen auf Bergen geeignet, falls man entweder den Detektor oder die QueUe in das Gestein unter den Schnee bringen konnte!" (CORMACK 1980, p. 660).

Erst mit der Einfuhrung des EM I-Scanners durch HOUNSFIELD nahm das Interesse sprung­haft zu sowohl in der Radiologie als auch in der Nuklearmedizin. Es folgte eine explosionsar­tige Zunahme von wissenschaftlichen Publikationen, und bis heute hat die Literatur zu diesem Thema in den unterschiedlichsten Fachgebieten einen Umfang erreicht, der in diesem Artikel nur auszugsweise wiedergegeben werden kann. Diese Tendenz wurde sicherlich auch unter­stutzt durch die Entwicklung auf dem Gebiet der Rechnertechnologie.

Die mathematische Problematik der Bildrekonstruktion und der Vergleich unterschiedli­cher mathematischer Ansatze wird in zahlreichen Ubersichtsarbeiten behande1t. So verglei­chen z.B. HERMAN u. ROWLAND (1973) analytische und algebraische Verfahren, ebenso GOR­DON u. HERMAN (1974) sowie BUDINGER u. GULLBERG (1974a, b), die gleichzeitig das Absorp­tionsproblem mit berucksichtigen. BARRETT et al. (1976) wei sen die Aquivalenz aller analyti­schen Verfahren bezuglich des Signal-Rauschverhaltnisses nach, MERSEREAU (1976) gibt eine ausfUhrliche Diskussion der Interpolations- und Abtastprobleme, PHELPS et al. (1977) fassen die mathematischen Anforderungen an ein ECT-System zusammen. BUDINGER (1980) disku­tiert ausfUhrlich die Problematik der longitudinalen Tomographie. Weitere sehr umfassende Ubersichten geben BROOKS u. DI CRIRO (1975,1976), PHELPS (1977 b), BUDINGER et al. (1979 a), JASZCZAK et al. (1980), KOURIS et al. (1982b) und TODD-POKROPEK (1983b); eine rein mathe­matisch orientierte Zusammenstellung findet sich bei ROWLAND (1979).

Die mathematische Theorie zur Rekonstruktion eines Objektes aus seinen Projektionen (vgl. Abb. 56) und die erforderlichen Voraussetzungen sind allgemein giiltig und unabhangig von der jeweiligen physikalischen Realisierung. Spezifisch fur jedes Anwendungsgebiet dage­gen ist, wie gut die idealisierten mathematischen Voraussetzungen approximiert werden kon­nen. Wie bereits in Abschnitt C.L dargestelIt, treten bei der ECT durch die Verknupfung von Radionuklidverteilung und Verteilung der Absorptionskoeffizienten Schwierigkeiten da­durch auf, daB die gemessene Strahlsumme nur eine relativ schwache Approximation des mathematisch vorausgesetzten Linienintegrals der ObjektgroBe "Radionuklidverteilung" ergibt. Eine ahnliche Aussage resultiert aus den statistischen Fehlern der MeBgroBe aufgrund des niedrigen Photonenflusses, aus dem Auftreten von Streustrahlung, von zufaUigen Koinzi­denzen (PET) und Abbildungsfehlern des MeBsystems (vgl. Abschnitt D.L). Weitere Probleme ergeben sich speziell fur die longitudinale Tomographie durch den eingeschrankten Winkelbe-

242 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

reich der Abtastung. Aus Griinden der besseren Verstandlichkeit solI auf diese Effekte in gesonderten Abschnitten naher eingegangen werden, nachdem zuvor unter mehr idealisierten Voraussetzungen die mathematischen Grundlagen und die wichtigsten Rekonstruktionsver­fahren erlautert werden.

II. Problemstellong

Das Problem der Rekonstruktion eines dreidimensionalen Objekts (Radionuklidvertei­lung) reduziert sich erheblich, wenn das Objekt wie bei der transversalen Tomographie in einen Stapel zweidimensionaler Schichten zerlegt werden kann, die unabhangig voneinander gemessen und berechnet werden. Wegen der weiten Verbreitung der transversalen Tomogra­phie und aus Griinden der Ubersichtlichkeit solI in den folgenden Abschnitten nach dieser Methode verfahren werden, die spezie11en Probleme der longitudinalen Tomographie werden in Abschnitt G.V.l.b behandelt. Unter dieser Voraussetzung ergibt sich das Problem der tomographischen Bildrekonstruktion wie folgt.

Die unbekannte Objektverteilung ist zweidimensional und wird mit f(x, y) bezeichnet. Bekannt sind lediglich die eindimensionalen Projektionen von f (x, y) unter einer begrenzten Anzahl von Winkeln B. Die Aufgabe ist dann die Berechnung von f (x, y) aus den gemessenen Projektionen p(l, B). Dieses Problem ist schlecht konditioniert, d.h. kleine Fehler der gemesse­nen Projektionen rufen groBe Fehler in der Berechnung von f (x, y) hervor. So ist eine Rekon­struktion des Objekts nur in eingeschrankter Form mag1ich, die unterschiedlichen Algorith­men zur Lasung des Rekonstruktionsproblems unterscheiden sich in diesen Beschrankungen und in dem eingebrachten a priori Wissen zur Stabilisierung der Lasung. A11gemein gespro­chen existiert kein optimales Verfahren, eine Optimierung - auch im Hinblick auf den Rechen­aufwand - kann nur in enger Relation zum jeweiligen Anwendungsfall gefunden werden. Darauf weisen bereits HERMAN u. ROWLAND (1973) hin, ebenso GORDON (1974) und PHELPS et al. (1977).

Eine ahnliche Aussage gilt auch fiir die verwandte Problematik der Bildrefokussierung, wie der ausfiihrliche Uberblick von FRIEDEN (1975) zeigt; wie denn auch zahlreiche Verfah­rensweisen in beiden Problemkreisen parallel verlaufen.

ill. Radontransformation ond Projection-Slice-Theorem

Fiir integrierbare Funktionen, um die es sich in physikalisch realistischen Fallen immer handelt, wird eine Projektion des Objekts mathematisch durch einen Satz von Linienintegra­len dargestellt, wie es in AlJb. 87 a fiir die iibliche Parallelgeometrie gezeigt ist. Mit den Bezeichnungen nach Abb. 87b gilt fiir die Gesamtheit aller Projektionen bei einer Darste11ung des Objekts in Polarkoordinaten

p(l, B) = J f(r, 4» ds (1) L(I,6)

Fiir B = const. ergibt sich damit eine Projektion des Objekts unter dem Winkel B als eindimen­sionale Funktion der linearen Variablen 1 mit dem Parameter B.

1m vertrauteren Kartesischen Koordinatensystem fiihrt Gl. (1) auf die Darstellung

+00

p(l, B)= H f(x, y)·b(l-x cos B- y sin B) dxdy (2) -00

a

Radontransformation und Projection-Slice-Theorem

~---- ----- ---

---

b

_~<ns~ N~l!: 0

OsmsM-1

~e=e

pInAl. mAe)

x

L (l,e) x·cos e + y·sine = l

243

Abb. 87a, b. Projektionsgeometrie. a Jede parallel organisierte Projektion besteht aus Strahlsummen, die durch die laterale Koordinate 1= n A I und den allen gemeinsamen Projektionswinkel 8 = mA8 gekennzeichnet werden. Der Gesichtsfelddurchmesser ist D. b Eine Strahlsumme reprasentiert das Linienintegral vonf(x, y)

langs der Geraden L(l, 8) und wird gekennzeichnet durch den Abstand I yom Ursprung und den Winkel 8

wobei die Integrationslinie beschrieben wird durch die Geradengleichung

1-x cos () - y sin () = 0

Die GIn. (1) und (2) fiir die Parallelgeometrie stellen die Verkniipfung zwischen p(l, (}) und f(x, y) durch eine Integraltransformation dar, die inverse Transformation ermoglicht die Rekonstruktion des Objekts aus seinen Projektionen. Zu Ehren von Johann RADON, der dieses Problem zuerst loste (RADON 1917), wird diese spezielle Integraltransformation auch Radontransformation genannt. Unabhangig vom gewahlten Verfahren ist eine Invertierung der GIn. (1) und (2) nur mogiich, wenn f(x, y) stetig und von endlicher ortlicher Ausdehnung ist sowie im Funktionswert eine endliche obere Grenze hat, vgl. auch z.B. TODD-POKROPEK

244 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

(1983b). Fur die Paralle1geometrie fUhrt Radons Problemlosung auffolgende Darstellung

1 "[ +00 8p(l, 0) 1 ] f(x'Y)=2rr2j _~ 81 ·1'_l d1 dO (3)

Dieses Faltungsintegral konvergiert wegen der U nstetigkeitsstelle fur l' = 1 nicht, der Faltungs­kern 1-1 muB durch eine Regularisierungsfunktion approximiert werden, welche die Unstetig­keitsstelle behebt. Bei der Darstellung der Rekonstruktion im Fourierraum fUhrt diese Regu­larisierung auf eine bandbegrenzte Rekonstruktion durch EinfUhrung einer Fensterfunktion (vg1. Abschnitt G.IV.1.c.C'l).

Das Problem der Regularisierung wird naher ausgefuhrt zum Beispiel von TODD-POKRO­PEK (1983 b) und KOURIS et a1. (1982b).

Eine ausfuhrliche, streng mathematisch orientierte Ableitung findet der interessierte Leser bei HERMAN u. NAP ARSTEK (1977).

Die Anwendung von RADONS Losung in ihrer direkten Form nach G1. (3) hat wenig Verbreitung gefunden, nicht zuletzt wegen der Schwierigkeit der numerischen Approximation des partiellen Differentials. Einen der wenigen Ansatze in dieser Richtung gibt CORMACK (1973). Obwohl, wie BARRETT et a1. (1976) zeigen, alle analytischen Verfahren einschlieBlich RADONS Inversionsforme1 aquivalent sind, bestehen Unterschiede in der diskretisierten Imple­mentierung, we1che zur weiten Verbreitung der in Abschnitt G.IV.l.c dargestellten Methoden fiihren. Unabhangig von Rekonstruktionsverfahren, ob analytisch oder algebraisch, laBt sich die uber das unbekannte Objekt in einer oder einem Satz von bekannten Projektionen enthal­tene Information anschaulich mit Hilfe der Fouriertransformation darstellen.

Fur +00 +00

F(kx,ky)= S S f(x,y)exp[-j(xkx+yky)]dxdy -00 -00

als Frequenzspektrum oder Frequenzraumdarstellung des Objekts f(x, y) und

+00

P(k,O)= S p(l,0) exp(-jlk)dl -00

als Frequenzspektrum der Projektion unter dem Winkel 0 gilt

P(k, O)=F(kx, ky)lkx=kCOSIJ ky=ksinlJ

(4)

Das heiBt, die eindimensionale Fouriertransformierte einer Projektion p(l, O=const) ist gleich dem Schnitt oder Profil durch die zweidimensionale Fouriertransformierte des Objekts unter dem Winkel 0 entlang der Geraden durch den Koordinatenursprung.

Diese von BRACEWELL (1956) angegebene Beziehung wird als "projection-slice"-Theorem bezeichnet und ist von grundsatzlicher Bedeutung fUr die tomographische Rekonstruktion. Wegen der umkehrbar eindeutigen Verknupfung zwischen einer Funktion und ihrer Fourier­transformierten bedeutet die vollstandige Kenntnis von f(x, y) auch die vollstandige Kenntnis von F(kx, ky) und umgekehrt.

In Verbindung mit dem Abtasttheorem (z.B. BRACEWELL 1978) gibt daher G1. (4) unabhan­gig vom gewahlten Rekonstruktionsverfahren an, inwieweit durch die gemessenen Projektio­nen das Objekt f (x, y) bestimmt ist. Zur Veranschaulichung ist in Abb. 88 a dargestellt, fUr welche Funktionsargumente im Fourierbereich die Funktion F(kx, ky) bei acht kontinuierli-

Radontransformation und Projection-Slice-Theorem 245

chen, im Winkel aquidistanten Projektionen bekannt ist. Unterliegt die Bildauflosung keinen Beschrankungen, so zeigt das "projection-slice"-Theorem, daB zur exakten Festlegung von f(x, y) unendlich viele kontinuierliche Projektionen in einem Winkelbereich von 1800 erforder­lich sind.

Bei Durchfiihrung der Rekonstruktion mit dem Digitalrechner und in der iiblichen MeB­praxis kann nur eine begrenzte Anzahl M von Projektionen verarbeitet werden, die zudem in Richtung der l-Koordinate nur an N diskreten Punkten iiber eine Lange D bekannt sind. Durch diese Digitalisierung, d.h. die Einfiihrung von Abtastintervallen im Winkel und in der linearen Koordinate, wird von vomherein die Bildauflosung begrenzt, es ergibt sich nach dem Abtasttheorem eine maximal auflosbare Ortsfrequenz kmax • Das resultierende Abtastmuster im Frequenzbereich zeigt Abb. 88 b.

= 0

a

ky - -

." • . ... ,- • .....

,- • "-Abb. 88a, b. Abtastmuster im .- • • ,

• • Frequenzbereich. a Die Fou- I • ",. • ,

• I t.9 • ,

riertransformierte des Objekts I • • • \ ...- • f(x,y) ist bei kontinuierlichen • • \ • • • • • • • 1 Projektionen, aber einer end- I • • • \--kmax = 2 t.l • • lichen Anzahl von Projektions-

I • • • • • • I • • • • \ • • winkeln (M = 8) an den durch • • • • • • • •

die Geraden bezeichneten • •• -... • Stiitzstellen bekannt. Hervor- . -.. • • 1.1- : kx •• gehoben ist die Schnittgerade • • • • • • ., • 0 • • • • durch die zweidimensionale \ • • •

\ • • • • • • • Funktion F(kx' ky) fUr die Pro- • • • • • • • • jektion unter dem Winkel ()l b \ • • I • • • • / Bei zusatzlich auch in lateraler \ • • • • I \ Richtung diskretisierter Abta- , • • • • I

stung resultiert die EinfUhrung • • • • , I

einer Nyquistfrequenz kmax und "- • • " "- ,-...... ./

ein lateraler Stiitzstellenab- ..... -. stand von D - 1 b

246 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Die Gl. (4) lautet dann

P(qL1 k, mL1 0) =F(qL1 k cos(mL1 0), qL1 k sin(mL1 0))

fiir IqL1 kl ~ kmax (4')

Es wird also eine Funktion rekonstruiert, die mit dem Objekt nur innerhalb der erzielten Bildauflosung iibereinstimmt. Wegen der erwahnten schlechten Konditionierung des Rekon­struktionsproblems ist eine solche Beschrankung zur Stabilisierung der Losung erforderlich und wird als Regularisierung bezeichnet (TODD-POKROPEK 1983b). Eine weitere Einschran­kung der Bildauflosung wird durch die realen MeBbedingungen verursacht, da das Linieninte­gral durch eine Strahlsumme approximiert wird, die mit endlicher ortlicher Auflosung be­stimmt wird (bei Positronen-Ringen die inharente Detektorauflosung, bei SPEcT-Kameras die Systemauflosung). Das Problem wird von BRACEWELL (1956) diskutiert. Er zeigt den EinfluB dieser MeBauflosung auf die resultierende Bildauflosung und die Abtastbedingungen.

IV. Verfahren zur Bildrekonstruktion

Ublicherweise werden die unterschiedlichen Rekonstruktionsalgorithmen in analytische und algebraische Verfahren eingeteilt. Die analytischen Verfahren bemiihen sich urn die Lo­sung der GIn. (1) und (2) im kontinuierlichen Fall, die dann fiir die tatsachliche Implementie­rung in digitaler Form moglichst gut approximiert werden miissen. Diese Verfahren sind in der Regel nicht iterativ. Die algebraischen Ansatze gehen direkt von der digitalisierten Form des Rekonstruktionsproblems aus, sowohl Objekt als auch Bild und Projektionen liegen in gerasterter Form vor. Dieser Ansatz erfordert die Losung eines in der Regel sehr umfangreichen Gleichungssystems und kann auch als Inversion einer Matrixgleichung betrachtet werden. Wegen des Umfanges dieses Gleichungssystems ist die Losung iiblicher­weise nur iterativ moglich. Eine mehr generalisierte Form der Betrachtung algebraischer Verfahren fiihrt auf die Zerlegung von Objekt und Projektionen in einen Satz sorgfaltig gewahlter orthonormaler Basisfunktionen (Reihenentwicklung), die Bestimmung der zugeho­rigen Bewichtungsfaktoren fiihrt z.B. auf die oben erwahnte Matrixinversion. Eine mogliche Wahl solcher Basisfunktionen stellt die Zerlegung des Objekts in die Pixel der Digitalisie­rungsmatrix dar.

Aber auch eine kontinuierliche Betrachtung des Rekonstruktionsproblems kann zu einer Losung durch Reihenentwicklung fiihren, wie CORMACK (1963) zeigt. Er entwickelt den gemes­senen Projektionssatz in eine Fourierreihe der Winkelvariablen. Dann ist das Objekt in gleicher Weise darstellbar und das Rekonstruktionsproblem kann durch Bestimmung der Koeffizienten der Reihenentwicklung aus der Losung des resultierenden Integralglei­chungssystems bestimmt werden. Diese spezielle Methode beinhaltet ebenfalls RADONS direkte Problemlosung (CORMACK 1973).

Unabhangig vom gewahlten Algorithmus miissen beziiglich der Objektfunktion folgende Einschrankungen gemacht werden:

1. f(x, y) ist von endlicher ortlicher Ausdehnung. 2. F(kx, ky) ist im Frequenzraum von endlicher Ausdehnung. 3. Die Funktionswerte von f(x, y) sind nach oben hin auf einen endlichen Maximalwert

begrenzt.

Die Forderungen 1 und 2 sind generell nicht gleichzeitig exakt erfiillbar, konnen aber durch entsprechende Wahl der Abtastbedingungen gut approximiert werden.

Analytische Verfahren 247

1. Analytische Vedahren

In diesem Abschnitt sollen die hauptsachlichen Rekonstruktionsverfahren besprochen werden, und zwar fiir die Geometrie der Projektion langs paralleler Strahlen. Diese Geometrie tritt z.B. bei rotierenden Gammakameras auf. Die divergierenden Strahlen von Positronen­Ringen (fan-beam) konnen entweder durch "rebinning" in die Parallelgeometrie umsortiert werden oder erfordern spezielle Modifikationen der Algorithmen, auf die dann explizit hinge­wiesen wird.

a) Direkte 2D-Fouriersynthese

Die direkte Fourierriicktransformation der entsprechend dem "projection-sliee"-Theorem abgetasteten Funktion F(kx, ky) liefert als Objektrekonstruktion die zweidimensionale Fal­tung des Objekts f(x, y) mit der Punktbildfunktion sex, y) der Abtastfunktion S(kx, ky) nach Abb. 88, wie dies generell fiir jede Form der Digitalisierung gilt (BRACEWELL 1978)

l(x,y)=f(x, y)**s(x, y) (5)

Diese Abtastfunktion hat die Eigensehaft, daB die Abtastwerte auf konzentrischen Kreisen liegen und daher fiir niedrige Ortsfrequenzen k sehr viel dichter beieinander sind als fiir hohere Frequenzen - die Flaehendichte der Abtastpunkte ist umgekehrt proportional zum Betrag der Ortsfrequenz. KLUG u. CROWTHER (1972) demonstrieren, daB dieses Faltungsinte­gral im wesentlichen die einfache Riickprojektion ergibt. Der sieh natiirlicherweise anbietende Weg zur Rekonstruktion von f(x, y) ist, das Objektspektrum F(kx• ky), ausgehend von den radialen Abtastwerten, auf ein regelmaBiges Raster in kartesischen Koordinaten zu interpolie­reno AnschlieBend kann das Objekt f(x, y) aus seinem Spektrum durch eine diskrete 2D­Fourierriicktransformation gewonnen werden. Bei einer Wahl des kartesisehen Rasters ent­sprechend dem Abtasttheorem fiihrt dann die neue Abtastfunktion S'(kx, ky) naeh G1. (5) nur zu einer periodisehen Wiederholung der Objektfunktion ohne storende Uberlagerungen. Dieses Verfahren der direkten 2D-Fouriersynthese ist sehematisch in Abb.89 dargestellt und erfordert die folgenden Rechensehritte:

1. Berechnung der transformierten Projektionen P(k, 0) durch eindimensionale disk rete Fou­riertransformation.

2. Berechnung von F(kx, ky) im kartesischen Abtastraster dureh zweidimensionale Interpola­tion im Frequenzbereieh.

3. Bereehnung f(x, y) durch zweidimensionale disk rete Fourierriicktransformation von F(kx, ky).

Dieser Algorithmus wurde erstmals von DE ROSIER u. KLUG (1968) in der Elektronenmikro­skopie eingesetzt. Anwendungen in der Nuklearmedizin finden sich bei KAY et a1. (1974) sowie bei MERSEREAU (1973). Eine Relation zu anderen Rekonstruktionsverfahren stellen z.B. GORDON u. HERMAN (1974), BROOKS u. DI CHIRO (1976), MERSEREAU (1976) und BARRETT et a1. (1976) her.

Die Hauptsehwierigkeit und der anteilig groBte Reehenaufwand der Methode liegt in der erforderlichen zweidimensionalen Interpolation, die, wie BRACEWELL (1979) zeigt, auch unter Annahme der Existenz einer maximalen Grenzfrequenz des Objekts nicht mathematisch exakt durchfiihrbar ist. Das von ihm vorgeschlagene bestmogliehe Interpolationssehema durch exakte sine-Interpolation in radialer Riehtung und approximativer Interpolation in Winkelrichtung ist als globales Schema sehr rechenaufwendig. Ein ahnliehes Verfahren in Verbindung mit einer ausfiihrlichen mathematischen Diskussion der Abtastproblematik schlagen STARK et a1. (1981) vor. Ebenfalls eine ausfiihrliche Untersuchung betreffs unter-

248 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

F ky

Founer plane\ \

p • k"

x

(al (b)

I

/~ V;V ..A./\...

+ 'VVV'

+ ETC. - k"

x •

(dl ( c)

Abb. 89a-d. Graphische Verdeutlichung der Fouriersynthese (aus BROOKS u. Dr CHIRO 1976). a Projektionen. b Transformierte Projektionen als Schnitte des zweidimensionalen Objekts (vgl. Abb. 88 a), c Interpolation

im Frequenzraum, d Rekonstruiertes Objekt durch 2D-Fourier-Riicktransformation

schiedlicher globaler und lokaler Interpolationsschemata fiihrt MERSEREAU (1976) durch. Durch diese Problematik der 2D-Interpolation beziiglich Genauigkeit, Rechenaufwand und Fehlerfortpflanzung hat das Verfahren der direkten 2D-Fouriersynthese an Bedeutung gegen die im folgenden dargestellte Convolution-Methode verloren. Daran andert auch nichts die von MERSEREAU (1976) vorgeschlagene Vereinfachung durch Abtasten der Projektionen mit einem je nach Winke1stellung variablen linearen Abtastinterval1. Diese Methode fiihrt im Frequenzbereich zu einem Abtastmuster in Form konzentrischer Quadrate anstelle der Kreise und erfordert nur noch eindimensionale Interpolation. Diesem Vorteil steht dann allerdings der Nachteil eines mit dem Winkel variablen Abtastintervalls entgegen, welches z.B. bei allen Ringanordnungen prinzipiell nicht erfiillbar ist.

b) Ruckprojektion und gefilterte Ruckprojektion

Das wohl alteste "Rekonstruktionsverfahren" ist die bereits in Abschnitt C.III.1. bespro­chene Riickprojektion (Backprojection). Auch heute noch ist die einfache Riickprojektion von erheblicher Bedeutung, da dieses Verfahren implizit oder explizit in nahezu allen analyti­schen und algebraischen Verfahren enthalten ist. Eine frUbe nuklearmedizinische Anwendung findet sich z.B. bei KUHL u. EDWARDS (1963,1964,1968). Mathematisch laBt sich die Riickpro­jektion beschreiben zu

1t

b(x, y)= S p(x cos 8+ y sin 8, 8) d8 (6) o

Die Gleichung laBt sich auf zwei Arten lesen:

1. Fiir einen punktweisen Aufbau des Bildes b(x, y) wird fiir ein festes (xo, Yo) injeder Projek­tion der Projektionswert an der entsprechenden Stelle entnommen und aufsummiert, d.h.

Analytische Verfahren 249

der Wert b(xo, Yo) wird direkt gebildet als Summe aller Strahlsummen, die durch diesen Punkt gehen. Der Vorgang wird dann fUr aIle x, y wiederholt.

2. Fiir einen projektionsweisen Autbau von b(x, y) werden fUr jede Projektion aIle Punkte des Bildes, die auf der Geraden 1 = x cos 80 + y sin 80 liegen, urn den Projektionswert an der jeweiligen Stelle 1 erh6ht und der Vorgang fUr aIle Projektionen wiederholt. Dies entspricht der graphischen Darstellung in Abb. 2.

In digitalisierter Form wird GL (6) approximiert durch

M-l

b(Ux,jL1y)=L18 L p[iL1x cos(mL18)+jL1y sin(mL18),mL18] (6') m=O

Nach dieser Beziehung wird der Projektionswert an der Stelle

l*=iL1x cos(mL18)+jL1y sin(mL18)

ben6tigt, liegt aber nur an den Punkten 1 = nL11 vor. Da diese Werte im allgemeinen nicht iibereinstimmen, ist eine eindimensionale Interpolation der gerasterten Projektion in l-Rich­tung erforderlich.

Diese einfache Riickprojektion bewirkt einen Verwischungseffekt, der z.B. fiir ein punkt­fOrmiges Objekt und eine geringe Projektionsanzahl den bekannten Sternartefakt erzeugt. Durch iterative Subtraktion dieses Artefakts an markanten Bildpunkten versuchen MUEHL­LEHNER u. WETZEL (1971) die Qualitat der Riickprojektionsmethode zu verbessern.

Der exakte Zusammenhang zwischen der durch Riickprojektion erzeugten Rekonstruk­tion b(x, y) und dem Objekt f(x, y) wurde erstmals explizit von BATES u. PETERS (1971) angegeben und zu einer echten Rekonstruktionsmethode ausgebaut.

1m Fourierraum ergibt sich

B(kx, ky) = F(kx, ky) ·lkl- 1

mit k= Vk; +k; (7)

Das heiBt, die Fouriertransformierte der Riickprojektion ist gleich der Fouriertransformation des Objekts, dividiert durch den Betrag der Ortsfrequenz. In Bezug auf die Aussagen in Abschnitt G.IV.1.a ist die aquivalente Aussage, daB B(kx, ky) aus F(kx, ky) entsteht durch Multiplikation mit der Dichteverteilung der Abtastwerte. Diese Aussagen gelten exakt fUr unendlich viele Projektionen.

1m Ortsbereich gilt dann

b(x, y)=f(x, y)*r- 1

mit r=Vx2+y2 (8)

Der Rekonstruktionsalgorithmus von BATES u. PETERS beruht auf der direkten Invertierung von GL (7) und wird als Gefilterte Riickprojektion (rho-filtered layergram) bezeichnet.

F(kx, ky)=B(kx, ky)·lkl fUr Ikl ~ kmax

F olgende Schritte sind erforderlich:

(9)

1. Berechnung der einfachen Riickprojektion b(x, y) aus den gemessenen Projektionen (GL 6). 2. Zweidimensionale Fouriertransformation.

250 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

3. Filterung durch Multiplikation mit dem Betrag der Ortsfrequenz bis zu einer Frequenz kmax •

4. Berechnung von J(x, y) durch Inverse Fouriertransformation.

Gerade an dieser Darstellung wird die unmittelbare Verwandtschaft zwischen Bildrefokussie­rung und Bildrekonstruktion deutlich. Das Bild entsteht aus dem Objekt durch Faltung mit einer nivellierenden Funktion. In dieser Nomenklatur entspricht das Verfahren der gefil­terten Riickprojektion direkt dem Begriff des "Inversen Filters mit begrenzter Bandbreite". Obwohl das Verfahren von BATES u. PETERS (1971) auf optischem Wege ohne Einsatz eines Computers realisiert wurde, wird man entsprechend dem heutigen Stand eine digitale Imple­mentierung wahlen. Vorteilhaft im Vergleich zur Fouriersynthese ist, daB lediglich eindimen­sionale Interpolation in Richtung der linearen Koordinate erforderlich ist. 1m Vergleich zur Methode der Riickprojektion gefliterter Projektionen bestehen die Nachteile darin, daB zum einen vor Beginn der Rechnung bereits alle Projektionen vorliegen miissen, zum anderen zur Vermeidung von Randfehlern die Berechnung in einer Matrix durchzufiihren ist, die etwa die vierfache GroBe des Datenfeldes hat.

c) Ruckprojektion geJilterter Projektionen

Die Methode der Riickprojektion gefilterter Projektionen, auch Convolution-Algorithmus genannt, stellt heute bei Anwendung analytischer Verfahren wegen ihrer rechentechnischen Eleganz die Methode der Wahl dar. Zum einen konnen alle wesentlichen Rechenschritte eindimensional ausgefiihrt werden, zum anderen kann die Berechnung schon nach Vorliegen der ersten Projektion begonnen werden. Die Convolution-Methode wird abgeleitet aus der gefilterten Riickprojektion durch eine vertauschte Reihenfolge der Rechenoperationen. Diese Vertauschung ist wegen der Linearitat des Verfahrens und der Existenz des "Projection-slice"­Theorems zulassig und fiihrt auf folgenden Algorithmus:

1. Berechnung von P(k, e) durch eindimensionale Fouriertransformation. 2. Berechnung von modifizierten, gefilterten Projektionen P' (k, e). 3. Eindimensionale Fourierriicktransformation von P'(k, e). 4. Riickprojektion von p' (I, e) inklusive eindimensionaler Interpolation.

Es gilt It

J(x, y)= S p'(x cos e+ y sin e, e) de o

P' (k, e) = P(k, 8)· G(k)

G(k) = Ikl fiir Ikl ~ kmax

(10)

(11)

(12)

Diese Schreibweise driickt die Modifikation der Projektion durch Anwendung eines Filters G(k) aus, in diesem Fall die bandbegrenzte Version des Rampenfilters. Die Bandbegrenzung ist zur Regularisierung erforderlich und bewirkt bei einem auf kmax bandbegrenzten Objekt keine Approximationsfehler.

Wegen des Faltungstheorems der Fouriertransformation kann gleichwertig im Ortsbereich geschrieben werden

p' (1, e) = p(l, 8) * g(l) (13)

Durch Verkniipfung der GIn. (10), (11) und (12) kann das Rekonstruktionsverfahren im Fre­quenzbereich oder, aquivalent iiber GIn. (10) und (13), im Ortsbereich durchgefiihrt werden. Die dann erforderliche Berechnung von Faltungsintegralen in G1. (13) begriindet die alterna­tive Bezeichnung der Methode als Convolution-Verfahren.

Analytische Verfahren 251

Die erste Anwendung der Methode wird von BRACEWELL u. RIDDLE (1967) beschrieben, unabhangig davon erfolgte die Neuentdeckung des Verfahrens durch RAMACHANDRAN u. LAKSHMINARAYANAN (1971), den ersten klinischen Einsatz im ACTA-Scanner geben LEDLEY et al. (1974) an. Beide Autoren verwenden das Filter nach Gl. (12) als Faltungsfilter aufgrund seiner besonders einfachen diskretisierten Form

g(nAl)=

1 4Al

o

1

(14)

n=O

n ungerade (15)

n gerade

Die Rauschverstarkung und besonders die Neigung zu Rekonstruktionsartefakten an schar­fen Objektkanten fiihrten zur Modifikation von SHEPP u. LOGAN (1974)

GsL (k)=lkl.sinc(2kk ) fiir Ikl~kmax max

(16)

(17)

Die gleichen Autoren geben noch eine weitere Modifikation fUr starker verrauschte Daten an.

In Gl. (16) wird der Einbezug einer Regularisierungsfunktion in das Rekonstruktionsfilter explizit erkennbar, die auch in Gl. (12) bereits implizit durch die Begrenzung der Maximalfre­quenz vorhanden ist. Durch die geschickte Wahl dieser theoretisch erforderlichen Regularisie­rungsfunktion, die auch Fensterfunktion (window-function) genannt wird, kann das Rekon­struktionsergebnis im Hinblick auf Rauschverstarkung, Artefaktneigung und Auflosung beeinfluBt werden, wie auch aus der Theorie der Bildrefokussierung hinlanglich bekannt ist. Interessant ist in diesem Zusammenhang auch, daB bei Einbezug der notwendigen Regula­risierungsfunktion die direkte RADoN-Inversionsformel und die Convolution-Methode unmit­telbar auseinander hervorgehen, wie z.B. BARRETI et al. (1976) und TODD-POKROPEK (1983b) ableiten.

IX) F ensterfunktion

Wie bereits gezeigt, wird das Rekonstruktionsfilter aus der erforderlichen Rampenfunk­tion Ikl und einer Fensterfunktion W(k) mit TiefpaBcharakteristik zusammengesetzt, in direk­ter Analogie zum Verfahren des "windowed estimate" der Bildrefokussierung.

G(k) = Ikl· W(k) (18)

Generell erweist es sich als vorteilhaft, zur U nterdriickung von Rekonstruktionsartefakten aufgrund des Gibbschen Phanomens einen weichen Ubergang des Rekonstruktionsfilters von seinem Maximalwert hin zum Wert Null an der Filtergrenzfrequenz zu erzeugen. Das gleiche Verhalten ist ebenfalls zur Begrenzung der Rauschverstarkung anzustreben, d.h. eine

252 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

exakte Annaherung an das erforderliche Rampenfilter fUr niedrige Frequenzen mit gutem Signal-Rauschverhaltnis sowie eine Dampfung der Verstarkung bei hoheren Frequenzen. Gleichzeitig wird durch diese MaBnahme die resultierende Bildauflosung verschlechtert, die sich aus der Ortsbereichsdarstellung der Fensterfunktion und der inharenten MeBauflosung ergibt. So zeigen CHESLER u. RIEDERER (1975) die Unterdriickung von oszillatorischen Rekon­struktionsartefakten durch Verwendung eines Hamming-F ensters, weisen aber gleichzeitig dar­auf hin, daB zur Erzielung einer konstanten Bildauflosung die Grenzfrequenz des Hamming­Fensters doppelt so hoch wie bei der Verwendung des Rechteckfensters nach G1. (12) sein miiBte. Ebenfalls ein Hamming-Fenster mit einstellbarer Grenzfrequenz verwendet CARROLL (1978).

Die Punktbildfunktion h(r} der Rekonstruktion, unbeschadet der inharenten Auflosung des MeBinstruments, ergibt sich aus dem Rekonstruktionsfilter durch Riickprojektion (vg1. z.B. BARRETT U. SWINDELL 1977).

1t

h(r)= J g(r cos e) de (19) o

Andere Formen der Charakterisierung ergeben sich aus der Hankeltransformation der Fen­sterfunktion W(k} - die Linienbildfunktion der Rekonstruktion wird charakterisiert durch die Fensterfunktion w(l). Ersetzt man in G1. (19) die Filterfunktion g(l) durch das Faltungsin­tegral von Filter und Linienbildfunktion des MeBsystems, ergibt sich die Punktbildfunktion des Systems. In gleicher Weise laBt sich auch der EinfluB der Interpolation beriicksichtigen.

K WOH et a1. (1977) schlagen eine Klasse von F ensterfunktionen der Form exp ( - c . k)n vor, die durch Variation von n und c in weiten Grenzen variiert werden kann. Einen zusatzli­chen rauschabhangigen TiefpaBanteil des Rekonstruktionsfilters verwenden CHU u. TAM (1977). Das Verfahren entspricht der aus dem Gebiet "image restoration" stammenden Methode der "constrained deconvolution" nach PHILLIPS (vgl. FRIEDEN 1975). HUESMAN et a1. (1977) implementieren Butterworth-, Hann-, Hamming-, Parzen- und Rechteckfenster; BUDIN­GER et a1. (1979 a) diskutieren ebenfalls Vor- und Nachteile dieser Funktionen. Eine graphische Darstellung sowohl der Fenster- als auch der zugehorigen Filterfunktionen gibt Abb. 90 a, b. Einen umfassenden Uberblick iiber die Eigenschaften von Fensterfunktionen auf dem Gebiet der Spektralanalyse periodischer Zeitvorgange (Anwendung im Zeitbereich) gibt HARRIS (1978). Diese Zusammenstellung wird auszugsweise auf das Gebiet der Bildrefokussierung (Anwendung im Frequenzbereich) iibertragen von KNOOP (1982), verbunden mit Kriterien zur Auswahl des Fensters unter Beriicksichtigung von Rauschverstarkung und -textur, Arte­faktneigung, ortlicher Auflosung und Filterlange. Diese Ergebnisse sind unmittelbar auf das Rekonstruktionsproblem iibertragbar. Die gebrauchlichsten Fensterfunktionen sind in Tabelle 6 zusammengestellt.

TabeUe 6. Gebrauehliehe Fensterfunktionen. Fur aIle k

Fenster gilt: a=,,; W(k)=;,O fUr Ikl>kg g

Name

Reehteek Shepp-Logan Hann Hamming Butterworth

W(k)

1 sine (0,5 a) 0,5 + 0,5 eos(n a) 0,54 +0,46 eos(na) (1+a2n)-1

1.25

1.00

0.75 CI) ." ;:, -·c 0.50 01 0

::E

0.25

a

Analytische Verfahren

.125 .250 .375 .500 .625 Frequency

.500

.375

~.250 ;:,

c: 01 0

::E .125

253

Frequency

Abb. 90a, b. Rekonstruktionsfilter im Frequenzbereich (aus BUDINGER et al. 1979a). a gebriiuchliche Fenster­funktionen (kg = 0,5), b zugehorige Filterfunktionen als Produkt von Fenster- und Rampenfunktion

13) Interpolation

Eine exakte Interpolation der abgetasteten Projektionswerte kann durch die sine-Interpo­lation (vgl. BRACEWELL 1978) durchgefUhrt werden. Dieser globale Interpolator ist sehr rechenaufwendig. Da die Rechenzeit eines Rekonstruktionsverfahrens wesentlich von der Interpolation bestimmt wird, beschaftigen sich zahlreiche Autoren mit der Eignung einfache­rer Interpolationsfunktionen. Untersucht werden hauptsachlich Lagrangesche Polynome unterschiedlicher Ordnung, deren bekannteste Vertreter die "Methode des nachsten Nach­barn" (0. Ordnung) und die lineare Interpolation (1. Ordnung) sind. Beispielhaft seien genannt OPPENHEIM (1975) und HERMAN et al. (1979), die sich mit linearer und spline-Interpolation sowie deren Frequenzgang in Verbindung mit dem Rekonstruktionsfilter beschaftigen, MER­SEREAU (1976) mit einer griindlichen Diskussion der Interpolationsproblematik sowie die ausfiihrliche Studie von ROWLAND (1979), der auch fUr Lagrange-Interpolatoren hoherer Ordnung in Verbindung mit einer Vielzahl von Fensterfunktionen die resultierende Auflosung und das Auftreten oszillatorischer Artefakte vergleicht. Zusammenfassend HiBt sich sagen, daB nach heutigem Stand immer noch die lineare Interpolation die Methode der Wahl ist.

y) Convolution-Methode fur F iichergeometrie

Bei Positronen-Ringdetektoren ist die inharente Projektionsgeometrie nach Abb.91 als Fachergeometrie (fan-beam) darstellbar, eine Projektion wird in der Form p(y, 13) gemessen, wobei der Winkel 13 den jeweiligen Scheitelpunkt des Fachers angibt, der Winkel y den Projektionsstrahl innerhalb des Fachers auswahlt und der Offnungswinkel des gesamten Fachers 2<5 betragt. Der Abstand des Facherscheitels yom Rotationszentrum wird mit R bezeichnet. Diese Projektionen miissen iiber den vollen Winkel bereich von 3600 gemessen werden.

Prinzipiell ist es moglich und auch iiblich, den vollstandigen Satz p(y, 13) in die vertraute Parallelgeometrie umzusortieren, gegebenenfalls werden zur Verbesserung des linearen Abtast­intervalls LJ I jeweils zwei Projektionsstrahlen in geeigneter Weise durch Interpolation zu einem zusammengefaBt. N ach diesem "rebinning" genannten Verfahren folgt dann die iibliche Rekonstruktion in Parallelgeometrie.

254 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

y

-~,.ns~

15 ~orc sin (fR)

Os m sM-1

ap=21t M

Strohlsumme plnay. mAp)

Abb. 91. Kennzeichnung von Projektionen in Fiichergeometrie. Jede Fiicherprojektion besteht aus N + 1 Strahlsummen, die durch den Winkel y=nLly innerhalb des Fiichers und durch den allen gemeinsamen Winkel p=mLlp gekennzeichnet werden. Der Winkel 2t5 bezeichnet den Offnungswinkel des Fiichers, seine MindestgroBe wird durch den Gesichtsfelddurchrnesser D und den Bahnradius R des Fiicherscheitels festgelegt

Es ist aber auch moglich, die Rekonstruktion direkt aus den divergierenden Projektionen durchzufUhren. Erforderlich ist dann eine Modifikation der Ruckprojektion (Gl. 6) sowie bei Anwendung der Convolution-Methode eine veranderte Form des Rekonstruktionsfilters beziehungsweise des Faltungskerns g. Fur das Rechteckfenster wird die Methode erstmals von HERMAN et al. (1976) sowie HERMAN u. NAPARSTEK (1977) beschrieben. Die exakte mathe­matische Ableitung beinhaltet implizit auch die Verwendung alternativer Regularisierungs­bzw. Fensterfunktionen.

Die Rekonstruktionsformeln lauten dann:

1 211: R H

f(r,4»=-4 2 J W2 J [gl(y'-y)COSy+g2(y'-y)cosy']·p(y,p)dyd{J (20) n 0 -(j

mit fUru=O

(21 a)

fUru=l=O

fUr u=O (21 b)

fUr u =l= 0

W= V[r cos({J_4»]2+ [R+r sin({J-4>)]2 (22)

, r cos({J - 4» y = arctan . ( R "') R+r sm P-'f'

(23)

Analytische Verfahren 255

Das innere Integral in Gl. (20) ist ein Faltungsintegral und beinhaltet die Modifikation der gemessenen Projektionen p(y, f3) durch das Rekonstruktionsfilter. Diese Faltung enthalt zwei Schritte: die Faltung der mit cos y bewichteten Projektion mit gl und die Faltung der gleichen Projektion mit g2, multipliziert mit dem jeweils konstanten Faktor cos y'. Das auBere Integral stellt die bewichtete Riickprojektion der gefilterten Projektionen dar, wobei das Gewicht W den Abstand des Punktes (r, ¢) vom Facherscheitel angibt. Die GroBe y' kennzeichnet den Projektionsstrahl, der durch den Punkt (r, ¢) geht und der aus der gefilterten Projektion gegebenenfalls durch Interpolation berechnet werden muB.

HERMAN u. NAPARSTEK (1977) vergleichen diesen Algorithmus mit der iiblichen Parallel­methode und geben gleichzeitig Beispiele fiir Fehler, die dann entstehen, wenn divergente Projektionen ohne rebinning als Parallelprojektionen verarbeitet werden. Auch HUESMAN et al. (1977) implementieren die Convolution-Methode fiir Fachergeometrie. Das Verfahren wird ferner in den Reviews von BUDINGER et al. (1979a) und KOURIS et al. (1982b) besprochen. Eine Modifikation des in GIn. (20-23) beschriebenen Algorithmus schlagen TRUONG et al. (1983) vor. Sie verwenden anstelle des Rechteckfensters die von KWOH et al. (1977) vorgeschla­gene Klasse von Exponentialfenstern.

Zu erwahnen ist an dieser Stelle auch der von MARR (1974) entwickelte Algorithmus speziell fiir Ringanordnungen, der auch von HUESMAN et al. (1977) implementiert wurde. Dieses Verfahren beruht nicht auf der Convolution-Methode, sondern geht von einer Reihen­entwicklung von orthogonalen Polynomen fiir Objekt und Projektion aus und lost das entste­hende Gleichungssystem. Eine genauere Beschreibung der Methode geben auch BUDINGER et al. (1979 a).

d) Rekonstruktion for TOF-Systeme

Durch die zusatzliche Ortungsinformation langs des Projektionsstrahles aufgrund der Flugzeitmessung (TO F) ergibt sich eine wesentliche Verbesserung der Bildrekonstruktion, auch wenn die Flugzeitauflosung erheblich schlechter ist als die angestrebte Bildauflosung. 1m - allen Rekonstruktionsverfahren gemeinsamen - Schritt der Riickprojektion wird die gemessene Information nicht mehr wie in der konventionellen Tomographie langs des gesam­ten MeBstrahles verteilt, sondern in Relation zur Flugzeitauflosung urn den tatsachlichen Emissionsort konzentriert.

Wie aus Abb.76 ersichtlich, ergibt diese Methode der Riickprojektion eine wesentlich kompaktere Form der aus der einfachen Riickprojektion resultierenden Punktbildfunktion, so daB der nachfolgende Rekonstruktionsalgorithmus von wesentlich besseren Ausgangsda­ten (pre-image) ausgehen kann. Bereits 1977 schatzte BUDINGER ab, daB dadurch bei gleicher statistischer Giite der MeBdaten fiir eine Flugzeitauflosung von 3 em FWHM eine urn den Faktor 10 geringere Verstarkung der Rauschvarianz durch den Rekonstruktionsalgorithmus moglich ist. Diese verminderte Rauschverstarkung entspricht einer virtuellen Steigerung der Systemempfindlichkeit, so daB in Analysen von TOF-Systemen die Verbesserung haufig in Form eines "sensitivity gain" ausgedriickt wird. Eine alternative Betrachtungsweise findet sich bei TANAKA (1982), der darauf hinweist, daB mit Flugzeitortung eine geringere Anzahl von Winkelprojektionen fiir die adaquate Rekonstruktion des Objekts erforderlich ist. Speziell dieser Punkt wird auch von TOMITANI (1982) untersucht. Das Simulationsergebnis zeigt fiir rauschfreie Daten, daB bei 6 em Flugzeitauflosung eine 128 x 128 Matrix (Llx=0,5 em) aus nur 16 Winkelprojektionen rekonstruiert werden kann.

Mehrere Autoren beschreiben die erforderlichen Modifikationen des Rekonstruktionsal­gorithmus der gefilterten Riickprojektion (ALLEMAND et al. 1980; TOMITANI 1981; SNYDER et al. 1981; SNYDER 1982; POLITTE U. SNYDER 1982; CHESLER 1982; TANAKA 1982). Erheblichen Raum nimmt die Diskussion des geeigneten Algorithmus der Riickprojektion ein. Zum ersten kann jedes nachgewiesene Ereignis in Projektionsrichtung, also senkrecht zur Koordinate

256 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

1, an der Stelle einsortiert werden, an der es mit der TOF-Information geortet wurde. Das resultierende Zwischenbild wird als "most likely position array (MLP)" bezeichnet, die in Abb.76 angegebene GauBfunktion entspricht der TOF-Auflosung. Beim zweiten Verfahren wird jedes Ereignis in StraWrichtung mit einer Bewichtungsfunktion zuriickprojiziert (line writing function wz(t», die im Sinne des "matched filters" gleich der TOF-Auflosungsfunktion ist. Das so entstehende Zwischenbild wird als "confidence weighted array (CW)" bezeichnet, die resultierende Punktbildfunktion entspricht der Faltung von TOF-Abbildung g(t) und Bewichtungsfunktion wz(t). Nach der Formierung des Zwischenbildes folgt der eigentliche Rekonstruktionsschritt durch Filterung mit der inversen Ubertragungsfunktion der Riickpro­jektion.

Durch die Art der Riickprojektion kann das Signal-Rauschverhaltnis bzw. der "sensitivity gain" beeinfluBt werden. Die Uberlegenheit der Methode des "confidence weighted array" wurde zuerst von TOMITANI (1981) angegeben und von SNYDER et al. (1981), SNYDER (1982) und POLITTE u. SNYDER (1982) aufgrund ausfiihrlicher mathematischer Analysen und Simula­tionsrechnungen bestatigt. TANAKA (1982) untersucht den EinfluB unterschiedlicher Formen der Bewichtungsfunktion. So resultiert aus der Approximation der optimalen GauBfunktion durch die einfachere Dreieckfunktion nur eine Varianzerhohung von 0,4%. Daneben bezieht TANAKA auch den EinfluB der Absorptionskorrektur mit ein, die Ergebnisse fiir eine homo­gene Scheibe sind in Abb. 92 dargestellt. Nach neueren Untersuchungen von CHEN u. METZ (1984) besitzt allerdings die CW-Methode gegeniiber dem MLP-Verfahren bei gleicher Rekon­struktionsauflosung keine Vorteile im Signal-Rauschverhaltnis, begrenzt aber die maximal rekonstruierbare Auflosung. Die gleichen Autoren schlagen die Verwendung des aus der Bildrefokussierung bekannten Metz-Filters vor.

e 1.0 NO ATTENUATION -; 20 ATTENUATION u

~=O u

1J = 0.0958 cm- 1

>- >-t:: t:: VI VI Z

~ 15 LoJ c .... ~W = m .... Z Z ... LoJ >- >-.... .... t:: "II ='''T = 4 em t:: z 0.5 ~ 10 ::> ...... ...... .., .., " " ... ... u u z z we ::5 Q1 a: 5 we we

>- >-

0.0 0 0 10 20 0 10 20

a DISTANCE FROM CENTER ( em) DISTANCE FROM CENTER ( em ) b

Abb. 92a, b. Virtueller Empfindlichkeitsgewinn eines TOF-Tomographen in Abhiingigkeit von der Flugzeit­auf16sung (FWHM=2,355 (JT). Das Objekt ist eine homogene Scheibe von 30 cm Durchmesser, die Rekon­struktion wurde nach der Methode des "confidence weighted array" durchgefiihrt. Die mit "conventional" bezeichnete Kurve gilt fill einen Positronen-Tomographen ohne Flugzeitortung (aus TANAKA 1982). Bemer­kenswert ist, daB die Rauschvarianz auch auBerhalb der physikalischen Dimensionen der Scheibe verschieden

von Null ist. a Objekt ohne Absorption, b Objekt mit Absorption

Analytische Verfahren 257

TANAKA (1982) modiftziert auch das Rekonstruktionsverfahren der Riickprojektion geftl­terter Projektionen fUr die TOF-Anwendung. Jede Winkelprojektion istjetzt zweidimensional, abgetastet in der gewohnten linearen l-Koordinate der Projektion sowie in der t-Koordinate in Strahlrichtung (TOF-Information). Die Vorteile dieses Verfahrens liegen zum einen darin, daB die Erzeugung des CW-Zwischenbildes nicht mehr die speicher- und zeitaufwendige Datenakquisition im list-mode erfordert, sondern aus dem MLP-Zwischenbild durch einfache eindimensionale Faltung erzeugt werden kann. Rinzu kommen die auch aus der konventionel­len Tomographie bekannten Vorteile des nur eindimensionalen Rekonstruktionsftlters. Dieses Filter ergibt sich fiir ein TOF-System aus jedem konventionellen Filter 10(1) zu

oder

(24)

Die Funktion gE(t) ist das eindimensionale Faltungsintegral zwischen TOF-Abbildung und Bewichtungsfunktion in t-Richtung, und wird dann als gE(l) in Richtung der linearen Koordi­nate I angewendet.

gE(t) = wet) * get)

In Abb. 93 sind Rekonstruktionsftlter fUr unterschiedliche TOF-Auflosungen dargestellt. In letzter Zeit untersuchen SNYDER u. POLITTE (1983) sowie POLITTE u. SNYDER (1984)

verbesserte TOF-Rekonstruktionen mit Rilfe eines iterativen Algorithmus aus der Klasse der "Maximum-Likelihood"-Verfahren (EM-Algorithmus) anhand von Simulationsrechnun­gen und realen Daten des Super PETT I. CHEN u. METZ (1984) diskutieren eine rechentech­nisch wesentlich weniger aufwendige Modiftkation des vorstehend genannten Verfahrens.

Abb. 93. Rekonstruktionsfilter fUr unterschiedli­che TOF-Auflosungen (aus TOMITANI 1981). Pa­rameter ist das Verhiiltnis von Flugzeit- zur Bild-

auflosung

30

~ 20 ::J -

10

30

o 0.1 0.2 03

SpotJOl frequency (1/11)

258 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

2. Algebraische Rekonstruktionsverfahren

Beim algebraischen Ansatz werden sowohl das rekonstruierte Objekt als auch die gemesse­nen Projektionen von vornherein als diskrete Funktionen aufgefaBt. Wie in Abb. 94 darge­stellt, besteht das Objekt z.B. aus S=a x a Bildelementen der FHiche Llx 2 • Es kann also durch S Zahlenwerte h charakterisiert werden, wobei der Wert h den Mittelwert der Funktion f(x, y) tiber die FHiche eines Bildelementes darstellt. Jede der M Winkelprojektionen besteht aus N Projektionsstrahlen der Breite LIZ, so daB insgesamt T= M x N Projektionsstrahlen gemessen werden. Bezeichnet man mit wij den Anteil, den das Bildelement i zum Projektions­strahl j liefert (wij entspricht haufig der in Abb. 94 markierten Teilflache), so HiBt sich Gl. (1) im algebraischen Ansatz ersetzen durch

s Pj= I Wijh j=1,2, ... T (25)

i= 1

wobei nur die Werte wij verschieden von Null sind, die zum Projektionsstrahl j gehoren. Dieses lineare Gleichungssystem, welches T Gleichungen zur Bestimmung der S U nbekannten beinhaltet, HiBt sich auch in Matrixform schreiben

P=W·F (26)

Die Objektrekonstruktion ist dann gegeben durch die Invertierung der Bewichtungsmatrix W

F=W -l.p (27)

~ij Pixel i

/ ....... ........ ~ ':a6V ~ I::::. x

"-.. ~ ~ I'..... ....... " i I'..... f.... ....... I'-. i'--, ~ ~ r'-- b-- 'I'.. 0 ""- , T

I ~ 'r--.. ........ " "-.. I'.. :\ I ........ i'-. r"- ........ ........ f'.. ,

"-.. ....... r--.. " "-.. r--...

~ a ""- "- "-.. " r--.. I"-

"-, ........ r-....

-~ ........ r"- ~ , ~

, l( ~ 'I-

~~ J

... ~ --1- .. ,.

j th ray

a Abb. 94. Rekonstruktionsmatrix fur algebraische Verfahren (aus BROOKS u. Dr CHIRO 1976). Das Gesichtsfeld wird durch den gestrichelten Kreis markiert und ist in a Pixel auf den Durchmesser aufgeteilt. Die Pixel haben die line are Dimension A x, die MeBstrahlen die Breite AI. Der Beitrag des i-ten Pixels zum j-ten

Strahl, dargestellt durch die umrahmte FHiche, ist der Bewichtungsfaktor wij

Algebraische Rekonstruktionsverfahren 259

Diese direkte Losung ist nicht praktikabel. Zum einen ist die Matrix W schlecht konditioniert, so daB eine Invertierung zu einer hyperrauschempfindlichen Losung fiihrt. Daneben ist die GroBe der Matrix W (Tx S) enorm, so daB sich rechentechnische Probleme ergeben. Auch existiert keine eindeutige Losung fiir ein unterbestimmtes System, d.h. T < S.

Eine Losungsmoglichkeit ist das Verfahren von LLACER (1982). Bei diesem, auch aus dem Gebiet "image restoration" bekannten Ansatz (FRIEDEN 1975), wird die Matrixinverse durch die "Moore-Penrose" Pseudoinverse approximiert. Es ergibt sich eine Eigenwertzerle­gung, bei der Auflosung und Rauschverstarkung von der Anzahl der verwendeten Eigenwerte und deren Konditionierung abhangen. Aber auch hier ergeben sich bereits fiir S = 169 schwere numerische Probleme, die die Losung inpraktikabel machen. Erst der Zusatz der TOF-Infor­mation ergibt eine wesentlich verbesserte Konditionierung, was ja auch fiir die analytischen Verfahren gilt.

Wegen der skizzierten Schwierigkeiten verfolgen alle tatsachlich angewendeten algebrai­schen Verfahren die Strategie, die GIn. (25) und (26) auf iterativem Wege zu invertieren. Ausgehend von einer Anfangsschatzung hO wird versucht, diese Schatzung schrittweise zu verbessern. Grundlage ist dabei stets der Vergleich zwischen den gemessenen Strahlsummen Pj und den aus der Schatzung der Objektverteilung hq resultierenden, theoretischen Strahl­summen rj, die nach Gl. (28) berechnet werden. Aus diesem Vergleich, z.B. in Form von Differenzen (additive Korrektur) oder Quotienten (multiplikative Korrektur) oder aber auch in Form von Giitekriterien (z.B. minimale Summe der quadratischen Abweichungen oder Maximum Likelihood), werden Korrekturterme abgeleitet, die zur neuen Schatzung hq + 1

fiihren. Da in der Regel nicht alle Werte h in einem Schritt so korrigiert werden konnen, daB

das gesamte Gleichungssystem (GIn. 25, 26) gleichzeitig erfiillt ist, muB das ganze Verfahren zyklisch wiederholt werden.

Problema tisch ist die Entscheidung, nach wie vielen solchen Iterationsschritten das Ver­fahren beendet werden solI, denn eine moglichst weitgehende Ubereinstimmung zwischen gemessenen und berechneten Strahlsummen gewahrleistet noch nicht eine gute Ubereinstim­mung zwischen Objektschatzung und Objekt, da die Verkniipfungsgleichung einen mittelnden Charakter hat. Haufig wird aufgrund von Simulationsuntersuchungen die Zahl der Iteratio­nen festgelegt, andere Autoren verwenden die Anderung eines Giitekriteriums, welches in seiner Wahl wiederum problematisch ist. Diskutiert werden der Quotient der quadratischen Abweichung von Rekonstruktionsergebnis und wahrem Objekt zur Varianz des Objekts (z.B. GILBERT 1972; OPPENHEIM 1980; HERMAN U. ROWLAND 1973), die Entropie (GORDON et al. 1970), die maximale Abweichung zwischen Objektschatzung und Objekt (HERMAN u. ROWLAND 1973) sowie die Likelihood-Funktion (SHEPP u. VARDI 1982). Eine visuelle Beurtei­lung schlagt GORDON (1974) vor, der auch betont, daB der Zusammenhang zwischen visueller Giite einer Rekonstruktion und einem der vorstehend erwahnten Giitekriterien mehr oder weniger heuristisch ist.

Auch HERMAN U. ROWLAND (1973) favorisieren die visuelle Beurteilung und stellen anhand ihrer umfangreichen, vergleichenden Simulationsuntersuchungen heraus, daB das Verhalten eines Rekonstruktionsverfahrens entscheidend von der Art der Objektverteilung, z.B. Punkt­quellen oder ausgedehnte Quellen, abhangig ist. Ferner'ist das Ergebnis abhangig von der MeBgeometrie (Winkel bereich), dem Abtastmuster und den Datenfehlern, so daB eine Verfah­rensauswahl und -beurteilung anwendungsspezifisch anhand von Simulationsmodellen durch­gefiihrt werden sollte. GORDON u. HERMAN (1974) diskutieren ebenfalls, welche EinfluBgroBen experimentell zur Beurteilung eines Algorithmus herangezogen werden sollten.

Folgend der Klassifizierung von BROOKS u. DI CHIRO (1976) lassen sich die iterativen Verfahren entsprechend der Korrektursequenz in drei Gruppen einteilen:

260 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

1. Gleichzeitige Korrektur aller Objektpixel. Ausgehend von der aus dem vorhergehenden Iterationsschritt resultierenden Objektschatzung werden aIle theoretischen Strahlsummen berechnet und mit den gemessenen Werten zur Bestimmung der Korrekturterme verknupft. Die Aufdatierung der Objektschatzung erfolgt fUr aIle Pixel gleichzeitig am Ende des Itera­tionsschrittes. Vertreter dieser Methode sind die "Iterative Least Squares (ILST)"-Verfahren, zuerst in der Emissionstomographie angewendet von GOITEIN (1972), und der EM-Algorith­mus, der von SHEPP u. VARDI (1982) auf tomographischem Gebiet eingesetzt wurde. Da bei dieser Korrektursequenz die gesamte, ein Objektelement betreffende Information zur Berechnung des Korrekturterms benutzt wird, zeigen diese Verfahren eine gute Stabilitat gegen Fehler in den MeBdaten und ein stetiges, aber relativ langsames Konvergenzverhalten. Fur den ILST-Algorithmus weist allerdings bereits GOITEIN (1972) darauf hin, daB diese Konvergenz nur durch EinfUhrung eines Dampfungsfaktors erreicht werden kann, da die verwendete Korrektursequenz eine Tendenz zur Uberkompensation beinhaltet. Auch BRACE­WELL (1956) erkennt bei seinem Losungsvorschlag nach der Methode "peeling the onion" dieses Konvergenzproblem.

2. Punktweise Korrektur. Fur jedes Pixel der Objektmatrix wird der Korrekturterm aus dem Vergleich aller durch diesen Punkt laufenden gemessenen und berechneten Strahlsummen gebildet, d.h. im wesentlichen aus dem Vergleich von gemessener und berechneter Ruckpro­jektion. Innerhalb des laufenden Iterationsschrittes werden die bereits korrigierten Pixel zur Korrektur fUr die noch nicht bearbeiteten Pixel benutzt, so daB die berechneten Strahlsummen wahrend eines Iterationsschrittes viele Male neu gebildet werden mussen. Dadurch wird die Methode zwar wesentlich rechenaufwendiger, verliert aber die Tendenz zur Uberkompen­sation. Auch hier zeigt sich eine gute Stabilitat gegen Datenfehler und eine relativ langsame Konvergenz. Hauptvertreter ist die "Simultaneous Iterative Reconstruction Technique (SIRT)", eingefUhrt von GILBERT (1972).

3. Projektionsweise Korrektur. Fur jeden Projektionsstrahl einer Winkelprojektion wird aus dem Vergleich von gemessener und berechneter Strahlsumme ein Korrekturterm bestimmt, der dann gleichzeitig auf alle Objektpixellangs dieses Strahles angewendet wird. Beim Uber­gang zum nachsten Projektionswinkel werden dann die bereits korrigierten Objektpunkte bei der Berechnung der Strahlsummen verwendet. Bedeutendste Vertreter dieser Modelle sind die "Algebraic Reconstruction Technique (ART)" von GORDON et al. (1970) sowie deren Modifikationen. Der Rechenaufwand ist wesentlich geringer als beim SIR T -Verfahren, da wahrend eines Iterationsschrittes alle Strahlsummen nur einmal berechnet werden. Jedes Objektpixel wird wahrend eines Iterationsschrittes entsprechend der Anzahl der Winkelpro­jektionen M -fach korrigiert, so daB bei geschickter Vorgehensweise eine rasche Anfangskon­vergenz erreicht werden kann (vgl. OPPENHEIM (1980), welcher uber Konvergenz in nur zwei Iterationen berichtet). Da die Pixelinhalte J; im wesentlichen durch die Daten der zuletzt verwendeten Winkelprojektionen beeinfluBt werden, sollten in der Reihenfolge moglichst voneinander unabhangige Winkelprojektionen verarbeitet werden, d.h. Projektionen im Abstand vonjeweils 40°-60° (vgl. OPPENHEIM 1980; HOUNSFIELD 1972).

Da die angebrachten Korrekturterme jeweils nur auf einer einzigen gemessenen Strahl­summe beruhen, sind die ART -Verfahren empfindlich gegen Rauschstorungen und Approxi­mationsfehler bei der Berechnung der Strahlsummen (vgl. GILBERT 1972; HERMAN u. Row­LAND 1973; LOTTES 1982).

1m folgenden solI kurz auf die vorstehend genannten, wesentlichen Iterationsverfahren eingegangen werden. Andere Methoden wie die "Orthogonal Tangent Correction" von KUHL et al. (1973a, b) und der "Iterative Section Separation"-Algorithmus von SCHMIDLIN (1972)

Algebraische Rekonstruktionsverfahren 261

seien hier nur der Vollstandigkeit halber erwahnt. Fur alle Verfahren giIt fur die berechneten Strahlsummen

s rJ= L wijN (28)

i=1

Der ART-Algorithmus wurde von GORDON et al. (1970) publiziert und lautet in seiner multi­plikativen Originalform (partially constrained ART)

(29)

Die additive Form ist

N+ 1 =max[N+pj~rJ ,0] fiir aIle i im Projektionsstrahlj. (30)

In der Originalfassung werden die Bewichtungsfaktoren so gewahlt, daB Wij= 1 ist, wenn das Pixel i im Projektionsstrahl j liegt, und Null sonst. Dann ist die GroBe ~ die Anzahl der Pixel im Projektionsstrahl. Diese rechentechnische Vereinfachung fiihrt beim ART-Ver­fahren zur Divergenz (vgl. GILBERT 1972). 1m allgemeinen Fall wird der Faktor ~ durch den fiir jedes Pixel im Strahl variablen Faktor N;j ersetzt. Dann gibt der Kehrwert von N;j an, mit welchem Anteil das Pixel i am gesamten Strahl j beteiligt ist.

LW .. N;j = __ '_J fiir aIle i im Strahl j

wij (31)

Das ART -Verfahren ist vielfach modifiziert worden, ein erschopfender Uberblick findet sich bei GORDON (1974) und umfaBt z.B. "partially" und "fully constrained" ART, ART2 sowie das rauschmodifizierte ART 3. Die Diskussion umfaBt femer die Problematik der Berechnung der Werte wij sowie ihrer Approximation. Unter der Voraussetzung der Konsistenz der Projektionsgleichungen, d.h. der Existenz einer Losung, die allerdings durch Rauschen, unge­eignete MeBgeometrie sowie zu wenig Projektionsstrahlen, eingeschrankten Winkelbereich oder Randfehler verloren gehen kann, beschreibt GORDON auch das KonvergenzverhaIten der unterschiedlichen ART -Verfahren.

Das von GILBERT (1972) publizierte SIRT-Verfahren lautet in seiner additiven bzw. multi­plikativen Form

l LPj LrJ 1 N+ 1 =max N+~Lj -~~,oJ

lLPj L~ 1 N+ 1 =max ~r(~Lj'N'O

(32)

(33)

262 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Die Summationen sind fUr alle Projektionsstrahlen j durchzufiihren, die durch das Pixel i verlaufen. In der angegebenen Form sind wiederum die wij im Strahlengang durch den Wert 1 approximiert, so daB ~ die Anzahl der Pixel im Strahl und Lj die StrahlHinge darstel­len. Das SIRT-Verfahren ist wesentlich unempfindlicher gegen diese Approximation als das ART-Verfahren. In der Tat stellen die erwahnten Summen das Ergebnis der Riickprojektion im Pixel i dar, so daB die Korrekturterme im SIRT-Verfahren aus dem Vergleich der aus den MeBdaten bestimmten und der aus den mathematischen Projektionen berechneten Riick­projektion bestimmt werden.

Sowohl beim ILST- als auch beim EM-Verfahren werden die Projektionen Pj als MeBwerte einer Funktion angesehen, die durch die theoretischen Projektionen rj iiber die Wa,hl der "Parameter" h ausgeglichen werden sollen. Bei ILST -Verfahren wird dazu, wie iiblich, das Giitekriterium der mit der Varianz der MeBwerte bewichteten Summe der quadratischen Abweichungen zwischen Pj und rj minimiert. GOITEIN (1972) fUhrte dieses Verfahren erstmalig in der Tomographie zu einer praktikablen Losung und gibt als Iterationsgleichung an

(34)

Die Summation wird wiederum fUr alle Strahlen j durch das Pixel i ausgefUhrt, die GroBe (Jj ist die Streuung des MeBwertes Pj und der Faktor LI ist der bereits erwahnte Dampfungsfak­tor zur Erzielung der Konvergenz. Auch BUDINGER U. GULLBERG (1974a, b) verwenden die Methode der kleinsten Quadrate, BUDINGER et al. (1979a) geben einen Uberblick iiber unter­schiedliche iterative Strategien zur Minimierung des erwahnten Giitekriteriums. Anzumerken ist, daB speziell bei poisson-verrauschten Daten das erwahnte bewichtete Giitekriterium gleichbedeutend mit der Maximum-Likelihood-Schatzung der Objektdaten h ist (KNOOP 1982).

Explizit von der Likelihood-Funktion als Giitekriterium geht der EM-Algorithmus (Expectation-Maximization), eingefUhrt in die Emissions-Tomographie von SHEPP u. V ARDI

(1982), aus. Gesucht wird die Objektrekonstruktion mit der groBten bedingten Wahrschein­lichkeit bei gegebenen Projektionen.

(35)

j

1m Vergleich mit Gl. (34) fallt auf, daB eine ahnliche Verwandtschaft besteht wie zwischen den additiven und multiplikativen Formen des ART- bzw. SIRT-Verfahrens. Aufgrund der Eigenschaften der Likelihood-Schatzung ist, zumindest theoretisch, die strikte Konvergenz des Algorithmus zu erwarten. Dieser Punkt wird ausfUhrlich von LANGE U. CARSON (1984) diskutiert. Speziell auf die TOF-Anwendung zugeschnitten wird das Verfahren von SNYDER u. POLITTE (1983), POLITTE U. SNYDER (1984) sowie SNYDER (1984) angewendet.

Der groBe Nachteil aller iterativen Verfahren ist die wesentlich langere Rechenzeit im Vergleich zu den analytischen Methoden. Dagegen bieten die iterativen Verfahren den Haupt­vorteil einer groBeren Flexibilitat. Wesentlich ist dabei die Leichtigkeit, mit der Zusatzbedin­gungen wie z.B. die Positivitat der h, eine obere Grenze fUr die h oder die endliche ortliche Ausdehnung des Objekts realisiert werden konnen. Diese "constraints" machen ein Verfahren nichtlinear und bewirken, wie z.B. FRIEDEN (1975) beschreibt, unter Umstanden eine Verbesse-

Randbedingungen bei realen Systemen 263

rung der Rekonstruktion beziiglich ortlicher Auflosung und Rauschempfindlichkeit. Dieser Gewinn ist allerdings von der Objektstruktur und der damit verbundenen Wirkungsmog­lichkeit der "constraints" abhangig. So greift z.B. die Bedingung der Positivitat bei impulsfor­migen Objekten sehr viel besser als bei ausgedehnten Quellen. Auch die Anpassung des Rekonstruktionsalgorithmus an ein detailliertes meBtechnisches Modell, z.B. durch Beriick­sichtigung der ortlichen Verteilung der Absorptionskoeffizienten oder der ortlichen Variation der raumlichen Auflosung und Empfindlichkeit, laBt sich im Prinzip einfach in Form der Bewichtungsfaktoren wij durchfUhren (vgl. z.B. LANGE u. CARSON 1984). BUDINGER u. GULL­BERG (1974a, b) fUhren auf diese Weise fUr das ILST-Verfahren eine Absorptionskorrektur durch.

Dagegen ist die von verschiedenen Autoren, z.B. GORDON et al. (1970) und HERMAN u. ROWLAND (1973) den iterativen Verfahren zugeschriebene Fahigkeit, auch bei unterbestimm­ten Gleichungssystemen zur Losung zu fUhren, nicht unbestritten. So demonstriert TODD­POKROPEK (1980) an einem einfachen Beispiel die Mehrdeutigkeit der Losung fiir das ART­Verfahren, auch LANGE u. CARSON (1984) weisen auf die Abhangigkeit der Losung von den Startwerten im unterbestimmten Fall hin. Auch die Abschatzung von GOITEIN (1972) deutet in diesem Punkt auf keine Uberlegenheit der algebraischen Verfahren hin, KLUG u. CROWTHER (1972) auBern Skepsis gegeniiber Aussagen, daB bestimmte Verfahren bei allgemeinen Objek­ten mit weniger Daten auskommen konnten als andere.

Verschiedene Autoren vergleichen iterative und analytische Verfahren. HERMAN u. Row­LAND (1973) stellen ART, SIRT und die Convolution-Methode gegeniiber. OPPENHEIM (1974) vergleicht ART und Convolution-Algorithmus fUr inkomplette Projektionen, SHEPP u. LOGAN (1974) vergleichen ihr Verfahren mit ART, BUDINGER u. GULLBERG (1974) untersuchen das Verhalten von SIRT, ILST und Convolution, GILBERT (1972) stellt SIRT und ART gegeniiber. KORAL u. ROGERS (1979) sowie VOGEL et al. (1978) verwenden das ART-Verfahren fiir die longitudinale Tomographie, in der gleichen Anwendung entscheidet sich LOTTES (1982) auf­grund eines Vergleiches von ART und SIRT fUr das letztere. POLITTE u. SNYDER (1984) vergleichen analytische Rekonstruktion und EM-Algorithmus fUr TOF-Systeme. Wegen der Vielfalt der unterschiedlichen Randbedingungen und ihrer EinfluBmoglichkeiten hat die Aus­sage von HERMAN u. ROWLAND (1973) wohl noch nicht an Giiltigkeit verloren: "Jeder der beabsichtigt, sich mit dem Gebiet der Rekonstruktion aus Projektionen fUr eine spezielle Anwendung zu beschaftigen, sollte veroffentlichte Aussagen beziiglich der relativen Vorziige verschiedener Methoden mit extremer Skepsis betrachten".

V. Randbedingungen bei realen Systemen

Reale physikalische Systeme, hier speziell SPECT- und PET-Kameras, weichen von den idealisierten mathematischen Voraussetzungen dahingehend ab, daB die MeBdaten nur in begrenzter Anzahl und moglicherweise nur iiber einen eingeschrankten Raumwinkel gemes­sen werden konnen, daB die Anzahl registrierter Photonen begrenzt ist, daB Absorption und Streustrahlung sowie, bei PET -Systemen, zurallig~ Koinzidenzen den linearen Zusam­menhang zwischen Strahlsumme und Aktivitatsverteilung storen, und daB der Detektor nicht perfekt beziiglich ortsinvarianter Auflosung und Empfindlichkeit ist. Ferner besteht die Mog­lichkeit von Abgleich- und Justagefehlern. Insgesamt steht also der "perfekten" Rekonstruk­tion die Einschrankung durch die Daten entgegen.

264 K . JORDAN : Me13technik in der Emissions-Computertomographie

1. Einflu8 einer begrenzten Anzahl von Me8werten

a) Abtastbedingungen und Auftosung

Sowohl unter physikalisch-meBtechnischen als auch unter rechentechnischen Bedingungen muB das Objekt in diskreter Form abgetastet werden. Daraus folgt die Einfiihrung yon Abtastintervallen sowohl in der linearen Koordinate (Lll) als auch im Winkel (LI 0).

Fiir ein bandbegrenztes Signal, welches keine Frequenzkomponenten groBer als kmax bein­haltet, fordert das Abtasttheorem

1 Lll~--

- 2kmax (36)

Das Abtastintervall ist also so zu wahlen, daB die resultierende Nyquistfrequenz kny =(2L1l)-1 mindestens so groB wie die maximale Signalfrequenz ist. Andernfalls treten Fehler auf, die als "aliasing" bezeichnet werden und die durch keine spatere Manipulation riickgangig gemacht werden konnen. CRAWFORD u. KAK (1979) sowie BROOKS et al. (1979b) analysieren die durch zu grobes Abtasten entstehenden Bildfehler in Form von Streifen tangential zu scharfen Kanten, wie auch in Abb. 95 dargestellt.

Abb. 95. Simulation von "aliasing"-Artefakten in kontrastverstiirkter Darstellung (aus BROOKS et al. 1979b). Rekonstruiert wurde eine Matrix von 64 x 64 Pixeln aus 100 Projektionen zu je 64 Abtastwerten bei unbe­schriinkter Me13auflosung. Die Projektionen enthalten wegen unzureichender lateraler Abtastung Frequenzen oberhalb der Nyquistfrequenz. Typisch fUr diesen "aliasing"-Fehler sind die tangential zur Objektkante verlaufenden Streifenartefakte, die im mittleren Beispiel noch durch Moire-Artefakte aufgrund der linearen Interpolation in der Ruckprojektion iiberlagert sind. (1m linken, streng rotationssymmetrischen Beispiel fehlen die tangentialen Streifen, da aile Winkelprojektionen identisch sind und somit auch die entstehenden

Artefakte rotationssymmetrisch sein mussen.)

Fiir ein generalisiertes Objekt ohne Einschrankungen wird die Bandbegrenzung durch die Auflosung des kollimierten Detektors erreicht, so daB das lineare Abtastintervall entspre­chend der Linienbildfunktion festgelegt wird.

Unter der Voraussetzung gauBformiger Linienbildfunktionen schatzt PHELPS (1977b) das erforderliche Abtastintervall kleiner als 50% der Halbwertsbreite, TSUI u. JASZCZAK (1984) kommen aufgrund einer ausfiihrlichen Untersuchung, die auch die spektralen Effekte der Signalintegration iiber die Strecke Lit beinhaltet, etwa zum gleichen Ergebnis. HUANG et al. (1980) untersuchen den EinfluB der Abtastbedingungen auf die Quantifizierbarkeit des Bildes und fordern Lll ~ 0,33 FWHM. Diese Autoren weisen auch darauf hin, daB diese strenge Forderung bei verrauschten Daten etwas abgemildert werden konne. HUESMAN (1977) sagt aus unter dem Gesichtspunkt der moglichst effizienten Nutzung der Daten beziiglich der

Rauschverstarkung, daB die Rasterweite des rekonstruierten Objekts urn den Faktor V2

EinfluB einer begrenzten Anzahl von MeBwerten 265

grobmaschiger als das Abtastintervall L11 sein sollte. Ausgehend von den Abtastbedingungen diskutiert auch ROWLAND (1979) diese Frage, BROOKS et al. (1978) stellen anhand einer Dis­kussion der durch die Interpolationsfunktion bewirkten zusatzlichen "aliasing"-Fehler eben­falls fest, daB zur Abmilderung von Artefakten die Projektionen feinmaschiger als das rekon­struierte Bild gerastert sein sollen.

Aus Abb. 88 b ist ersichtlich, daB das Abtastmuster der Projektionen eine kreisfOrmige Region im Frequenzraum spezifiziert, wahrend die Rekonstruktion in kartesischen Koordina­ten eine quadratische durch die Abtastwerte festge1egte Region erfordert. Der erwahnte Fak-tor V2 bezieht sich dann auf das dem Kreis einbeschriebene Quadrat.

Interessant ist in diesem Zusammenhang, daB sowohl das von MERSEREAU (1973) beschrie­bene "concentric squares raster" als auch das von HERMAN u. ROWLAND (1973) sowie MERSE­REAU (1976) vorgeschlagene winkelabhangige Abtastintervall fUr iterative Verfahren zu den gleichen Ergebnissen fUhrt. Insgesamt ergibt sich also

L11 ~ 0,33 FWHM ... 0,5 FWHM (37)

Die strengere Forderung erlaubt dann, im Zusammenhang mit dem vorstehend genannten grobmaschigeren Raster des rekonstruierten Bildes, auch im Bild die MeBauflosung der Pro­jektionen beizubehalten. Bei zu grobem Abtastmuster hingegen treten sowohl "aliasing"­Fehler als auch eine Einschrankung der Bildauflosung auf.

Fiir Positronen-Kameras mit diskreten Detektoren, z.B. Ringanordnungen, ergibt sich fiir einen der Strahlung exponierten Detektordurchmesser d eine Auflosung von O,Sd bis 0,6d FWHM, so daB fiir das lineare Abtastintervall folgt (s. auch BROOKS et al. 1979a; HUANG et al. 1980)

L11~0,16d ... 0,3d (38)

Gleichzeitig stellt der exponierte Detektordurchmesser d auch den minimal moglichen Detek­torabstand dar, so daB die vorstehende Bedingung von keiner rein stationaren diskreten Sondenanordnung erfiillbar ist. Zahlreiche Autoren beschaftigen sich daher mit der Mog­lichkeit, durch geeignete Bewegungen des Ringdetektors das lineare Abtastmuster zu verbes­sem. So publizieren CHO et ai. (1983 c) das "dichotomic sampling" fUr einen zweigeteilten Ringdetektor, dessen Halften sich re1ativ zueinander urn 0,5 d bewegen. Gebrauchlicher sind die von anderen Autoren vorgeschlagenen Moglichkeiten, den gesamten Ring konzentrisch urn den halben Detektorabstand zu drehen oder aber den Ring exzentrisch auf einem Kreis mit kleinem Radius (typischerweise im Bereich 0,2d bis 0,7Sd) zu bewegen. Diese letztere, "Wobbeln" genannte Bewegung kann auch noch mit der genannten Halbdrehung verbunden werden.

Wahrend die reine Halbdrehung bei paralleler Datenorganisation das lineare Abtastinter­vall auf den eigentlich noch zu groben Wert O,Sd reduziert, erlaubt die Wobbelbewegung bei geschickter Wahl des Wobbelradius und der Wobbelpunkte ein sehr viel feineres lineares Abtastmuster, welches jedoch in der Regel erst durch Interpolation auf exakt aquidistante Werte gebracht werden muB. Eine streng mathematische Optimierungsbetrachtung geeigneter Wobbelparameter gibt HERMAN (1979a), etwas anschaulichere Beschreibungen finden sich z.B. bei HERMAN (1979 b), BROOKS et al. (1979a) sowie COLSHER u. MUEHLLEHNER (1981).

Eine weitere Moglichkeit zur Verfeinerung des Abtastmusters schildem TANAKA et al. (1979) und YAMAMOTO u. KAWAGUSHI (1982), welche eine unregelmaBige Detektoranordnung auf dem Kreisumfang verwenden in Verbindung mit einer Rotation des ganzen Ringes im Bereich von 360°. HERMAN u. LUNG (1980) stellen fest, daB divergente Datenorganisation in Verbindung mit einem fan-beam-Algorithmus zu den gleichen Ergebnissen wie die Verfah-

266 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

ren fUr para11ele Geometrie, evtl. in Verbindung mit einem "rebinning" Verfahren, fiihrt, wenn fUr die Abtastbedingungen gilt

.11~R.1y =0,5d

.1f3~.1e

(39)

(40)

Ein Ringdetektor erfordert daher fUr para11ele Organisation die Halbdrehung zur Erzielung eines linearen Abtastinkrements von 0,5 d, wahrend bei divergenter Organisation des gleichen Datensatzes die Halbdrehung fUr die Halbierung des Winkelinkrements auf den in der Paral­lelorganisation erreichten Wert erforderlich ist.

1m Vorgriff auf die im folgenden behandelte Diskussion der Winkelabtastung hat die Einhaltung der linearen Abtastbedingungen dann die Prioritat, wenn durch Symmetri~-Eigen­schaften des Objekts die erforderliche Winkelabtastung abgeschwacht werden kann. Auf dieser Tatsache beruht vermutlich die von KOURIS et al. (1981) und KOURIS et al. (1982a, b) betonte Aussage, daB bei Verwendung eines fan-beam-Algorithmus die Halbdrehung zu kei­ner Verbesserung des Rekonstruktionsergebnisses fUhre. Die gleichen Autoren (KOURIS et al. 1982c) ste11en fest, daB fUr den stationaren Ring der fan-beam-convolution-Algorithmus wesentlich bessere Ergebnisse produziert als das iterative ART-Verfahren. Abhilfe schafft eine virtue11e Verbesserung des Abtastrasters durch zusatzliche interpolierte Projektionsstrah­len.

Positronenkameras mit linearen Detektorbanken wie die PETT-Typen oder die PC-II erreichen das erforderliche lineare Abtastraster durch einfache translatorische Bewegungen (vgl. CAROLL 1978; HOFFMAN et al. 1983a).

Uber die GroBe des maximal zulassigen Winke1interva11s .1 e zwischen benachbarten Pro­jektionen finden sich in der Literatur scheinbar widerspriichliche Angaben. Betrachtet werden solI der Standardfa11 der transversalen Tomographie iiber den vo11en Winkelbereich von 1800 in der para11elen Geometrie. Bei SPECT-Systemen sind wegen der ortsvarianten Abbil­dungseigenschaften und des Einflusses der Absorption opponierende Projektionen verschie­den, so daB sich unter sonst gleichen Bedingungen die Anzahl der Projektionen wegen der erforderlichen Verdoppelung des Winkelbereiches auf 3600 ebenfa11s verdoppelt. Auch bei divergenter Datenorganisation ist eine Abtastung iiber 3600 erforderlich.

SolI das Objekt mit der gleichen Auflosung, die der Betrachtung iiber die GroBe des zuHissigen linearen Abtastinterva11es zugrunde liegt, rekonstruiert werden, so darf entspre­chend dem Abtasttheorem im Frequenzbereich der Stiitzstellenabstand bei der Nyquistfre­quenz kny in tangentialer Richtung nicht groBer sein als in der radialen Koordinate (vgl. auch Abb. 88b). Daraus folgt unmittelbar fUr die erforderliche Projektionsanzahl im Bereich von 1800

n D M=-·-=nDk 2 .11 ny

bzw. fiir das Winke1interva11, ausgedriickt im BogenmaB

.1e=~= 2L11 M D

(41)

(42)

Diese Ableitung findet sich bereits bei BRACEWELL u. RIDDLE (1967), KLUG U. CROWTHER (1972) kommen aufgrund ihrer Eigenwertanalyse zum gleichen Ergebnis, GOITEIN (1972) gelangt fiir das algebraische 1LST-Verfahren zu einer vergleichbaren Abschatzung. MERSE­REAU (1976) zeigt, daB bei einer geringeren Anzahl von Projektionen als nach Gl. (41) gefordert die Rekonstruktion anisotrop wird, HUESMAN (1977) gelangt yom Ansatz der moglichst effi-

a

EinfluB einer begrenzten Anzahl von MeBwerten 267

zienten Nutzung der Daten bezuglich des Signal-Rauschverhaltnisses zu diesem Ergebnis. ROWLAND (1979) weist nach, daB aufgrund der Winke1abtastung in der Rekonstruktion oszil­latorische Artefakte auf konzentrischen Kreisen auftreten, deren Amplitude - unbeschadet der Beeinflussung durch die Wahl des Rekonstruktionsfilters und der Interpolationsmethode - umgekehrt proportional zur Anzahl der Winke1projektionen ist. Dies wird auch verdeutlicht in Abb. 96a, b.

Abb. 96a, b. Artefakte durch ein zu grobes Winkelinkrement (aus BROOKS et al. 1978). Rechnersimulierte Rekonstruktion einer exzentrisch angeordneten Kreisscheibe in einer Matrix von 64 x 64 Pixe1n bei 64 latera­len Abtastwerten pro Projektion und einer unzureichenden Anzahl von Winkelprojektionen. Typisch fUr diese Art von Abtastfehler ist das radiale Streifenmuster (oszillatorische Artefakte auf konzentrischen Krei­sen). Amplitude und Frequenz der Oszillationen stehen in Relation zur Anzahl der Projektionen. a 50

Winkelprojektionen pro 180°, b 25 Winkelprojektionen pro 180°

BROOKS et al. (1978) kommen durch eine Fehleranalyse fUr rotationssymmetrische Bilder zu der im Vergleich zu Gl. (41) halbierten Forderung

n D M"?11 ·_·­-, 4 Ji (43)

Ein vergleichbares Ergebnis erhalten auch BRACEWELL u. RIDDLE (1967) bei der Tolerierung gewisser Fehlergrenzen. Fur eine Projektionsanzahl geringer als in Gl. (41) spezifiziert schla­gen BROOKS et al. (1978) zur Verringerung der Artefakte durch ein zu grobes Winkelinkre­ment eine Modifikation der Ruckprojektion vor, die einer Interpolation nach der Methode des "nachsten Nachbarn" in der Winke1variablen gleichkommt. WEISS et al. (1982) verfeinern das Verfahren durch Berechnung von Phantom-Projektionen mit Hilfe linearer Interpolation im Winkel. RANGAYAN u. GORDON (1982) versuchen in yerbindung mit dem ART-Verfahren die typischen Streifenartefakte durch nachtragliche adaptive Filterung zu e1iminieren.

Allerdings gilt auch hier wie fUr die lineare Abtastung, daB die durch ein zu grobes Abtastintervall begrenzte Aufl6sung nicht mehr verbessert sowie die entstehenden "aliasing"­Fehler durch keine nachtragliche Manipulation entfernt, sondern lediglich durch geeignete TiefpaBfilterung, zu der auch die Interpolation geh6rt, auf Kosten der Aufl6sung optisch abgemildert werden k6nnen. Weist dagegen das Objekt gewisse Symmetrieeigenschaften auf, so kann die erforderliche Projektionsanzahl durch dieses a priori Wissen deutlich reduziert werden. Auf diese Tatsache weisen schon BRACEWELL u. RIDDLE (1967) hin.

b

a

268 K. JORDAN: Mel3technik in der Emissions-Computertomographie

In der SPECT-Anwendung resultiert aus den Eigenschaften des Detektorsystems und der Gammastrahlung eine tiefenabhangige Variation von Auf10sung und Absorption, welche den mathematischen Voraussetzungen der Bildrekonstruktion zuwiderlauft. Ein gewisser Aus­gleich ist moglich durch die Zusammenfassung opponierender Projektionen, erfordert aber eine Abtastung uber volle 360°. Eine detaillierte Diskussion zu dieser Problematik gibt LARS­SON (1980). Diese verbesserte Konstanz der Abbildungseigenschaften wird unter Umstanden erkauft mit einer durch den MittelungsprozeBleicht verschlechterten Auf1osung. Dieser Effekt wird deutlich in Abb. 97 a, b, die einen Transversalschnitt durch ein zylindrisches Phantom mit inaktiven Staben (Durchmesser von 50 mm bis 16 mm) bei 180° und 360° Abtastung zeigt. In der 180° Studie sieht man einen leicht verbesserten Kontrast fur den dunnsten nachgewiesenen Stab, verbunden mit einem deutlich unruhigeren Bild und einem Verlust an Gleichformigkeit der ortlichen Auf1osung. Abhilfe verspricht in dieser Hinsicht die von ISENBERG u. SIMON (1978) vorgeschlagene Technik, opponierende Projektionen nicht zu mit­teln, sondern bei der Ruckprojektion die Pixel umgekehrt proportional zu ihrem Abstand yom Kollimator zu bewichten und somit der Verschlechterung der Kameraauf10sung in z-Richtung Rechnung zu tragen. In neuerer Zeit ist dieses Verfahren aufgegriffen worden und als Algorithmus auch kommerziell erhaltlich.

Abb. 97a, b. Vergleich 180-360° Winkel bereich bei SPECT (aus OTT et al. 1983b). a Winkelbereich 180°, zentriert auf die Pfeilmarkierung, b Winkelbereich 360°. Der bei genauer Zentrierung des 1800 -Bogens auf die abzubildende Struktur (hier kleinster nachgewiesener Stab) zu erreichenden Auf10sungsverbesserung steht ein Verlust der Abbildungstreue nach Form und GroBe sowie ein statistisch deutlich unruhigeres Bild gegen-

tiber

Speziell fUr die Myokarddarstellung mit 201TI wird die Frage der 180° bzw. 360° Abta­stung kontrovers diskutiert, z.B. COLEMAN et al. (1982a), TAMAKI et al. (1982), LEWIS et al. (1982) und OTT et al. (1983 b). Eine zutreffende Zusammenfassung des Diskussionsstandes gibt HOFFMAN (1982), der zwischen qualitativer (180") und quantitativer (360°) Anwendung unterscheidet. Den Nutzen der 1800 -SPECT bei der Myokarddarstellung charakterisiert er wie bereits auf S. 196 zitiert.

Bei Einhaltung des Abtasttheorems resultiert bei analytischen Verfahren eine Bildauf1o­sung, die objektunabhangig von der MeBgeometrie und den Rekonstruktionsbedingungen bestimmt wird. Werden nichtlineare iterative Verfahren verwendet, kann die Auf10sung ob­jektabhangig werden, so daB die anhand von Punktquellen bestimmte Rekonstruktionsauf1o­sung nicht die bei ausgedehnten Objekten erreichbare Auf10sung reprasentiert.

b

EinfluB einer begrenzten Anzahl von MeBwerten 269

b) Begrenztes Gesichtsfeld und eingeschrankter Raumwinkel, longitudinale Tomographie

In den mathematischen Voraussetzungen der tomographischen Rekonstruktion wird gefordert, daB das Objekt von endlicher ortlicher Ausdehnung ist und daB seine Projektionen unter allen Winkelrichtungen vollsHindig erfaBt werden. 1st nun in allen oder einem Teil der Winkelprojektionen das Objekt, d.h. die vorhandene Aktivitatsverteilung, groBer als das Gesichtsfeld, treten auch innerhalb des rekonstruierten wahren Gesichtsfeldes Artefakte auf. So demonstrieren BRACEWELL u. WERNECKE (1975), daB ein vollstandig auBerhalb des Gesichtsfeldes liegender aktivitatsgefullter Ring bei der Rekonstruktion Randfehler innerhalb des Gesichtsfeldes verursacht. Wie von OPPENHEIM (1975) beschrieben, zeigt Abb. 98a die bei der Abbildung einer homogenen Scheibe durch ein zu kleines Gesichtsfeld verursachten, beschnittenen Projektionen, wahrend Abb. 98 b das Objekt zeigt, welches mit diesen beschnit­tenen Projektionen unter der Voraussetzung hinreichender Datenlange konsistent ist. Seine experimentellen Untersuchungen sowohl fUr den Convolution-Algorithmus als auch fUr das ART-Verfahren zeigen, daB ohne Korrekturansatz bezuglich der Randartefakte auch in tat­sachlichen Rekonstruktionsergebnissen die in Abb. 98 b sichtbare typische Uberhohung am Rand des Gesichtsfeldes auftritt. Den gleichen Effekt sagen GORE u. LEEMAN (1980) aufgrund theoretischer Untersuchungen voraus, LOTTES (1982) demonstriert fUr die longitudinale Tomographie bei Verwendung des SIRT-Algorithmus ein ahnliches Verhalten.

~FOV--t

'~-------"'-'" I ......... --_______ ... " I I I I i-------- ... _ ... I

A B

/ • __ .J

I--FOV~ Abb. 98A, B. Begrenztes Gesichtsfeld und Randfehler (aus OPPENHEIM 1975). A Objekt (homo gene Kreis­scheibe) und die durch das zu kleine Gesichtsfe1d beschnittenen Projektionen. B Objekt, welches bei unbe­

grenztem Gesichtsfeld die gleichen Projektionen wie unter A ergibt

In der transversalen Tomographie werden Randfehler nur durch externe Quellen inner­halb der betrachteten Schicht verursacht, so z.B. durch Raumkontamination oder, speziell bei der rotierenden Gammakamera, durch Reduktion des Gesichtsfeldes fur die auBersten Schichten. Weitere Fehlermoglichkeiten entstehen bei Einsatz eines konvergierenden Kollima­tors zur Verbesserung der raumlichen Auflosung (CHANG 1979) sowie bei Verwendung von Zoom-Einstellungen. Fur die longitudinale Tomographie dagegen verscharft sich das Problem durch Einbezug aller drei Raumkoordinaten in die EinfluBsphare sowie durch die Tatsache,

270 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

daB entsprechend der Detektorkonfiguration haufig die GroBe des Gesichtsfeldes mit dem Detektorabstand variiert bzw. daB bei Anordnungen wie dem "Seven-Pinhole"- und dem rotierenden "Slant-Hole"-Kollimator das Rekonstruktionsvolumen von vornherein klein gegen die Abmessungen des menschlichen Korpers ist.

Die Korrektur der Randartefakte innerhalb des Gesichtsfeldes erfordert entweder im RekonstruktionsprozeB eine Berucksichtigung der Tatsache, daB bestimmte Projektionswerte nicht gemessen wurden, oder aber eine Schatzung der fehlenden Strahlsummen. Wahrend der erstere Ansatz nur fUr algebraische Verfahren durchfuhrbar ist, ist die zweite Methode gleichermaBen fur algebraische und analytische Verfahren anwendbar. So gelingt LOTTES

(1982) eine Randfehlerkorrektur dadurch, daB im lterationsprozeB Objektpunkte im Randbe­reich, durch die eine verminderte Anzahl von Projektionsstrahlen veriauft, bei der Reprojek­tion entsprechend bewichtet werden. Der gleiche Autor stellt fest, daB dagegen die durch eine im Verhaltnis zur Objektausdehnung zu geringe Anzahllongitudinaler Schichten verur­sachten Randfehler nicht korrigierbar sind. In der transversalen Tomographie untersucht OPPENHEIM (1975) die Korrekturmoglichkeiten der Datenextrapolation und, fUr den ART­Algorithmus, die Ignorierung fehlender Strahlsummen im RechenprozeB. Gleichzeitig weist OPPENHEIM die deutliche Verbesserung des Korrekturverfahrens durch Einbringen des a priori Wissens der tatsachlichen Objektkontur nacho Dieser "constraint" der bekannten endlichen Objektausdehnung bedingt, wie z.B. FRffiDEN (1975) darstellt, daB das Objektspektrum eine analytische Funktion ist und als soIche aus der Wertekenntnis in einem begrenzten Frequenz­bereich fur die gesamte Frequenzebene berechnet werden kann, z.B. durch Entwicklung in eine Taylor-Reihe. Aufgrund von Rauschstorungen ist diese Extrapolationsmethode, wie aus dem Gebiet "image restoration" hinlanglich bekannt, nicht direkt anwendbar. Sie bildet jedoch die Basis fUr iterative Strategien zur Randfehlerkorrektur.

So schlagt CHANG (1979) neben der Spezialanwendung der Randkorrektur fur einen kon­vergierenden Kollimator aus den MeBergebnissen einer zweiten Aufnahme mit Parallelloch­kollimator folgende iterative Sequenz vor: Nach einer ersten randfehlerbehafteten Rekon­struktion, z.B. durch ein analytisches Verfahren, werden die fehlerhaft auBerhalb der bekann­ten Objektkontur liegenden Werte bewichtet, aus der so veranderten ersten Objektschatzung werden durch Reprojektion Fehlerprojektionen berechnet, die nach Verknupfung mit den Originalprojektionen wiederum zur zweiten verbesserten Objektschatzung fUhren, usw. Noch deutlicher implementieren OGAWA et al. (1984) die Zusatzbedingung der endlichen ortlichen Ausdehnung. Ausgehend von einer Anfangsschatzung innerhalb der bekannten Objektkontur werden uber den tatsachlichen MeBbereich hinausgehende Projektionen zur Extrapolation der tatsachlich gemessenen Projektionen berechnet. Nach der folgenden analytischen Rekon­struktion wird das a priori Wissen durch Nullsetzen aller auBerhalb der Objektkontur liegen­den Werte eingebracht, und das Verfahren iterativ fortgesetzt. Die Autoren demonstrieren auch bei stark eingeschranktem Gesichtsfe1d noch brauchbare Ergebnisse. Dennoch fUhren alle diese Korrekturverfahren nicht zu der Bildqualitat, die mit vollstandigen Projektionen erreichbar ist, und durften wegen ihrer Extrapolationseigenschaften zu einer erhohten Rauschverstarkung fUhren.

Diese Aussage gilt in noch starkerem MaBe, wenn die einzelnen Projektionen zwar voll­standig sind, dafur aber der abgetastete Winkel bereich eingeschrankt ist, also kleiner als 180° bzw. 360° bei der transversalen oder kleiner als 4n Raumwinke1 bei der longitudinalen Tomographie. Wahrend in der transversalen Tomographie der eingeschrankte Winke1bereich eigentlich nicht die Norm ist, auBer z.B. bei schnellen dynamischen Vorgangen, ist in der longitudinalen Methodik der Raumwinkel durch die Detektoranordnung eigentlich prinzi­piell beschrankt, typischerweise auf eine Offnung von etwa 60°. Aus dem "Projection-Slice"­Theorem folgt, daB bei einem eingeschrankten Winkelbereich der Messung das Frequenz­spektrum des Objekts in einem entsprechenden Sektor unbekannt ist. Diese fehlende Informa-

Einflul3 einer begrenzten Anzahl von Mel3werten 271

tion bedingt eine Modifikation des Rekonstruktionsfilters und bewirkt eine Verschlechterung der riiumlichen Auflosung senkrecht zum unbekannten Winkel bereich. Diese Anisotropie der riiumlichen Auflosung demonstriert Abb. 99 am Beispiel der transversalen Tomographie. Bei der longitudinalen Tomographie druckt sich dieser Effekt in einer deutlich verschlechter­ten Tiefenauflosung aus. Ferner wird der Rekonstruktionsalgorithmus merklich empfindlicher gegen Rauschstorungen. Beide Effekte werden bereits in der von KLUG u. CROWTHER (1972) veroffentlichten Eigenwertanalyse deutlich.

LIMITED ANGULAR RANGE

~-.-:--~:~ . . ~

~-~:--~-. -" .. ~;

.....--

60· 120·

Abb. 99. Bildverzeichnungen durch einen eingeschrankten Winkelbereich (aus BUDINGER 1980). 1m dargestell­ten Beispiel ist die Anisotropie der raumlichen Auflosung durch einen eingeschrankten Raumwinkel fUr die transversale Tomographie dargestellt. Die Ergebnisse der Rekonstruktion sind abhangig von der Form

des Objekts und seiner Orientierung re1ativ zum Abtastbereich

Methoden zur Rekonstruktion bei eingeschriinktem Winkelbereich konnen eingeteilt wer­den in Verfahren, welche die fehlenden Projektionen ignorieren und in Algorithmen, die durch Datenextrapolation in den fehlenden Frequenzbereich den Datensatz zu vervollstiindi­gen suchen und die sich dabei auf das bereits im anderen Zusammenhang erwiihnte a priori Wissen der endlichen ortlichen Ausdehnung stutzen. Diese Klassifizierung ist unabhiingig davon, ob analytisch oder algebraisch rekonstruiert wird.

Zur ersteren Methode ziihlen die Losungsansiitze von TOWNSEND et al. (1978) durch Eigen­wertzerlegung und Pseudoinverse, TOWNSEND et al. (1980) durch inverses Frequenzfilter mit Fensterfunktion, CHU u. TAM (1977) nach der Methode der "Constrained Deconvolution" sowie die analytische und algebraische Techniken vergleichende Studie von HERMAN u. Row­LAND (1973). Auch der Ansatz von LOTTES (1982) mit der Modifikation des SIRT-Algorithmus fUr die longitudinale Tomographie sowie der von WOOD et al. (1979) vorgenommene Vergleich eines "Minimum Variance"-Verfahrens mit dem ART-Algorithmus gehoren in diese Katego­rie, ebenso die Anwendung des SIRT-Verfahrens fur den "Seven-Pinhole"-Kollimator (VOGEL et al. 1980). CHANG et al. (1976) versuchen, den Rechenaufwand der longitudinalen Tomogra­phie dadurch zu reduzieren, daB sie nicht eine Entfaltung mit der dreidimensionalen Punkt­bildfunktion vornehmen, sondern den Abbildungsvorgang gedanklich direkt in die Abbildung

272 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

eines in Schichten zerlegten Objekts mit den entsprechenden "Schicht zu Schicht"-Ubertra­gungsfunktionen zerlegen. Sie fassen die Bildsummation in der z-Koordinate also als eine Art "Ubersprechen" auf und losen das resultierende Gleichungssystem im Frequenzbereich. Das Verfahren wird auch von PICKENS et al. (1980) fUr den Pho/Con angewendet.

Zu den Verfahren mit Datenextrapolation gehoren die von INOUYE (1979) gewahlte Methode der analytischen Fortsetzung im Frequenzbereich sowie die von PERES (1979) beschriebene Momentenmethode samt Extrapolation durch Legendresche Polynome. Beide Autoren stellen fest, daB die Anwendung der Algorithmen stark durch die Rauschempfind­lichkeit aufgrund des fehlenden Raumwinke1s eingeschrankt wird, PERES weist zusatzlich noch auf die generell resultierende Anisotropie der raumlichen Aufiosung hin. In Erweiterung ihrer Deconvolutions-Methode bringen TAM et al. (1979) das a priori Wissen der bekannten ortlichen Ausdehnung in die Rekonstruktion ein. Sie berechnen die analytische Datenfortset­zung in den fehlenden Raumwinkel durch iterative Folge von analytischer Rekonstruktion, Inkorporation des a priori Wissens und Reprojektion der fehlenden Daten, wie schon beim Problem des begrenzten Gesichtsfeldes beschrieben. In einer weiterfiihrenden Veroffentlichung (TAM et al. 1980) folgt der Konvergenzbeweis und quantitative Untersuchungen tiber die Abhangigkeit der entstehenden Fehler vom Offnungswinke1 und vom Rauschanteil. Auf der Suche nach zusatzlichem a priori Wissen zur weiteren Verbesserung der Losung finden TAM u. PEREZ-MENDEZ (1981) globale Kriterien wie "Minimum Norm" und "Maximum Entropie" wenig hilfreich. TAM u. PEREZ-MENDEZ (1983) erweitern die Methode auf die Fachergeometrie bei kompletter Durchfiihrung im Ortsbereich, TAM (1983) stellt fest, daB die zusatzliche Inkor­porierung der Positivitatsbedingung nur bei "hot spot" Objekten verbessernd wirkt. Einen ebenfalls mit Reprojektion arbeitenden Algorithmus ohne zusatzliches a priori Wissen stellen NASSI et al. (1982) vor, HEFFERNAN u. ROBB (1983) modifizieren diese rein lineare Methode durch EinschluB des a priori Wissens praktisch auf das Verfahren von TAM. 1m Vergleich mit der einfachen Rekonstruktion ohne Extrapolation und dem Originalverfahren von NASSI demonstrieren sie die deutliche Verbesserung der Losung durch die Zusatzbedingung der bekannten endlichen ortlichen Ausdehnung.

Ais Versuch, die inharenten Begrenzungen der "Limited Angle Tomography" zu iiberwin­den, kann der von KORAL et al. (1982) gemachte Vorschlag gewertet werden, die Rekonstruk­tion durch Addition eines zusatzlichen Satzes orthogonaler Projektionen zu stabilisieren. Diese meBtechnische Losung ist aber wegen der GroBe des resultierenden gemeinsamen Gesichtsfeldes nur fUr kleine Organe anwendbar.

Die aus dem eingeschrankten Winkel bereich resultierenden Probleme bewirken ganz allge­mein, daB longitudinale Systeme in bezug auf die tomographische Abbildungsgiite den trans­versalen Anordnungen unterlegen sind, vgl. z.B. den Vergleich von rotierendem "Slant-Hole"­Kollimator und der rotierenden Gammakamera von MYERS MJ et al. (1983).

In einer Diskussion longitudinaler Systeme und Algorithmen stellt BUDINGER (1980) fest, daB gegenwartig die beste Methode zur Losung des Problems des begrenzten Raumwinke1s kein mathematisches Verfahren ist, sondern in der meBtechnischen Komplettierung des Abtastbereiches liegt, wie es auch in der transversalen Tomographie praktiziert wird. Systeme wie der "Seven-Pinhole"-Kollimator oder die kodierten Aperturen fiihren eher noch zur Problemverstarkung. Beim "Seven-Pinhole"-Kollimator bewirkt das ausgepragte "under­sampling" im Winkel in Verbindung mit den fUr die Tomographie ungiinstigen Abbildungsei­genschaften der Lochblende zu der in Abb. 100 von BUDINGER (1980) veranschaulichten extremen Abhangigkeit des Rekonstruktionsergebnisses von der Orientierung der Kollima­torachse re1ativ zur Symmetrieachse des Herzens. Auch die von anderen Autoren vorgenom­menen meBtechnischen Untersuchungen dieses Systems, z.B. WILLIAMS et al. (1980), CONDON et al. (1983) und BROOKEMAN u. MAISEY (1982) zeigen, daB die Ergebnisse eine Quantifizierung in vivo nicht erlauben. Weitere kritische Anmerkungen finden sich im Review von ROLLO

EinfluB einer begrenzten Anzahl von MeBwerten 273

~O·9~O.

d __ ~d~ ____ _

en 600 UJ t:) Z ~ a: a: :5 :J t:) Z ~

900

Abb. 100. Auswirkungen des eingeschrankten Winkelbereichs am Beispiel der longitudinalen 7-pinhole Tomo­graphie (aus BUDINGER 1980). Fiir ein Myokardphantom fiihrt bereits eine Dejustierung der Kollimatorachse re1ativ zur Herzachse von 20° wegen VerstoBes gegen die vorausgesetzten Symmetriebedingungen zu schweren Verzeichnungen, ein Versatz von 90° ergibt vollig unbrauchbare Bilder. Die Rekonstruktionen wurden unter

Idealbedingungen durchgefiihrt (keine Absorption, kein Rauschen, ILST -Verfahren)

U . PATTON (1980). Auch der von HASEGAWA et al. (1982) vorgeschlagene ,,12 Pinhole"-Kollima­tor kann die geometrischen Unzuliinglichkeiten des Konzeptes nicht iiberwinden.

Die Empfindlichkeit longitudinaler Systeme gegen Rauschstorungen fUhrte zu der Idee der kodierten Aperturen. Die Systemempfindlichkeit wird iiber den Ersatz des Kollimators durch eine Apertur von wesentlich hoherer Durchliissigkeit zuniichst urn GroBenordnungen gesteigert. Beispiele sind die Fresnel-Platten von BARRETT et al. (1972), BARRETT U. HORRIGAN (1973), BARRETT et al. (1974), BUDINGER U. MACDoNALD (1975), WILSON u. PARKER (1975), HOULE U. JOY (1977), RENAUD et al. (1979); die zeitmodulierten Aperturen von KORAL et al. (1975), KORAL et al. (1979); sowie der rotierende Schlitzkollimator (GINOI et al. 1982). Das Kennzeichen aller kodierten Aperturen ist, daB die Abbildung mehrerer Punkte zu groBfliichi­gen Uberlagerungen fUhrt, so daB die iiblichen Bilder eines Objektes oder seiner Projektionen zuniichst durch einen DekodierprozeB von generell rauschverstiirkender Wirkung berechnet werden miissen. Diese Rauschverstiirkung ist urn so ausgepriigter, je ausgedehnter das Objekt ist, und wirkt dem durch die gesteigerte Systemempfindlichkeit verbesserten Signal-Rausch­verhiiltnis wieder entgegen. So kommen BARRETT u. DE MEESTER (1974) zu der Aussage, daB fUr ein Objekt mit der GroBe von Z Auflosungselementen das Signal-Rauschverhiiltnis

entsprechend JIZ absinkt. KORAL et al. (1979) zeigen fUr ihre zeitmodulierte Apertur eine Abhiingigkeit des Signal-Rauschverhiiltnisses vom Verhiiltnis der jeweiligen Signalintensitiit zur mittleren Intensitiit im gesamten Gesichtsfeld. BUDINGER u. MACDONALD (1975) schlieBen, daB fUr die planare Abbildung ausgedehnter Objekte die kodierte Apertur keinen Gewinn im Vergleich zum einfachen pinhole-Kollimator ermoglicht, dafUr aber zusiitzlich das Gesichtsfeld reduziert. Diese Aussagen verdeutlichen, daB der Einsatz kodierter Aperturen nur bei kleinen Objekten vorteilhaft sein kann. Beziiglich der tomographischen Fiihigkeit kodierter Aperturen summiert BUDINGER (1980) als wesentliche Nachteile: die rauschverstiir­kende und rechenintensive Dekodierung, die komplexe Absorptionskorrektur, die bei pin-

274 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

hole-ahnlichen Systemen auftretenden geometrischen Verzerrungen und eben den begrenzten Raumwinkel. Aus diesen Griinden haben sich die kodierten Aperturen bis heute nicht durch­setzen konnen.

2. Rauschverstarkung

Die gemessenen Projektionswerte weichen vom vorausgesetzten Ideal ab, diese Abwei­chungen werden im mathematischen RekonstruktionsprozeB verstarkt. In diesem Abschnitt solI die Verstarkung der statistischen Rauschstorung besprochen werden, die alIerdings neben dem verwendeten Rekonstruktionsfilter auch von den Approximationen durch die diskrete Abtastung beeinfluBt wird.

Zahlreiche Autoren analysieren diese Rauschverstarkung. Auch die Ergebnisse, die fUr die reine Rontgen-Transmissionstomographie gewonnen wurden, z.B. SHEPP U. LOGAN (1974), CHESLER et a1. (1977), BARRETT et a1. (1976) und KOURIS et a1. (1982b), lassen sich ohne Schwie­rigkeiten auf die Emissionsmessung iibertragen, wenn man beriicksichtigt, daB im Transmis­sionsfalI die Varianz der einzelnen Strahlsummen durch den Logarithmierschritt umgekehrt proportional zum MeBwert ist, wah rend sie im EmissionsfalI durch den MeBwert abgeschatzt werden kann. Da femer BARRETT et al. (1976) die Aquivalenz alIer analytischen Verfahren beziiglich der Rauschverstarkung nachweisen und HUESMAN (1977) zeigt, daB analytische und iterative (Least squares) Verfahren zu vergleichbaren Rauschverstarkungen fiihren, ist die im folgenden dargestelIte Abschatzung fiir das Verfahren der Riickprojektion gefilterter Projektionen hinreichend.

Bezeichnet man mit 0"; die Varianz einer Strahlsumme in ParalIelgeometrie, so ergibt sich, wie fUr jedes digitale Filter (METZ u. BECK 1974), als Varianz der gefilterten Projektion

(44)

Die Bildvarianz ergibt sich daraus durch Riickprojektion (vg1. G1. (6)).

rr

O"} (x, y) = S 0"; (x cos () + y sin e, e),d e (45) o

Unter der haufig zu findenden Approximation einer naherungsweise im Bereich des Filters konstanten Varianz, die streng genommen nicht einmal fUr eine homogene Scheibe gilt, vereinfacht sich diese Beziehung zu

+00 +kg

0";=0"; S Ig(l)1 2 dl=0"; S G2 (k)dk (46) -00 -kg

Unter Beriicksichtigung des Riickprojektionsschrittes, mit der Abschatzung der Varianz durch den MeBwert und unter dem in der Emissionstomographie sinnvollen Bezug auf die insgesamt fUr die ganze Schicht akkumulierten Ereignisse ~oo ergibt sich damit als relative Rauschstreuung des Bildes einer homogenen Scheibe des Durchmessers D die z.B. von PHELPS et a1. (1982) angegebene Beziehung

0"1 -sconst. m-

mit m als mittlerem Bildinhalt/Pixe1.

(47)

Rauschverstarkung 275

Diese Abhangigkeit der prozentualen Streuung von D 3 / 2 bei sonst konstanten Bedingun­gen findet sich auch bei anderen Autoren, z.B. ALPERT et al. (1982), KOURIS et al. (1982b) sowie TODD-POKROPEK u. JARRITT (1982). Ferner gilt, daB fur das Rampenfilter das Integral in Gl. (47) proportional zu k: und damit, bei Gleichsetzung von Filtergrenzfrequenz und Nyquistfrequenz, proportional zu L1[-3 ist.

Damit gilt fUr tomographische Rekonstruktionen, daB eine Halbierung der Auflosungsdi­stanz, ausdruckbar durch die Filtergrenzfrequenz, bei konstanter prozentualer Streuung des Bildrauschens eine Verachtfachung von ~ot bedingt, im Gegensatz zum Faktor 4 bei der planaren Szintigraphie. Es ergibt sich die von BUDINGER (1977, 1980) angegebene approxima­tive Beziehung fur die relative Rauschstreuung in der Rekonstruktion einer homogenen Scheibe (ohne Absorption)

0"1 (Anzahl der Auflosungselemente)3/4 -;;=const. (Anzahl der insgesamt registrierten Ereignisse)1/2

(48)

Fur das von BUDINGER untersuchte iterative "Least squares"-Verfahren hat die Konstante den Wert 1,2, wenn das rekonstruierte Pixel urn den Faktor 1,5 grober ist als das Abtastinter­vall. In der gleichen GroBenordnung liegen die Werte fUr das lineare Verfahren mit Rampenfil­ter (s. auch TODD-POKROPEK u. JARRITT 1982). Zu beachten ist, daB diese Formel nur bei Einhaltung der Abtastbedingungen gilt (BUDINGER et al. 1979a). Anderenfalls erhoht sich das Rauschen, wie auch die Untersuchungen von HUESMAN (1977) zeigen. Eine graphische Darstellung der Gl. (48) zeigt Abb. 101.

Verwendet man andere Fensterfunktionen, so bleibt die Beziehung weiterhin giiltig. Ledig­lich der Wert der Konstanten verandert sich, vgl. z.B. LIM et al. (1982). In gleicher Weise verringert sich durch Reduktion der Filtergrenzfrequenz entweder die Konstante durch Ande­rung des bestimmten Integrals in Gl. (47) oder aber die Anzahl der Auflosungselemente, die von der Grenzfrequenz abhangt und nicht unbedingt mit der Anzahl der Pixel uberein­stimmt.

Diese Methode, die Rauschverstarkung auf Kosten der Bildauflosung zu begrenzen, bildet auch die Grundlage des von PHELPS et al. (1982) veroffentlichten SAT-Prinzips (signal amplifi­cation technique). Durch deutliche Verbesserung der MeBauflosung (Verbesserung des Signal­Rauschverhaltnisses bei hoheren Frequenzen) resultiert auch bei reduzierter Rekonstruktions­auflosung immer noch eine akzeptable Bildauflosung, da letztere proportional zum Produkt der Ubertragungsfunktionen fUr die Messung und fUr die digit ale Rekonstruktion ist.

Eine weitere Methode zur Begrenzung der Rauschverstarkung ist der bereits in Abschnitt G.IV.1.d diskutierte Einsatz der Flugzeitmessung, der durch eine Ortung in Projektionsrich­tung die Rekonstruktion aus einem Datensatz hoheren Informationsgehaltes erlaubt.

Eine Erweiterung der Gl. (48) fUr das Problem der Detektion eines Targets in einem homogenen Background geben BUDINGER et al. (1979a) an in Form einer "effektiven" Anzahl von Auflosungselementen

mit

M t Anzahl der Auflosungselemente des Targets M B Anzahl der Auflosungselemente des Backgrounds C Bildinhalt TargetjBildinhalt Background.

(49)

Die fUr die Gin. (46-49) verwendete Approximation der konstanten Varianz der Strahlsum­men ist streng genommen nicht gilltig und fUhrt dazu, daB die Rauschvarianz auch fUr

276

G; .Q

E '" c

106

K. JORDAN: MeBtechnik: in der Emissions-Computertomographie

300 Number of resolution cells

Abb. 101. Rauschverstiirkung der tomogra­phischen Rekonstruktion in Abhiingigkeit von Auflosung und Anzahl der nachgewiesenen Ereignisse pro Schicht (aus BUDINGER 1980). Die graphische Darstellung von Gl. (48) zeigt die fUr eine gewiinschte relative Rausch­streuung im Bild und fUr eine gegebene Anzahl von Auflosungselementen (nicht notwendiger-

10,000 weise Anzahl der Pixel) erforderliche Anzahl registrierter Photonen

eine homogene Scheibe ortlich variabel ist mit einem Maximum im Zentrum der Scheibe, und auch uber den Rand der Scheibe hinaus reicht, vgl. z.B. ALPERT et al. (1982) sowie Abb. 92. Somit stellt das rekonstruierte Rauschen keinen ergodischen ProzeB dar. BARRETT et al. (1976) zeigen, daB das rekonstruierte Rauschen mit einer Abbildungsfunktion dargestellt wird, die der ungefilterten Ruckprojektion entspricht. Ahnliche Ergebnisse finden sich bei ALPERT et al. (1982) und GULLBERG u. BUDINGER (1981).

Durch die erforderliche Absorptionskorrektur tritt eine weitere RauschversHirkung ein, und zwar urn so sHi.rker, je groBer der Absorptionskoeffizient und der Durchmesser des Objekts sind sowie je zentraler das betrachtete Pixel im Objekt liegt. So geben z.B. ALPERT et al. (1982) fUr die Positronentomographie eine Rauschverstarkung urn den Faktor 1,5 fur eine analytische Absorptionskorrektur an sowie einen weiteren Faktor von 1,5 fur die meB­technische Korrektur. Dieser Faktor ist allerdings abhangig von der statistischen Qualitat der Transmissionsmessung. Letzteres Problem wird auch diskutiert von HUANG et al. (1979) und HUANG et al. (1981). In der SPECT-Anwendung wird die mit der Absorptionskorrektur verknupfte Rauschverstarkung diskutiert u.a. von GULLBERG (1979), GULLBERG U. BUDINGER (1981) sowie LIM et al. (1982).

Weitere, zur Quantifizierung des Rekonstruktionsergebnisses erforderliche Korrekturen wie Streustrahiungskompensation, Subtraktion zufalliger Koinzidenzen und Korrektur von

Absorption 277

Empfindlichkeitsvariationen bzw. InhomogeniHiten des MeBgerates sind ebenfalls von EinfluB auf die statistische Genauigkeit des berechneten Bildes.

3. Absorption

Wahrend in der Transmissionstomographie TCT bei bekannter Position von Quelle und Quellintensitat die ortliche Verteilung Il(x, y) der Absorptionskoefiizienten die MeBgroBe darstellt, die durch die logarithmische Transformation der Strahlsummen entsprechend den Rekonstruktionsvoraussetzungen linearisiert wird, steHt eben diese Verteilung der Absorp­tionskoeffizienten in der Emissionstomographie ECT einen Storfaktor dar, welcher zum einen bekannt sein muB und zum anderen den linearen Zusammenhang zwischen der zu rekon­struierenden ortlichen Verteilung der Quellintensitaten im Objekt und den gemessenen Strahl­summen zerstort. Wird diese StorgroBe ignoriert, so ergeben sich Objektverzerrungen, die fUr das Beispiel einer homogenen Scheibe und verschiedene Gammaenergien in Abb.l02 dargesteHt sind. Weitere Storeinfliisse stellen Streustrahlung und, fUr die Positronentomogra­phie PET, zufaHige Koinzidenzen dar, we1che die Auswirkungen des Absorptionseinflusses bei Objekten wie in Abb. 102 dargestellt, rein visuell abmildern und im nachsten Abschnitt diskutiert werden sollen.

Durch das Vorhandensein der Absorption erhalt die in Gl. (2) angegebene Radontransfor­mati on eine komplexere Form ("attenuated Radon transform")

Py(l, 8)= J[ {f(X, y) exp[ - D}tor 11 (x', y') (j(l-x' cos 8- y' sin 8) dx' d Y']

·(j(l-x cos 8- y sin 8)} dxdy (50)

Im Vergleich mit Gl. (2) wird deutlich, daB jeder Objektpunkt auf dem Projektionsstrahl nur bewichtet mit der Gesamtabsorption zwischen dem Emissionsort und dem Detektor in die entsprechende Strahlsumme eingeht. GULLBERG (1979) veranschaulicht Gl. (50) so, daB jeder Nukleus auf der Integrationslinie eine unterschiedliche Detektionswahrschein­lichkeit besitzt (ausgedriickt durch den Exponentialfaktor), we1che abhangig ist von den Absorptionseigenschaften zwischen Nukleus und Detektor und damit nicht unabhangig ist von der Position der Quelle auf dem Integrationswege.

Eine Sonderstellung nimmt dagegen die Positronenemissionstomographie ein. Durch das Prinzip der Kollimation durch elektronische Koinzidenz ist das MeBergebnis nicht von der Position der Quelle innerhalb des Absorbers abhangig (vgl. Abschnitt E.IL), und so lassen sich die Integrale in Gl. (50) separieren

Pn (l, 8) = exp [ - J [ J.L(x, y) . (j (1- x cos 8 - y sin 8) d x d Y]

+00

. Sf f(x,y)·(j(I-xcos8-ysin8)dxdy (51) -00

Der Exponentialterm stellt gerade die auf einer Transmissionsmessung mit einer externen Quelle beruhenden Projektionen dar, wahrend der zweite Term die in Gl. (2) vorausgesetzten Projektionen ohne Absorber bildet.

pn(l, 8)= PT(l, 8)· p(l, 0) (51 a)

278

a

b

5

4

3

2

K . JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Anni h dation (511 keY)

./'"> j ---- - --- - - --:-,.,.,-/ ,.,'.' _______ _/4 J

'---~ - -=-===:=::--:::..--

.,

, I

o~~------------~----------~~-32 64

Abb. l02a, b. EinfluB der Absorp­tion auf die Rekonstruktion einer homogenen aktivitiitsgefiillten Schei­be (aus LARSSON 1980). a zeigt das rekonstruierte Bild fiir das Nuklid 99mTc, b zeigt Profilschnitte durch das Zentrum der transversa1en Schicht fiir unterschiedliche Radio-

Position along the slice (Pixels) nuklide und ohne Absorption

Somit kann bei der PET -Anwendung der EinfluB der Absorption tiber eine Transmissions­messung durch einfache Quotientenbildung der entsprechenden Strahlsummen eliminiert wer­den. Dieses Verfahren wird detailliert z.B. von HUANG et al. (1979, 1981)untersucht, wobei die Autoren darauf hinweisen, daB die statistische Qualitiit der korrigierten Projektionen und damit auch das Signal-Rauschverhaltnis des Rekonstruktionsergebnisses von der statisti­schen Qualitiit der Transmissionsmessung beeinfluBt wird, gleichbedeutend mit einer Reduk­tion der effektiven Impulszahl der Emissionsmessung. Urn diesen Effekt unter die Wahrneh­mungsschwelle zu drticken, waren bei der Transmissionsmessung urn etwa 1 bis 2 GraBenord­nungen hahere Impulszahlen als bei der Emissionsmessung erforderlich, abhangig u.a. von Gesichtsfeld- und Objektdurchmesser. Auch ALPERT et al. (1982) befassen sich mit dem Pro­blem des Signal-Rauschverhiiltnisses bei der Absorptionskorrektur. Diese Rauschverstarkung kann dadurch vermieden werden, daB der Absorber durch eine oder mehrere, meist elliptische

Absorption 279

Strukturen mit unterschiedlichen Absorptionskoeffizienten modelliert wird, und die daraus analytisch berechneten Projektionen zur Korrektur verwendet werden. Sowohl die Untersu­chungen von HUANG et al. (1979) als auch BERGSTROM et al. (1980, 1982) zeigen jedoch, daB Abweichungen dieser Modellbildung nach Form, Lage und Werten des Absorptionskoef­fizienten von der Realitat eine fehlerverstarkende Wirkung haben. Daher schlagen HUANG et al. (1981) vor, das Modell mit Hilfe eines Konturfindungsalgorithmus aus der Rekonstruk­tion des Transmissionsbildes zu bilden und geben aufgrund umfangreicher Testuntersuchun­gen eine mogliche Reduktion der Impulszahl der Transmissionsmessung um etwa den Faktor 3 bis 10 gegenuber der direkten meBtechnischen Methode an. Fur die Anwendung am Schadel verwenden auch BERGSTROM et al. (1980, 1982) einen Konturfindungsalgorithmus, allerdings nur fUr das wesentlich einfachere Modell einer AuBenkontur.

Wahrend bei der PET eine theoretisch exakte Absorptionskorrektur der gemessenen Pro­jektionen moglich ist, ist das Problem bei der SPECT erheblich komplexer. Wegen der in Gl. (50) angegebenen und nicht separierbaren Nichtlinearitat und da bei Inversion der Radon­transformation die Rekonstruktion des Objekts im Punkt (x, y) nicht nur yom Wert der Linienintegrale durch diesen Punkt, sondern auch von den Werten aller anderen moglichen Linienintegrale abhangt, konnen die in Abb. 102 dargestellten Bildverzerrungen nicht durch eine einfache nachtragliche Korrektur des Rekonstruktionsergebnisses allgemein giiltig ruck­gangig gemacht werden. Die daher erforderliche Inversion der "attenuated Radon transform" stellt bis heute das wohl schwerwiegendste Einzelproblem in der SPECT-Anwendung dar und ist fUr eine beliebige ortliche Verteilung varia bIer Absorptionskoeffizienten noch nicht analytisch gelost worden. Die einzige praktikable Losung fur eine beliebige Verteilung Jl(x, y) bieten derzeit iterative Verfahren. Ansonsten ist eine Anzahl mehr oder weniger guter approxi­mativer Losungen, insbesondere fUr einen homogenen Absorber mit konstantem Jl und konve­xer Gestalt, entwickelt worden. Ausgezeichnete Ubersichten zu diesem Thema finden sich bei BUDINGER et al. (1979a) und MOORE (1982).

Essentiell fur aIle SPECT-Korrekturverfahren ist die Bestimmung der AuBenkontur des Absorbers. Eine gute Ubersicht zu diesem Thema geben GULLBERG et al. (1983). Die Autoren diskutieren die Moglichkeiten zur Festlegung einer elliptischen oder allgemein konvexen AuBenkontur aus den Projektionen, aus einer zusatzlichen Akquisition in einem Compton­Fenster oder mit zusatzlichen externen Quellen, sowie die Festlegung einer allgemeinen nicht konvexen Kontur aus einer Transmissions-Rekonstruktion. Eine fehlerhafte Festlegung dieser Kontur (z.B. Verschiebung urn 2,5 cm) kann Fehler in der GroBenordnung von 10% hervorru­fen. Diese Aussage ist in etwa konsistent mit der Angabe von WALTERS et al. (1981), daB ein Fehler entweder in der Kontur oder im Wert von Jl von 10% auch etwa einen Fehler von 10% im korrigierten Ergebnis bedeutet.

Eine sehr ausfUhrliche Diskussion der Fehlerfortpflanzung bei Fehlern in den Absorberpa­rametern (Verschiebung, Durchmesser, Zahlenwert fUr homogenes Jl, inhomogenes Jl(x, y)) findet sich bei HUANG et al. (1979) und ist an ausgewahlten Beispielen in Abb.103-105 dargestellt. Die genannten Autoren kommen zu dem SchluB, daB sich Fehler in den Absorber­parametern um den Faktor 2 bis 3 verstarken konnen, abhangig von Fehlertyp und Objekt.

Die Korrekturverfahren lassen sich gliedern in prerekonstruktive oder postrekonstruktive approximative Veranderungen der Projektionen, die daml als richtig angesehen und entspre­chend Gl. (2) weiterverarbeitet werden, in inharente Verfahren, die fUr Speziaifalle die Gl. (50) invertieren und in die erwahnten iterativen Methoden.

280 K. JORDAN: Me13technik in cler Emissions-Computertomographie

(0 88

8 ~.

Abb.103

Abb.105

o 5cm

, • • 0 15 4 cm-'

-15cm

100

VERTI CAL 58

10

Abb.104

120

80 Vertical 50

120

80 Hor izontal 50

Absorption 281

a) Prerekonstruktive Verfahren

Die einfache Zusammenfassung opponierender Projektionen in Form des arithmetischen bzw. geometrischen Mittels bietet an sich kaum eine Absorptionskorrektur, stellt jedoch in der Regel einen Vorverarbeitungsschritt dar.

Auf der Voraussetzung eines homogenen Absorbers sowie einer ebenfalls homogenen Emissionsquelle von gleicher Ausdehnung basiert die von KAY u. KEYES (1975) ange­gebene Mittelung des Maximal- und des Minimalwertes des Absorptionsfaktors (exp( - ,ut)+exp( - ,u(L-t»; O~ t~L

p(l,8)~ 2[py(l,8)+py(-l,O+n)] 1 +exp( -,uL) + 2 exp( -0,5,uL)

(52)

wobei L die WegHinge durch den Absorber ist. BUDINGER et al. (1979a) schlagen als Korrektur erster Ordnung vor, den Absorptionsfak­

tor direkt zu mitte1n und erhalten

(l8)'" ,uL[py(l,8)+py(-l,8+n)] p, '" 4 exp( -0,5,uL)·sinh(0,5,uL)

(53)

Diese Beziehung stellt gleichzeitig einen Spezialfall der "hyperbolic sine correction" bei Ver­wendung des arithmetischen Mitte1s (Gl. (55» und der vorstehend genannten Objektkonfigu­ration dar (cx= 1, m=0,5L). Dieses Sinus-Hyperbolicus-Verfahren, welches vielfach in kom­merziellen Software-Paketen enthalten ist, basiert wiederum auf einem homogenen Absorber, durch den der Projektionsstrahl eine WegUinge L hat. Die ebenfalls homogene Quelle hat eine mittlere Ausdehnung von cxL und eine mittlere Tiefe m innerhalb des Absorbers. Die iibliche Form der Korrektur basiert auf der Verwendung des geometrischen Mittels opponie­render Projektionen, da sich dann ein von der Tiefe m unabhangiger Korrekturfaktor ergibt

(1 8) ~ [Py(l, 8)· Py( -l, (} + n)]O,5 . ,ucxL. x (05 L) P , sinh (0,5 ,ucxL) 2 e p , ,u (54)

Abb. 103. Fehlerfortpflanzung bei fehlerhaftem Absorptionskoeffizienten. Die Abbildung zeigt die Rekon­struktion einer Scheibe mit homogener Aktivitatsbelegung (Durehmesser 20 em), aber ortlieh variablem Absorptionskoeffizienten. Die Absorptionskorrektur wurde unter der Annahme eines ortlieh konstanten .u = 0,088 em -1 durehgefiihrt, der resultierende Fehler der relativen Aktivitatsbestimmung entsprieht etwa

dem 1,5faehen des relativen Fehlers im Absorptionskoeffizienten (aus HUANG et al. 1979)

Abb. 104. Fehlerfortpflanzung bei fehlerhaften Absorptionskoeffizienten fiir eine simulierte Sehieht dureh den Schadel bei homogener Aktivitatsbelegung. Die Korrektur wurde unter der Annahme eines ortlieh konstanten Absorptionskoeffizienten durehgefiihrt, die fehlerhafte Aktivitatsreduktion ist abhangig von der Wand starke der Sehadelkalotte und yom Abstand zur Kalotte (aus HUANG et al. 1979). Insgesamt ist die

rekonstruierte Aktivitatsbelegung urn 10% gegeniiber dem korrekten Wert erniedrigt

Abb. 105. Fehlerfortpflanzung bei falsehliehem Versatz der Absorberkontur. Diese Rekonstruktion einer homogenen Scheibe (Durehmesser 20 em) wurde absorptionskorrigiert unter Verwendung einer AuBenkontur des Absorbers, welehe fehlerhaft urn 0,5 em in horizontaler Riehtung versehoben war. Der Ordinatenwert

100 entsprieht wiederum der korrekten Aktivitatsbelegung (aus HUANG et al. 1979)

282 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Die WegUinge L kann fiir jeden Projektionsstrahl aus einer geschatzten oder gemessenen Korperkontur berechnet werden, der prozentuale Quellanteil a muB ebenfalls geschatzt oder aus einer Vorrekonstruktion ohne Korrektur bestimmt werden. Das Verfahren, urspriinglich von SORENSON (1974) fiir den Ganzkorperzahler angegeben, wurde von BUDINGER u. GULL­BERG (1974a, b; 1977) fiir die SPECT-Anwendung diskutiert. Zu erwarten sind relativ gute Ergebnisse bei der Abbildung homogener Quellen von etwa gleicher Intensitat (Fehler etwa 10%), bei variablen Quellintensitaten diirften die Ergebnisse schlechter werden (MOORE 1982).

Wird anstelle des geometrischen das arithmetische Mittel verwendet, fiihrt die Sinus­Hyperbolicus-Korrektur auf einen tiefenabhangigen Korrekturfaktor

p(I, O)~ [py(I, 0)+ Py( -I, O+n)] ·0,25paL·exp(0,5pL) sinh (0,5 paL)· cosh (p (0,5 L - m))

b) Postrekonstruktive Verfahren

(55)

Nach Durchfiihrung der Rekonstruktion mit M Projektionen iiber 3600 ohne Beriicksich­tigung der Absorption gibt CHANG (1978) als ersten Schritt des von ihm vorgeschlagenen iterativen Verfahrens folgende Korrekturmatrix C (x, y) an, die dann punktweise mit der rekonstruierten Verteilung f(x, y) multipliziert wird

{ 1M }-l C(x,y)= M i~l exp(-pL(X'Y'Oi)) (56)

Dabei ist L(x, y, OJ der Abstand des Punktes (x, y) von der Grenze des Absorbers entlang des Projektionsstrahles unter dem Winkel 0i. Dieser Korrekturfaktor entspricht dem Kehr­wert der gemittelten Absorption fiir den Punkt (x, y) und ist exakt fiir eine einzelne Punkt­quelle. Dieser Faktor konnte auch fiir variable Absorptionskoeffizienten p(x, y) berechnet werden. Fiir ausgedehntere Quellen treten jedoch groBere Abweichungen auf (CHANG 1978, 1979).

Generell steigen sowohl bei den post- als auch bei den prerekonstruktiven Korrekturen die Fehler mit wachsender Abweichung von den zugrunde gelegten Quellenverteilungen, wie auch aus vergleichenden Untersuchungen von TANAKA (1983) und TANAKA et a1. (1984) ersichtlich ist. JASZCZAK et a1. (1981) berichten andererseits iiber recht gute Ergebnisse bei der Anwendung von G1. (56).

c) Inhiirente Verfahren

Unter der Voraussetzung eines konvexen Absorbers mit konstantem p aber beliebiger Quellenverteilung ist verschiedenen Autoren die Inversion der "attenuated Radon transform" gelungen. Allen diesen Verfahren gemeinsam ist, daB in einem ersten Schritt die gemessenen Projektionen modifiziert werden. Sei A (l, 0) der Abs~and zwischen der Linie durch das Rota­tionszentrum (Koordinatenursprung) parallel zum Detektor (der Orientierung der Parallel­projektion) und der Begrenzung des Absorbers (p=const.), so werden die modifizierten Pro­jektionen gebildet durch

pjl(I, 0) = py(l, 0) exp(pA (1,0)) (57)

Die Verkniipfung zwischen Pjl(l, 0) und f(x, y) wird "modified attenuated Radon transform" genannt. Fiihrt man ein gedrehtes Koordinatensystem ein, wie in Abb. 106 dargestellt, so

Absorption

ergeben sich folgende Transformationsgleichungen

x = I cos e - t sin e y = I sin e + t cos e

I = x cos e + y sin e t= -x sin e+ y cos e.

Dann vereinfacht sich Gl. (50) in Verbindung mit Gl. (57) und p=const.

+00

P /1 (I, e) = S f (I cos e - t sin e, I sin e + t cos e) exp (p t) d t - 00

y

~~~~----------------~------.x

11 = const.

11=0

283

(58)

Abb. 106. Geometrie fur die Absorptionskorrektur bei der SPECT. Die Projektionen p(l, 0) werden in einem gegenuber dem ortsfesten Koordinatensystem x, y urn den Winkel 0 gedrehten System l, t beschrieben. Die Koordinate list die laterale Koordinate der Projektion, die Richtung t beschreibt die Integrationsrichtung. Der Abstand A (I, 0) zwischen l-Achse und der Objektaul3enkontur wird zur Berechnung der modifizierten Projektionen verwendet, der Rotationsradius ist D. G1eichzeitig ist aus der Abbildung der Bezug zwischen

kartesischen und Polarkoordinaten ersichtlich

Die Vorteile dieser rein mathematisch begriindeten Transformation (Gl. (57)) liegen darin, daB der Exponentialfaktor nicht mehr durch ein Integral bestimmt werden muB sowie, daB das obige Integral unabhangig von Detektorpositionund Absorberkontur ist (GULLBERG U. BUDINGER 1981).

BELLINI et al. (1979) konnten zeigen, daB zwischen den modifizierten Projektionen und den theoretisch ohne Absorption zu messenden im Frequenzraum folgender Zusammenhang besteht

P(k, e)=~(Vk2 + ::2' 8+j sinh-1 C~k)) (59)

284 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

GemaB vorstehender Beziehung lassen sich aus den modifizierten gemessenen Projektionen die idealisierten Projektionen fiir f1 = 0 interpolieren. Fur die Interpolation im komplexen Winkel geben BELLINI et al. (1979) einen Algorithmus an, welcher auf der Zusammenfassung opponierender Projektionen im arithmetischen Mittel beruht (Verwendung in Gl. (57» und nach Substitution der radialen Frequenzvariablen fur jeden Wert von k eine Modifikation der Koeffizienten en der Fourierreihenentwicklung uber die Winkelvariable mit dem Faktor

cosh (n sinh -1 (2 ~ k)) beinhaltet. Nach dieser Interpolation erfolgt dann z.B. der normale

Algorithmus der Ruckprojektion gefilterter Projektionen. Das Verfahren ergibt sehr gute Ergebnisse fur f1 = const. (BUDINGER et al. 1979) und ist relativ gunstig in der Rauschverstar­kung, da die Winkelinterpolation uber aIle Projektionen eine gewisse Rauschmittelung dar­stellt. Es sei noch angemerkt, daB BELLINI et al. (1979) die Modifikation entsprechend Gl. (57) in leicht veranderter Form gemaB exp(f1(A(I, e)-D» angeben, wobei D der Abstand Rota­tionszentrum - Detektor ist. Da der U nterschied nur in dem fiir alle Projektionen konstanten Faktor exp( - f1D) liegt, ergibt sich dadurch kein prinzipieller Unterschied. Der Rechen­auf wand wird von den Autoren etwa auf das drei- bis zehnfache einer Rekonstruktion ohne Absorptionsberucksichtigung beziffert.

Zu einer direkten Parallele zur vertrauten Convolution-Methode fuhrt das von TRETIAK u. DELANEY (1978) entwickelte Verfahren der exponentiell bewichteten Ruckprojektion. Nach Faltung der modifizierten Projektionen mit einer geeigneten, absorptionsabhangigen Funk­tion g,Jl}

(60)

erfolgt die mit einem exponentiellen Absorptionsterm bewichtete Ruckprojektion (vgl. Gl. (6».

2,.

f(x, y)= J p~(x cos e + y sin 0, e) exp( - f1( -x sin e+ y cos e» dO (61) o

Diese exponentielle Ruckprojektion weist wiederum jedem Punkt (x, y) einen Wert zu, der gleich der Summe der Strahlsummen durch diesen Punkt ist, wobei jede Strahlsumme mit einem Absorptionsfaktor exp( - f1t) bewichtet wird. Diese Reihenfolge von Operationen, d.h. Modifikation der Projektionen, Filterung und exponentielle Ruckprojektion, ergibt wiederum als Rekonstruktionsergebnis die Faltung des Objekts f(x, y) mit einer shiftinvarianten Punkt­bildfunktion hJl, welche sich aus der exponentiellen Ruckprojektion der Filterfunktion gJl ergibt. Fur radialsymmetrische Punktbildfunktionen gilt dann in Polarkoordinaten

2,.

hJl(r)= J gJl(rcose)exp(-f1rsinO)de o

(62)

Durch iterative Losung von Gl. (62) (Anpassung im Sinne des kleinsten Fehlerquadrats an eine gewunschte Punktbildfunktion) gibt GULLBERG (1979) numerische Werte der Funktion gJl(l} fur ausgewahlte Werte von f1 an. Diese numerischen Losungen fiihrten zu der empirischen Beobachtung, daB deren Darstellung im Frequenzbereich auf Filter fiihrt, die vergleichbar zum bekannten Rampenfilter sind.

fiir ~~Ikl~k 2n- - g

sonst

(63)

Absorption 285

Durch eine analytisch exakte Inversion der "attenuated Radon transform" durch TRETIAK U. METZ (1980) konnte diese Beobachtung verifiziert werden. Basierend auf diesen Arbeiten diskutieren GULLBERG u. BUDINGER (1981) sehr detailliert die Anwendung der bereits in Abschnitt G.IV.1.c.<x angegebenen Fensterfunktionen. Den gleichen Ansatz verwenden KIM et a1. (1984) fUr das Shepp-Logan-Filter in Verbindung mit Fehleruntersuchungen fUr Abwei­chungen im Wert des Absorptionskoeffizienten und im Verlauf der Objektkontur. Generell gilt fiir diese Funktionen ohne und mit Absorption

W/l(k)=fow(Vk2 - :;2) fUr :n~lkl~kg

1 sonst (64)

Interessant erscheint die Beobachtung, daB sowohl nach den Ergebnissen von BELLINI et a1. (1979) als auch von TRETIAK u. METZ (1980) sowie GULLBERG u. BUDINGER (1981) die gemesse-

nen Projektionen keine Information im tieffrequenten Bereich (Ikl ~ :n) enthalten.

Speziell fiir das gauBformige Fenster werden sehr ausfiihrliche Untersuchungen zur Auflo­sung und Rauschverstarkung in Abhangigkeit von /1 und dem Objektdurchmesser gemacht (GULLBERG u. BUDINGER 1981). Ganz allgemein steigt die Rauschverstarkung mit steigender Auflosung, steigendem /1 und steigendem Objektdurchmesser. Die gleichen Autoren weisen darauf hin, daB mit steigendem Zahlenwert fiir den Absorptionskoeffizienten bei konstant gehaltener Rekonstruktionsauflosung das line are Abtastintervall verkleinert werden muB, obwohl dieser Effekt in der nuklearmedizinischen Anwendung (W:::::O,10 bis 0,18 cm-l) noch kaum zu Buche schlagt. Bei hochauflosenden Rekonstruktionen muB das Winkelinkrement ebenfalls verringert werden, da ansonsten aliasing-Fehler durch die numerische Approxima­tion der exponentiellen Riickprojektion auftreten. Die relativ hohe Rauschverstarkung des Verfahrens (die am weitesten yom Detektor entfernten Objektpunkte werden mit einem gro­Ben Faktor bewichtet zuriickprojiziert), die von GULLBERG (1979) z.B. fUr eine 30 cm-Scheibe mit etwa einem Faktor 4 hoher angegeben wird (fiir /1=0,15 cm-l) im Vergleich zu /1=0, fUhrte TANAKA (1983) und TANAKA et a1. (1984) zu einer Modifikation der exponentiellen Riickprojektion. Abhangig von einem Rekonstruktionsindex, welcher die Bewichtung inner­halb der Riickprojektion zu verschieben erlaubt und auch den Sonderfall nach G1. (61) bein­haltet, und von der Wahl eines objektangepaBten Koordinatenursprunges kann das Signal­Rausch-Verhaltnis deutlich verbessert werden. Die gleichzeitig erforderliche Modifikation der Filterfunktion wird empirisch nach der "trial and error"-Methode iterativ bestimmt, eine analytische Losung ist noch nicht bekannt. Die Autoren berichten von guten Ergebnissen fiir ausgedehnte simulierte Objekte. Beispiele im Vergleich zur exponentiellen Riickprojektion sowie zur prerekonstruktiven (G1. (54)) und postrekonstruktiven Korrektur (G1. (56)) sind in Abb. 107 wiedergegeben.

d) Iterative Verfahren

Fiir variable Absorptionskoeffizienten /1(x,y) dem'onstrieren BUDINGER et al. (1977 a), BUDINGER u. GULLBERG (1974a, b; 1977), GULLBERG (1979) und BUDINGER et al. (1979a) exakte Rekonstruktionen mit einem iterativen Verfahren. Die Methode bedingt zunachst die Rekonstruktion einer Transmissionsaufnahme, aus der dann fUr jedes Pixel das Linienin­tegral der Absorptionskoeffizienten zum Detektor fiir jeden moglichen Projektionsstrahl be­rechnet wird. Diese Korrekturfaktoren konnen dann in die Bewichtungsfaktoren wij (vg1. GIn. (25), (28» bei der anschlieBenden iterativen Rekonstruktion eingebracht werden. GULL­BERG (1979) untersucht ausfiihrlich die Konvergenzeigenschaften und die Rauschverstarkung

286 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Abb. l07a-d. Vergleich unterschiedlicher Absorptionskorrekturen fur die SPECT (aus TANAKA et al. 1984). Die Abbildung zeigt das Rekonstruktionsergebnis fUr einen Absorber (Durchmesser 30 ern, .u = 0,15 cm -1) mit einer exzentrisch angeordneten, aktivitatsgefullten Scheibe (Durchmesser 15 cm) mit einer Gesamtzahl registrierter Photonen von 500000. a Tanakas Methode der bewichteten Ruckprojektion, b Prerekonstruktive Korrektur nach SORENSON (sinus hyperbolicus), c Postrekonstruktive Korrektur (nach CHANG, 1. Stufe), d Inharente Korrektur mit exponentiell bewichteter Ruckprojektion und Fensterfunktion (nach KIM et al.

1984)

des Verfahrens unter Verwendung der Methode der "conjugate gradients" zur Minimierung der Fehlerquadratsumme. Die von ihm durchgefUhrten Simulationsuntersuchungen lassen eine wesentlich giinstigere Beeinflussung des Signal-Rausch-Verha.ltnisses erwarten als bei der Methode der exponentiellen Riickprojektion. Der Nachteil der Methode ist die sehr viel h6here Rechenzeit.

Ein hybrides Verfahren wird von CHANG (1978) vorgeschlagen. Zunachst wird eine Re­konstruktion ohne Absorptionsberiicksichtigung mit einem analytischen Verfahren durchge­fUhrt , z.B. durch Riickprojektion gefilterter Projektionen. Nach Anwendung der postrekon­struktiven Korrektur (Gl. (56» werden Reprojektionen des resultierenden Bildes berechnet und durch Differenzbildung mit den tatsachlich gemessenen Projektionen Fehlerprojektionen gebildet. Diese bilden dann die Basis zur Rekonstruktion eines Fehlerbildes, welches ebenfalls einer Korrektur erster Ordnung gemaI3 Gl. (56) unterworfen und zum postrekonstruktiv korrigierten Bild addiert wird. Dieser Iterationszyklus, welcher sehr dem iterativen Verfahren zur analytischen Fortsetzung bei eingeschranktem Raumwinkel gleicht (vgl. z.B. auch CHANG 1979), konvergiert nach wenigen Iterationen und liefert in der Regel bereits nach einer Itera­tion bessere Ergebnisse als die Sinus-Hyperbolicus-Korrektur (CHANG 1978). Uber sehr gute Ergebnisse bei Anwendung des Verfahrens nach einer Modifikation entsprechend der MeI3-geometrie des Cleon-Imagers sowie der EinfUhrung eines Dampfungsfaktors berichten MOORE et al. (1982) und MOORE (1982).

Streustrahlung und zufallige Koinzidenzen 287

Eine ahnliche Technik verwenden WALTERS et al. (1981). Ihre Methode vermeidet die EinfUhrung von Interpolationsfehlem, da die Reprojektionen ohne vorhergehende explizite Rekonstruktion eines Zwischenbildes im Verlauf der Iteration berechnet werden.

Eine Methode, die iterativ zur Losung gelangt durch den Vergleich der einfachen Riick­projektion der modifizierten Projektionen (Gl. (58» und der Riickprojektion der modifizier­ten Reprojektionen aus dem vorhergehenden Iterationsschritt schlagen SOUSSALINE et al. (1982) und SOUSSALINE u. LE COQ (1983) vor. Zur Regularisierung beinhaltet das Verfahren eine zusatzliche multiplikative Funktion fUr die Reprojektionen, die offensichtlich objektab­hangig ist. Obwohl generell auch fUr variables fl geeignet, sind bis jetzt nur Ergebnisse fUr fl = const. veroffentlicht worden.

4. Streustrahluog uod zufallige Koinzidenzeo

Bevor die im vorigen Abschnitt besprochenen Verfahren zur Absorptionskorrektur ange­wendet werden diirfen, ist zumindest bei quantitativer Zielsetzung die Kontamination der MeBdaten durch Streustrahlung und, bei PET -Systemen, zufallige Koinzidenzen zu eliminie­ren bzw. zu reduzieren.

Zufallige Koinzidenzen sind zahlratenabhangig. Ihre Rate bestimmt sich zu

(65)

mit Nt> N2 Einzeldetektorrate und 1"12 Koinzidenzauflosungszeit. Werden diese zufalligen Koinzidenzen nicht aus den Projektionsdaten eliminiert, resultiert eine unter Umstanden erhebliche, ortlich variable Uberbestimmung des Objekts. Eine sorgfaltige Diskussion der zur Zeit bekannten Korrekturverfahren findet sich bei HOFFMAN et al. (1981 b):

1. Bestimmung der zuJiilligen Koinzidenzen durch Projektionswerte aujJerhalb der physika­lischen Dimensionen des Objekts. Werden diese Daten einfach als konstanter Background subtrahiert, konnen je nach Design des Tomographen Fehler bis zum Faktor 2 auftreten, da die ortliche Verteilung der zufalligen Koinzidenzen nicht unbedingt konstant ist, son­dem zur Mitte hin ansteigt. Des weiteren versagt die Methode, wenn die ortliche Vertei­lung der zufalligen Koinzidenzen nicht radialsymmetrisch ist, z.B. durch stark unsymme­trische Aktivitatsverteilungen im Objekt. Da eventuell vorhandene Empfindlichkeitsunter­schiede der Detektorpaare beziiglich des Nachweises zufalliger Koinzidenzen nicht beriick­sichtigt werden, konnen Ringartefakte vergleichbar zu einer inadaquaten Inhomogenitats­korrektur erzeugt werden. Das Verfahren wird verwendet bei den Typen PETT III bis PETT VI.

2. Berechnung der zuJiilligen Koinzidenzen durch Messung der Einzeldetektorraten gemiijJ Gl. (65). Dieses Verfahren, z.B. angewendet von BERGSTROM et al. (1980) erfordert eine ge­naue Kenntnis der Koinzidenzauflosungszeiten der einzelnen Detektorpaare, liefert aber Korrekturfaktoren hoher statistischer Qualitat, da die Einzelraten typisch urn einen Fak-tor 100 bis 1000 hoher sind als die wahre Koinzidenzrate. .

3. Bestimmung der zuJiilligen Koinzidenzen durch ein zeitverzogertes KoinzidenzJenster. Da die zufalligen Koinzidenzen zeitlich gleichverteilt sind, ergibt dieses rein meBtechnische Korrekturverfahren einwandfreie Korrekturfaktoren. Problematisch ist lediglich, daB die so ermittelten Faktoren von statistisch geringerer Giite sind als bei dem vorstehend ge­nannten Verfahren. HOFFMAN et al. (1981 b) zeigen, daB eine Datenglattung problematisch ist und zu ahnlichen Artefakten wie unter 1. beschrieben fiihren kann.

Wahrend sich zufallige Koinzidenzen noch einfach beriicksichtigen lassen, stellt die Kon­tamination der MeBdaten mit Streustrahlung ein sehr komplexes Problem dar, da deren

288 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

ortliche Verteilung nicht nur von der Objektverteilung in der betrachteten Schicht abhangig ist, sondern auch von der Aktivitatsverteilung in den benachbarten Objektebenen. Theoreti­sche Untersuchungen, basierend auf der Anwendung der Klein-Nishina Gleichungen und auf Monte Carlo-Simulationen, finden sich z.B. bei PANG u. GENNA (1979), EGBERT U. MAY (1980), BECK (1983) und FLOYD et al. (1984). FLOYD et al. (1984) zeigen, daB fiir die rotierende Gamma-Kamera (Energieauflosung 12%) bei Verwendung von 99mTc und einem Energiefen­ster von ± 9% hauptsachlich mit Streustrahlung 1. und 2. Ordnung zu rechnen ist. Es resultiert ein positionsabhangiger Streustrahlungsanteil von etwa 30-40%. Diese Aussage deckt sich auch in etwa mit den Angaben von KING et al. (1981) fur eine Positronenkamera, obwohl diese Autoren leider Streustrahlung und zufallige Koinzidenzen zusammenfassen. Fur PET-Kameras laBt sich allerdings der Streustrahlungsanteil durch sorgfaltiges Design deutlich reduzieren. Diese Zahlenwerte demonstrieren, daB eine Vernachlassigung des Streu­strahlungsanteils zu erheblichen Uberbestimmungen des Objekts fiihren muB. Eine exakte Korrektur der Streustrahlung ist zur Zeit noch nicht bekannt, es existieren nur Losungen fUr bestimmte Objektkonfigurationen oder mehr oder weniger gute approximative Losungen. Die einfachste Form der Korrektur ist die Verwendung eines "effektiven" Absorptionskoeffi­zienten bei der Absorptionskorrektur (z.B. ,u=0,12 bis 0,13 cm- 1 fUr 99mTc), vgl. beispiels­weise LARSSON (1980). Dieses Verfahren ergibt eine eindeutige Unterkompensation des Ab­sorptionseffektes, indem absorbierte Gammaquanten durch gestreute ersetzt werden. Obwohl eventuell in qualitativer Hinsicht akzeptabel ist das Verfahren ungeeignet fUr quantitative Zwecke. JASZCZAK et al. (1984) berichten, daB die Methode bei einer kalten Kugel von immerhin 6 cm Durchmesser noch eine "Aktivitat" von 30% des umgebenden Backgrounds liefert. Die gleichen Autoren setzen sich auch kritisch auseinander mit der von JASZCZAK et al. (1981), MOORE et al. (1982) und MOORE (1982) verwendeten Methode, die Streustrah­lung durch Annahme eines mittleren, konstanten Streustrahlungsanteils zu beriicksichtigen. Basierend auf Untersuchungen von WHITEHEAD (1977) zur planaren Szintigraphie, wird hier die Voraussetzung einer Streustrahlungsverteilung in Form eines homogenen Backgrounds gemacht. Der Streustrahlungsanteil kann aber durchaus, je nach Objekt, strukturiert sein, vergleiche z.B. TODD-POKROPEK et al. (1984). Diese Aussage wird auch untermauert durch die Feststellung von FLOYD et al. (1984), daB die Linienbildfunktion fur Streustrahlung 1. und 2. Ordnung durch Exponentialfunktionen modelliert werden kann, eine Feststellung, die auch schon empirisch von KING et al. (1981) sowie AXELSSON et al. (1984) gemacht wurde. Der Ansatz von BERGSTROM et al. (1980), die Streustrahlungs-LSF anhand der Klein-Nishina Gleichungen zu berechnen, durch anschlieBende Integration die Streustrahlungsverteilung fur eine homogene Scheibe zu berechnen und diese Verteilung, normiert uber einen aus Strahlsummen auBerhalb der physikalischen Objektdimensionen berechneten Skalenfaktor zu subtrahieren, gilt aus den obigen Uberlegungen heraus eben nur fUr diese Objektkonfigura­tion.

Weitere Ansatze basieren auf Dekonvolution mit einer exponentiellen Streustrahlungs­LSF, z.B. KING et al. (1981) sowie AXELSSON et al. (1984). Basierend auf rechnersimulierten Objektverteilungen berechnen EGBERT u. MAY (1980) mit Hilfe der Klein-Nishina Gleichun­gen die zugehorigen Streustrahlungsverteilungen und geben ein approximatives, iteratives Verfahren an. ENDO u. IINUMA (1984) entwickeln eiri iteratives Korrekturverfahren, basierend auf einer wegen der endlichen Ausdehnung des streuenden Mediums ortsvarianten Streustrah­lungs-LSF, fUr die MeBgeometrie der Positologica. Das Verfahren stutzt sich ebenfalls auf die Klein-Nishina Gleichungen.

Auf der Verwendung von MeBdaten der Streustrahlung, die parallel zur Primarstrahlung in einem oder mehreren im Streustrahlungsbereich liegenden Energiefenstern registriert wer­den, beruhen Verfahren von TODD-POKROPEK et al. (1984) und JASZCZAK et al. (1984). Diese Verfahren durften zumindest approximativ die aktuellen Streustrahlungsanteile der jeweiligen

Quantifizierbarkeit und geometrische Einfliisse 289

Objektverteilung beriicksichtigen, und zwar auch die, die von Quellen auBerhalb der betrach­teten Schicht herriihren. TODD-POKROPEK et al. (1984) rechnen die Streustrahlungsprojektio­nen durch Dekonvolution von der Streustrahlungs-LSF auf die LSF der Photopeakregistrie­rung urn und fUhren dann die Streustrahlungskorrektur durch Subtraktion der veranderten Streustrahlungsprojektionen von den im Photopeak inklusive Streustrahlung gemessenen Projektionen durch. JASZCZAK et al. (1984) messen in einem niederenergetischen Fenster ebenfalls zusatzliche Streustrahlungsprojektionen, aus denen anschlieBend ein Streustrah­lungsbild rekonstruiert wird. Die Korrektur erfolgt durch Subtraktion des mit einem Normie­rungsfaktor bewichteten Streustrahlungsbildes von dem im Primarfenster registrierten Bild. Die Methode wurde auch von BERBERICH et al. (1984a, b) fUr die planare Szintigraphie untersucht und fUr die SPECT -Anwendung vorgeschlagen. Folgend einer Ubersicht von OPPENHEIM (1984) diirfte unter dem Gesichtspunkt der praktischen Anwendung diesen auf paralleler Streustrahlungserfassung basierenden Verfahren der Vorzug gegeben werden.

5. QuaDtifizierbarkeit uDd geometrische EiDfliisse

Die Zielsetzung der tomographischen Messung ist neben einer verbesserten Nachweis­wahrscheinlichkeit fUr Lasionen durch Erhohung des Bildkontrastes die Festlegung von GroBe und/oder Volumen der Lasionen und die Quantifizierbarkeit der Aktivitatskonzentra­tion in vivo. Einen fundierten Uberblick zu dieser Problematik geben TODD-POKROPEK u. JARRITT (1982). Vorausgesetzt, aIle anderen Fehlerquellen wie Digitalisierung, Absorption, Streustrahlung, zufallige Koinzidenzen, statistische Datenqualitat und Fehljustierungen des Detektorsystems (z.B. Inhomogenitat und Lage des Rotationszentrums) sind beriicksichtigt und das System ist linear in der Bestimmung der Aktivitatsmenge, verbleiben noch die geome­trischen Einfliisse auf die Quantifizierbarkeit, die auf der begrenzten Auflosung des tomogra­phischen Bildes in allen drei Raumkoordinaten in Relation zur dreidimensionalen Ausdeh­nung des Objektes (hier der betrachteten Lasion) zuriickzufUhren sind. Charakterisiert wer­den diese Einfliisse durch den Begriff des "recovery"-Koeffizienten, welcher definiert ist als Quotient der abgebildeten Aktivitatskonzentration zur tatsachlichen Aktivitatskonzentra­tion. Eine Abweichung dieses RC-Wertes yom Idealwert "eins" bedeutet, daB von der aus dem Bild bestimmten Aktivitatskonzentration nur innerhalb entsprechender Fehlergrenzen auf die wahre Aktivitatskonzentration geschlossen werden kann, oder daB bei bekanntem RC-Wert mit diesem korrigiert werden muB.

Der "recovery"-Koeffizient ist abhangig von den Dimensionen der betrachteten Objekt­struktur in allen drei Koordinatenrichtungen in Relation zur dreidimensionalen Auflosung des MeBsystems. Sind die Objektabmessungen in zwei oder einer Koordinatenrichtung hinrei­chend groB, spricht man von ein- oder zweidimensionalen "recovery"-Koeffizienten. 1m eindimensionalen Fall kann der RC-Wert geometrisch veranschaulicht werden durch den Anteil der Flache der Linienbildfunktion, der yom Objekt iiberlappt wird. 1st die dreidimen­sionale Punktbildfunktion des abbildenden Systems separierbar, wie z.B. bei rein gauBformi­gen Funktionen, kann der dreidimensionale RC-Wert fiir einen Wiirfel durch·das Produkt der eindimensionalen RC-Werte (abhangig von der jeweiligen Auflosung) berechnet werden, vergleiche HOFFMAN et al. (1979a). .

Fiir die ECAT-Positronenkamera fiihren HOFFMAN et al. (1979a) fUr drei verschiedene Auflosungsmodi detaillierte Untersuchungen (Hotspot-Situation ohne Background) fUr ein­und zweidimensionale Objekte durch, d.h. fUr Objekte, deren axiale Dimension (z-Koordi­nate) so groB ist, daB der EinfluB der meBtechnischen Schichtdicke vernachlassigbar ist, also ohne sogenannte "partial volume"-Effekte. Die Autoren zeigen, daB nach AusschluB aller anfangs erwahnten Fehlerquellen die meBtechnisch ermittelten RC-Werte gut mit den unter der Voraussetzung gauBformiger Abbildungsfunktionen ermittelten iibereinstimmen.

290 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

Am Beispiel des "high resolution"-Modus, der in der LSF geringfUgige Penetrationsanteile zeigt (kleiner als 2% der Maximalamplitude), ergeben sich jedoch bereits deutlich zu niedrig liegende meBtechnische RC-Werte (etwa 10%). Die zweidimensionalen RC-Werte fUr zylin­drische Objekte sind in Abb. 108 dargestellt.

In Ubereinstimmung mit den Untersuchungen von HOFFMAN et al. (1979a) erweitern KESSLER et al. (1984) die Untersuchungen fUr den ECAT auf dreidimensionale Objekte unter der Annahme gleicher Aufl6sung in allen drei Koordinatenrichtungen. Gleichzeitig wird das Konzept von der Abbildung heiBer Knoten in kalter Umgebung (hot spot recovery coeffizient HSRC) auch aufkalte Knoten in heiBer Umgebung (cold spot recovery coeffizient CSRC) und heiBe Knoten in warmer Umgebung (contrast recovery coeffizient CRC) erwei­tert, wobei die iibliche Kontrastdefinition zugrunde gelegt wird ((Uision - Background) / Background). Fiir die Relation der verschiedenen RC-Werte gilt

C <II 'u ;;::: a; 0 u >. .... <II > 0 u <II 0:

1.0

O.B

0.6

0.4

0.2

HSRC~CRC

CSRC = 1 - HSRC

• High resolution SS

"V Medium resolution SS

o Low resolution SS

O~'----'------~-----.------.------r------~--~ o 2

Cylinder diameter I FWHM

3

(66a)

(66b)

Abb. 108. EinfluB der Auflosung auf die Quantiflzierbarkeit. Die Abbildung zeigt die "hot spot recovery"­Koeffizienten fUr zweidimensionale Objekte (Zylinder) fUr die verschiedenen Auflosungsmodi des ECAT in Abhangigkeit von Auflosung und Objektdurchmesser. Die durchgezogene Linie entspricht den theoretisch erwarteten Werten fUr eine gauBfOrmige LSF gleicher Aufl6sung. Aufgrund von Septenpenetration (Abwei­chung von der GauBformigkeit) liegen die MeBwerte im hochauflosenden Modus systematisch zu niedrig

(aus HOFFMAN et al. 1979a)

Die genannten Autoren weisen ausdriicklich darauf hin, daB eine "recovery"-Korrektur in der iiblichen MeBsituation eines nicht vernachUissigbaren Backgrounds nur fUr den Kon­trast vorgenommen werden darf, nicht aber fUr das Summensignal "heiBe Quelle + Back-

Quantifizierbarkeit und geometrische Einfliisse

ground". Es gilt also bei Normierung auf einen Background von "eins"

( Uision) Cmess 1 Background Objekt = CRC +

mit Cmess als gemessenem Bildkontrast.

1.0 HSRC, CRC, FGS (RIo, 0)

/ 10 ~Line'/

.5 I

I I I I I I I I

I I

/ /

/

/

/ /

legend

o Hot OPCII IIICOIIef\I coeIfM:iont fHSRC)

291

(67)

Abb. 109. EinfluB der Auflosung auf die Quan­tifizierbarkeit. Die Abbildung zeigt "reco­very"-Koeffizienten ("hot spot" und Kontrast) fUr eindimensionale (Streifen) und dreidimen­sionale (Kugel) Objekte in Abhiingigkeit vom Verhiiltnis von Auflosung und Objektdurch-

I I!. Comrat ....,..,., c:oeIficionI fCRC) "" .... 013 38: 1

I V CRC for ratio 01 1.96 1 , messer (aus KESSLER et al. 1984)

l D/FWHM O~~~ __ ~ __ ~ __ ~ __ ±-__ ~ __ -±~R~/O~ o 3

In Abb. 109 sind die Ergebnisse fUr dreidimensionale (Kugeln) und eindimensionale (Streifen) Objekte dargestellt. Aus diesen Ergebnissen in Verbindung mit Abb. 108 ergibt sich, daB eine "recovery"-Korrektur nicht erforderlich ist (RC=0,98), wenn mindestens fol­gende Uisionsabmessungen vorliegen: 1. eindimensionales Objekt: Streifenbreite ~2 x FWHM 2. zweidimensionales Objekt: Zylinderdurchmesser ~2,4 x FWHM 3. dreidimensionales Objekt: Kugeldurchmesser ~ 2,7 x FWHM

Fur Objektdurchmesser in der GroBe der Halbwertsbreite liegen die entsprechenden "recovery"-Koeffizienten etwa bei 0,77; 0,5 und 0,3. Die fUr den Zylinder berechneten Werte korrespondieren recht gut mit den von SHOSA u. KAUFMAN (1981) fur die planare Szintigra­phie angegebenen Werten, wahrend die Koeffizienten fUr kugelformige Lasionen sowohl bei SHOSA u. KAUFMAN (1981) als auch bei WHl1EHEAD (1977) zu hoch liegen, da in der planaren Betrachtung die z-Auflosung keinen EinfluB hat. Gestutzt auf die von WHITEHEAD (1977) publizierten Daten berichten JASZCZAK et al. (1981) sowie MOORE et al. (1982) uber Quantifizierung in der SPECT -Anwendung.

292 K. JORDAN: MeBtechnik in der Emissions-Computertomographie

In der Anwendung der "recovery"-Koeffizienten ist femer zu beriicksichtigen, daB aBe angegebenen Werte auf dem maximalen bzw. minimalen Pixelinhalt basieren. Aus Griinden des statistischen Rauschens wird in der Anwendung dagegen haufig der Mittelwert einer

HSRC

OL-~~~~~~:::::.I......_~z/FWHM o 1 2 3

Abb. 110. EinfluB der Objektver­schiebung bzw. des Schichtabstan­des auf die Quantifizierbarkeit. Die Abbildung zeigt fUr unterschiedliche Verhaltnisse von Kugeldurchmesser zu Auflosung die Reduktion der "recovery"-Koeffizienten in Abhan­gigkeit von einer Verschiebung A z des Objekts aus der Schichtebene heraus. Dieser Effekt wiegt beson­ders schwer bei zu grobem Schicht-

30

E E Ul 0 Ul 20 .-.-" <II C .:s-u

"£ c .c <II 0> 0 10 E

0 0

0 ---' ----.

• High resolution 55

'il Medium resolution 55

0 Low resolution 55

10 20 30

True bar thickness (mm)

abstand (aus KESSLER et al. 1984)

Abb. 111. EinfluB der Auflosung auf die Be­stimmung der ObjektgroBe. Fur die drei Auf­losungsmodi des ECAT (11,6 mm, 15,5 mm, 19,9 mm FWHM) ist fur eindimensionale Ob­jekte die Relation von der aus dem Bild be­stimmten zur tatsachlichen ObjektgroBe dar­gestellt. Dieser Zusammenhang wird erst li­near bei Objektdurchmessern groBer als 2 x FWHM. Bei Reduktion der ObjektgroBe wird die im Bild erscheinende Objektdimen­sion in zunehmendem MaBe, unabhangig vom Objekt, lediglich durch die Bildauflosung be­stimmt, so daB die Grundlage fur eine "reco­very"-Korrektur schwindet (aus HOFFMAN

et al. 1979a)

Literatur 293

Region benutzt. Hat diese Region einen Durchmesser entsprech~nd der Halbwertsbreite, schatzen KESSLER et al. (1984) die resultierende Reduktion der "recovery"-Koeffizienten auf 24% abo Weitere Verfalschungen treten auf, wenn das Abtastintervall in z-Richtung zu grob ist, gleichbedeutend mit einer moglichen Verschiebung des Objekts in z-Richtung relativ zur Bildebene (vgl. Abb. 110).

Voraussetzung der "recovery"-Korrektur ist sowohl eine genaue Kenntnis der Auflo­sungseigenschaften des Tomographen und des Rekonstruktionsverfahrens wie auch eine Ab­schatzung der Objektdimensionen aus dem Bild oder aus anatomischem a priori Wissen. Gerade bei kleinen Objektdimensionen wird die anscheinende GroBe einer Lasion im Bild mehr von der Auflosungsfunktion als von der tatsachlichen Objektdimension bestimmt (vgl. Abb. 111 fUr eindimensionale Objekte).

Insgesamt wird von HOFFMAN et al. (1979a) sowie KESSLER et al. (1984) abgeschatzt, daB bei sorgfaJtiger Anwendung eine "recovery"-Korrektur moglich ist fUr Objekte, weIche groBer sind als die Halbwertsbreite. Zu ahnlichen Folgerungen gelangen TODD-POKROPEK U. JARRITT (1982) fUr den Cleon-Imager. Die Abschatzung von "recovery"-Koeffizienten fur anatomische Strukturen und damit die Verbindung zur klinischen Anwendung diskutieren MAZZIOTTA et al. (1981) sowie KESSLER et al. (1984).

Schwieriger wird die Situation, wenn die Auflosung (innerhalb der Schicht undjoder in axialer Richtung) ortsvariant ist. Dieses gilt besonders fiir Positronen-Ring-Tomographen mit der Erzeugung von Zwischenschichten bei nicht optimalem Design. HOFFMAN et al. (1982) zeigen, daB bereits ein visueller Vergleich von Objekten in echten Schichten und in Zwischen­schichten sehr problematisch werden kann, und daB die Voraussetzung einer ortsinvarianten Auflosung fUr soIche Systeme nicht unbedingt gilt. Diese Ortsvarianz der Auflosung bewirkt, wenn sie ausgepragt ist, schwerwiegende Limitationen in der Fahigkeit zur Quantifizierung; die Autoren berichten von Variationen der "recovery"-Koeffizienten urn 30-50%.

Die dargestellten Untersuchungen zur PET-Anwendung zeigen, daB eine Quantifizierung tomographischer Daten groBe Sorgfalt sowie eine genaue Kenntnis des Tomographen und der mathematischen Zusammenhange voraussetzt. Leider sind entsprechende umfassende Studien fUr die rotierende Gammakamera zur Zeit nur ansatzweise bekannt, vermutlich nicht zuletzt deshalb, weil die Probleme der Korrektur von Absorption und Streustrahlung sowie der mit dem Abstand variablen Auflosung fUr die Routineanwendung noch nicht befriedigend gelost worden sind.

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3. Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Von

0. SCHOBER und O.-J. MEYER

Mit 69 Abbildungen und 9 Tabellen

A. Einleitung

I. Vorteile der Positronen-Emissionstomographie

In der nukleannedizinischen Diagnostik werden seit iiber 40 Jahren Radionuklide mit groBem Erfolg eingesetzt. Sie finden entweder direkte Anwendung in einfachen anorganischen Ponnen oder dienen zur Markierung kerpereigener Substanzen und geeigneter Phannaka. Urn optimal und routinemaBig in der Diagnostik eingesetzt werden zu kennen, miissen die Radionuklide bestimmte Voraussetzungen beziiglich ihrer physikalischen Eigenschaften aufweisen. Dazu gehoren im wesentlichen eine gute VerfUgbarkeit und eine gute MeBmetho­dik. Dariiber hinaus miissen die Strahlungsart und die damit verbundene spezifische Dosislei­stung des Nuklid, dem Anwendungszweck moglichst gut angepaBt sein. Nuklide mit Halb­wertzeiten unter 12 Stunden sind im allgemeinen nur dann fiir die Routinediagnostik ausrei­chend verfiigbar, wenn sie iiber Oeneratorsysteme mit entsprechend langer Halbwertzeit hergestellt werden konnen. Urn mit dem in der nuklearmedizinischen Diagnostik am weitesten verbreiteten MeBsystem, der Angerkamera, detektiert werden zu konnen, muB die emittierte Oammastrahlung im Bereich von 80-300 keY lie gen. Weil es keine Radionuklide der wichtig­sten physiologisch-organischen Elemente Kohlenstoff (C), Stickstoff (N) und Sauerstoff (0) gibt, die diese Voraussetzungen erfiillen, war es bis vor kurzem nicht moglich, entsprechend markierte Radiopharmaka zur Diagnostik einzusetzen.

Die einzigen fUr diagnostische Zwecke einsetzbaren Isotope dieser drei Elemente, 11C, 13N und 150, sind Positronenstrahler mit Halbwertzeiten von 2 min eSO), 10 min (13N) und 20 min (11 C). Hinzu kommt noch das Nuklid 18p mit 109 min Halbwertzeit, das zwar weitgehend unphysiologisch ist, andererseits aber sehr stabile, kovalente Bindungen mit Koh­lenstoff bildet und damit in viele organische Molekiile eingebaut werden kann. Die kurzen Halbwertzeiten machen eine Produktion dieser Radionuklide in unmittelbarer Nahe des Applikationsortes notwendig. Die Herstellung erfordert einen Beschleuniger, moglichst ein Zyklotron. Andererseits erlauben die Eigenschaften dieser Nuklide erstmalig, durch die gezielte Markierung korpereigener Stoffe eine breite Palette physiologischer und metaboli­scher Vorgange im Korper ortsabhangig, quantitativ und weitgehend nicht-invasiv zu bestim­men. Das breite Spektrum der chemischen Verbindungen, die heute mit diesen kurzlebigen Nukliden markierbar sind, reicht von Aminosauren iiber Zucker und Pettsauren bis zu Hor­monen und phannakologisch wirksamen Substanzen. Eine Ubersicht iiber den Stand der Radiochemie, die sich mit der Herstellung dieser Radiopharmaka befaBt, findet sich an ande­rer Stelle in diesem Handbuch.

316 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Die speziellen physikalischen Eigenschaften der Positronenstrahler ermoglichen eine erheblich verbesserte diumliche Auflosung bei der Messung gegeniiber der herkommlichen Detektion mit der Anger-Kamera. Dies bedeutet, daB Verteilungsmuster einer Substanz im Korper genauer und deutlicher dargestellt werden konnen. Ferner gestattet diese MeBtechnik aufgrund exakt bestimmbarer Absorptionsparameter erstmalig die ortsabhangige, streng quantitative Aktivitatsbestimmung im Korper. Eine detaillierte Beschreibung der Vorteile der Positronen-Emissionstomographie sowie Einzelheiten der MeBtechnik finden sich eben­falls an anderer Stelle in diesem Handbuch.

Unter Beriicksichtigung zeitlicher Veranderungen der Aktivitatskonzentrationen, und bei geschickter Tracerauswahl auch unter physiologischen Gleichgewichtsbedingungen, konnen damit Stoffwechselvorgange im Korper exakt quantitativ erfaBt und beschrieben werden. Die Berechnung von Stoffwechselraten setzt allerdings die Kenntnis einer Reihe physiologi­scher Zusammenhange voraus, die dann in einem mathematisch beschreibbaren Modell zusammengefaBt werden miissen. Einen Uberblick iiber die Methoden und Ansatze zur Ent­wicklung solcher physiologisch-kinetischer Modellvorstellungen wird im Abschnitt B dieses Kapitels gegeben. Gelingt es, eine solche Modellvorstellung, etwa zur Durchblutungsmessung oder zum Glukosestoffwechsel zu validieren, so ergibt sich damit die Moglichkeit einer quanti­tativen Bestimmung von Durchblutungs- und Funktionszustanden in einzelnen Organen mit hoher raumlicher Auflosung. Dies erOffnet die Perspektive zu vollig neuen diagnostischen Aussagen, die mit anderen Methoden, auch den invasiven und den Patienten belastenden Untersuchungsverfahren, gar nicht oder nur teilweise zu gewinnen sind.

II. Indikationen

Die Entwicklung klinischer Verfahren laBt sich in vier verschiedene Stufen oder Phasen einteilen.

1. 1m Rahmen der Grundlagenforschung miissen fundamentale Prinzipien der MeBtechnik wie die Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und Zuverlassigkeit einer Methode analysiert werden.

2. Aufgabe der klinischen Forschung ist es, physiologische und pathologische Parameter zu trennen.

3. Klinische Studien dienen dazu, den Wert eines Verfahrens im Hinblick aufklinische Frage­stellungen in Begriffen wie SensitiviHit und Spezifitat zu definieren und zu beschreiben.

4. Die letzte und hochste Anforderung an (neue) diagnostische Verfahren beinhaltet Fragen nach Beeinflussungen der MorbidiHit oder Mortalitat, oder auch der okonomischen Rand­bedingungen.

Die Indikation zu einer Untersuchung ergibt sich zum einen aus dem unmittelbaren Vorteil fiir den einzelnen Patienten, zum anderen aber durchaus aus dem Gewinn von Erkenntnissen, die anderen Patienten zugute kommen konnen.

Die erwiinschte Grundinformation, die die Indikation zu einer Untersuchung ist, kann auf die Frage reduziert werden: Wie verhalt sich'der Stoffwechsel in dem interessierenden Gewebe? Die Frage verlangt also primar nach physiologischen oder biochemischen Informa­tionen. Morphologisch orientierte Verfahren, wie das konventionelle Rontgen, Ultraschall, die Computertomographie oder die Kernspintomographie, geben im allgemeinen Aussagen iiber Strukturveranderungen in Folge von Stoffwechselstorungen. Prinzipien der Tracerkine­tik gestatten es uns dagegen unmittelbar, physiologische, biochemische, pharmakokinetische und hamodynamische Prozesse regional zu messen und zu beschreiben.

Forschung 317

Mit der Positronen-Emissionstomographie ist es also moglich, nicht-invasiv biochemische Vorgange in Organen und Organsystemen quantitativ mit einem in der klinischen Routine ausreichenden regionalen Auflosungsvermogen darzustellen.

Zum gegenwartigen Zeitpunkt existieren nach Arbeiten an mehr als 50 PET -Zentren in der Welt grundsatzliche klinische Studien, die epidemiologisch und klinisch besonders wichtige Fragestellungen betreffen, wie die der zerebrovaskularen Erkrankung, heredo-dege­nerativer Erkrankungen, der Epilepsie, der Demenz und der koronaren Herzerkrankung, sowie Lungenerkrankungen und Tumorkrankheiten. Dabei werden klinische Anwendungs­beispiele zur Messung der folgenden physiologischen Funktionsparameter beschrieben: Blut­volumen, BlutfluB, Integritat von Membranen (Blut-Hirn-Schranke), Sauerstoff-Extraktions­rate, Sauerstoffmetabolismus, Glukosemetabolismus, Proteinsynthese, Dichte und Verfiigbar­keit von Rezeptoren sowie Gewebe-pH-Wert.

Eine detaillierte Aufstellung der bisherigen Untersuchungsgebiete liefert der Abschnitt D dieses Kapitels.

Die Aussagekraft und der Wert der PET lassen sich bei diesen Untersuchungen nicht nur in MaBen, wie Sensitivitat und Spezifitat, sondern auch in Hinblick auf den Vergleich und die Kalibrierung anderer Untersuchungsmethoden und ihre mogliche Substitution benen­nen. Zur Unterstreichung der wachsenden Akzeptanz der Methodik sei schlieBlich erwahnt, daB sich die Anzahl der jahrlichen Original-Publikationen iiber klinische Anwendungen der Positronen-Emissionstomographie in den vergangenen Jahren von ca. 80 im Jahr 1980 auf iiber 600 im Jahr 1985 erhoht hat.

III. Forschung

Die klinisch orientierte Forschung konzentriert sich zur Zeit auf drei Schwerpunkte: Mit den organisch-physiologischen Radioisotopen, wie ltC, 13N, 150 und 18F, konnen

nahezu alle Pharmaka markiert werden. Insgesamt sind derzeit mehr als 500 verschiedene Synthesen bekannt. Schon vor der klinischen Kontrolle wird die Wirksamkeit im Sinne einer nicht-invasiven Qualitatskontrolle regional und quantitativ beurteilbar sein. Ais Beispiel seien die antibioti~che Therapie, etwa bei der Osteomyelitis, und die zytostatische Therapie bei Tumorerkrankungen genannt.

Konventionelle, ubiquitar zur Verfiigung stehende Verfahren, die primar insbesondere morphologische Informationen liefern, konnen gegen funktionelle PET -Studien kalibriert wer­den. Ais Beispiel sei die Beurteilung des Lungenodems angefiihrt. Mit der PET kann das extravaskulare Lungenwasser (Odem) regional quantifiziert werden. Von klinischem Interesse ist, bei welcher pathologischen Zunahme des Lungenwassers konventionelles Rontgen und CT positive Befunde anzeigen, aber auch eine Korrelation zu den biochemisch relevanten Relaxationszeiten T 1 und T2 sowie der Protonendichte, die mit der Kernspintomographie gewonnen werden konnen.

Rezeptoren haben in der Diagnostik der Neurologie und Neuropharmakologie, aber auch bei verschiedenen Tumorerkrankungen, in den letzten J ahren wegen der prognostischen Rele­vanz erheblich an Bedeutung gewonnen. So ist es moglit:h, Dopaminrezeptoren (Hirndiagno­stik der heredo-degenerativen Erkrankungen) und cholinergejkatecholaminerge Synapsen (Herzdiagnostik) regional und quantitativ zu bestimmen.

318 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

IV. Substitution

Inwieweit andere Verfahren, wie die Sonographie, das konventionelle Rontgen, die Com­putertomographie oder auch die Kemspintomographie, von der Positronen-Emissionstomo­graphie substituiert werden konnen, HiBt sich noch nicht beurteilen. Allerdings konnte bei der Einfiihrung der anderen o.g. Verfahren diese Fragestellung auch nicht im voraus beantwortet werden. Die der PET-Methode inharenten Eigenschaften, die nicht-invasiv die quantitative und regionale Beurteilung natiirlicher Stoffwechselvorgange ermoglichen, laBt aber einen deutlichen Fortschritt in der Diagnostik fUr den Arzt und damit den Patienten erwarten.

V. Klinik: Interdisziplinare Zusammenarbeit

Eine entscheidende Voraussetzung fUr den Nutzen der Positronen-Emissionstomographie, die dem Patienten zugute kommen soIl, sind definierte klinische Fragestellungen. Die interdis­ziplinare Zusammenarbeit zwischen den Nuklearmedizinem und den Radiologen, Intemisten (Kardiologie, Pulmonologie, Gastroenterologie und Onkologie), Neurologen und Chirurgen (Neuro-, Unfall-, Abdominal-, Herz-Thorax- und Transplantations-Chirurgie) muB zu diesen Fragestellungen fiihren.

In Bezug auf die klinische Routine-Diagnostik steht die Wertigkeit der Positronen-Emis­sionstomographie fUr einzelne Fragestellungen noch nicht fest. Sehr groBe Patientenkollektive mit entsprechend zahlreichen Untersuchungen, die Riickschliisse auf MeBzahlen wie Mortali­tat, Morbiditat und Okonomie zulassen, liegen noch nicht vor. Aus dies em Grunde reicht es u.E. nicht aus, sich mit der PET auf eine einzelne klinische Fragestellung zu beschranken. Aus der Klinik, in die das Verfahren PET eingebettet werden soIl, miissen deshalb verschiede­ne Fragestellungen an den Nuklearmediziner herangetragen werden. Grundvoraussetzungen sind nicht nur logistische (z.B. Verbindungswege) Grundstrukturen, sondem auch eine in der klinischen Routine erprobte Zusammenarbeit.

B. Methodische Grundlagen und tracerkinetische Modell­vorstellungen zur Bestimmung physiologischer Parameter

Die physiologische Funktion eines Organismus oder eines Teilorgans ist mit der Summe der darin ablaufenden biochemischen Prozesse eindeutig verkniipft. Der Begriff der Funk­tionsdiagnostik muB sich daher auf eine Uberpriifung dieser biochemischen Prozesse beziehen. Meist geschieht dies iiber eine relative, besser jedoch iiber eine quantitative Analyse der Konzentrationen von Reaktionspartnem und Stoffwechselprodukten sowie eine Bestimmung ihrer Bildungs- und Verschwinderaten.

Die quantitative Beschreibung des physiologischen Zustands eines Organs oder einer seiner Funktionen erfordert somit die Entwicklung eines mathematischen Modells. Dazu ist es in erster Naherung hilfreich, das Organ als ein Kompartment mit wohl definierten Grenzen zu betrachten. Der physiologische ProzeB wird dann in einer Reihe von biochemi­schen Reaktionen zerlegt. SchlieBlich wird angenommen, daB der physiologische Funktions­prozeB mit Hilfe der Zeit- und Konzentrationsabhangigkeit der biochemischen Reaktions­partner beschrieben werden kann. Einen zusammenfassenden Uberblick geben LAMBRECHT

u. RESCIGNO (1983).

Methodische Grundlagen und tracerkinetische Modellvorstellungen 319

Die mathematische Beschreibung der reaktionskinetischen Zusammenhange kann von zwei Ansatzen ausgehen. Der mathematisch-analytische Ansatz beginnt mit der Bestimmung der Einzelparameter einer gemessenen Zeit-Aktivitatskurve.

Die Zerlegung der Systemgewichtsfunktion ("response function") wird auch als das "Inverse Problem der Kompartmentanalyse" bezeichnet (JAQUES 1972). Sie erfolgt ublicher­weise durch iterative Verfahren der nichtlinearen Regression. Dabei wird die gemessene Funk­tion durch eine Modellfunktion approximiert und die Anpassung mit einem Gutekriterium bewertet, etwa der kleinsten quadratischen Abweichung.

Die Aufspaltung der "response function" in einze1ne exponentielle Anteile ist eine notwen­dige, nicht aber eine hinreichende Bedingung zur Beschreibung der zugrundeliegenden physio­logischen Funktionsprozesse. Da ein aus drei Differentialgleichungen zusammengesetztes Sy­stem auf 21 verschiedenen Verknupfungsstrukturen beruhen kann (BROWN 1980), mussen die physiologischen und biochemischen Randbedingungen festgelegt werden. Dies gelingt durch Zuordnung der Exponentialanteile zu physiologisch abgegrenzten homogenen Struktu­ren mit einheitlichem Tracerverhalten (BERGNER 1964). Eine eingehende mathematische Be­handlung anhand eines Beispiels der Nierenfunktionsdiagnostik wurde von KNOOP (1982) vorgelegt.

Der synthetische Ansatz beginnt mit der Erstellung eines Kompartmentmodells. In einem Kompartment ist die Tracerverteilung homogen und einheitlich. Fur Reaktionen erster Ord­nung ist dann die Transportrate aus dem Kompartment heraus der Tracerkonzentration proportional. Die Proportionalitatskonstante wird als Transferkonstante ("rate constant") k(t- 1) bezeichnet. Die inverse Summe aller Transferkonstanten dieses Kompartments ist die "turnover" Zeit T, wobei Tj1n 2 der Halbwertzeit des Tracers im Kompartment entspricht, wenn zwischenzeitlich keine Zufiihrung des Tracers erfolgt.

Obwohl fiir viele physiologische Vorgange eine lineare Differentialanalyse streng genom­men nicht gilltig ist, kann das Tracerverhalten mit einer Kinetik erster Ordnung annahernd beschrieben werden, wenn die Tracerkonzentration sehr klein ist (RESCIGNO U. SEGRE 1966). Fur ein System von Kompartmenten ergibt sich damit ein Satz linearer Differentialgleichun­gen.

Wird der Tracer impulsformig (bolusmaJ3ig) zugefiihrt, so ist die Losung der "response function" eine Summe von Exponentialfunktionen. 1st die "input function" kein Impuls, dann ergibt sich die Zeit-Aktivitatskurve aus der Convolution der "input function" mit der ImpuIs-"response function" des Systems.

Bei der Reduktion physiologischer Prozesse auf biochemische Reaktionen und deren Reaktionskinetik mussen drei Phanomene beachtet werden:

1. Transportphiinomene. Sie umfassen FluB, Diffusion und katalysierten, "carrier facilitated", Transport und mussen im Kompartmentmodell als Zufiihrung und Transport regulierende Faktoren berucksichtigt werden.

2. Anreicherungsphiinomene. Zu ihnen gehoren Prozesse wie das "metabolic trapping" oder die Rezeptorbindung, die eine Akkumulation im Kompartment bewirken.

3. Metabolische Phiinomene. Sie resultieren in einer verzogerten oder beschleunigten Passage des Tracers durch das Kompartment. '

1m folgenden solI versucht werden, die mathematischen Ansatze zur quantitativen Beschreibung dieser Phanomene fur verschiedene Funktionsuntersuchungen mittels der Posi­tronen-Emissionstomographie zu erlautern.

320 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

I. Blutvolumen

Zur quantitativen Bestimmung des regionalen BIutvolumens bietet sich vornehmlich die Methode der Isotopenverdiinnungstechnik im Gleichgewichtszustand an (MEIER u. ZIERLER 1954). Nach Applikation eines streng intravasal verbleibenden Tracers und dessen gleichmaBi­ger Verteilung im gesamten BIut kann das regionale BIutvolumen durch eine emissionstomo­graphische Messung des Verteilungsraumes ermittelt werden. Variationsmoglichkeiten in der Methodik ergeben sich vor allem bei der Auswahl des Tracers. Die verschiedenen kurzlebigen Tracer sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tracer Anbindung

llC - CO Erythrozyten

150 - CO Erythrozyten

llC-Albumin Plasmaprotein

68Ga-DTPA Plasmaprotein

Tabelle 1. Intravasalraum-Markierungsarten

Literatur

PHELPS et al. (1976, 1979 a/b), CLARK u. BUCKINGHAM (1975), GLASS et al. (1968)

EICHLING et al.(1975), HNATOWITCH et al.(1979), CLARK u. BUCKINGHAM (1975), MEYER u. HUNDESHAGEN (1982)

TuRToN et al. (1984)

HNATOWITCH et al. (1979), WELCH et al. (1977)

Die Begrenzung des Verteilungsraumes auf das Intravasalvolumen gelingt durch feste Anbindung eines Tracers an BIutbestandteile oder durch Injektion von komplexen Tracern, die eine vernachlassigbare MembranpermeabiliHit haben.

Erythrozyten werden durch Beladung mit llCO oder C150 unter Bildung von Karboxy­hamoglobin markiert. Die Markierung kann entweder in vivo durch Inhalation (JONES et al. 1976a; SUBRAMANYAM et al. 1978) oder in vitro durch Gasbeladung autologer Erythrozyten (CLARK u. BUCKINGHAM 1975; SUBRAMANYAM et al. 1977; MEYER u. HUNDESHAGEN 1982) erfolgen. Die Bindung von CO an das Hamoglobin ist sehr stabil und zeigt eine zerfallskorri­gierte biologische Halbwertzeit von ca. 180 min (WEINREICH et al. 1975).

Nach bolusformiger wie auch bei kontinuierlicher Applikation dauert es ca. 10 min bis ein Gleichgewichtszustand erreicht ist. Bei der Verwendung von C150 mit nur 2.03 min Halbwertzeit ergeben sich damit Probleme im Hinblick auf die Erreichung eines Gleichge­wichtszustandes. Bei Bolusapplikation muB daher 150 - CO relativ hoch dosiert werden, urn im Gleichgewicht noch geniigend Aktivitat messen zu konnen. In jedem Fall muB der Konzentrationsgradient auf Grund des Zerfalls von 150 entlang des Verteilungsweges beriick­sichtigt werden. Der Effekt kann jedoch bei der Auswertung unter Beriicksichtigung von Transitzeiten korrigiert werden (MEYER et al. 1985a). Neben diesen Nachteilen bei der Ver­wendung von 150-CO bietet es andererseits den Vorteil der schnellst moglichen Wiederhol­barkeit der Messung bzw. die Einbindung der Mes8ung als Korrekturfaktor in andere Funk­tionsmessungen, wie z.B. bei der Bestimmung der Sauerstoffextraktionsrate (LAMMERTSMA u. JONES 1983; PANTANO et al. 1985).

Bei Verwendung von llCO mit 20.3 min Halbwertzeit sind die Gradienteneffekte vernach­lassigbar. Andererseits ist die Messung erst nach ein paar Stunden wiederholbar und fiihrt in direkter Verbindung mit anderen Funktionsmessungen zu einem erhohten Untergrund.

Bei der BIutvolumenmessung mit CO-beladenen Erythrozyten miissen die im Kapillarpar­enchym auftretenden Hamatokritschwankungen ebenfalls beriicksichtigt werden. Diese kon-

Dynamische Indikatorverdiinnungsanalysen 321

nen zu einer Unterschatzung des Intravasalvolumens fUhren. Nach OLDENDORF et al. (1965) und LARSEN u. LASSEN (1964) ist der Hamatokrit im Gehirn urn ca. 20% erniedrigt, wahrend er in der Lunge urn ca. 15% vermindert ist. Regionale Hamatokritschwankungen konnen durch den Vergleich von Volumenmessungen mit CO-beladenen Erythrozyten und markier­ten Plasmabestandteilen quantitativ erfaBt werden (LAMMERTSMA et al. 1984).

Andererseits muB bei der Messung des Blutvolumens der physiologische Hintergrund der Fragestellung beriicksichtigt werden. Wenn es bei der Messung urn die potentielle Sauer­stoffversorgung geht und nicht die intravasale Raumforderung im Vordergrund steht, kann die hamatokritabhangige Messung der physiologisch sinnvollere Wert sein. 1m Vergleich dazu kann fUr Funktionsmessungen, die eine Intravasalvolumen-Korrektur erfordern, der Plasmabereich sinnvoller sein. Andererseits ergeben sich bei der Markierung von Plasmabe­standteilen wie llCH3-Albumin (TURTON et al. 1984; LAMMERTSMA et al. 1984) oder anderen Verbindungen wie 68Ga-markiertem Transferrin Fehlerquellen durch transkapillaren Protein­fluB oder Membranleckagen, die dann in Parenchymbereichen zu einem virtuell vergroBertem Intravasalvolumen fUhren konnen.

II. Extravasalraume

Viele kleine Molekiile, wie Ionen, Wasser, Gase und Alkohole, konnen den Intravasalraum leicht verlassen und diffusiv den interstitiellen und den intrazellularen Raum erreichen. In parenchymartigen Gewebestrukturen mit hoher spezifischer Durchblutung sind die Diffu­sionsstrecken klein, so daB ein schneller und weitgehender Austausch zwischen Intra- und Extravasalraum stattfindet. Der allgemeine Ansatz zur Messung von Extravasalraumen geht von der Indikatorverdiinnungsmethode aus (STEWART 1897; HENRIQUES 1913; HAMILTON et al. 1928); fiir eine Ubersicht siehe LASSEN u. PERL 1979. Zunachst wird das gesamte erreich­bare Volumen mit einem frei diffusiblen Tracer bestimmt. Dann wird das intravasale Volumen mit einem nicht-diffusiblen Tracer bestimmt und schlieBlich der extravasale Raum durch Differenzbildung der beiden Volumina ermittelt.

1. Dynamische Indikatorverdiinnungsanalysen

Bei der Passage eines radioaktiven Bolus durch ein Volumen V registriert ein darauf gerichteter Detektor eine typische Dilutionskurve, wie sie beispielhaft in Abb. 1 gezeigt ist.

c

Abb. 1. Dilutionskurve t

322 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Die Gesamtaktivitat Q des Tracers ergibt sich aus dem Produkt von FluB Fund Konzen­tration C, d.h. die auf die Volumeneinheit bezogene Aktivitat.

Q=F.JC(t)dt (1)

Somit kann der FluB aus dem Verhaltnis der Gesamtaktivitat (Dosis) zur Kurvenflache berechnet werden (STEWART 1897; HENRIQUES 1913; HAMILTON et al. 1928).

F _ Dosis luB- Flache (1 a)

Betrachtet man das Volumen als ein Kompartment mit einem Ein- und Ausgang (s. Abb.2) so kann auf das System die "black-box"-Kompartmentanalyse (vgl. LASSEN U.

PERL 1979) angewandt werden.

Volumen = FluB x Transitzeit

Bei I ndikatorverdunnungs-Methode: T .. Mitt1ere Transltzeit Abb. 2. Schema der "black-box"-Kompartmentanalyse

Dabei ist das Volumen Vaus dem Produkt von FluB Fund mittlerer Transitzeit f entspre­chend Gleichung (2) errechenbar.

v=F·f (2)

Bei Betrachtung der mittleren Transitzeit als dem Integral einer Frequenzfunktion (MEIER u. ZIERLER 1954; ZIERLER 1961, 1962b, 1963) wird die mittlere Transitzeit aus der Dilutions­kurve eindeutig berechenbar und das Volumen durch die Gleichung (3) beschreibbar.

Q -V= ·t J C(t) ·dt

(3)

Unter der Voraussetzung, daB die gesamte Dosis zu einem beliebigen Zeitpunkt yom Detektor erfaBt wird, gilt ferner, daB die Hohe im Maximum der Dilutionskurve der Dosis proportional ist und damit die Gleichung (3) in der vereinfachten verbalen Form von

I Height T .. Vo umen = . ranslttlme

Area (3 a)

geschrieben werden kann. Werden zwei Messungen mit je einem diffusiblen und einem intravasal verbleibenden

Tracer durchgefiihrt, so ergeben sich zwei Dilutionskurven, aus denen das gesamte Vertei­lungsvolumen des diffusiblen Tracers und das intravasale Volumen berechnet werden konnen. Die Differenz dieser Volumina ist das per Diffusion erreichbare extravaskulare Volumen.

Indikatorverdiinnungsanalysen im Gleichgewichtszustand: "Steady-State-Methodik" 323

Urn zu einem relativen Wert zu gelangen, der geringeren MeBfehlern unterliegt, fiihrten CHINARD et al. (1962) als relatives MaB das Verhaltnis des Volumen des extravaskuHiren Wassers ~w zum Plasmavolumen Vp ein. Dieser Wert HiBt sich nach Normierung der beiden Dosiswerte direkt aus den mittleren Transitzeiten der Tracer nach Gleichung (4) berechnen:

(4)

wobei tw die mittlere Transitzeit der AktivWit durch das Gesamtvolumen und tp die mittlere Transitzeit durch den Intravasalraum bedeuten.

In den folgenden Jahren wurde die Methode zur Bestimmung des extravaskuHiren Lungenwassers von GORESKY et al. (1969), GIUNTINI (1971), COOPER et al. (1972), JONES et al. (1972), FAZIO et al. (1976a, b), FAZIO U. GIUNTINI (1979), BINSWANGER et al. (1978) und HEL­MEKE et al. (1982) aufgenommen und weiterentwicke1t. Theoretisch zusammenfassend wurde die Methode von ZmRLER (1962a, 1965), CHINARD (1975), von GIUNTINI u. FAZIO (1979) sowie von BASSINGTHW AIGHTE (1985) beschrieben.

Obwohl die Methode unter Zuhilfenahme von Kameratechniken prinzipiell eine regionale Quantifizierung des extravasalen Verteilungsraumes erlaubt, ist ihre Genauigkeit nur begrenzt. Limitierend wirkt sich erstens die re1ativ geringe Zahlstatistik in kleinen Regionen aus. Zweitens wird eine Abhangigkeit des gemessenen Extravasalvolumens yom Herz-Zeit­Volumen gefunden. Drittens ergeben sich bei niedrigen FluBraten aufgrund von geringer Herzleistung Schwierigkeiten bei der Korrektur von Rezirkulationseffekten, und schlieBlich ist im "single pass" nicht der gesamte Extravasalraum erfaBbar, sondern in Abhangigkeit von der Extraktionsrate und dem Verteilungskoeffizienten nur ca. 60%-80% desse1ben.

GIUNTINI U. FAZIO (1979) konnten zeigen, daB die Rezirkulation und die Unterbewertung des extravaskularen Lungenwassers mit der Indikator-Verdiinnungsmethode eng miteinander verkniipft sind. Durch Messung der "input-" und der "response-function" gelang ihnen eine weitgehende Angleichung der gemessenen und der post-mortem bestimmten Lungenwasser­werte in Hunden. Das Verfahren erfordert jedoch ein arterielles "sampling" und ist damit invasiv.

2. Indikatorverdiinnungsanalysen im Gleichgewichtszustand: "Steady-State-Methodik"

Die Grundlagen des Steady-State-Modells beruhen auf Ansatzen, die auch von KETY u. SCHMIDT 1945, 1948 fiir die Entwicklung der FluBmessung nach dem Fick'schen Diffusions­gesetz benutzt wurden. Der von KETY U. SCHMIDT benutzte differentielle Ansatz wurde von vie1en spateren Anwendern fUr den Gleichgewichtszustand vereinfacht. Weitere Anwender, wie BASSINGTHWAIGHTE (1974, 1977), BASSINGTHWAIGHTE U. HOLLOWAY (1976), ORR (1979), LASSEN U. HENRIKSEN (1983), haben die Theorie und das Modell verfeinert und ihren speziellen Fragestellungen angepaBt. Der vereinfachte Ansatz ist im folgenden wiedergegeben. Eine Einfiihrung in den differentiellen Ansatz wird im folgenden Abschnitt 3 im .Rahmen der Grundlagen der FluBmessung gegeben.

Unter der Bedingung der konstanten Infusion oder Inhalation eines kurzlebigen Tracers wird ein Gleichgewichtszustand erreicht, der mit der Gleichung (5) beschrieben werden kann.

(5)

1m Gleichgewicht ist das Produkt aus FluB und Eintrittskonzentration gleich dem Pro­dukt aus FluB und der Austrittskonzentration plus dem Produkt aus Aktivitatsmenge im Volumen und der Zerfallskonstanten des Isotops. Durch Substitution der Austrittskonzentra-

324 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Ernissionstomographie

tion Cout durch das VerhaJinis von Tracermenge zu Volumen und Auflosung nach der Tracer­menge oder dem FluB ergeben sich die Gleichung (6) und fUr gleiche EinfluB- und AusfluBge­schwindigkeit (Fin = Fout) die Gleichung (6 a).

Q= Fin·Cin

Fout +1 V

F= l·Q· V Cin · V-Q

(6)

(6 a)

Diese Gleichungen stellen die theoretische Grundlage fur die meisten Ansatze zur regiona­len BlutfluBmessung sowie davon abgeleiteter Parameter dar, wie der regionalen Sauerstoffex­traktion (SUBRAMANYAM et al. 1978; HUANG et al. 1979; LAMMERTSMA et al. 1981; SELIKSON u. EICHLING 1982; LASSEN u. HENRIKSON 1983).

Zur Berechnung eines Verteilungsvolumens im Steady State mit kurzlebigen Tracern kann durch Gleichsetzung der Ein- und AusfluBgeschwindigkeit in Gleichung (6) die Glei­chung (7) erhalten werden.

V·Cin

Q= 1 + VjF·1 (7)

Wird in Gleichung (6) der Quotient VjF als die mittlere Transitzeit t betrachtet, so kann Gleichung (7) zu Gleichung (7 a) umgeformt werden.

V·Cin

Q=1+t.1

Auflosung nach dem Volumen Vergibt die Gleichung (8)

Q -V=-(1 + t·1),

Cin

(7 a)

(8)

die die direkte Proportionalitat von Tracermenge und Volumen angibt, mit einem Korrektur­glied fUr den Zerfall der Tracermenge wahrend der Passage durch das Volumen V.

Bei der Messung extravaskularer Wassermengen werden das Intravasalvolumen und das durch Diffusion erreichbare Volumen in getrennten Messungen ermittelt. Durch Normierung der beiden Volumina auf die gleiche Intravasalaktivitat Q ergibt die Differenz der beiden Volumenmessungen das extravasale Wasservolumen v.,w nach Gleichung (9).

(9)

Bei der Verwendung von llC-markierten Intravasalraum-Tracern ist 1b hinreichend klein, urn als Korrekturfaktor fUr den Zerfall wahrend der intravasalen Passage durch ein Gewebe­volumen vernachlassigt werden zu konnen. Damit ergibt sich fur die Berechnung des extrava­salen Wasserraumes die vereinfachte Formel (9a):

(9 a)

BlutfluB 325

Tabelle 2. Mittlere Transitzeiten (sek) fiir intravasale und diffusible Passage durch Lungen und Gehirn

Lungen Gehirn

Literatur HELMEKE et al. FAZIO U. GIUN- BINSWANGER SZABO u. (1982) TINI (1979) et al. (1978) RITZL (1983)

Zustand normal pathol. normal patho!. normal pathol normal pathol.

Intravasal 7±4 12± 5 10±2 25±10 9±3 20± 9 11±4 19±7 Diffusibel 12±4 25±10 13±2 30±15 12±4 33±13

Die notwendige Korrektur fUr einen kurzlebigen, z.B. mit 150 markierten, frei diffusiblen Tracer, kann anhand vermessener Transitzeiten exakt, bzw. fiir einen physiologischen Bereich anhand von Normwerten durchgefUhrt werden. Typische Transitzeiten fUr Lungen und Gehirn sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

Die Fehlerempfindlichkeit dieser Methode, auch im Hinblick auf pathologisch vedinderte Extraktionsraten und Verteilungskoeffizienten, wurde von MEYER et al. (1985a) beschrieben.

Ein vereinfachter Ansatz zu Bestimmung extravasaler Wasserraume, der allerdings auf eine relative Messung des Lungenwassers beschrankt ist, geht von der Annahme aus, daB extravasale Dichteerhohungen in der Lunge mit extravasalem Wasser korrelieren. Damit kann auf die Bestimmung des Wasserverteilungsvolumens verzichtet werden. Die Dichte wird aus der fUr beide Methoden notwendigen Transmissionsaufnahme ermittelt. Die extrava­sale Dichte-Bestimmung wurde von RHODES et al. (1980, 1981) und WOLLMER et al. (1983, 1984) entwickelt und liefert in einem weiten klinischen Bereich vergleichbare Ergebnisse wie die direkte Bestimmung des extravasalen Wasserverteilungsraumes. SCHUSTER et al. (1986) haben die Methode ebenfalls aufgegriffen und deren Fehlerempfindlichkeit speziell im Hin­blick auf Dichteschwankungen beziiglich der Atmungstiefe untersucht (SCHUSTER u. MARKLIN 1986). Vnter Normalbedingungen wurde dabei eine zufriedenstellende Korrelation mit Dich­tebestimmungen durch die Transmissionscomputertomographie gefunden und eine nur geringe Fehlerempfindlichkeit beziiglich der Atmungstiefe. Vnter auBerst pathologischen Ver­haltnissen, wie z.B. unter kiinstlicher Beatmung, bei einem stumpf en Thoraxtrauma, einge­driicktem Brustkorb oder posttraumatischen nekrotischen Veranderungen, muB jedoch mit ungiinstigeren Korrelationen gerechnet werden.

III. Blutflu6

Kurzzeitige Ausfalle in der Energieversorgung sowohl des Herzens wie des Gehirns kon­nen zu irreversiblen Organschaden fUhren. Hauptursache fUr soIche Ausfalle sind kardio­und zerebrovaskulare Erkrankungen, deren AusmaB haufig schwer zu diagnostizieren ist. Da angiographisch erkennbare GefaBverengungen eines bestimmten Grades aufgrund unter­schiedlicher Kollateralausbildungen nicht notwendigerweise zu einer korre1ierenden Vnter­versorgung des entsprechenden Versorgungsgebietes fUhren, ist eine regional quantifizierbare Messung des Blutflusses das Hauptziel der Diagnostik, die zu einer optimalen Therapie dieser GefaBerkrankungen fUhrt.

Die Ansatze zur Messung des Blutflusses nach der Indikator-Verdiinnungsmethode gehen, wie schon bei der Volumenmessung erwahnt, auf STUART, HENRIQUES und HAMILTON zuriick. Die erste brauchbare Methode wurde von KETY u. SCHMIDT (1948) durch direkte Messung der arterio-venosen Differenz von Lachgaskonzentrationen im Laufe der Inhalation von N 20

326 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

entwickelt. Die Grundlage dieser Messung bestand in der Anwendung des Fick'schen Prinzips (FICK 1855), das die diffusive Extraktion im Gleichgewichtszustand beschreibt:

F· Cin-F ·Cout=Jex (10)

Darin sind F der FluB, Cin und Cout die Ein- und AusfluBkonzentrationen und Jex die durch nicht konvektiven FluB, d.h. durch Diffusion entzogene Tracermenge pro Zeiteinheit.

Da im Gleichgewicht der zeitvariable Flux J = F . C = Q/t durch die entsprechende Tracer­mengen Q ersetzt werden darf, gilt dann fiir das Gehirn:

(11)

wobei Q die Tracermenge in den Kompartmenten a=arteriell, v=venos und c=Hirri bedeu­tet.

Wie schon unter Abschnitt II gezeigt, kann bei zeitvariabler Tracerkonzentration C in einem Zeitraum von to-tl und konstantem FluB F die gesamte Tracermenge Q fUr jedes Kompartment ausgedruckt werden als:

1

Q=F· J C·dt (1) o

Fur den speziellen Fall des Hirnkompartments gilt dann:

1

Qc=F· J (Ca-Cv)·dt (12) o

Auflosung nach F ergibt:

F = -:l---=Q-,-c-- (13)

J (Ca-Cv)·dt o

Nach hinreichend langer Aquilibrierungszeit wird fUr einen frei diffusiblen Tracer der QUo­tient aus Qc und dem Hirnvolumen, also die Hirnkonzentration, gleich der venosen Konzen­tration Cv • Die tatsachliche Abweichung dieser Konzentrationen voneinander wird durch den als Konstante angenommenen Verteilungskoeffizienten (J ausgeglichen. Durch zeitabhan­gige Messung zerebroarterieller und venoser N 20-Konzentrationen konnten KETY u. SCHMIDT (1948) den spezifischen FluB f (FluB pro Gramm Gewebe) nach Gleichung (14) berechnen:

Cv'(J f =-,1,------- (14)

J (Ca-Cv)·dt o '

Wie im folgenden gezeigt wird, ist die Kety-Schmidt-Methodik prinzipiell einer "steady state"­Transitzeit -Bestimmung aquivalent.

Eine weitere Kompartmentisierung der Methode uber die "black box"-Analyse hinaus zeichnet sich in der gegenwartigen Diskussion urn die Weiterentwicklung und Verbesserung der BlutfluBmessung zwar ab (BUDINGER u. GJEDDE 1986), kann im Rahmen dieser Darstel­lung aber noch nicht ausfUhrlich diskutiert werden, da bisher nur theoretische Grundlagen,

Dynamische Mel3verfahren zur Blutflul3bestimmung mittels Bolusinjektion und Transitzeit-Messungen 327

aber noch keine Anwendungsmodelle publiziert wurden; entsprechendes gilt fUr Anwen­dungsmodelle fur Organe mit mehrfachen EinfluBfunktionen (PERL et al. 1969).

Eine Unterteilung in BlutfluBmessungen am Gehirn und am Herzen erscheint hier nicht sinnvoll, da die Methodik fur beide Anwendungsgebiete sehr ahnlich ist. Da die Methodenent­wicklung aus meBtechnischen Limitationen heraus vorwiegend auf dem Gebiet der BlutfluB­messung im Gehirn stattgefunden hat, stehen in den folgenden Abschnitten entsprechende Arbeiten im Vordergrund.

Zur besseren Ubersichtlichkeit sollen die Modellvorstellungen zur BlutfluBmessungjedoch in dynamische und steady state-Methoden aufgeteilt und beschrieben werden. Daruber hin­ausgehende Ubersichtsarbeiten sind von BETZ (1972), LASSEN u. PERL (1979), und BASSINGTH­WAIGHTE (1976, 1985) erschienen.

1. Dynamische Me8verfahren zur Blutflu8bestimmung mittels Bolusinjektion und Transitzeit-Messungen

Bei FluBbestimmungen durch Messung der Passage eines Bolus durch ein zu untersuchen­des Volumen k6nnen verschiedene Ansatze unterschieden werden. Die zwei als klassisch bezeichenbaren Ansatze gehen von ZIERLERS Uberlegungen zur Messung der mittleren Tran­sitzeit taus (MEIER u. ZIERLER 1954; ZIERLER 1961, 1963).

Fur einen propfenartigen FluB durch ein black box-System gilt die Gleichung:

Volumen = FluB· Transitzeit (15)

Wird jedoch in einem realistischen Experiment eine Anzahl von Partikeln in ein System mit einem Ein- und Ausgang (black box) injiziert, so werden die individuellen Transitzeiten der Partike1 entsprechend einer Haufigkeitsverteilung verteilt sein. Die mittlere Transitzeit ist dann entsprechend Abb. 3 die Flache unter der Residualkurve geteilt durch die Partike1-zahl.

N;lN

1 'I' :--.

"- ....

\. '\.

\.

" '\. "-

'" --... --- -,

t

Abb. 3. Zeitlicher Verlauf des Verlassens fraktioneller Anteile N j einer Partikelanzahl N eines black-box­Systems

Dies zeigt, daB die Transitzeit der Mitte1wert einer Haufigkeitsverteilung ist, deren Form nach Gleichung (16) beschrieben werden kann.

t= J h·dt (16)

wobei h die Haufigkeitsverteilung beschreibt.

328 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissi?nstomographie

Betrachtet man h als den Anteil der Partike1, der ein Volumen pro Zeiteinheit verlaBt (Q(t)/q), kann die Transitzeit auch in Form von Gleichung (17) geschrieben werden:

_ Q(t) F·C(t) t= J t·-dt= J t· dt

q q (17)

wobei mit q die Tracereinheitsmenge gemeint ist. Aufgrund der Aquivalenz der Gleichung (17) mit Gleichung (3) ist damit auch der in

Abschnitt II etwas schnelle Sprung in die Transitzeit exakt erklart. Mit f· F = V und Gleichung (1) ergibt sich die grundlegende Gleichung fiir die Anwendung

der Transitzeitmessungen:

- V·JC(t)dt V t=---'''----------

Q F (18)

oder verbal ausgedriickt:

Mittlere Transitzeit = Verteilungsvolumen/FluB (18a)

Der auf das Verteilungsvolumen bezogene FluB, also z.B. der FluB in mljmin·100 g Gewebe, ist damit der in diesem Gewebe gemessenen Transitzeit umgekehrt proportional.

Zur Messung der auf das Verteilungsvolumen bezogenen Transitzeit konnen verschiedene Auswertungen von Tracerdilutionskurven herangezogen werden. Meist ergeben sie sich aus der "Area over Height"-Methode nach der Umstellung der Gleichung:

t J C(t)·dt Flache V Q Hohe

(19)

Ais absolut wichtige und limitierende Voraussetzungen fiir die Anwendung der "black box"­Analyse miissen jedoch folgende Faktoren beachtet werden:

Erstens: Die Bolusweite muB wesentlich enger sein als die kleinste zu erwartende Transitzeit, damit zu irgendeinem Zeitpunkt die gesamte Dosis, die das Organ im "single pass" erreichen kann, in dem zu untersuchenden Volumen, d.h. im Gesichtsfeld des Detektors, liegt.

Zweitens: Rezirkulationsanteile miissen von der Bolus-AusfluBkurve abgezogen werden.

Wahrend die erste Bedingung im allgemeinen recht einfach erfiillt werden kann, ist die Kor­rektur von Rezirkulationsanteilen oft mit Schwierigkeiten und erheblichen systematischen Fehlern verbunden. Obwohl fiir einfache FluBbestimmungen in einem gut durchmischten System ein monoexponentieller Abfall der Tracerkonzentration angenommen werden kann, verhalten sich reale Systeme aufgrund vieler physiologischer Randbedingungen nicht ideal und haben verlangerte Auswaschzeiten. Weiterfiihrende mathematische Behandlungen dieser Limitationen finden sich bei ROBERTS et al. (1973) und PERL et al. (1985).

Der Rezirkulationsanteil wird dadurch system'atisch iiberschatzt. Nach LASSEN u. PERL (1979) liegt der Fehler, der durch semilogarithmische Extrapolation des ersten Abfalls ent­steht, bei gut 10%, was zu einer entsprechend erhohten Transitzeit bzw. einer Unterschatzung des tatsachlichen Flusses fiihrt.

Erste Messungen dieser Art zur Bestimmung des Blutflusses im Gehirn mit Positronen­strahlern, unter Beriicksichtigung des spater noch zu diskutierenden Verteilungskoeffizienten von Wasser zwischen Plasma und Hirngewebe, wurden von TER-POGOSSIAN u. POWERS (1958) und TER-POGOSSIAN et al. (1969) durchgefiihrt.

Dynamische MeBverfahren zur BlutfluBbestimmung mittels Bolusinjektion und Transitzeit-Messungen 329

Wird nicht das perfundierte Gewebe selbst beobachtet, sondern die Ein- und AusfluBstelle je einzeln betrachtet, so kann der FluB in dem dazwischenliegenden Volumen auch aus der Differenz der Schwerpunkte der DurchfluBkurven in diesen MeBpunkten ermittelt werden. Diese Art der FluBbestimmung, wie sie in Abb.4 dargestellt ist, wird als EinfluB-AusfluB­Differenzmethode bezeichnet. Die mittlere Transitzeit t durch das dazwischenliegende Organ ergibt sich aus t.,ut - t;n.

Dynamische MeBmethoden zur BlutfluBbestimmung tiber die Transitzeit sind nach LAS­

SEN u. PERL (1979) auch solche, die das allmahliche Erreichen des Gleichgewichtszustands durch konstante Tracerapplikation oder das Abfallen aus einem Gleichgewichtszustand nach konstanter Tracerapplikation verfolgen.

Zu den Ersteren geh6rt schlieBlich auch die Methode von KETY u. SCHMIDT (1945, 1948), deren Schema in Hinblick auf die Transitzeit-Bestimmung in Abb. 5 wiedergegeben ist.

Abb. 4. Ein-, AusfluB-Differenzme­thode zur Bestimmung des Flusses

Abb. 5. Kety-Schmidt-Methodik zur FluBbestimmung

c

lout

c

t

Coo

t:. he1ght

t

330 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Die Desaturierungstechnik haben INGVAR u. LASSEN (1962) mit der Krypton-Clearance zu einer klinisch nutzbaren Methode ausgearbeitet, deren Prinzip in Abb. 6 wiedergegeben ist.

Erste Messungen dieser Art zur Bestimmung des Blutflusses im Gehirn mit Positronen­strahlern wurden von TER-POGOSSIAN et al. (1969) durchgefiihrt.

Sowohl bei der Kety-Schmidt-Methode als auch bei der Lassen-Technik besteht die Hauptschwierigkeit in der Extrapolation der Endwerte der aufgezeichneten MeBkurven, die durch unvollstandige Aquilibrierung bzw. Rezirkulationseffekte maskiert werden, sowie in der genauen Bestimmung des Verteilungskoeffizienten 0, der, sofern er von 1 abweicht, iiber J'd = o· Vgemessen als Korrekturfaktor beriicksichtigt werden muB (s. Abschnitt 111.2).

c

. . . . '. '. '.

' . . . '. '.

t

Abb. 6. "Clearance"-Methode zur BlutfluBbe­stimmung

2. Flu6messung im "Steady State" mit kurzlebigen Tracern

Ein Gleichgewichtszustand ist durch eine zeitlich gleichbleibende Tracerkonzentration in den betrachteten Verteilungsdiumen gekennzeichnet, wie dies z.B. fiir die Bestimmung des Blutvolumens beschrieben wurde. Verluste an Tracerkonzentration konnen einmal durch Abwandern des Tracers in ein anderes Verteilungsvolumen auftreten oder durch Zerfall des Tracers. Urn diese Verluste auszugleichen, kann eine konstante Zufiihrung des Tracers erfol­gen. Fiir den sich daraus entwickelnden Gleichgewichtszustand nach ausreichend langer kon­stanter Inhalation oder Infusion eines kurzlebigen Tracers gilt die Gleichung (5), deren Auflo­sung nach dem FluB zur Gleichung (6a) fiihrt:

F=-Q-' V_'_A_ Cin' V-Q

(6 a)

Wird der FluB auf eine Volumeneinheit bezogen, 'so kann der zerebrale BlutfluB als CBF in mljVolumeneinheit· Minute als F IV geschrieben werden als:

(6b)

Unter Verwendung von 150-markiertem Wasser als diffusiblem FluBtracer wurde dieser rela­tiv einfache Ansatz von T. JoNES et al. (1976a) fiir erste quantitative Messungen des regionalen

FluBmessung im "Steady State" mit kurzlebigen Tracem 331

CBF eingesetzt und validiert (FRACKOWIAK et al. 1980b), sowie auf seine Fehlerempfind­lichkeit hin analysiert (LAMMERTSMA et al. 1981). Andere Arbeitsgruppen haben die Methode ebenfalls aufgegriffen und methodisch beschrieben (BARON et al. 1979; ACKERMANN et al. 1980; BIGLER et al. 1981, 1982; S.c. JONES et aI. 1985).

Die Grenzen des Modells beruhen im wesentlichen auf der Nicht-LineariHi.t der Opera­tionsgleichung (6b), die bei groBen Fliissen zu einer vergroBerten Fehlersensitivitat fiihrt. Dies wird leicht ersichtlich wenn man bedenkt, daB bei hohem FluB die Konzentrationsdiffe­renz zwischen der arteriellen und der venosen Seite klein wird und damit ein MeBfehler LlCHirn zu einem iiberproportionalen Fehler im berechneten FluB flihrt. Abbildung 7 zeigt jedoch, daB selbst bei hohen Fliissen von ca. 100 mljmin ·100 g die relative arterio-venose Differenz flir einen frei diffusiblen Tracer, auch wenn er mit 150 (1=0.35) markiert ist, groBer als 20% bleibt.

'00

80 ~ __ ---~ '). =0.35

60 '). =, .39

40

20

20 60 100 '40 180

ml/Min*100g

Abb. 7. Relative arterioven6se Differenz entsprechend Gleichung 6b in Abhangigkeit des Flusses fUr zwei Tracer mit Halbwertzeiten von 2 min (J = 0.35) und 0.5 min (J = 1.39)

Weitere Fehleranalysen fiir die Methode wurden von HUANG et al. (1979), LAMMERTSMA et al. (1982) und JONES et al. (1982) durchgeflihrt. HUANG et al. (1979) differenzierten die Gleichung (6a) und trugen die Standardabweichung desprozentualen Fehlers gegen die Halb­wertzeit des Tracers auf. Dabei zeigte sich, daB die Funktion ein Minimum bei Tl/2 = 0.5 min aufweist. JONES et al. (1982) diskutieren neben der Fehlerempfindlichkeit der Methode an sich auch die resultierende Genauigkeit im Hinblick auf unterschiedliche MeBgerate-Parame­ter und die applizierte Strahlendosis, wahrend LAMMERTSMA et al. (1982) die vorherigen theo­retischen Arbeiten anhand von MeBwerten statistisch iiberpriifen.

Eine weitere Limitation der Methode liegt in der Annahme, daB sowohl der Vertei­lungskoeffizient von Wasser zwischen Plasma und Hirngewebe als auch der Extraktionskoeffi­zient vernachlassigbar wenig von 1 abweichen und daB dies auch in pathologisch veranderten Bereichen zutrifft. Die mit dieser Annahme verbundene FehlersensitivWi.t wurde ebenfalls von LAMMERTSMA et al. (1981) analysiert.

Grundlage fiir eine Beriicksichtigung der Extraktionsfraktion und des Verteilungskoeffi­zienten ist das lineare Kapillarmodell entsprechend den Vorstellungen von RENKIN (1959) und CRONE (1963).

Danach kann die Extraktionsfraktion E durch den Ausdruck:

(20)

332 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

beschrieben werden. Darin stellen p. S das Produkt aus PermeabiliHit und Oberflache und F den FluB dar. Der Verteilungskoeffizient fiir einen diffusiblen Tracer ergibt sich aus der Vorstellung, daB im Gleichgewicht der Gesamtverteilungsraum ~ aus der Summe von Blut­volumen -v;, und einem virtuellen Gewebeverteilungsraum Vx besteht, der sich aus dem Vertei­lungskoeffizienten a und dem Gewebevolumen V; zusammensetzt.

(21)

Eine Ubersicht zu verschiedenen Ansatzen zur Berechnung von E und a findet sich bei CRONE u. LASSEN (1970).

Der als klassisch geltende Ansatz zur Beriicksichtigung beider Faktoren im Steady-State­Modelllautet demnach:

Q= Cin·F·E +_C_in_·F_._(1_-_E_) F F -+,1 -+,1 ~ Vb

(22)

Darin ist fiir das Verteilungsvolumen Vd die Menge der Eintrittsaktivitat urn den Faktor der Extraktionsfraktion E vermindert worden und der nicht extrahierbare Anteil als vaskula­rer Bestandteil addiert worden.

Grundsatzlich kann dazu angemerkt werden, daB die Extraktion im Gleichgewichtszu­stand wesentlich vollstandiger ist als nach der Passage eines Bolus. Der Verteilungskoeffizient bleibt fiir Wasser und auch fiir alle anderen Substanzen auch im Gleichgewicht deutlich unter 1.0. Neuere Arbeiten (HERSCOVITCH u. RAICHLE 1985; JONES et al. 1985) bestatigen dieses Verhalten von Wasser. In einigen Arbeiten wird daher I50-Butanol als ein besser geeigneter diffusibler Tracer favorisiert, fiir den ein Verteilungskoeffizient von > 0.98 in der Literatur beschrieben wird (RAICHLE et al. 1976; 1983b; GJEDDE et al. 1980; TAKAGI et al. 1984).

Abgesehen von der oben angefiihrten Kritik an der Methode, bietet die Steady-State­FluBmessung im Gehirn mit ISO-Wasser aber auch einige Vorteile, die auch in neueren Ubersichtsarbeiten anerkannt worden sind (FRACKOWIAK u. LAMMERTSMA 1985; CARSON 1986).

Die Vorteile der Methode liegen einmal in der problemlosen kontinuierlichen Traceradmi­nistration durch Infusion von Is0-markiertem Wasser oder durch Inhalation von I50-markiertem Kohlendioxid, zum anderen in der relativ einfachen MeBanordnung, die eine gute Reproduzierbarkeit gewahrleistet und die schwierige Erfassung von Zeitaktivitats­kurven in kleinen Arealen umgeht.

Diese Vorteile wirken sich besonders bei der Verwendung etwas alterer und damit langsa­merer Tomographen aus. Die verbleibenden Unsicherheiten in der absoluten Quantifizierung der FluBdaten kannen dariiberhinaus in vielen klinischen Fragestellungen, bei denen relative Messungen der FluBanderung im V ordergrund stehen, vernachlassigt werden.

Eine weitere Variante der FluBbestimmung mittels kontinuierlicher Traceradministration stellt die Gradienten-Infusion dar, bei der entweder exponentiell oder linear ansteigend der FluBtracer injiziert wird (SELIKSON u. EICHLING 1982; DUNCAN et al. 1983). Dies erlaubt die Erstellung bzw. die Erhahung der arterio-venasen Differenz, entsprechend den Anforde­rungen die aus Randbedingungen wie der MeBzeit und der Halbwertzeit des Tracers entste­hen. Theoretisch ist die Methode der konstanten Infusion sowie den Bolus-Injektionsmetho­den iiberlegen, da sie eine statistisch genauere Berechnung der regionalen Verteilungskoeffi­zienten gestattet. Als Nachteile miissen jedoch gegeniiber den Bolustechniken eine hahere Strahlenbelastung sowie die aufwendige Injektionstechnik erwahnt werden.

FluBmessungen mit dynamischen Auswaschverfahren {"Washout-Analytik"} 333

3. Flu8messungen mit dynamischen Auswaschverfahren {"Washout-Analytik"}

Grundsatzlich sind in der Aufzeichnung des zeitlichen Verlaufes einer Tracerakkumula­tion oder Tracerpassage zusatzliche Informationen enthalten, die bei der Beobachtung des Gleichgewichtszustandes nicht erhalten werden konnen (ROBERTSON 1962). Urn diese Zusatz­informationen zu nutzen, betrachten HUANG et al. (1982) in ihrem allgemeinen Ansatz zur Beschreibung des Flusses in einem Einkompartmentmodell entsprechend Gleichung (6a) die Zeitvariablen Q und Cin als die Summen ihrer zeitlichen Infinitesimalwerte und schreiben:

(23)

Formal sind die Gleichung (23) und die Gleichung (6a) vollig identisch, sie gelten jedoch unter verschiedenen Randbedingungen. Die Beschreibung des Verteilungsvolumens nach der Gleichung V = QjC bringt bei kurzlebigen Tracem entsprechend den Ausfiihrungen in Abschnitt B.Il. einen Korrekturterm fUr den Zerfall des Tracers wahrend der Passage durch das Verteilungsvolumen. Fiir eine Substitution des Volumenterms in Gleichung (23) werden daher von HUANG et al. (1982) die zerfallskorrigierten Formen von Q und Cin als Q*(t) =Q(t)·e-,t·t und C*(t)=Cin(t)·e-,t·t eingefiihrt. Mit der nun giiltigen Substitution von V = J Q*. dtjJ C*· dt ergibt sich eine Gleichung der Form:

F A J Q . d t J Q* . d t J Cin ·dt J Q* ·dt-J Q ·dt J ctn ·dt

(24)

Bei einer mathematischen Betrachtung zeigt sich, daB diese Gleichung nur fUr die Integration von 0 bis 00 giiltig ist, d.h. wenn an beiden Integrationsgrenzen Q(t) und Q*(t) gleich 0 werden. Im FaIle eines Abbruchs der Integration zum Zeitpunkt (T) muB Q(T) durch Integra­tion von Gleichung (S a)

ermittelt werden. Die Losungen fUr Fund Vergeben sich nach HUANG et al. (1982) zu

F= J Q*dt[A J Qdt+Q(T)] -Q*(T) J Qdt

J Cindt J Q*dt-J Qdt J Ctndt

V= JQ*dt[AJQdt+Q(T)J-Q*(T)JQdt

J Ctndt[A J Qdt+Q(T)] -Q*(T) J Ctndt

(Sa)

(25)

(2Sa)

wobei nach relativ kurzer Zeit Q(T) vemachlassigbar ist, wohingegen Q*(T) infolge der Zerfallskorrektur als Rezirkulationsanteil erhalten bleibt. Weil dariiberhinaus Q*(T) nicht punk tuell, sondem infolge der PET-Randbedingungen nur iiber einen Zeitraum ermittelt werden kann, muB die Messung in einem spaten Teil des Beobachtungsraumes erfolgen, in dem der zeitliche Verlauf von Q*(T) nahezu linear ist.

Einen anderen Ansatz verfolgen HOWARD et al. (1983) und HERSCOVITCH et al. (1983), die formal die autoradiographische Methode KETYS zur Messung des CBF (LANDAU et al. 19S5) auf die PET iibertragen. Dabei gehen sie zunachst von einem nicht zerfallenden Tracer aus, fUr den nach dem Fickschen Prinzip der Massenerhaltung in einem Einkompartmentmo-

334 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

dell der Ansatz nach Gleichung (12) gilt:

dQ dt =F ·Cin(t)-F· Cout(t)

Mit cout=Cja, Q=CjVund FjV=fwird

dC Tt=f[Cin(t)-1ja. C(t)]

und

C(t)=f J(Cin (t)-1ja· C(t»·dt

(12a)

(12b)

(12c)

Die Gleichung (12c) entspricht zunachst dem klassischen Ansatz von FICK, dessen Losung von KETY jedoch iiber Faltung der "input-" und "responsefunction" gesucht wird. Dieser Ansatz wird formal verstandlich, da sich C(t) als das Integral zweier Funktionsanteile dar­stellt, die sich urn einen Zeitversatz, namlich dem zwischen "input" und "response" unterschei­den.

Betrachtet man nun den "input" Cin als eine Deltafunktion mit den Eigenschaften Ll in (0) =00 und J Llin=1, dann ergibt sich als Losung fiir das Restintegral, (Cr(t)=Jfja·C(t)dt), das die "system-response"-Funktion darstellt: Cr(t)=Coe-<flo)t.

Die Losung fUr C(t) fUr eine beliebige "inputfunction" kann dann als die Faltung (Convo­lution, dargestellt durch ®) der "inputfunction" mit der "system-response"-Funktion darge­stellt werden:

(26)

Auf PET-Verhaltnisse iibertragen, unter denen C(t) nicht punk tuell, sondern immer nur in endlichen Zeitintervallen von wenigstens einigen Sekunden erfaBt werden kann, bedeutet dies, daB C(t) durch ein Integral J C(t) dt in den Grenzen von Tl bis T2 ersetzt werden muB. Damit kann der Ansatz entsprechend Gleichung (26) formuliert werden aIs:

(26 a)

Die Losung dieser Funktion erfoIgt am besten numerisch, wobei der FluB aus Vergleichstabel­len fUr entsprechende gemessene Integralwerte abgelesen wird. Theoretisch ist dabei eine weitgehende Linearitat von gemessener Aktivitatskonzentration im Gewebe und dem FluB gegeben (HERSCOVITCH et al. 1983b). Praktisch fiihrt der Ansatz aufgrund der limitierten Diffusibilitat von Wasser bei hohen FluBraten zu einer Unterschatzung des Flusses, weil von einem homogenen und konstanten Verteilungskoeffizienten ausgegangen wird. Da der Verteilungskoeffizient beide Voraussetzungen nicht erfiillt, miissen Korrekturen am Modell angebracht werden. Diese konnen entweder durch das Einbringen von Wichtungsfunktionen (ALPERT et al. 1984) oder durch Einbeziehung gemessener Extraktionswerte (Transitzeitmes­sung mittels arteriellem Bolus) (RAICHLE et al. 1983 b) erreicht werden. Dies wiederum erfor­dert schnelle mehrfache arterielle Probennahmen und ist damit als eine relativ invasive und sicher als aufwendige Methodik zu betrachten. Ein Ansatz, der die arterielle Konzentration aus der Anstiegsrate im Gewebe abzuleiten versucht, wurde von KOEPPE et al. (1985) beschrie­ben.

Vorlaufige Ergebnisse von RAICHLE et al. (1983a) zeigen, daB mit llC-Butanol bzw. auch mit 150-Butanol bessere Korrelationen zu hohen FluBwerten erhalten werden konnen, was von den Autoren auf eine bessere Diffusibilitat von Butanol im Vergleich zu Wasser zuriickge­fiihrt wird. Nach RAICHLE et al. (1983 b) ist es weiterhin entscheidend, daB die MeBzeit bei

Statische Messungen zur BlutfluBbestimmung 335

der Washout-Analyse re1ativ kurz, d.h. kleiner als 60 s gehalten wird, da sonst bisher nicht erkHirbare Umverteilungsprozesse das FluBbild derart verfalschen kennen, daB es zu Unterbe­wertungen der tatsachlichen FluBverhaltnisse kommt. Zur Uberwindung dieser Probleme schlagen LAMBRECHT u. RESCIGNO (1984) eine kontinuierlich ansteigende Infusionsrate vor, die zu einer kontrollierbaren Input-Funktion fiihrt.

Die oben erwahnten Umverteilungsprozesse iiberlagern wahrscheinlich auch die Vertei­lungsbilder in Steady-State-Messungen, konnten bisher aber noch nicht quantiflZiert werden und fallen daher zunachst in die allgemeine Fehlerdiskussion der Methodik. Wahrscheinlich reicht das zugrundeliegende Einkompartmentmodell nicht aus; auch dann nicht, wenn es urn den nichtextrahierten Anteil (LAMMERTSMA et al. 1982) entsprechend dem Modell von RENKIN (1959) und CRONE (1963) erweitert wird. Zur Zeit wird die Notwendigkeit einer Erweiterung des Einkompartmentmodells fUr die Wasserverteilung diskutiert (BUDINGER u. GJEDDE 1986). Dabei erscheint die EinfUhrung eines Kompartments notwendig, in das das Wasser langsamer hineindiffundiert. Physiologisch kennte ein solches Kompartment mit dem Vorhandensein von proteingebundenem Wasser in hydrophilen Strukturanteilen der EiweiB­und Membranmolekiile erklart werden.

Diese Limitationen beider Methoden sind jedoch nur im Hinblick auf Absolutmessungen des Blutflusses von Bedeutung. Relativmessungen, wie sie fiir klinische Anwendungen haufig ausreichen, kennen sicher mit Steady State oder auch nicht absolut korrigierten Washout­Messungen durchgefUhrt werden, weil auch bei diesen Methoden das direkte Verteilungsbild immer einen relativen Eindruck der FluBverhaltnisse wiedergibt.

4. Statische Messungen zur Blutflu8bestimmung

Statische Messungen des Blutflusses ge1ingen nur mit Tracern, die wahrend der MeBzeit keine Umverteilung erfahren. Dies bedeutet, daB sie bei der ersten Passage des Kapillarbetts weitgehend abgefangen oder extrahiert werden miissen, und daB sie im AnschluB an diesen Schritt keine oder nur eine sehr langsame Umverteilung erfahren diirfen. Weil Mikrospharen oder Makroaggregate diese Voraussetzungen in nahezu idealer Weise erfiillen, gelten FluB­messungen mit diesen Partikel-Tracern als goldener Standard, an deren Ergebnissen sich alle anderen Methoden orientieren miissen.

Die Methode hat andererseits eine Reihe von Nachteilen, die eine klinische Anwendung nahezu ausschlieBen. Die erste Schwierigkeit liegt in der N otwendigkeit der arteriellen Appli­kation des Tracers, die, wenn sie nicht zentral erfolgt, entsprechend dem Versorgungsgebiet der gewahlten Hirnarterie, auch zu einer nur teilweisen Darstellung der Hirnperfusion, fiihrt. Ferner muB zur Absolutkalibrierung der GesamtfluB iiber eine dynamische Transitzeitmes­sung mit einem Intravasalmarker bestimmt werden. Dariiberhinaus fiihrt die arterielle Appli­kation von Teilchen in 5-20/lm Bereich zu einer Mikroembolisierung im Hirn, iiber deren Folgen nur begrenzte Erfahrungen vorliegen und die daher ein schwer abzuschatzendes Risiko darstellen. Die Methode ist daher nur im LabormaBstab als Vergleichs- und Standardisie­rungsverfahren fUr andere MeBmethoden geeignet und bisher nur an Versuchstieren (LAVEN­DER et al. 1979; STEINLING et al. 1985) durchgefiihrt worden.

Andere Tracer mit ahnlichen Eigenschaften aber nicht partikularer Struktur sind in den letzten lahren systematisch gesucht und gefunden worden. Eine der dabei entwickelten Strate­gien beruht auf dem pH-shift zwischen Blutplasma und den Hirnzellen. Dabei wurden Sub­stanzen gesucht, die nach Passage der Blut-Hirn-Schranke aufgrund des pH-shifts im Hirn protoniert, dadurch ionisiert werden, und dann aufgrund ihres nun ionischen Charakters an der Riickdiffusion iiber die Bluthirnschranke gehindert sind (KUNG u. BLAU 1980).

Andere Strategien gehen von neurologisch wirksamen Substanzen aus, die an Rezeptoren oder anderen spezifischen Stellen gebunden werden. Zu den Tracern, die im "first pass"

336 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

nahezu vollsHindig extrahiert werden und dann nur eine langsame Umverteilung erfahren, gehoren das N-Isopropyl-p-Jod-Amphetamin, das besonders mit 123J markiert in der klini­schen Praxis Eingang gefunden hat (WINCHELL et al. 1980; HOLMAN et al. 1983, 1984a, b; CREUTZIG et al. 1986), das 123J-HIPDM: ein Trimethyl-Hydroxy-Metyl-Jodbenzyl-Propan­diaminderivat (KUNG u. BLAU 1984; HOLMAN et al. 1984a; KUNG et al. 1983) und das Hexa­methyl-Propylenamin-Oxim, das ein mit 99mTc-markierbares Molekiil darstellt (ELL et al. 1985; NOWOTNIK et al. 1985).

Die Genauigkeit dieser MeBmethodik ist aber wiederum durch die Unsicherheit der raum­lichen Homogenitat der Extraktionskoeffizienten insbesondere in pathologisch verandertem Gewebe limitiert. Diese Substanzen wurden jedoch im wesentlichen zur Messung mit Hilfe der Single Photon Emissionstomographie (SPECT) entwickelt, bei der aufgrund anderer, schwerwiegender und inharenter Quantifizierungsprobleme diesen Pehlerquellen eine unter­geordnete Bedeutung zukommt.

Pur Messungen mit der PET wurden vor allem 18P-Pluoromethan (WAGNER et al. 1984; CELESIA et al. 1983, 1984), 18p-Pluoroantipyrine (SAKO et al. 1984) und llC-Butanol (RAICHLE et al. 1983 b) vorgeschlagen, die aIle wesentlich vollstandiger als Wasser extrahiert werden, und daher geringere Pehlerempfindlichkeiten gegenuber raumlichen Schwankungen des Ver­teilungskoeffizienten aufweisen. Andererseits werden aIle diese Substanzen auch re1ativ schnell wieder ausgewaschen und benotigen somit schnelle meBtechnische Systeme. Der Nachteil gegenuber 150-markiertem Wasser liegt weiterhin in den langeren Halbwertszeiten dieser Tracer, die keine schnelle bzw. nur eine limitierte Wiederholung der Messungen erlauben. Dariiberhinaus werden BlutfluBmessungen haufig in Verbindung mit anderen metabolischen Punktionsmessungen durchgefuhrt, die mit langerlebigen Tracern dann nicht in direkter zeitli­cher Sequenz erhalten werden konnen. Eine Moglichkeit diese Probleme zu uberwinden, scheint sich jedoch mit der Entwicklung von 150-markiertem Butanol anzubahnen (KABALKA et al. 1984; BERRIDGE et al. 1986; TAKAHASHI et al. 1986).

IV. Sauerstoffmetabolismus

Fur die Bestimmung von Volumina und Flussen braucht nur das Verteilungsverhalten von Substanzen beschrieben zu werden. Dagegen muB fUr funktionelle Untersuchungen der metabolischen Umsatzraten zusatzlich das metabolische Schicksal des Tracermolekiils bzw. sogar des Traceratoms quantitativ beschreibbar sein.

Fur die regionale Sauerstoffextraktion und den regionalen Sauerstoffverbrauch bieten sich dafUr sowohl tracerkinetische Berechnungen im Gleichgewichtszustand mit kurzlebigen Nukliden wie auch dynamische Modellrechnungen an. Erste Ansatze zur dynamischen Be­stimmung der regionalen Sauerstoffextraktion mit 150 wurden bereits von TER-POGOSSIAN et al. (1970) beschrieben, in des sen Arbeitsgruppe die Methode auch weiterentwickelt wurde (s.u.). Die Entwicklung der Steady-State-Methodik erfolgte durch JONES et al. (1976a) und SUBRAMANYAM et al. (1978). Uber Weiterentwicklungen und Validierungen wurde von FRACKOWIAK et al. (1980a, b), JONES et al. (1982) und BIGLER et al. (1981, 1982) berichtet. Fur beide Ansatze wird das folgende 2-Kompartmentmodell angenommen.

In der dynamischen wie in der Gleichgewichtstechnik wird von zwei Messungen ausgegan­gen. Zunachst wird die Verteilung von Sauerstoff in Form von 150-02 nach Inhalation bestimmt. Dabei wird O2 an Hamoglobin gebunden und dann arteriell ins Kapillarparenchym transportiert. Dort wird der Sauerstoff entweder in das energieverbrauchende Gewebe extra­hiert, urn dort als Elektronen-Akzeptor zu Wasser metabolisiert zu werden, oder er wird im Kapillarbett verbleiben und als nichtextrahierter Sauerstoff-Hamoglobinkomplex in den venosen Kreislauf zu gelangen. Das metabolisch gebildete Wasser diffundiert teilweise in den Blutkreislauf zuruck, wird dort rezirkulieren und sich den FluBverhaltnissen entsprechend

G leichgewichts-Methodik 337

verteilen. Die Verteilung des Wassers ist natiirlich analog der, die sich auch bei Infusion von i50-Wasser oder nach Inhalation von i50-C02 einstellt. Bei der zweiten Messung wird daher eben diese Verteilung bestimmt und damit eine Moglichkeit zur Trennung des Metaboliten vom' Substrat geschaffen. Zunachst soIl der im wesentlichen von der Arbeits­gruppe am Hammersmith Hospital entwickelte Ansatz zur Messung der Sauerstoffextraktion aus Gleichgewichtsmessungen erlautert werden.

Abb. 8. 2-Kompartmentmodell fiir Verteilung und Metabo­lismus von Sauerstoff

intravasaJ kapillar

(

w 0 Cout + Cout

1. Gleichgewichts-Methodik

Gewebe

In einem zu untersuchenden Gewebevolumen wird bei Inhalation von i50-Sauerstoff im Gleichgewicht der EinfluB Jin von Aktivitat durch die Summe von Sauerstoffzufuhr und Zufuhr von rezirkulierendem Wasser bestimmt.

(27)

Dabei sind e?n die arterielle Sauerstoflkonzentration, EO die Sauerstoffextraktion, und ef::r der rezirkulierende arterielle Wasseranteil.

Der AusfluB an Aktivitat Jout wird durch den AbfluB in Form von metabolischem Wasser und den Aktivitatszerfall der das Gewebe passierenden Tracermenge QO wahrend der Passage bestimmt.

(28)

Wird davon ausgegangen, daB der gesamte Sauerstoff zu Wasser metabolisiert wird, so kann die Wasserkonzentration im Gewebe eW durch die beobachtete Tracermenge QOjVersetzt werden. Damit wird

Jout = QO (F jV + A.)

1m Gleichgewicht gilt Jin = Jout und damit:

QO = F· e!t + QO. A. (FjV+A.)

(29)

(30)

Bei der Gleichgewichtsverteilung von i50-Wasser durch direkte Infusion oder Inhalation von i50-C02 ergibt sich die beobachtbare Tracermenge QW zu:

(6)

338 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Die Division der beiden beobachtbaren Tracermengen QO und QW fiihrt zu:

Die Auflosung nach EO liefert folgenden Ausdruck fiir die Sauerstoffextraktion:

EO = (Qo/QW). CI!: - cI!:' C~

(31)

(32)

C?n und cI!:r konnen aus einer arteriellen Blutprobe wahrend der Sauerstoffinhalation und nachfolgender Trennung von Plasma- und Erythrozytenaktivitat bestimmt werden. Der Ver­teilungskoeffizient von Wasser zwischen Plasma und Erythrozyten wird aus einer Blutprobe wahrend der Wasserapplikation ermittelt, die dann auch C~ liefert.

Der regionale, zerebrale Sauerstoffverbrauch CMR02 (cerebral metabolic rate of oxygen) ergibt sich dann als:

(33)

Dieser klinisch verwertbare Ansatz enthalt jedoch eine Reihe von Annahmen, wie die Ver­nachlassigung von arteriellen und venosen Aktivitatsanteilen, die einer exakten Quantifizie­rung nicht geniigen. Sowohl rOER (regional oxygen extraction rate) wie auch CMR02 werden systematisch iiberschatzt, und zwar urn ca. 14% in grauem und urn 8% in weiBem Himgewebe (RAICHLE 1985; HUANG u. PHELPS 1986).

Eine weitgehende Analyse der Fehlerempfindlichkeit beziiglich verschiedener Faktoren wurde von LAMMERTSMA et al. (1981 a, 1981 b, 1983) und LAMMERTSMA u. JONES (1983) vorge­nommen. Von den verschiedenen Vereinfachungen erwies sich die Vemachlassigung der nicht extrahierten Sauerstoffmenge im venosen Verteilungsraum am schwerwiegendsten. LAM­MERTSMA u. JONES (1983) entwickelten dafiir eine Korrekturmoglichkeit iiber die Messung des regionalen Blutvolumens gemaB Gleichung (34):

rOER = (EO - X)/(1- X) (34)

wobei

X =(rCBF/100+1)/(rCBF/rCBV +1) (34a)

ist. Dazu muB also eine weitere Aktivitatsmessung nach Applikation von 150_ bzw. 11C-markiertem Kohlenmonoxid durchgefiihrt werden.

2. Dynamiscbe Me8metbodik

Ausgehend von den Messungen mit Kopfsonden durch TER-POGOSSIAN et al. (1969, 1970), wurde die dynamische MeBmethode auf der Grundlage von KETYS "washout"-Analytik von der Arbeitsgruppe in St. Louis von MINTUN et al. (1984), HERSCOVITCH u. RAICHLE (1985) und RAICHLE (1985) weiterentwickelt.

1m Falle einer bolusformigen Sauerstoffapplikation konnen fiir das EinfluB- und AusfluB­verhalten im Gewebekompartment die Gleichungen (27-29) in folgender Form geschrieben werden.

Dynamische MeBmethodik 339

Fiir den EinfluB in das Gewebekompartment gilt:

(27 a)

wobei der zweite Summand den bereits rezirkulierenden Wasseranteil beschreibt. Fiir den AusfluB aus dem Gewebe gilt:

(28 a)

Dabei wird wiederum vorausgesetzt, daB alter extrahierter Sauerstoff zu Wasser metabolisiert wird.

Die beobachtbare Tracermenge Q(t) im Gewebekompartment ist nun gleich der Differenz der integrierten Ein- und Ausfliisse:

(35)

Unter Benutzung der Konvolutionsmethode ergibt sich die folgende Losung:

(36)

Die im Gewebekompartment beobachtbare Tracermenge muB noch urn den im venosen Kapillarbett befindlichen Aktivitatsanteil des Sauerstoffs korrigiert werden. Das venose Kapiltarvolumen kann annaherungsweise durch einen fraktionellen Anteil des Gesamtblutvo­lumens, CBV, ausgedriickt werden. Dieser Anteil liegt nach MINTUN et al. (1984) bei 0.83. Das Gesamtblutvolumen muB dariiberhinaus urn den verringerten Hamatokrit, R, im Kapil­larsystem korrigiert werden, so daB das zur Signalgebung beitragende Blutvolumen, l-/,(kOrr)'

geschrieben werden kann als:

l-/,(korr) = 0.83· CBV . R (37)

Der darin verbliebene nicht extrahierte Sauerstoffanteil ergibt sich damit zu:

QO(korr) = CPn . [CBV . R - EO . (0.83· CBV . R)] (38)

Da fiir PET-Untersuchungen die Aktivitat iiber eine Zeitspanne gemessen werden muB, gilt fiir die PET - beobachtbare Aktivitatsmenge:

QpET=F· EO. f CPn(t)@e-ktdt+F· f C~(t)@e-ktdt + [CBV ·R-Eo.(0.83·CBV·R)]·f CPn·dt

Die Sauerstoffextraktionsrate ergibt sich durch Auflosung nach EO zu:

EO= QPET-F· f C~(t)@e-ktdt-R·CBV· f CPn ·dt

F· f CPn(t)@e ktdt-(0.83· CBV ·R)· f CPn ·dt

(39)

(40)

(41)

Wie bei der Steady-State-Methode wird schlieBlich der Sauerstoffverbrauch entsprechend Gleichung (33) berechnet.

(33 a)

340 O. SCHOBER und 0.-1. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

V. Glukosestoffwecbsel

Der Energieverbrauch des Gehims liegt hoher als der aller anderen Organe, zumindest im Ruhezustand. Unter Normalbedingungen verbraucht das menschliche Gehim mit ca. 2% der Gesamtkorpermasse iiber 20% des Sauerstoffumsatzes, bei Kindem sogar bis zu 50%. Die Sauerstoffverbrauchsrate eines durchschnittlichen Gehims von 1400 g liegt bei 2,2 mMoljmin, entsprechend 156 IlMoljmin·lOO g. Die CO2-Produktionsrate liegt ebenfalls bei 156 IlMoljmin ·100 g, was auf eine ausschlieBliche Verwendung des Sauerstoffverbrauchs zur Verbrennung von Kohlehydraten hinweist (SOKOLOFF 1986).

Wahrend andere Organe ihren Stoffwechsel unterschiedlichen Angebotssituationen anpas­sen konnen, ist die Energieversorgung des Gehims ausschlieBlich von der Zufuhr von Glukose abhangig. Gesamt-hemispharische Messungen von zerebralem BlutfluB, Sauerstoffverbrauch und Glukoseverbrauch mittels der KETYSchen Methodik zeigten in Tierexperimenten und Untersuchungen an hypoglykamischen Patienten, daB der Glukoseverbrauch und die Gehim­aktivitat streng gekoppelt sind (KETY 1950, 1957). Der mittlere Glukoseverbrauch liegt bei 311lMoljlOO g·min. Entsprechend der Umsetzungsgleichung: C6H1206+602=6H20 +6C02 ergibt sich damit ein Atmungskoeffizient fUr das Gehim von 0,84. Der tatsachliche Glukoseverbrauch liegt demnach urn ca. 5 IlMol iiber dem Sauerstoffaquivalent, was auf zusatzliche Glukoseverbrauchsprozesse, wie z.B. fiir die Synthese von Glykoproteinen, hin­weist. Bezogen auf die Verbrennung von Glukose entspricht die tatsachliche Sauerstoffver­brauchsrate einem Energieaquivalent von 20 Watt bzw. 0,25 Kcaljmin. Untersuchungen von SLOVITER u. KAMIMOTO (1970) zeigten, daB abgesehen von wenigen pathologischen Ausnahme­zustanden nur Mannose ein Glukosedefizit substituieren kann (SOKOLOFF 1986).

Die strenge Korrelation von Himfunktion und Glukoseverbrauch fUhrte zur Suche nach Moglichkeiten, um diesen Parameter regional mit einer Auflosung von bis zu wenigen mm quantifizieren zu konnen. Die von SOKOLOFF et al. (1977) entwickelte autoradiographische Methode beruht auf der Kombination der KETYSchen Methode zur FluBbestimmung mit den biochemischen Eigenschaften des Glukosederivats 2'-Desoxyglukose (DG).

Grundsatzlich ist die Methode nicht auf das Gehim beschrankt, sondem kann auch auf andere Organe, wie z.B. das Herz angewandt werden (PHELPS et al. 1978). Da die Methodik bei der Anwendung am Herzen jedoch von der im Gehim nicht abweicht und die Methoden­entwicklung sich weitgehend auf den zerebralen Glukoseverbrauch bezieht, solI im weiteren Verlauf der methodischen Beschreibung auf Betrachtungen, die sich speziell auf Herzanwen­dungen beziehen, verzichtet werden. Zusammenfassende Arbeiten iiber die Anwendung der Methode am Herzen wurden von SCHELBERT (1985), GELTMAN et al. (1985) sowie von SCHEL­BERT u. SCHWAIGER (1986) publiziert.

1. 2' -Desoxyglukose

Der Transport von 2'-Desoxyglukose iiber die Blut-Him-Schranke wird von demselben enzymatischen Transportsystem katalysiert, das auch den Glukosetransport selbst steuert (BACHELARD 1971; OLDENDORF 1971). 1m Himge'webe wird 2'-Desoxyglukose ebenso wie Glukose von Hexokinase zu 2'-Desoxyglukose-6-Phosphat phosphorylisiert. Der Transport von 2'-Desoxyglukose-6-Phosphat iiber die Blut-Him-Schranke in das Plasma ist vemachlas­sigbar. Der weitere Abbau von 2'-Desoxyglukose-6-Phosphat iiber den Angriffvon Dehydro­genase zum Fruktose-6-Phosphat-Derivat ist jedoch gehemmt. Die Phosphatase-Aktivitat, die zu einer Riickreaktion fUhren konnte, ist im Gehim nur sehr gering (SOKOLOFF et al. 1977; SOKOLOFF 1986). Umlagerungen zu 2'-Desoxyglukose-1-Phosphat mit Folgereaktionen zu Glykoproteinen etc. sind ebenfalls vemachlassigbar (NELSON et al. 1984). Foiglich wird

2' -Desoxyglukose 341

2' -Desoxyglukose-6-Phosphat effektiv im Himgewebe festgehalten. Dieser als "metabolic trap­ping" bezeichnete Mechanismus ist in Abb. 9 schematisch wiedergegeben.

Flir diesen physiologischen Zusammenhang UiSt sich das folgende vereinfachte 3-Kom­partmentmodell aufstellen (Abb. 10).

PLASMA

BIH L I U R T N

VORSTUFE

HIRN GEWEBE

METABOLITE

DEOXYGLYCOGEN ~ GLYCOPROTEIN '\./' GLYCOL I P I DE

SCHRANKE t ~

K* 1 [14Cl-DEOXYGLUKOSE ~

K* 2

~ Kl

GLUKOSE ~ K2

(Cp)

~

K~ [14Cl-DEOXYGLUKOSE ~.+!

(C~) K:

I K3

GLUKOSE ~-t--! (CC) K4

[14C l-DEOXYGLUKOSE - l-PHOSPHAT

I [14C l-DEOXYGLUKOSE -6-PHOSPHAT I (CM)

GLUKOSE-6-PHOSPHAT (CM)

J, J,

C02 H20

Abb. 9. Reaktionsschema fUr den Metabolismus von Glukose und Desoxyglukose

DGin K* DGin K* DG-6-P in 1 )

3 ) Plasma ( I Gewebe ( Gewebe

C * K* Cc * K* Cm * p 2 4

C* C +C~ = C~ 1

Abb. 10. Kompartmentmodell zur Beschreibung des Stoffwechselverhaltens von Desoxyglukose

Darin kann C p liber einen Zeitraum To bis Tl gemessen werden. Cf kann integral liber einen Zeitraum To bis Tl bestimmt werden. K! solI zunachst vemachlassigbar sein. Die Reaktionskonstanten K! - K~ konnen in unabhangigen Experimenten ermittelt werden (SOKOLOFF et a1. 1977; REIVICH et a1. 1985; GJEDDE u. DIEMER 1985).

Auf der Grundlage der Michaelis-Menten-Beziehung fUr enzymkatalysierte Reaktionen laSt sich dann flir das vereinfacht dargestellte 3-Kompartment-Modell die folgende Beziehung (G1. 42) flir die Reaktionsrate von Desoxyglukose-6-Phosphat (Ri) herleiten (SOKOLOFF et a1. 1977; SOKOLOFF 1986):

(42)

342 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Darin sind A. das Verhaltnis des Verteilungsraumes von Deoxyglukose zu Glukose und ifJ die Glukose-Umsetzungsrate; V,: und K! sind die Michaelis-Menten-Konstanten fUr Deoxy­glukose und Vm und Km die entsprechenden Konstanten fUr Glukose. Der ganze erste Term aus diesen Konstanten im Nenner der Gleichung wird zur sogenannten "lumped constant" zusammengefaBt.

2. 18F -2-Fluor-2' -Desoxyglukose

Entsprechend diesem Ansatz wurden Losungen fiir die in vivo Messung der zerebralen Glukoseverbrauchsrate mittels 18F-2'-Desoxyglukose von REMCR et al. (1979), REMCR (1985), HUANG et al. (1980, 1981 a), PHELPS et al. (1979b) und PHELPS (1981) entwickelt.

Wahrend der Ansatz von REIVICR wie der SOKOLoFFsche Ansatz vom klassischen KETY­schen Modell ausgeht, solI der etwas erweiterte Ansatz von HUANG und PHELPS, der die Dephosphorylisierung beriicksichtigt, hier kurz skizziert werden:

Das in Abb. 10 dargestellte 3-Kompartmentmodellliefert die kinetischen Reaktionsglei­chungen fUr die Bildungsraten von Cc und Cm entsprechend den Gleichungen 43 a, b:

dC;(t)/dt=Kf· C;(t)-(K! + K!)· C;(t) + Kt· C!(t)

dC!(t)jdt=K!· C;(t)-Kt· C!(t)

(43 a)

(43 b)

Die Losung dieser linearen Differentialgleichungen liefert fUr die Abhangigkeit der intrazellu­laren Kompartimentkonzentrationen von der Plasmakonzentration die Ausdriicke:

und

(44 b)

wobei a2,1 = (K! + K! + Kt) ± 1/2· V(K! + K! + Kt)2 - 4· K!· Kt) bedeuten, und ® den Con­volutionsoperator darstellt.

Mit Cnt) = C;(t) + C!(t) ergibt sich dann Gleichung (45):

Fiir den inaktiven Fall gilt im Gleichgewicht fUr die Phosphorylisierungsrate, d.h. fUr die Bildungsrate von Glukose-6-Phosphat:

(46)

Durch Definition des durch Metabolismus verschwindenden Anteils von Glukose-6-Phosphat als ifJ= 1-K4 Cm/K 3 • Cc kann Gleichung (46) vereinfacht werden zu:

LCMRGI = ifJ· K 3 • Cc (46 a)

18F -2-Fluor-2' -Desoxyglukose 343

Da im Gleichgewicht weiterhin gilt:

(47)

ergibt sich daraus

(48)

und weiterhin:

(49)

Da Glukose und FDG im Phosphorylisierungsschritt gemeinsam auf das Enzym Hexokinase angewiesen sind, kann aus der allgemeinen Michae1is-Menten-Beziehung fUr eine durch Tra­cer unbeeinfluBte Kinetik:

V. /K ·C V=dC Idt=K .C = m m c

m/ 3 c l+Cc/Km

die spezielle Beziehung fUr K3 und K~ abgeleitet werden:

V.*/K* K*= m m +C*/K*

3 1 + CjKm c m

mit Vm = K 3 . [Hexokinase] und V,: = K ~ . [Hexokinase]

sowie Km=(K2 +K3)/K 1 und K;=(K!+K!)!K!

(50)

(51 a)

(51 b)

Durch Erweiterung der rechten Seite von Gleichung (51a) mit K!·K!/(K!+K!) und der Zusammenfassung von K!jK3 zu f sowie von [K!/(K! + K!)]/K!/[(K! + K!· <P)] zu X erge­ben sich:

(52a)

und

LC (52b)

Dieser Ausdruck entspricht formal der "lumped constant" in der SOKOLoFFschen Gleichung und fiihrt zu der Gleichung:

LCMRGI=-P. l' 3 C (K* K*) LC K!+K!

(53)

Durch Erweiterung von Gleichung (53) mit C;(t) und Substitution von C;(t) durch Ct(t) - C:'(t) und schlieBliches Einsetzen der Gleichungen (45) und (44a) fUr Ci"(t) bzw. C:'(t)

344 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

HiBt sich die Glukoseverbrauchsrate LCMRGI in folgender Form ausdriicken:

Aus dieser Gleichung kann die Glukoseverbrauchsrate iiber die MeBgroBen CP ' C; und Cr bestimmt werden, wobei fiir die Reaktionskonstanten K! - K: Mittelwerte aus normalem Gewebe eingesetzt werden konnen, die durch iterative Anpassung an eine Hilfsfunktion wie z.B. Gleichung (45) (HUANG et al. 1980) ermittelt werden konnen.

Entsprechend der Entwicklung dieses Modells zur Messung von LCMRGI konnte diese auch nach der in ihrer Form wesentlich einfacheren Gleichung (53) berechnet werden. Dies setzt aber die Kenntnis der regionalen Verteilung der K*-Werte voraus, die wiederum nur iiber gemessene Cr-Werte ermittelt werden konnen.

Diskussionen iiber die Giiltigkeit der Modellvorstellung sowohl von SOKOLOFF wie auch des daraus weiterentwicke1ten Ansatzes von PHELPS und HUANG konzentrierten sich auf die Fragestellung, inwieweit die Konstante LC auch in pathologisch verandertem Gewebe als Konstante angesehen werden darf. Dabei zeigte sich in einer Reihe von Arbeiten, daB der physiologischen Modellvorstellung entsprechend LC solange konstant bleibt, wie der Phosphorylisierungsschritt geschwindigkeitsbestimmend ist (PHELPS et al. 1983; CRANE et al. 1981; PARDRIDGE 1983; GJEDDE 1982; WmNHARD et al. 1983; PETTIGREW et al. 1983). Dies trifft nur in Hillen extremer Hypoglykamie nicht zu, in denen der Transport von Glukose iiber die Blut-Hirn-Schranke zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt wird (KATO et al. 1985).

Weitere Verbesserungen an der Modellvorstellung, die darauf abzielen, den vaskuIaren Anteil von FDG zu beriicksichtigen, wirken sich im wesentlichen auf kinetische Messungen in der friihen Phase nach der Applikation aus und haben damit EinfluB auf die Berechnurig der Transportkonstanten. Dies gilt besonders in stark vaskularisierten Hirnarealen, wie auch in ebenso vaskularisierten Tumoren (HAWKINS et aI. 1986). Kinetische Messungen wahrend der Extraktionsphase bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands dienen vorwiegend zur Erstellung von parametrischen Bildern der K-Wert-Verteilung, der sogenannten K-Maps. Arbeiten hierzu wurden von CARSON (1986), HEISS et al. (1984), HAWKINS et al. (1983a) und WmNHARD et al. (1985) vorgelegt.

3. [18F]-3-Fluor-3'-Desoxyglukose uDd 3-0-11C-Methyl-D-Glukose

Die Glukosederivate [18F]-3-Fluor-3'-Desoxyglukose (3-FDG) und 3-0-11C-Methyl­glukose (CMG) verhalten sich biochemisch sehr ahnlich und sollen daher hier gemeinsam behandelt werden. Yom Blut kommend werden beide Zuckerarten an der Blut-Hirn-Schranke von demselben Transportenzym erfaBt, das auch Glukose und 2'-Desoxyglukose transportiert (BETZ u. GILBOE 1974; PARDRIDGE u. OLDENDORF 1975). 1m Gegensatz zu Glukose und 2'-Desoxyglukose werden diese beiden Derivate aber nicht (CMG) (PARDRIDGE 1983), oder nur in sehr geringem MaBe (3-FDG) (HALAMA et al. 1983) phosphorylisiert, bieten sich also nicht als Substrate fiir die Hexokinase an. Dagegen sind beide Zuckerderivate einem freien Riicktransport iiber die Blut-Hirn-Schranke unterworfen.

Entsprechend einer Modellvorstellung von VYSKA et al. (1984, 1985) k6nnen aus der zeit­abhangigen Messung der Plasmakonzentration Cp(t), der Gewebekonzentration C2 (t) und der Gleichgewichtskonzentration die lokale Glukosetransportrate im Hirn (LCTRGI) sowie

llC-Glukose 345

der BlutfluB ermittelt werden. Dazu geht VYSKA von einem einfachen 2-Kompartmentmodell aus. Unter der Voraussetzung, daB fur den EinfluB CPt gilt:

(55)

und der AusfluB durch CP: mit

(56)

beschrieben werden kann, ergibt sich:

dCYdt=m·K!IC;-K!·C! (57)

Dabei sind C; und C! die Plasma- und Gewebekonzentrationen des Zuckerderivates, K! und K! die Reaktionskonstante, fist der PlasmafluB in mljmin. g, und mist eine Proportiona­liHitskonstante mit der Dimension min - l.

Nach VYSKA et al. (1984, 1985) kann gezeigt werden, daB K! =K! ist. Aus der Messung des Anstiegs der Glukosederivat-Konzentration im Hirngewebe sowie den Gleichgewichts­konzentrationen im Gewebe und im Blut erlaubt das Modell danach eine Berechnung des unidirektionalen Glukosetransports und des Flusses. Dabei ergibt sich der FluB direkt aus dem Verhaltnis von Gewebe- zu Blutkonzentration, wahrend die lokale Transportrate fur die Glukosederivate eine dazu proportionale GroBe darstellt.

Zu einer durchaus unterschiedlichen Interpretation der 3-FDG und CMG Daten kommen GJEDDE et al. (1985) und BROOKS et al. (1986). Nach ihrer Auffassung beschrankt sich der Wert der 3-FDG Daten auf die Moglichkeit, im Vergleich mit den 2-FDG Daten eine Tren­nung von FluB- und Transportphanomenen vornehmen zu konnen. Auf diese Weise konnen die Schwankungen der "lumped constant" und deren Bandbreite in pathologischen Zustanden iiberpriift werden.

Die noch anhaltende Diskussion urn die Interpretation der mit diesen Glukosederivaten erhaltbaren Daten schlieBt eine detailliertere Behandlung im Rahmen dieses Handbuches aus.

4. 11 C-Glukose

llC-markierte Glukose wurde bereits lange vor der Entwicklung des SOKOLoFFschen Desoxyglukose-Modells hergestellt (LIFTON u. WELCH 1971). Die auch heute noch aktuelle Methode beruht auf der Assimilation von llC02 durch Algen oder schnellwachsende Blatt­pflanzen und fiihrt zu einer statistisch verteilten Markierung in allen 6 Kohlenstoffpositionen des Zuckers. Anfangliche Probleme bei der Reinigung der Glukose von anderen Assimila­tionsprodukten sowie der Sterilisation des Endproduktes konnten mittlerweile gelost werden (DENCE et al. 1982; EHRIN et al. 1983).

Bei der Verwendung von llC-Glukose als Tracer fur die Untersuchung des Glukosestoff­wechse1s muB beachtet werden, daB die Verstoffwechse1ung iiber den Hexokinase-Schritt hinausgeht und zu einer Reihe markierter Metabolite fuhrt, von denen llC02 am wichtigsten ist. Urn die Einfliisse aus diesem Stoffwechse1verhalten moglichst klein zu halten, gehen RAICHLE et al. (1975) davon aus, daB innerhalb sehr kurzer Zeitintervalle nach der Injektion von llC-Glukose die Bildung von Metaboliten vernachlassigt werden kann.

Fiir den Versuch, den Glukosestoffwechse1 modellhaft quantitativ zu beschreiben, muB ein erweitertes Kompartmentmodell erstellt werden, da die Metabolite eine von Glukose unterschiedliche Verteilung erfahren (Abb. 11).

346 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Glukose Kl

Glukose K3

Metabolite Metabolite im im im K5 auJ3erhal b ~ ----=-+ ~

Plasma ~ Hirn ~ Hirn Hirn Cp

K2 Cc

K4 Cm Ce

Abb. 11. Kompartmentmodell flir die Beschreibung des Stoffwechselverhaltens von Glukose

Eine Betrachtung von BLOMQVIST et al. (1985) benutzt dazu konstante Parameter aus Kalibriermessungen zur Beschreibung des Metabolitenverlusts. Dabei wird aus Messungen der arteriovenosen Differenz des llC02 eine globale Egress-Funktion flir das Hirn berechnet. Zur Vereinfachung des Modells muB dann aber die durch K4 gekennzeichnete Dephosphory­lierung vernachHissigt werden. Nach BLOMQVIST et aI. (1985) und GJEDDE (1982) ergibt sich die Glukoseverbrauchsrate LCMR zu:

LCMR= {C;(t)-C;(t)+C:(t)-[K2/(K 2 +K3)]· C:(t)} ·Cp

S C;(t)dt (58)

Darin sind die mit * versehenen Konzentrationen die der aktiven Produkte und Cp die Gesamtkonzentration von Glukose im Plasma. C; stellt die meBbare Gesamtaktivitat im Gehirn entsprechend C; = C; + C: + C~ dar. Der kumulative Verlust an Tracer C: (t) wird liber eine Hilfsfunktion aus dem zeitlichen Verlauf der arteriovenosen Differenz von llC02

(Ll C: (t)) approximiert:

(59)

Der Vorteil der Glukose-Methode im Vergleich zur Desoxyglukose-Methode beruht auf dem Fortfall der "lumped constant" im physiologisch kinetischen Modell. Der Nachteil beruht andererseits auf der notwendigen Vereinfachung des Zuckerabbaus unter Vernachlassigung einiger Nebenprodukte und der Gleichbehandlung aller markierten Positionen im Glukose­moleklil, sowie der Neueinfiihrung des kumulativen Verlustes von Tracer in das kinetische Modell.

VI. Fettsaurestoffwechsel

Anders als das Gehirn kann das Herz seinen Energiehaushalt liber verschiedene Stoffwech­selprozesse ausgleichen. Der groBte Anteil des Energieverbrauchs wird jedoch durch die Verbrennung von Fettsauren gedeckt. Dieser Anteil betragt unter Normalbedingungen ca. 80%. Der Rest des Energiebedarfs wird durch Glykolyse und die Verstoffwechslung von Aminosauren zur Verfiigung gestellt, deren Anteile unter Normalbedingungen ca. 15% bzw. 5% ausmachen. Die Verteilung der Anteile an der Energieversorgung sindjedoch von Fakto­ren wie der Sauerstoffverfiigbarkeit, der Konzentration freier und gebundener Fettsauren im Plasma sowie dem Belastungszustand des Herzens abhangig. U nter Belastung oder Sauerstoff­mangel kann auch die Glykolyse zum dominierenden Energie1ieferanten werden. Flir eine Ubersicht vgl. TAEGTMEYER (1986).

Ein Schema des Fettsaurestoffwechsels ist in Abb. 12 wiedergegeben. Die freie Fettsaure, die im Plasma weitgehend als Albuminkomplex vorliegt, passiert die Kapillarmembran wahr­scheinlich liber einen tragerkatalysierten TransportprozeB (ROSE et al. 1977; ROSE U. GORESKY 1977; BIEBER U. FIOL 1985; ABUMRAD et al. 1984). 1m Sarkoplasma der Herzzelle wird die

Plasma

Freie Fettsoure

FS-Albumin Komplex

Fettsiiurestoffwechse1

Sarkoplasmo

Triglycer~

Glycerin ./ '- Glycerophosphate ---;7 ~-

FS ---+ FS-CoA") CcASH..-/

ADP

ATP

Mi tochondri um

Carnitin FS-CoA

Abb. 12. Schematische Darstellung des Fettsiiureabbaus

347

freie Fettsaure durch CoA aktiviert und kann je nach Energiebedarfslage der Zelle entweder im Triglyzerid-Speicher zwischengelagert werden oder weiter in den Carnitinkomplex iiber­fiihrt werden, der das Fettsauremolekiil auf dem Weg des sogenannten "Carnitin-Shuttle" in das Mitochondrium einschleust. Dort wird die CoA aktivierte Fettsaure der fJ-Oxidation unterworfen, bei der sie schrittweise in Azetyl-CoA Einheiten, und diese weiter im Zitronen­saure-Zyklus zu CO2 und Wasser abgebaut wird.

Obwohl der Mechanismus der fJ-Oxydation weitgehend geklart ist (LEHNINGER 1970; BREMER 1983; BING 1965), sind die kinetischen Zusammenhange bisher nicht quantitativ beschreibbar. Die groBte Schwierigkeit besteht dabei in der Relativierung des kinetischen Verhaltens der Einzelprozesse sowie in der Beurteilung des geschwindigkeitsbestimmenden Schritts des Modellschemas. Da der GesamtprozeB relativ schnell ablauft, iiberlagern sich die EinfluBkinetik, die eigentlichen Stoffwechselprozesse und die Elimination der Stoffwechsel­produkte sehr stark.

Wesentliche Erkenntnisse iiber das kinetische Verhalten des Fettsaurestoffwechsels wur­den durch ausfiihrliche Untersuchungen an jodierten Fettsaurederivaten erhalten (FEINENDE­GEN et al. 1981; OKADA et al. 1983; RESKE et al. 1985; VISSER et al. 1985a, b). Die Problematik wird jedoch dadurch verdeutlicht, daB trotz sehr ahnlichem gesamtkinetischen Verhaltens von I231-Heptadekansaure und llC-Palmitinsaure, bei der lodfettsaure nicht die fJ-Oxidation der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist, sondern die Elimination des Metaboliten I23r

aus dem Herzmuskel, wah rend fUr llC-Palmitinsaure die fJ-Oxidation als der geschwindig­keitsbestimmende Schritt angesehen wird und nicht die Elimination von IIC02 .

Die mit der Positronen-Emissionstomographie im Herzmuskel beobachtbare Tracerkine­tik nach llC-Palmitinsaure Applikation verlauft dreiphasig (WEISS et al. 1976; GOLDSTEIN et al. 1980; LERCH et al. 1982). Nach einer schnellen Aufnahme im Gewebe erfolgt zunachst eine schnelle Eliminationsphase, an die sich eine weitere langsamere Auswaschphase anschlieBt. Die beiden Auswaschphasen lassen sich zwei unterschiedlichen Umsetzungsarten zuordnen. Wahrend die schnelle Eliminierung als fJ-Oxidation freier Fettsaure interpretiert werden kann, wird die zweite langsamere Phase der Umsetzung von Fettsaure aus dem Triglyzerid-Pool zugeordnet (GELTMAN et al. 1985; SCHELBERT 1985; SCHELBERT u. SCHWAI­GER 1986).

348 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Versuche, die Stoffwechselprozesse durch Verwendung von Fettsaurederivaten voneinan­der zu trennen, die ein metabolisches "Trapping" erfahren, sind noch nicht iiber erste Ver­suchs-Studien hinausgekommen, lassen jedoch fiir die Zukunft verbesserte Quantifizierungs­ansatze erwarten. So kann z.B. der Angriff von CoA durch Verwendung fJ-methylierter Fett­sauren unterbunden und so die EinfluBkinetik des Fettsaurederivates von nachfolgenden Stoffwechselprozessen getrennt werden (LIVNI et al. 1982). Kiirzere Fettsauren wie Essigsaure lassen andererseits keine wesentliche Vereinfachung der kinetischen Modellvorstellung erwar­ten, da sie einer groBen Vielfalt sich iiberlagernder metabolischer Prozesse zuganglich sind.

1m Hinblick auf diese Probleme erscheint es sinnvoll, den Fettsaurestoffwechsel im Herzen nicht isoliert, sondern im Zusammenhang mit Glykolyse und Aminosaurestoffwechsel zu betrachten. Entsprechend sind Vergleichsuntersuchungen mit Palmitinsaure und Fluorodes­oxyglukose bzw. auch Glutamat durchgefiihrt worden, die bisher jedoch noch nicht zu quanti­fizierbaren Aussagen fiihren, sondern nur qualitative Beurteilungen des Ischamiegrades erlau­ben (KNAPP et al. 1982; TAEGTMEYER 1986; SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986).

VII. Aminosaurestoffwechsel

Physiologische Kompartmentmodelle fiir den Aminosaurestoffwechsel im Gehirn wurden in den letzten lahren von SMITH et al. (1980), BUSTANY U. COMAR (1985), BUSTANY et al. (1981,1982, 1983a, b, 1986), PHELPS et al. (1984, 1985b) und BARRIO (1986) vorgestellt. Haupt­ziel dieser Arbeiten ist die Entwicklung quantitativer Methoden zur Beschreibung der Pro­teinsynthese in verschiedenen Organen, die einen wichtigen Funktionsfaktor fiir die Beurtei­lung physiologischer und pathologischer Zustande darstellen kann.

1m Vergleich zur Verstoffwechselung von Fettsauren sind die physiologisch-chemischen Voraussetzungen fiir die quantitative Beschreibung des Aminosaurestoffwechsels etwas giin­stiger. Zunachst sind die Transporteigenschaften der Aminosauren iiber die Blut-Hirn­Schranke recht genau untersucht worden (OLDENDORF 1971, 1973a, b; OLDENDORF U. SZABO 1976). Der ProzeB ist tragerkatalysiert, weitgehend unidirektional und relativ schnell. Fiir eine Reihe von Aminosauren ist die Inkorporation in Protein der dominierende Reaktionweg. Die Proteine erfahren nur eine sehr langsame Umverteilung, so daB sich fiir die tracerkineti­sche Betrachtung eine der Deoxyglukose sehr ahnliche Situation ergibt. Nebenreaktionen, die weitgehend zum Abbau des Molekiils fiihren, sind relativ gut bekannt und miissen im Modell beriicksichtigt werden, sofern sie nicht in erster Naherung als vernachlassigbar einge­stuft werden kennen.

Von den bisher beschriebenen Aminosauren Alanin (ROPCHAN u. BARRIO 1984), Leucin (BARRIO et al. 1983b), Phenylalanin (BARRIO et al. 1983a) und Methionin (BUSTANY et al. 1981) solI hier am Beispiel des Methionins die mit der Aufstellung eines Kompartmentmodells verbundene Problematik aufgezeigt werden. In Abb. 13 sind die wesentlichen biochemischen Prozesse des Methioninstoffwechsels zusammengefaBt.

Nach dem Transport des Methionins yom Plasma in den Intrazellular-raum ergeben sich zwei konkurrierende Reaktionsmeglichkeiten. Zum ersten kann die Aminosaure durch Ami­noacyl-tRNA-Synthesase fiir die Inkorporation in Protein aktiviert werden. Zum zweiten kann Methionin in einen metabolischen Abbau geraten. Dieser wird ebenfalls durch eine ATP verbrauchende Aktivierung des Methionins zum S-Adenosyl-Methionin eingeleitet. Der Abbau beginnt mit dem Angriff von Methyltransferase, wobei als erstes Abbauprodukt S­Adenosyl-Homocystein entsteht. Ais Methylakzeptoren treten Adrenalin, Nikotinamid, Cho­lin, Kreatin, Vitamin B 12 und viele andere auf (BENDER 1975; ANHALT et al. 1981). Der weitere stufenweise Abbau verlauft iiber Cystathionin, Homoserin und oc-Ketobutyrsaure zum Propionyl-CoA und CO2 , Letzteres wird in dem vorwiegend aus dem Kohlehydrat-

PLASMA mr

llC-l­

Methlonln

.......

~ {{ :~:~:~.

... jljl)l~

Aminosiiurestoffwechsel

Hirngewebe

Protein ATP

Methionin

Trons­methylierung

Propionyl­CoA

CO 2 ... ::e-----'7

Abb. 13. Schematische Darstellung des Methioninstoffwechsels

Plasma I Hirngewebe

~ Protein-freies gebundenes Methionin Methionin Methionin

t22

349

Abb. 14. Vereinfachtes Kompartmentmodell zur Berechnung der Methionin-Inkorporation in Hirnprotein

und Fettsaure-Abbau resultierenden Karbonat-Pool verdunnt, ins Plasma zuruckgefUhrt und uber die Lunge abgeatmet.

Fur die oben angefUhrten Aminosauren, die in der Carboxyl-Gruppe mit llC markiert sind, erfolgt die Tracerelimination aus Abbaureaktionen uber llCOz' Fur in der S-Methyl Gruppe markiertes Methionin ist die Transmethylierungsreaktion ein kritischer Reaktions­schritt. Die Verzweigung der darauffolgenden Reaktionen ist unubersichtlich und quantitativ nicht beschreibbar. Eine Weiterentwicklung des Kompartmentmodells uber den Transmethy­lierungsschritt hinaus ist damit unmoglich. Entsprechend dieser Limitation ist das in Abb. 14 wiedergegebene Kompartmentmodell von BUSTANY et aI. (1983) derart vereinfacht, daB der Transmethylierungsschritt vernachlassigt wird. Dies geschieht unter der Voraussetzung, daB der TransmethylierungsprozeB nicht mehr als 4% des Gesamtumsatzes von Methionin aus­macht (BUSTANY u. COMAR 1985).

Zusatzlich muB bei dem Modell vorausgesetzt werden, daB die einzige Tracerquelle fUr das Hirngewebe aus Methionin im Plasma besteht. Da aber in anderen Organen wie der Leber sehr hohe Transmethylierungsraten zu erwarten sind (HOLLOWAY 1981), wird das Plasma-Kompartment bald mit anderen markierten Metaboliten kontaminiert, so daB diese Voraussetzung nur unzureichend erfilllt ist. So haben LUNDQVIST et al. (1985) nach Applika-

350 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

tion von S-[l1C]-Methyl-Methionin auch andere llC-markierte Aminosauren im Plasma nachgewiesen.

Da die Extraktion von Aminosauren im Gehirn mit nur ca. 1 % zwar sehr gering ist, jedoch relativ schnell erfolgt, und die Transmethylierungsprodukte erst nach langerer Zeit (ca. 30 min) im Plasma auftreten (LUNDQVIST et al. 1985), kann die Storung der Kinetik durch Metabolite erst in der Spatphase auftreten. Dort und im "quasi"-Gleichgewichtszustand nach 30 min wird die Transmethylierung nicht ohne EinfluB auf die verfolgbare Tracerkinetik sein.

Die Markierung der Aminosauren in der Carboxylgruppe vermeidet die Komplikationen durch so1che Nebenreaktionen. Ein Kompartmentmodell fUr diese Tracer muB jedoch das llC02 aus den Abbaureaktionen berucksichtigen. Ein entsprechendes Modell wurde von SMITH et al. (1980), PHELPS et al. (1984, 1985b) und BARRIO (1986) vorgestellt (Abb. 15).

Limitierende Voraussetzungen fur dieses Modell sind die folgenden Annahmen:

1. Das Kompartment der freien Aminosaure im Gehirn wird nur durch das Plasma Kompart­ment und nur durch eine markierte Aminosaure gespeist.

2. Die synthetisierten markierten Proteine sind wah rend der MeBperiode stabil und ortsfest. 3. Die metabolische Abbausequenz zum markierten CO2 ist unidirektional.

Eine vorlaufige Validierung des Modells fur L-Leucin wurde von PHELPS et al. (1984) berichtet. Dabei wurde eine zweiphasige Kinetik der Aminosaure-Abnahme im Gehirn beob­achtet, deren schneller Anteil dem metabolischen Abbau zugeschrieben wurde. Dazu muB einschrankend angemerkt werden, daB im Gegensatz zu statischen Messungen an Tumorpa­tienten zur Identifikation von Tumoren (BERGSTROM et al. 1986; ERICSON et al. 1985; MEYER et al. 1985b; SCHOBER et al. 1986b), kinetische Messungen zur quantitativen Analyse der Proteinsynthese bisher nur im Rahmen von Forschungsarbeiten durchgefuhrt wurden (PHELPS et al. 1984). Andererseits verHiuft die Weiterentwicklung auf diesem Anwendungssektor der Positronen-Emissionstomographie sehr schnell. Einige Arbeitsgruppen unter der Leitung von F. BUDINGER (Berkley), H. HUNDESHAGEN (Hannover), B. LANGSTROM (Upsalla), H. WAGNER (Baltimore) betreiben intensive Grundlagenarbeiten an Tiermodellen und an in vitro Proben zur Klarung weiterer kinetischer Parameter der Proteinsynthese im Hirn. Dabei werden neben der Bestimmung der Transportkinetik und deren Blockierbarkeit durch Sattigung des "Carrier Enzyms" auch die Stereospezifitat des Transportsystems untersucht. Als Beispiel ist in Abb. 16a-c das kinetische Verhalten von L-Leucin und D-, L-Methionin im Rattenkortex wiedergegeben (LAUENSTEIN et al. 1987).

I Ami nos8ure i m Plasma CO 2 im Plasma "j j~

kl k2 k4 , k3 • I I Freie Aminos8ur-e Metabolite

kS ,

Proteingebundene Aminosiiure

Abb. 15. Kompartmentmodell zur quantitativen Beschreibung der Proteinsyntheserate im Gehim

Abb.l6a-c. Kinetik der Akkumulation von 14C-L-Leucin (a), 14C-L-Methionin (b), und 14C-D-Methionin (c) im Rattenkortex nach iv­Applikation von je 350 nMol (700 kBq); "Gesamt": Gesamtra­dioaktivitiit im Gewebe. "Gebunden": Radioakti­vitiit im Niederschlag nach Homogenisierung und Proteinfallung mit Trichloressigsiiure, "Frei": Uberstand nach Proteinfiillung

0'1 1,0 ...... c ·0 ~ 0,8

....J I

....J * 0,6 -o I: c 04 ,

0,2

Aminosiiurestoffwechsel

Cortex rechts

-ir Gesamt -- Gebunden .... Frei

0,0 ....... ---.-..,--...----;--.---r---.---,

a a 20 40 60 80 Minuten

Cortex rechts 0'1 1,0 ...... c ·c 0,8 0 .-.r:; +> Ib 0,6

-ir

I: "* I ....J .... * '0 0,4 I: c

0,2

0,0 b 0 20 40 60 80 100 120

Minuten

Cortex rechts 0'1 1,0 ...... c ·c

0,8 0 .-.r:; +> Ib I: 0,6 I -ir

£:)

* "* - 0,4 .... 0 I: c

0,2

0,0 c a 20 40 60 80 100 120

Minuten

351

Gesamt Gebunden Frei

Gesamt Gebunden Frei

352 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Aus diesen Ergebnissen und den Arbeiten der anderen Arbeitsgruppen konnen z.Z. fol­gende Schliisse gezogen und zusammengefaBt werden.

1. Der Transport der Aminosaure iiber die Blut-Hirn-Schranke ist der geschwindigkeitsbe­stimmende Schritt, die Proteinsynthese verlauft im Vergleich dazu langsam.

2. Der Transport von markierten Aminosauren iiber die Blut-Hirn-Schranke ist durch gro­Bere Mengen anderer Aminosauren blockierbar.

3. Der Transport ist fiir D- und L-Methionin nahezu stereo-unselektiv. 4. Die Gesamtaufnahme und Verteilung der Aminosauren L-Leucin, L-Phenylalanin, sowie

D-, und L-Methionin im Hirngewebe ist sehr ahnlich. 5. Von den in diesen Arbeiten untersuchten Aminosauren wird L-Leucin am vollstandigsten

in Proteine eingebaut.

Da die kinetische Modellvorstellung zur Zeit noch nicht weit genug entwickelt ist, urn quantitative Aussagen zu treffen, werden in den Anwendungen der Messung von Aminosaure­Aufnahme in Tumoren bisher nur Verhaltnisse von Aktivitaten in Tumor zu non-Tumor Regionen angegeben.

Da besonders in der Entwicklungsphase der Messung von Aminosaure-Aufnahmen Unter­suchungen am Pankreas im Vordergrund standen, solI hier kurz auf die Moglichkeiten neuer Quantifizierungsansatze in diesem Bereich hingewiesen werden.

Pankreas und Leber weisen erheblich hohere Extraktionsraten fUr Aminosauren auf als alle anderen Organe. Aufgrund der Regelfunktion der Leber fUr die Aminosaurekonzentration im Plasma kann bereits aus der Plasmakonzentration einiger Aminosauren eine Leberfunk­tionsanalytik entwickelt werden (HOLLOWAY 1981). Die Plasmakonzentration von Methionin liegt im Normbereich zwischen 20 und 40 ~Mo1/l und kann in pathologischen Fallen auf iiber 1000 ~Molfl ansteigen. Kinetische Daten iiber die Aufnahme und die Umsetzung konn­ten hier auch unter den Problemaspekten der Uberlagerung mehrerer Vorgange zu einer verbesserten Aussage iiber die Regelfunktion fUhren. Als weiteres Beispiel kann die Uberprii­fung von Enttoxifizierungsprozessen gelten. Hier bietet sich mit S-[llC]-Methyl-Methionin ein hervorragendes Substrat zur Messung der Aktivitat von S-Methyl-Transferase an.

Das Spektrum der biochemischen Reaktionen im Pankreas ist deutlich schmaler und wird eindeutig von der Proteinsynthese dominiert. Der in anderen Organen beobachtbare Abbauanteil der Aminosauren ist hier nur von geringer Bedeutung wie auch das Auftreten anderer Vorstufen im Plasma. Die Dominanz der Proteinsynthese fUhrt zu einer, wenn auch nur scheinbar geringeren, Selektivitat, so daB die Zeitaktivitatskurve im Gewebe von Neben­reaktionen weniger beeinfluBt wird. Es sollte daher moglich sein, ein relativ einfaches Kom­partmentmodell fUr die Proteinsynthese im Pankreas zu entwicke1n.

VIII. Rezeptordichte

Eine Reihe von enzymatischen und der groBte Teil der nicht-enzymatischen Steuerungen von Stoffwechse1prozessen und besonders von neuronalen Aktivitaten erfolgt iiber Rezeptorli­ganden, wie z.B. Hormone, Neurotransmitter, Beta-Blocker und Psychopharmaka. Das Ver­standnis dieser Steuerungsmechanismen und die Korre1ation von Defektzustanden in diesen Steuereinheiten mit definierten pathologischen Zustanden hat in den letzten lahren einen groBen Aufschwung erfahren. Dabei werden in die Positronen-Emissionstomographie als Instrument zur Objektivierung der Funktionszustande dieser Regelkreise groBe Hoffnungen gesetzt.

Rezeptordichte 353

Die Wirkungsweise der Rezeptoren kann vereinfacht folgendermaBen dargestellt werden: Rezeptormolek.iile stellen Relaissysteme dar, die durch Kopplung mit spezifischen Substanzen aktiviert oder desaktiviert werden. Die Aktivierung fiihrt zu einer Aktion, die je nach Regeltyp inhibierend oder stimulierend auf eine weitere biochemische Reaktion oder neuronale Schalt­vorgange wirkt. Liganden, die durch spezifische Kopplung mit dem Rezeptor eine soIche Aktion auslosen, werden Agonisten genannt. Liganden, die zwar spezifisch mit dem Rezeptor koppeln, aber keine Aktion auslosen, ihn desaktivieren, werden Antagonisten genannt. Auf­grund der sehr geringen Konzentration von Rezeptoren werden nur sehr geringe Konzentra­tionen von Liganden benotigt, um ein Aktionspotential auszulosen oder abzublocken. Die Rezeptorkonzentration liegt in den meisten Fallen in der GroBenordnung von einigen pico­Mol pro Gramm Gewebe. Es wird angenommen, daB nicht die Ligandenkonzentration das Potentialniveau reguliert, sondern daB die Anzahl der aktivierbaren Rezeptoren variiert und so das Potentialniveau kontrolliert wird. Die Lokalisation der Rezeptoren mit spezifischen Eigenschaften ist haufig auf ein bestimmtes Organ oder gar nur Teile davon begrenzt. Ziel der Untersuchungen mit Positronen-markierten Liganden und der PET ist demnach eine quantitative Beschreibung der aktiven Rezeptordichte in ortlich begrenzten Arealen.

Da die Rezeptorliganden ihre Wirkung schon bei sehr niedrigen Konzentrationen entfal­ten, ergeben sich sehr hohe Anforderungen an die spezifische Aktivitat der Tracer. Hohe Konzentrationen der markierten Liganden wiirden nur zu einer unspezifischen Belegung des umgebenden Gewebes mit iiberschiissigem Tracer fiihren, den Kontrast erniedrigen und eine quantitative Auswertung erschweren oder gar unmoglich machen.

Da die Rezeptorliganden im Normalfall keinem schnellen Stoffwechsel unterliegen und die Bindung an den Rezeptor sehr stabil ist, kann das kinetische Verhalten mit einem re1ativ einfachen Modell beschrieben werden, wie es in Abb. 17 gezeigt ist (WAGNER et al. 1985; SYROTA et al. 1984; HUANG U. PHELPS 1986).

Plasma

LigBnd im PIBsmB

Cp

Gewebe

Frei und unspezifisch

gebunden Cc

<

Rezeptor gebunden

Cm

Abb. 17. Kompartmentmodell zur Beschreibung der Rezeptordichte

Voraussetzung fiir die Giiltigkeit dieses vereinfachten Ansatzes ist die Annahme, daB weder der Transport (Diffusion) des Liganden in der Zelle zum Rezeptor, noch die Kopplung und Redissoziation des Liganden an unspezifischen Bindimgsstellen geschwindigkeitsbestim­mende Schritte darstellen (HUANG u. PHELPS 1986).

Unter Vernachlassigung der Dissoziationskonstanten des Rezeptor-Liganden Komplexes K4 ergibt sich dann ein Modell, das dem der 2'-Fluoro-Desoxyglukose unter Vernachlassi­gung der Dephosphorylierung bzw. dem Glukosemodell von BLOMQVIST et al. (1985), unter Vernachlassigung des weiteren Metabolismus, sehr ahnlich ist.

Mit (60)

354 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

und

ergibt sich die Nettobindungsrate K an den Rezeptoren zu:

K Ct-K2 ·C:/(K2 +K3)

J C;(t)·dt

dabei sind ct=C:+C: und K=K 1 ·K2/(K 1 +K3) (WAGNER et al. 1985). Mit Cc=Cp·Kl/(K2+K3) ergibt sich fUr das Verhaltnis von ct zu C::

(61)

(62)

(63)

Uber die Berechnung des meBtechnisch direkt zuganglichen Verhaltnisses von C;/Cc , das dem Verhaltnis der Aktivitatskonzentrationen in rezeptorreichen zu rezeptorarmen Regionen entspricht, und das iiber einen weiten Bereich zeitlich linear verlauft, kann dann aus der Steigung die Bindungsrate K3 des Liganden zum Rezeptor berechnet werden.

In der bisherigen Literatur fiir in vivo Messungen der Bindungseigenschaften von Ligan­den an Rezeptoren ist die Definition der quantitativ zu erfassenden bzw. zu beschreibenden GraBen uneinheitlich und reicht von klassischen in vitro Ansatzen bis zur rechneroptimierten Kompartmentanalyse (SCHAFER 1983; MINTUM et al. 1984a; YOUNG et al. 1986).

Verfeinerte Modellvorstellungen wie die von MINTUM et al. (1984a) beriicksichtigen die Dissoziation der Liganden-Rezeptor Komplexe und den Anteil des Plasmas im Gesamtsignal aus dem Gewebe. In ihrem differentiellen Ansatz werden unter der Annahme eines rein diffusiven Transports iiber die Blut-Hirn-Schranke die Gleichgewichtskonstanten Kl und K2 durch das Permeabilitats-OberfHichenprodukt PS ersetzt. Vnter der Annahme einer Satti­gungsgrenze infolge der begrenzten Anzahl von Rezeptoren ergibt sich fUr die Konzentra­tionsanderung im zweiten und dritten Kompartment:

(64)

und

(65)

MINTUM et al. (1984a) kommen dabei zu dem SchluB, daB unter realen Bedingungen, bei denen die Ligandenkonzentration aufgrund der ebenfalls sehr niedrigen Rezeptorkonzentra­tionen nicht vernachlassigbar sind, die Gesamtanzahl der aktiven Rezeptoren nicht unabhan­gig von der Bindungsaffinitat bestimmt werden kann. Sie fUhren daher als neuen bestimmba­ren Term das Bindungspotential BP ein, das als qas Verhaltnis der maximalen spezifischen Bindungskonzentration Bmax und der Bindungsaffinitat Kd = K 3/ K4 definiert wird.

(66)

Erfahrungen an Patienten liegen mit dieser Auswertemethode jedoch bisher nicht vor.

pH-Messungen im Gehirn 355

IX. pH-Messungen im Gebirn

Regionale Gewebe-pH-Werte gestatten die Beurteilung einer Reihe von Funktionszustan­den, die in vielen Fallen nicht oder nur schwer mit einze1nen physiologisch-chemischen Pro­zessen beschrieben bzw. korreliert werden konnen. So sind pH-Veranderungen in Tumorge­webe bekannte Indikatoren fUr Thermoempfindlichkeit, Strahlenresistenz und Proliferations­geschwindigkeit (GERSON et al. 1982).

Zur Berechnung des pH-Wertes mittels der Positronen Emissionstomographie kann von folgendem Ansatz ausgegangen werden:

In einem definierten chemischen Kompartment, in dem die Reaktion

AH~A-+H+ (67)

zu einem Gleichgewichtszustand gekommen ist, kann der pH Wert im Kompartment iiber die Anfangskonzentration von AH und deren spezifische Dissoziationskonstante Kd berech­net werden. Nach dem Massenwirkungsgesetz und der Hasse1bach-Henderson-Gleichung gilt:

(68)

und

(68 a)

Mit diesem Ansatz wurde schon von RAICHLE et al. (1979) vorgeschlagen, den intrazellularen pH-Wert des Gehirns entsprechend der Reaktionsgleichung:

(69)

zu bestimmen. Das Modell geht dabei von folgender Kompartmentvorstellung aus: l1C02 ist ein diffusi­

bles Gas, des sen intra- und extrazellulare Konzentration im "Steady State" gleich groB ist. Intra- und extrazellular dissoziiert l1C0 2 zu Karbonat und Wasserstoffionen. Karbonationen konnen die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht passieren. Durch Bestimmung des intravasalen l1C02 Gehaltes und der regionalen zellularen Hl1CO;- Konzentration kann damit der intra­zellulare pH-Wert entsprechend Gleichung (68 a) bestimmt werden.

Der Ansatz birgt allerdings einige Probleme in sich, da llC02 nicht inert ist und nicht ausschlieBlich in der gewiinschten Weise reagiert, sondern sowohl in metabolische Reaktions­wege eingeschleust werden kann, als auch teilweise iiber die Lunge abgeatmet wird. Der aus ebensolchen Griinden von LOCKWOOD u. FINN (1982) formulierten Kritik an diesem Ansatz begegneten BUXTON et al. (1984) und BROOKS et al. (1984a) mit einem erweiterten "Steady State" Modell, das die Metabolisierungsrate (Fixierung) von l1C02 beriicksichtigt.

Eine elegante Variante dieses Ansatzes zur regionalen pH-Wert Bestimmung im Gehirn mittels PET wurde von KEARFOTT et al. (1983a) und ROTTENBERG et al. (1983, 1985) auf der Grundlage einer Arbeit von WADDELL u. BUTLER (1959) durch Verwendung von llC-markiertem Dimethyloxazolidendion (DMO) entwickelt. Dieses Molekiil ist metabolisch neutral, passiert in protonierter Form die Blut-Hirn-Schranke rein diffusiv und hat die Eigen­schaft entsprechend Gleichung (67) zu dissoziieren:

(70)

356 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Die anionische Form kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. In einem 2-Kompartment­modell aus Plasma und Hirngewebe kann dann der Gewebe-pH (PHe) als Funktion des Plasma-pH (pHp) sowie der Plasma- (Cp) und der Hirngewebekonzentration (Ce) von DMO­entsprechend Gleichung (71) ausgedriickt werden:

(71)

Dabei wird angenommen, daB die Konzentration HDMO in Plasma und Hirngewebe gleich groB ist. Entsprechend kann die gemessene Gesamtkonzentration im Hirngewebe, die sich aus HDMO und DMO- zusammensetzt, urn den protonierten Anteil korrigiert werden, der unter Beriicksichtigung des Wasseranteils des Plasmas und des Hamatokrit aus den arteriellem Blutwerten erhalten werden kann. Die Benutzung arterieller Blutwerte erwies sich als erforderlich, da die Gleichgewichtseinstellung zwischen Blut und Hirngewebe nur sehr langsam erfolgt. Die Methode wurde mit i4C-markiertem DMO validiert (JUNCK et al. 1981). Die Fehlerempfindlichkeit der Methodik wird von ROTTENBERG et al. (1985) fiir pH­Werte >6,5 mit ±O.1 pH angegeben. Fiir kleinere pH-Werte ist die Genauigkeit aufgrund des zunehmenden Einflusses des Blutvolumens und der schlechteren Statistik geringer. Eine Ubersicht iiber die allgemeine Problematik der Messung intrazellularer pH-Werte geben Roos u. BORON (1981).

X. Messungen von Blut-Hirn-Schrankenstorung

Die Blut-Hirn-Schranke wird von einer dichten Endothe1zellenschicht ohne die sonst iiblichen Zwischenraume an den Zellverbindungslinien gebildet. Ubersichten und eine Einfiih­rung in die Funktionsweise dieser komplizierten Membran geben RApOPORT (1976), BRAD­BURY (1979, 1985), PARDRIDGE (1983) sowie GOLDSTEIN u. BETZ (1986). Die Blut-Hirn­Schranke ist unter normalen physiologischen Bedingungen fiir ionische Verbindungen und die meisten Makromolekiile undurchHissig und nur fiir hoch lipophile Substanzen diffusiv passierbar. Fiir einige wasserlosliche Substanzen existieren spezielle Transportmechanismen. Die Storung der Blut-Hirn-Schranke ist ein sensitiver Indikator fiir pathologische Verande­rungen im Gehirn und kann mit verschiedenen Methoden, wie CT und Szintigraphie beobach­tet werden. Eine quantitative Beurteilung der Storung gelingt jedoch nur mit der Positronen­Emissionstomographie. Dabei wird versucht, das AusmaB der Storung durch Berechnung der Anderung des Permeabilitats-Oberflachen Produktes fiir eine sonst nicht passierende Substanz auszudriicken. Ais Substanzen zur Messung der Permeabilitatsstorung wurden 68Ga-EDTA (KESSLER et al. 1983, 1984; HAWKINS et al. 1984; BLASBERG et al. 1984; BERG­STROM et al. 1983), 82Rb (YEN u. BUDINGER 1981; YEN et al. 1982; LAMMERTSMA et al. 1984b; BROOKS et al. 1984b) und i3NH3 (LOCKWOOD et al. 1984) vorgeschlagen.

Physiologisch-kinetische Modellvorstellungen zur Quantifizierung wurden fiir 68Ga_ EDTA von KESSLER et al. (1983) und fiir 82Rb von LAMMERTSMA et al. (1984b) entwicke1t. Beiden liegt zunachst ein 2-Kompartmentmodell im Gleichgewichtszustand entsprechend Abb. 18 zugrunde, das aus Intravasalraum und dem Gehirngewebe besteht.

Bei der konstanten Infusion des kurzlebigen 82Rb (T1/2 = 75 s) ergibt sich fiir die Aktivitat im Intravasalbereich analog zu Gleichung (5),jedoch unter Einbeziehung der Extraktionsfrak­tion E:

F· Cin(r)· (1- E) = F· Cout(r) + Qb(r)· A.(r) (72)

wobei E die Extraktionsfraktion, F den FluB, Cin(r) und Cout(r) die arterielle und venose Blutkonzentration des 82Rb, Qb(r) die Aktivitatsmenge des 82Rb im fraktionellen Blutvolumen

Messungen von Blut-Hirn-Schrankenstorung

Abb. 18. Zweikompartmentmodell zur Be­stimmung der Permeabilitiitsstorung der Blut-Hirn-Schranke durch Messung im

"Steady State"

)I

Hlrngewebe

F . Cin • E

Blutvolumen F'C in , (l-E)

357

1 F' Cout )I

und A(,) die Zerfallskonstante des Tracers 82Rb darstellen. Durch Gleichsetzung des fraktio­nellen Blutvolumens mit dem venosen Anteil (dieser entspricht uber 90% des parenchymalen Blutvolumens) kann die venose Konzentration CODt(') durch das Verhaltnis von Tracermenge Qb(r) zu Volumen Vi, (s. Gleichung (6 a)) ersetzt werden. Damit ergibt sich:

F· Cin(r)' (1- E) = F· Qb(r)/Vi, + Qb(r)' A(r) (73)

Wegen der kurzen Halbwertzeit des 82Rb wird eine Ruckdiffusion des Tracers im 2. Kompart­ment, dem Gehimgewebe, zunachst vemachHissigt. Fur die Gehimkonzentration gilt dann analog zur Gleichung (5):

F· Cin(r) • E = Qc(,) • A(r) , (73 a)

mit Qc(,) als der Aktivitatsmenge im Gehimgewebe. Die Gesamtaktivitatsmenge im Gesichtsfe1d eines Tomographen setzt sich dann aus der

Blutaktivitat und der Gehimgewebeaktivitat zusammen und kann folgendermaBen beschrie­ben werden:

Cin(r)·F·E Cin(r)·F·(1-E) Qges(r) = Qc(,) + Qb(r) = A + FlY. + A

(r) b (r)

(74)

Die Berechnung des Flusses mitte1s konstanter Infusion von H2150 kann nach Gleichung (6 a, 7) erfolgen.

(7)

Division von Gleichung (74) durch Gleichung (7) ergibt die Gleichung (75).

(75)

Die Messung des regionalen Blutvolumens Vi, kann durch separate Messung mit ilCO erfol­gen. Durch Einsetzen der Werte fur Fund Vi, als rCBF in mljmin·100 g Gewebe und rCBV

358 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung def Positronen-Emissionstomographie

in mlj100 g Gewebe ergibt sich die Extraktionsfraktion zu:

E = A(r)' rCBV . (Qges(r) . Cin(w) . (rCBF IrCBV + A(r» 1) rCBF Qw'Cin(r)'(rCBF/100+A(w»

(76)

In einer ausfiihrlichen Fehlerdiskussion berechnen LAMMERTSMA et al. (1984 b) die Einfliisse der verschiedenen Vereinfachungen, wie die VernachHissigung der arteriellen Komponente im fraktionellen Blutvolumen des Gehirns, der Riickdiffusion von 82Rb und der Inhomogeni­!iit des Gewebes sowie die Fehlerempfindlichkeit gegeniiber Unsicherheiten in der BlutfluB­und der Blutvolumenbestimmung und den EinfluB der Zahlstatistik. Auf die Details dieser Analyse sowie die Erweiterung des Modells um ein arterielles Kompartment, kann im Rah­men dieser Darstellung nicht eingegangen werden. Zusammenfassend kommen LAMMERTSMA et al. (1984b) zu dem Ergebnis, daB der Gesamtfehler auch in dem vereinfachten hier erorter­ten Modell auf 5-10% beschrankt werden kann, wenn die Blut-Hirn-Schrankenstorung in reIativ groBen Arealen, speziell beim Vergleich zweier Hemispharen, angegeben werden soIl. In Fallen mit Arealen hoher Permeabilitat kann die Extraktion mit einer Genauigkeit von ca. 10% auch in kleineren Regionen quantifiziert werden.

c. Me8technische Limitationen

Die pharmakokinetischen Modellvorstellungen sind trotz Riicksichtnahme auf die grund­satzlichen Limitationen der meBtechnischen Methodik weitgehend idealisiert. Daher fiihrt die Anwendung realer Daten auf die Berechnungsformeln zu zusatzlichen Fehlern, deren GroBe nur iiber die Kenntnis meBtechnischer Korrekturparameter abgeschatzt und damit reduziert werden kann. Eine Beseitigung dieser Fehlerquellen ist praktisch nicht moglich. Ihre Verringerung ist das Ziel aller Verbesserungen in der Auslegung und Konstruktion neuer Positronen-Emissionstomographen und der Optimierung von Anwendungsprotokol­len. Details der Konstruktionsmerkmale von Positronentomographen, die entsprechende meBtechnische Limitationen beeinflussen, werden an anderer Stelle in diesem Handbuch erortert.

Neben einer Zusammenstellung dieser Limitationen solI hier auf deren praktische Auswir­kungen hingewiesen werden, wie sie sich besonders bei der Methoden-Standardisierung mit­teIs Normalbefunden sowie bei der Beurteilung klinischer Befunde bemerkbar machen.

I. Auflosungsvermogen

Das Auflosungsvermogen eines Positronen-Emissionstomographen wird zunachst von den Dimensionen des Szintillationskristalls bestimmt. Hinzu kommen Faktoren wie die Or­tungsgenauigkeit des angesprochenen Szintillationskristalls und die Eigenschaften des Rekon­struktionsalgorithmus.

Das Auflosungsvermogen von Positronen-Emissionstomographen ist derzeit auf 5-8 mm in der Schichtebene und auf ca. 6-12 mm in der Schichtdicke begrenzt. Dies fiihrt zu einer Reihe meBtechnischer Limitationen, die sich bei der quantitativen Auswertung rekonstruier­ter Schichtaufnahmen durch Uber- oder Unterschatzung von Aktivitatskonzentrationen be­merkbar machen.

Empfindlichkeit 359

Eine der Fehlerquellen ist der sogenannte Teilvolumeneffekt. Er tritt auf, wenn Volumen­elemente beurteilt werden miissen, die inhomogene Gewebestrukturen enthalten, aber als homogenes Gewebe in Berechnungsforme1n einhergehen. Beispiele dafiir sind Schwierigkeiten bei der Beurteilung von Randzonen des Herzens, sehr kleine Funktionsdefekte (heiB oder kalt) in allen Organen sowie Unterschiede zwischen grauer und weiBe~ Hirnsubstanz an deten Grenzflachen. Der Effekt kann folgendermaBen veranschaulicht werden: Betragt die abgebildete VoxelgroBe 10 x 10 x 15 mm3= 1,5 cm3 und hat ein heiBer Knoten eine Ausdeh­nung von 1 cm3 mit einer Aktivitatskonzentration von 1500 cps/cm3, so wird die errechnete Aktivitatskonzentration nur 1000 cps/cm3 betragen.

Sogenannte ,,spill-over"-Effekte beruhen auf den Eigenschaften der Abbildungsfunktio­nen. Sie entstehen durch heiBe Areale, die aufgrund der begrenzten Auflosung an den Grenz­flachen in benachbarte Gebiete hineinstrahlen und damit zu scheinbar vergroBerten Vertei­lungsvolumina fiihren.

SchlieBlich ist die Auflosung im Gesichtsfeld nicht homogen, sondern ortsvariant, mit besserer Auflosung im Zentrum des Gesichtsfeldes und sich zum Rand hin verschlechternden Abbildungseigenschaften. Diese Variation der Auflosung beruht auf der Ortsvarianz verschie­dener Konstruktionsparameter des Tomographen. Sie fiihrt zu einer Inhomogenitat der Ab­bildungsgroBe und damit zu einer Art sekundarem Teilvolumeneffekt. Aktivitaten kleiner Ausdehnung werden damit in den Randgebieten des Gesichtsfeldes eher unterschatzt.

II. Empfindlichkeit

Unter Empfindlichkeit wird die Anzahl der gemessenen echten Koinzidenzen pro Zeitein­heit je Aktivitatseinheit im Gesichtsfeld verstanden. Da die Empfindlichkeit von der geome­trischen Verteilung der Aktivitat im Gesichtsfeld nicht vollig unabhangig ist, wird die Emp­findlichkeit nahezu immer auf eine homogene, zentriert zylindrische Verteilung von 20 em Durchmesser bezogen. Die Empfindlichkeit moderner Gerate fiir eine direkte Koinzidenz­schicht von ca. 6 mm Schichtdicke liegt bei 4000-5000 cps/IlCi/cm3.

Die Empfindlichkeit wird im wesentlichen von drei Faktoren bestimmt: Erstens dem Kristallmaterial der Szintillationsdetektoren. Die relativ hohe Energie der

Positronenvernichtungsstrahlung von 511 keY erfordert ein moglichst dichtes Material mit dariiberhinaus guten Szintillationseigenschaften. Das heute am weitesten verbreitete und dichteste Material ist Bismut-Germanat (Bi2 Ge2 0 7 ), das im nicht-chemischen Sprachge­brauch als BGO abgekiirzt wird.

Zweitens der Paekungsdichte des Kristallmaterials. Urn pro Zeiteinheit moglichst viele der in aIle Raumwinke1 emittierten Gamma-Quanten zu erfassen, ist es notwendig die Kristalle auf einem geschlossenen Ring mogliehst eng anzuordnen. Durch die Wahl reehteeki­ger Kristalle werden dabei heute Packungsdichten von iiber 90% erreicht. Der Ringdurchmes­ser ist fiir die Empfindlichkeit von zweitrangiger Bedeutung. Zwar haben kleine Ringe formal groBere Empfindliehkeiten als groBe Ringe, der Empfindliehkeitsgewinn beruht aber zu einem groBen Teil auf erhohter Streustrahlungsempfindlichkeit. Die Ringdicke in achsialer (Z) Riehtung geht dagegen direkt in die Gesamtempfindliehkeit ein. Da die Gesamtdicke in Z-Riehtung in untersehiedlich viele Schichten aufgeteilt sein kann, ist die Angabe der Emp­findliehkeit pro Schieht solange irrefiihrend, wie nieht die Sehiehtdicke beriicksiehtigt wird. Beim Vergleieh von Empfindliehkeiten unterschiedlicher Tomographen sollte daher eine Empfindlichkeit pro em Schiehtdieke als MaBzahl dienen.

Drittens wird die Empfindlichkeit von den Blei-Septen zur Abschirmung von Strahlung aus Regionen auBerhalb des Gesiehtsfeldes sowie zur Kollimierung in Z-Richtung beeinfluBt. Geeignete Wahl von Material und geometriseher Anordnung konnen das Signal zu Rausch-

360 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Verhaltnis entscheidend verbessern, fUhren aber auch zu einer Reduktion der Empfind­lichkeit. Bei entsprechender Optimierung beruht die Empfindlichkeitsreduktion im wesent­lichen auf einer Reduktion unerwiinschter Streustrahlungsanteile.

Aus der begrenzten Empfindlichkeit ergeben sich meBtechnische Limitationen speziell fUr die Untersuchung von relativ langsamen Stoffwechselprozessen. So sind beispielsweise Untersuchungen mit llC-markierten Verbindungen iiber Zeitraume von mehr als 60 Minuten fast nicht mehr zu verfolgen. Dariiberhinaus konnen U ntersuchungssequenzen nach bolusfor­miger Applikation von besonders kurzlebigen Radiopharmaka wie ISO-Wasser oder -Butanol nur schwer bis in den Gleichgewichtszustand hinein verfolgt werden. Der sich dagegen anbie­tenden Losung der Applikation hoherer Anfangsaktivitaten stehen neben Strahlenschutz­Grunden manchmal auch eine begrenzte Zahlratenverarbeitungskapazitat des Gerates in der Anfangsphase der MeBzeit entgegen.

III. Signal- zu RauschverhiUtnis, und Zahlratenverarbeitungs-Kapazitat

Unechte Koinzidenzereignisse verschlechtern das Signal- zu Rauschverhaltnis. Die Haupt­quellen solcher unechter Koinzidenzereignisse stellen die Streustrahlung (Scatter) und zufal­lige Koinzidenzen dar.

Die Verringerung gestreuter Anteile gelingt durch drei voneinander unabhangige MaB­nahmen. Zunachst kann vie1 Streustrahlung durch Verlangerung der Septen und der Randab­schirmung schon an dem Erreichen der Detektoren gehindert werden. Sodann kann durch Hochsetzen der Schwellenenergie am Diskriminator ein weiterer Teil der Streustrahlung er­kannt und unterdriickt werden. Beide Faktoren wirken sich aber auch auf die Empfindlichkeit aus und miissen daher optimiert werden. SchlieBlich kann durch Berechnung der resultieren­den Streustrahlung aus einem bekannten Verteilungsvolumen mit bekannten Streueigenschaf­ten eine nachtragliche Korrektur der MeBdaten beziiglich der Streuanteile erfolgen.

Die Anzahl zufalliger Koinzidenzen ist von der DetektorgroBe und dem zeitlichen Auflo­sungsvermogen des Tomographen sowie von der Aktivitatsmenge im Gesichtsfe1d abhangig. Da die DetektorgroBe schon aus Grunden des geometrischen Auflosungsvermogens so klein wie moglich gemacht wird, bleibt die zeitliche Auflosung als limitierendes Kriterium fUr die Anzahl zufalliger Koinzidenzen. Da die zufalligen Koinzidenzen sowohl aus der Einze1rate der Impulse jedes Detektors errechnet werden konnen als auch in einem zeitversetzten Fenster gemessen werden konnen, ergeben sich, bis auf den Grenzbereich sehr hoher Aktivitaten, recht brauchbare Korrekturmoglichkeiten fur die zufalligen Koinzidenzen. In diesem Grenz­bereich jedoch, der durch hohe Totzeitverluste und schlieBliche Sattigung der Detektoren gekennzeichnet ist, werden die meBtechnischen Limitationen fur bestimmte Anwendungspro­tokolle gravierend.

Die Empfindlichkeit des MeBsystems bezuglich der Totzeitverluste, d.h. die Zahlraten­verarbeitungskapazitat beruht nicht nur auf dem zeitlichen Auflosungsvermogen des Koinzi­denzfensters, sondern daruberhinaus auf der Anzahl voneinander unabhangiger Detektoren je Koinzidenzkanal. Neuere Positronen-Emissionstomographen enthalten haufig Blockdetek­toren, in denen die Ortszuordnung nach dem An'gerkamera-Prinzip erfolgt. Dabei werden Einschrankungen hinsichtlich der Zahlratenverarbeitungskapazitat zugunsten der Empfind­lichkeit und der Auflosung bewuBt in Kauf genommen.

Bei bolusformigen Applikationen konnenjedoch in den ersten Sekunden sehr hohe Aktivi­taten im Gesichtfeld auftreten, die dann auf Grund der oben angefUhrten meBtechnischen Limitationen nicht mit genugender Genauigkeit quantitativ erfaBt werden konnen.

Wahrend die Zahlratenkapazitat jedoch nur in wenigen Anwendungsprotokollen und speziell schnellen dynamischen Studien limitierend wirkt, beeinflussen hohe Streustrahlungs­anteile grundsatzlich die quantitative Auswertung aller Untersuchungen.

Patientenpositionierung und Bewegungskoordination 361

IV. Absorptionskorrektur

1m Gegensatz zur Messung einzelner Photonen ist bei der Messung koinzidenter Gamma­quanten gleicher Energie die Kenntnis des Absorptionsverhaltens in Richtung des MeBstrahls hinreichend, urn eine Absorptionskorrektur durchzufiihren. Insbesondere ist demnach die gemessene Koinzidenzziihlrate unabhiingig von der Verteilung der Aktivitiit im untersuchten Streumedium. Die Absolutberechnung der Aktivitiit setzt demnach nur die Kenntnis des Gesamtabsorptionsverhaltens des untersuchten Mediums voraus. Zur Bestimmung dieses Absorptionsverhaltens gibt es prinzipiell zwei Methoden.

Die erste Moglichkeit besteht in der Messung des Absorptionsverhaltens mittels einer Transmissionsaufnahme. MeBtechnische Limitationen ergeben sich aus der Tatsache, daB eine Transmissionsaufnahme wie auch jede Emissionsaufnahme grundsiitzlich Rauschanteile enthiilt, die bei der Korrekturrechnung das korrigierte Emissionsbild zusiitzlich verrauschen. Urn diesen Storeffekt geringer als 10% zu halten, muB die Transmissionsaufnahme eine ca. 10fach bessere statistische Giite aufweisen als das zu korrigierende Emissionsbild. Dies bedeutet, daB Transmissionsmessungen relativ lange dauern und daB sie die Anwendungpro­tokolle komplizieren.

Die zweite Moglichkeit besteht in der rein rechnerischen Absorptionskorrektur. Dabei wird die iiuBere Form des Streumediums aus den Emissionsdaten gewonnen und eine meist homogene Verteilung des Absorptionskoeffizienten angenommen. Unter Beriicksichtigung einer gleichmiiBig dicken Kalottenschicht fiihrt diese Vereinfachung im Schiidelbereich zu nur relativ geringen Fehlern. Prinzipiell konnen auch komplexe, ineinander verschachtelte und unregelmiiBige Absorptionsgeometrien, wie sie beispielsweise im Thorax vorliegen, be­rechnet werden; Modellannahmen iiber solche Absorptionsgeometrien fiihren in der Praxis jedoch zu erheblichen Fehlern.

Zur Vermeidung so1cher Fehler bietet sich eine Kombination beider Korrekturverfahren an. Dabei wird zuniichst eine kurze Transmissionsaufnahme angefertigt. Diese enthiilt zwar relativ hohe Rauschanteile, sie erlaubt aber trotzdem die Aufstellung eines individuellen Absorptionsmodells, in dem dann die anatomischen Bereiche mit gleichen Absorptionskoeffi­zienten zusammengefaBt werden. Das sich daraus ergebende Korrekturmodell hat eine der Wirklichkeit recht genau entsprechende Geometrie und ist abgesehen von Randunschiirfen rauschfrei.

V. Patientenpositionierung und Bewegungskoordination

Die Bedeutung der Reproduzierbarkeit der Patientenpositionierung und der Fixierung des Patienten im Tomographen fiir eine quantitative Interpretation von PET-Daten wird hiiufig unterschiitzt. Vor allem bei Anwendungsprotokollen, die eine Verrechnung mehrerer Aufnahmen erfordern, wie z.B. die regionale Sauerstoff-Verbrauchsrate oder Blutvolumen­korrigierte Funktionsdarstellungen, miissen die Schichtebenen der Einzelaufnahmen sehr ge­nau iibereinstimmen. Dies erfordert eine genaue Ausrichtungsmoglichkeit und Positionie­rungskontrolle in allen drei Raumebenen sowie eine Fixierungseinrichtung, die auch bei der Absorptionskorrektur Beriicksichtigung findet. U nzureichende Vorkehrungen in dieser Hinsicht fiihren sowohl zu einer Verschlechterung der Aufiosung als auch zu groBerer Unge­nauigkeit in der Quantifizierung der Daten.

Wiihrend diese Anforderungen fiir Aufnahmen am Kopf relativ einfach erfiillt werden konnen, ergeben sich in Thorax und Abdomen zusiitzliche Probleme. Fiir Aufnahmen mit hoher Auflosung in diesen Korperregionen miissen die aus Herzbewegung und Atemtiitigkeit resultierenden Bewegungsartefakte durch entsprechende Triggereinrichtungen minimalisiert werden. Dies wiederum erfordert erheblich verliingerte Aufnahmezeiten, die mit den Anforde-

362 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

rungen einiger Anwendungprotokolle, wie der schnellen dynamischen FluBmessung mittels Bolusapplikation, nicht vereinbar sind. Dariiberhinaus muB auf den erheblichen apparativen und datenverarbeitungsmaBigen Aufwand bei dennoch begrenzter Genauigkeit der Einrich­tungen zur Bewegungskorrektur hingewiesen werden.

VI. Konstitution und Rekonstitution des Patienten

SchlieBlich muB auf Limitationen hingewiesen werden, die sich aus der Nicht-Uniformitat der Untersuchungsobjekte ergeben. Fiir viele Funktionsuntersuchungen sind nicht nur dieta­tische und sensorische Einfliisse auf die Normalwerte unbekannt, sondern haufig ist sogar die Schwankungsbreite der Normalwerte in einem Kontrollkollektiv nur unzureichend doku­mentiert. Hinzu kommen konstitutionelle U nterschiede der Patienten, die zu unterschied­lichen Basiswerten der zu untersuchenden Funktionsparameter fiihren.

So wird beispielsweise in den meisten veroffentlichten Anwendungsprotokollen zur Be­stimmung der regionalen Glukose-Verbrauchsrate darauf hingewiesen, daB die Patienten standardisierten sensorische Einfliisse unterworfen werden miissen. Dazu werden eine leichte Abdunkelung des Untersuchungsraumes und eine Gerauschdampfung bzw. auch eine gezielte Gerausch- oder Musikbeschallung (evtl. iiber Kopfhohrer) empfohlen. Dies kann zu erheb­lichen, aber nicht quantifizierbaren emotionalen Belastungen der Patienten fiihren, deren Verminderung evtl. durch vorangehendes Durchiiben der Untersuchungssituation erreicht werden kann. Fiir eine Anzahl von Patienten mag andererseits auch das Durchiiben der Untersuchungssituation zu erhohtem StreB fiihren. Wiederholungsuntersuchungen nach Sti­mulation konnen unter Beriicksichtigung dieser Einfliisse somit nur relative Aussagen iiber die ReizgroBe geben.

Uber dHitetische Einfliisse liegen bisher nur wenige systematische Untersuchungen vor. So ist allgemein bekannt, daB bei Herzstoffwechseluntersuchungen Aufnahme und Kinetik der Fettsaureverbrennung wie auch die Glukoseaufnahme vom Zeitpunkt und der Zusam­mensetzung der letzten Mahlzeit beeinfluBt sein konnen. Ebensolche Beeinflussungen scheint es auch bei der Untersuchung der Aminosaure-Aufnahme sowohl im Gehirn wie auch in anderen Organen zu geben.

D. Physiologische und klinische Anwendungen

I. Hirn

1. Physiologie

Allgemeine Physioiogie. Die quantitative Charakterisierung regionaler zerebraler Funktio­nen und Strukturen wird ermoglicht durch die Iwplementierung von Tracerkinetiken mit den entsprechenden Modellen. Voraussetzung ist ein Verstandnis der Biochemie der Tracer, die auf regionale, physiologische und pathologische Veranderungen im Zentralnervensystem schlieBen laBt. Die Prozesse konnen folgende Stoffwechselvorgange und Randbedingungen beinhalten:

a) Blut-Hirn-Schranke b) BlutfluB c) Blutvolumen

Physiologie 363

d) Sauerstoffmetabolismus und Sauerstoff-Extraktionsrate e) Glukosemetabolismus f) Protein-Synthese g) Neurorezeptoren und Pharmaka h) Gewebe-pH i) Funktionelle Aktivierungen k) Altersabhangigkeit

Fehler und Variationen mit der PET bestimmter metabolischer Parameter konnen auf methodische Probleme der PET und der Anatomie, wie die Abhangigkeit von GroBe und Form einer Struktur, auf solche der Datenanalyse, d.h. den Weg von der Messung des Signals bis zur Interpretation iiber eine Modellvorstellung, wie Signal-zu-Rausch-Verhaltnis, Absorptionskorrekturen und Teilvolumeneffekte, bis hin zu nicht definierbaren der subjekti­yen Auffassung und Interpretation inharenten Analysen zuriickzufiihren sein. Dabei spielen insbesondere die Test-Bedingungen eine erhebliche Rolle (Tabelle 3).

Radiologische, neuropsychologische und elektrophysiologische Verfahren haben bisher die diagnostischen Moglichkeiten bestimmt. Verstehen und Dokumentation des physiolo­gischen Verhaltens sind aber zumindest komplementare Voraussetzungen der Diagnose neu­rologischer Krankheitsbilder.

Tabelle 3. Fehler und Variationen bei der Positronen-Emissionstomographie. (Nach MAZZIOTTA u. PHELPS 1984)

PET-Methode

1. Riiumliche A uflosung 2. Zeitliche Auflosung 3. Tracerkinetik vs. zeitliche Se-

quenz der funkt. Aktivitiit 4. Validitiit des Tracer-Modells 5. Anzahl der tomogr. Schichten 6. Kalibrierung

Anatomie und Datenanalyse

1. Bewegungsartefakt 2. Anatomische Positionierung 3. Anatomische Struktur und

Identifizierung 4. Verkniipfung versch. Aktivitii­

ten (z.B. additiv, unabhiingig) 5. Mehrdeutigkeit (z.B. PET vs.

EEG)

a) Blut-Hirn-Schranke

Untersuchung

1. Biologische Varianz 2. Definition, Beobachtung des

Zustandes 3. Nicht gewiinschte Aktivitiit

Angst, StreB, ablenkende Sti­muli, Gewohnung, Motiva­tion

Die Blut-Hirn-Schranke (BBB: blood brain barrier) dient als funktionelle Schranke (inter­face) zwischen dem Hirngewebe und dem Blutsystem. Vier verschiedene Mechanismen sind fUr einen Transport iiber die Blut-Hirn-Schranke hinaus zu diskutieren: passive Diffusion, "carrier facilitated transport", aktiver Transport und Pinozytose (LAJTHA u. FORD 1968). Theoretische Modellvorstellungen gehen in erster Linie aufUberlegungen von RENKIN (1959) und CRONE (1963) zuriick. Verschiedene Modelle wurden mit den Positronenstrahlern 13NH3, 68Ga-EDTA und 82Rb untersucht. Die charakterisierenden Parameter sind analog zur Transmissions-Computertomographie mit KontrastIl1itteln oder der statischen Hirnszinti­graphie die Extraktionsrate und das Permeabilitatsoberflachenprodukt (BERGSTROM et al. 1983; BROOKS et al. 1984b; ERICSON et al. 1985; LAMBRECHT U. RESSIGNO 1983; LAMMERTSMA et al. 1984; LOCKWOOD et al. 1980, 1984; YANO et al. 1981; YEN et al. 1982).

Mit 68Ga-EDTA stellen sich im Normalfall nur die perfundierten Gebiete dar, insbeson­dere die mimische Muskulatur und die Galea aponeurotica, Dach und Basis des Schadels und die Blutleiter der harten Hirnhaut (Sinus sagittalis, transversus und sigmoideus, Sinus occipitalis und petrosus, Sinus cavernosus) (HEISS et al. 1985b).

364 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

b) BlutflufJ

Eine der Basis-Funktionen ist die regionale Perfusion; Tracer, die mehr oder weniger direkt ein MaB fUr die Perfusion sind, lassen sich einteilen in solche, die frei diffusibel die Blut-Hirn-Schranke passieren, und solche, die wie Mikrospharen "getrappt" werden.

Die direkte MeBmethode zur Bestimmung der absoluten Durchblutung F (ml/min), die eine bolusformige Injektion des intravasalen Tracers direkt in das zufUhrende GefaB und die Bestimmung der venosen Konzentration in Abhangigkeit von der Zeit erfordert, setzt eine vollstandige arterielle Durchmischung, die Erfassung des gesamten venosen Ausflusses und eine wahrend des Untersuchungszeitraumes konstante Durchblutung voraus (STEWART 1897; HAMILTON et al. 1928; KETY u. SCHMIDT 1945). Mit der Positronen-Emissionstomogra­phie wird dagegen in der Regel die spezifische Durchblutung (ml/l 00 g/min) der untersuchten Strombahn angegeben (KNOOP 1982).

Ais frei diffusible Tracer wurden bisher in der Klinik in erster Linie Gammastrahler, wie 133Xe, 127Xe, 77Kr, aber auch das kurzlebige Zyklotronprodukt 81mKr (T 1/2 = 13 sec) verwendet (FAZIO et al. 1980; LASSEN 1985; ROLAND et al. 1981 ; YAMAMOTO et al. 1977). Die Beurteilung tiefer gelegener Hirnstrukturen ist mit dem relativ weichen Gammastrahler 133Xe (E y =81 keV) nicht moglich. Von den Positronenstrahlern haben 18F-Fluoromethan, llC-Butanol, llC-Iodoantipyrin, llC-Methyl-Glukose, llC-Methan und llC-Azetylen eine gewisse Bedeutung erlangt (BULL et al. 1984b CELESIA et al. 1983, 1984; GINSBERG et al. 1981; HEISS et al. 1981; HOLDEN et al. 1981 a, b; KOEPPE et al. 1985; MADSEN et al. 1981).

Der klassische Positronenstrahler, der zur Bestimmung des regionalen zerebralen Blutflus­ses (CBF) verwendet wird, ist das 150 in Form des frei diffusiblen Wassers. Seit der ersten Anwendung von 150 in der Medizin (TER-POGOSSIAN et al. 1958) wurden systematische Studien in den Zentren an der Washington University in st. Louis, USA (TER-POGOSSIAN et al. 1969; TER-POGOSSIAN 1981) und im Hammersmith Hospital, London (FRACKOWIAK et al. 1980a, b, 1985) durchgefUhrt (Abb. 19, Tabelle 4). Das MeBprinzip besteht entweder in einer Gleichgewichtsstudie mit Tracerinhalation kontinuierlich applizierten C150 2 (Fick­sches Prinzip, Erhaltung der Masse, Verwendung diffusibler Tracer) (KETY u. SCHMIDT 1948; ALPERT et al. 1977; PARKER et al. 1978; ORR 1979; FRACKOWIAK et al. 1980a, b; JONES

Abb. 19. Zerebraler BlutfluB (CBF), Sauerstoff-Extrak­tion (OER), Sauerstoff-Verbrauch (CMR02 ) und B1ut­yolumen (CBV) in einer Schnittebene einer normalen Kontrollperson (Grauskala den MeBwerten entspre­chend; weiB: hohe Werte). Die Studie wurde mit der 02-Gleichgewichtsmethode bei Inhalation durchgefiihrt (MRC Cyclotron Unit, Hammersmith Hospital, Lon-

don). (Aus MAZZIOTTA U.PHELPS 1986)

Physiologie 365

Tabelle 4. Zerebraler BlutfluB, Sauerstoffmetabolismus und Sauerstoffextraktionsfraktion. Alle Werte wurden mit dem ECAT-II-Tomographen bestimmt. Die GroBe der Regions of Interest (ROI) variiert erheblich. Angegeben sind Mittelwerte und Standardabweichungen, die Daten enthalten keine Korrektur fur das Blut-

volumen. (Nach MAZZIOTTA u. PHELPS 1986)

Kortex: Insular, Temporal

Kortex: Frontal

Kortex: Visuell

Thalamus

n 14

Alter (J) 26-74

Methode 150 - CI

Zitat a: 1980

LCBF LOER LCMR02

LCBF LOER LCMR02

LCBF LOER LCMR02

LOER

65±7 49±2

263±26

63±17

242±60

LCMR0 2 149±26

WeiBe Substanz LCBF

Zentrum LOER LCMR02

21±2

48±4 80±10

Global

Zentrum

LCBF 48**

LOER 49** LCMR02 188**

7 14

Mittel 43 49-74

b: 1981 c: 1982

61 ±10

109±33

20±7

71 ±14

167±27

45 50

185

46 52

204

39±6

0.56±0.06

27

*

d: 1981

65±17 47±9

256±50

52±6

60±8

55± 10

21±3

47±9 82±15

43±4

13 7

32-54 Mittel 27

e: 1983 f: 1983

55±8 39±7

26±5 19±3

31±5

Abkurzungen: LCBF: Zerebraler BlutfluB (ml/min/l00 g); LCMR02 : Sauerstoff-Metabolismus (Ilmol/min/ 100 g); LOER: Sauerstoff-Extraktionsrate (%). CI: Kontinuierliche Inhalation von C150 2 und 150 2 , anson­sten bolusfOrmige Injektion. Variationen der Normalwerte konnen teilweise auf die Anhiingigkeiten vom PaC02 zuruckgefuhrt werden. *: n=16: <50 Jahre, n=ll: >50 Jahre. **: Angenommenes Verhiiltnis zwischen Grauer und WeiBer Substanz: 60:40 a: FRACKOWIAK etal. (1980b), b: BARON etal. (1981a), c: LENZI etal. (1982), d: LENZI etal. (1981a), e: CELESIA et al. (1983), f: HUANG et al. (1983).

etal. 1976b; LENZI etal. 1981a, b; LEENDERS etal. 1984a; MEYER u. YAMAMOTO 1984) oder in einer Bestimmung des regionalen zerebralen Blutflusses (LCBF) nach einer Bolusin­jektion (HUANG et al. 1981 b). Biochemische Grundlage ist die Umwandlung des CO2 durch die in der Lunge vorhandene Carbo anhydrase zu H20 (WEST u. DOLLERY 1960). Die Randbe­dingungen und meBtechnischen Limitationen, wie Rezirk'ulationseffekte und Reproduzierbar­keit, werden in Abschnitt B.IIl im Einzelnen beschrieben.

Die Extraktion des Kationes 13NH3/13NH: ist wegen der Abhangigkeit von BlutfluB und Permeabilitatsoberflachenprodukt nicht zu einer quantitativen Beurteilung des zerebra­len Blutflusses geeignet, so werden bei Normalpersonen etwa 40% des Tracers im "first pass" extrahiert (LOCKWOOD et al. 1984; PHELPS et al. 1977, 1981 a).

Mit der EinfUhrung der Gamma-Strahler N-Isopropyl-123I-p-Iodoamphetamin (IMP) und 99mTc-Hexamethylpropylen-Aminoxim (HM-PAO) liegen fUr die klinische Routine Ra-

366 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

diopharmaka vor, die bei entsprechender Fragestellung, d.h. Problemen aus dem zerebrovas­kularen Formenkreis, ein MaB fUr die Perfusion geben. Wegen grundsatzlicher, der SPECT inharenter Randbedingungen ist allerdings eine absolute Quantifizierung nur bei exakter Kenntnis der regionalen Absorptionskoeffizienten moglich (BUDINGER 1980, 1985; CHAPLIN et al. 1985; CREUTZIG et al. 1986; HILL et al. 1982; JORDAN 1987; KUHL et al. 1982a; KUHL 1984; SHARP et al. 1986).

c) Blutvolumen

Die Messung des zerebralen Blutvolumens (CBV) beruht auf der Bildung von Karboxyha­miglobin nach einer Bolusinhalation von llCO oder einer kontinuierlichen Inhalation von ClSO, wobei die Tracerkonzentrationen unter 1 ppm liegen und pharmakologische Neben­wirkungen nicht zu erwarten sind (PHELPS et al. 1979a, b). Ein Korrekturfaktor (0.85) beriick­sichtigt, daB der mittlere zerebrale Hamatokrit niedriger ist als der in peripheren GefaBen (LARSEN u. LASSEN 1964).

Neben der grundsatzlichen physiologischen Bedeutung ist die absolute Bestimmung des zerebralen Blutvolumens notwendig als Korrekturterm bei der Bestimmung der lokalen Sauerstoff-Extraktionsrate (OER), insbesondere bei niedrigem zerebralem FluB und groBem arteriellen Anteil (FRACKOWIAK u. LAMMERTSMA 1985; LAMMERTSMA et al. 1983b). Die Be­rucksichtigung des mittleren zerebralen Blutvolumens fUhrt bei Kontrollpersonen (4.3±0.4 ml/100 g) zu einer Korrektur der Sauerstoff-Extraktionsrate (OER) der grauen Substanz urn 14%, fur die der wei Ben Substanz urn 8% (FRACKOWIAK et al. 1980a), nach anderen Studien urn 20-30% (MAZZIOTTA U. PHELPS 1986). Bei Hirntumoren ist dieser Kor­rekturterm von noch groBerer Bedeutung (LAMMERTSMA et al. 1983a; LAMMERTSMA u. JONES 1983). Der Anteil des CBV teilt sich bei Normalbefunden auf in: 70% Venen und Venolen, 10% Arterien, 20% Kapillaren (PHELPS et al. 1979 b). Der mittlere zerebrale Hamatokrit muB nach LAMMERTSMA et al. (1984a) mit 0.69 und nicht mit 0.85 angenommen werden. Die mittleren Normwerte in der Literatur fur Kontrollpersonen sind in Tabelle 4 zusammen­gestellt (Nach MAZZIOTTA u. PHELPS 1986).

d) SauerstojJmetabolismus (CMR02 ) und SauerstofJ-Extraktionsrate (OER)

30-40% des arteriell zugefUhrten zerebralen Sauerstoffes werden vom normalen Hirnge­webe extrahiert. Physiologische und pathophysiologisch veranderte metabolische Zustande konnen dazu fUhren, daB der Gewebebedarf an Sauerstoff erhoht wird. Diesem kann durch veranderte hamodynamische Bedingungen Rechnung getragen werden (CBF), in Zustanden ohne diese kompensatorische Regulationsmoglichkeit aber auch durch eine erhohte Extrak­tionsrate. Eine Erhohung des pC02, des Gewebe-pH oder der Temperatur begleiten das Absinken der Sauerstoffkonzentration im Gewebe. Allgemein ist der regionale Sauerstoffver­brauch CMR02 abhangig von dem FluB (CBF), der Extraktionsrate (OER) und der arteriel­len Sauerstoffkonzentration [02]A:

LCMR02 = LCBF x LOER x [02]A'

Die Bestimmung des zerebralen Blutflusses und der Sauerstoffextraktionsrate allein gibt daher nur ungenugende Auskunft uber Angebot und Bedarf des Hirngewebes an Sauerstoff. Uber einen weiten Bereich besteht zwischen dem zerebralen BlutfluB und dem Sauerstoffme­tabolismus eine hohe lineare Korrelation (Abb. 20) (BARON et al. 1983a, 1985a).

Dieser Ansatz wurde von JONES et al. (1976) entwickelt und von TER-POGOSSIAN u. POWERS (1958), DYSON et al. (1959, 1960), DOLLERY et al. (1960) und DOLLERY u. WEST (1960) in

Physiologie 367

grundsaJzlichen Vorarbeiten ermoglicht. Die VariabiliHit der Parameter ist regional unter­schiedlich und liegt in der GroBenordnung von ± 5% bis ±20% (FRACKOWIAK et al. 1980b; LENZI et al. 1981 a, b).

Fur den Kliniker sind diese Parameter besonders interessant, wenn es urn ZusHinde wie Ischamie und Perfusionsreserve geht. Bei Kontrollpersonen wird die Sauerstoff Extraktions­rate mit 0.37 fUr die graue Substanz und 0.41 fUr die weiBe Substanz angegeben (HUANG et al. 1983; LEBRUN-GRANDrE et al. 1983). Bei Normalpersonen besteht zwischen Perfusion und Metabolismus eine enge Korrelation, die sich dem Bedarf anpaBt (Abb. 20) (BARON et al. 1982, 1983a, 1985a; RAICHLE et al. 1976).

e) Glukosemetabolismus

Das normale Gehirn entnimmt mehr als 95% der Energie uber den Glukosemetabolismus, der somit haufig synonym mit der Bestimmung zerebraler Funktionen gleichgesetzt wird. Andererseits sind Methoden zur Bestimmung des Glukosestoffwechsels relativ unspezifisch im Hinblick auf komplexe Aufgaben, wie funktionelle Aktivierungen, Wachheitszustande,

Abb. 20. Weitgehend lineare Abhangigkeit des loka­len zerebralen BIutflusses (LCE)) vom Sauerstoff­Verbrauch (CMRO z) in 131 Hirnregionen bei 19 Kontrollpersonen tiber einen physiologisch weiten

Bereich. (Aus BARON 1983)

90

80

70

60

50

40

30

20

10

CBF (ml/100g/min)

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CMR02 ( ml ot100 g/min )

368 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

aber auch Krankheitszustande, wie etwa heredo-degenerative Erkrankungen, Epilepsien und Psychosen.

Zwei Ansatze haben sich in der quantitativen Bestimmung des zerebralen Glukosestoff­wechsels (CMRGlc) durchgesetzt, nachdem urspriinglich die Kety-Schmidt-Methode mit der Bestimmung des zerebralen Blutflusses und der arterio-venosen Glukose-Differenz verwendet wurde (KETY u. SCHMIDT 1948; KETY 1960).

Bei dem Deoxyglukosemodell werden als Tracer das Glukose-Analogon 18F-2-Fluoro-2-Deoxy-D-Glukose (FDG) oder die 2-Deoxy-D-(1-11C)-Glukose (llC-DG) benutzt (BESSEL et al. 1972; BROWNELL et al. 1980 ; ALAVI et al. 1981 a; IDo et al. 1978; REIVICH et al. 1979; SACKS et al. 1983). Uber die ersten Ergebnisse am Menschen wurde von REIVICH et al. (1979) und PHELPS et al. (1979b) berichtet (Tabelle 5). Die Modellvorstellung beruht auf folgenden Axiomen:

1. Kompetitive Wechse1wirkung des Substrates mit der Glukose, 2. Der "precursor pool" des FDG im zerebralen Gewebe hat eine relativ schnelle Turnover-Rate, 3. das Endprodukt der FDG, (FDG-6-P04), wird nicht weiter metabolisiert und hat nur eine geringe Dephos­phorilisierungsrate (GALLAGHER et al. 1978; PHELPS et al. 1979b), und 4. die Plasmaaktivitat kann der FDG zugeordnet werden.

Tabelle 5. Lokale metabolische Raten des Glukosestoffwechsels (LCMRGI) bei gesunden Kontrollpersonen. Mitte1werte (l1mo1j100 gjmin) und Standardabweichung

REIVICH et al. MAZZIOTTA et al. SCHWARTZ et al. HEISS et al. (1979) (1981) (1983) (1984)

Frontaler Kortex 46±1 43±10 32±7 40±6 Parietaler Kortex 38±6 43±10 30±6 36±4 Okzipitaler Kortex 37±9 24±5 32±6

Primar visuell 57±8 47±11 31±6 43±7 Temporaler Kortex 45 44±11 24±6 33±6 Insularer Kortex 33±6 39±7 Gyrus cinguli 43±12 34±7 42±6 Nucleus lentiformis 36±2 44±8 33±4 42±10 Nucleus caudatus 38±3 38±8 30±6 40±8 Thalamus 41±1O 36±7 28±7 37±9 Hippocampus 34±2 25±7 28±5 Pons 19±6 Mesenzephalon 23±6 Frontale weiSe Substanz 20±10 18±5 Okzipitale weiSe Substanz 24±3 17±6 Centrum semiovale 21 ±1 29±7 15±4 16±3

Diese Ansatze wurden yom Sokoloff-Modell ftbernommen, das mit der traumatischen 14C-Methode entwicke1t wurde (SOKOLOFF et al. 1977; SOKOLOFF 1981).

Das Glukosemodell wurde von RAICHLE et al. (1975, 1978) vorgeschlagen, und von HEISS et al. (1981, 1983a), VYSKA et al. (1985) und BLOMQUIST et al. (1985) in klinischen Studien angewandt. Den theoretischen Vorteilen des kinetischen Modelles und der kiirzeren Halb­wertszeit des llC gegeniiber der des 18F bei der FDG-Methode stehen Nachteile in der MeBbarkeit, z.B. der Beriicksichtigung der Metabolite und der Riickdiffusion, entgegen.

Physiologie 369

Normalwerte k6nnen sowohl fur mehr anatomisch orientierte Verteilungen, aber auch entsprechend physiologischen Punktionen angegeben werden (Abb. 21). In Tabelle 5 sind Glukose-Stoffwechselstudien bei gesunden Versuchspersonen zusammengefaBt. Bei diesen "Normalwerten" mussen insbesondere neben physiologischen Schwankungen aufgrund funk­tioneller Aktivierungen (abgedunkelter Raum etc.) die meBtechnischen Limitationen mit den regionalen und tracerabhangigen Variabilitaten und Reproduzierbarkeiten, so etwa der "lumped constant" berucksichtigt werden. So wird die "lumped constant" fur [18p]PDG mit 0.52±0.03 und fUr F1C]DG mit 0.56±0.04 angegeben (METTER et al. 1983a, MAZZIOTTA u. PHELPS 1986). BARON et al. (1982) bestimmten die Extraktionsfraktionen der Glukose bei kombinierter Messung der zerebralen Perfusion zu 17% fur die graue Substanz und 24 % fUr die wei Be Substanz, bei einem Mittelwert von 19 ± 3 %.

ECAT III IMAGES FDG IN NORMAL BRAIN

UCLA SCHOOL OF MEDICINE

Abb. 21. 18F-FDG-Funktionsbilder, die mit dem ECAT-III-Tomographen gewonnen wurden. 8 transaxiale Schnitte in gleichen 5 mm Abstiinden parallel zur Kanthomeathal-Linie (CML) . Das Auf1osungsvermogen betriigt in der transversalen Richtung etwa 5 mm, in der axialen Richtung etwa 9 mm. Es liiSt sich besonders an der Darstellung der Basalganglien abschiitzen. Die Grauwerte geben die metabolischen Raten fur Glukose

(CMRGl) in Ilmol/100 g/min an. (Aus MAZZIOTTA U. PHELPS 1986)

f) Proteinsynthese

Der Aminosauremetabolismus ist weniger fUr verschiedene kurzzeitige funktionale Zu­stande, sondern fUr die Synthese der Proteine und Neurotransmitter von Bedeutung. Die M6glichkeiten zur quantitativen Beurteilung der Proteinsynthese (PS) werden mit ihren Randbedingungen bestimmt durch die Stoffwechselwege und die Annahme und Validisierung eines kinetischen Modells. Nach grundsatzlichen autoradiographischen Studien von SMITH et al. (1980), haben insbesondere PHELPS et al. (1982, 1984) und BUSTANY et al. (1981, 1982, 1983a, b) quantitative "Normalwerte", so fur llC-L-Methionin mit 0.18 ±0.06 nmol/min/g und fur llC-L-Leucin mit 0.61 ±0.18 nmol/min/g, angegeben. Die grundsatzlichen Kriterien, die diese quantitativen Daten beleuchten, werden in Abschnitt B.VII diskutiert.

370 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

g) Neurorezeptoren und Pharmaka

Die Positronen-Emissionstomographie ermoglicht die bildliche Darstellung und die Quantifizierung von Neurotransmittern und ihren Rezeptoren im Gehirn. Charakteristisch fUr diese Rezeptoren sind (MINTUN et al. 1984):

I. Die RezeptorpUitze sind bzgl. der Zahl begrenzt (Bmax), haben eine hohe AffinWit zum Liganden Ki) 1 und werden schon bei relativ k1einen Liganden-Mengen gesattigt (BmaxKi) 1).

II. Die Bindungen sind sehr spezifisch. III. Die gebundenen Liganden haben spezifische pharmakologische Eigenschaften.

Voraussetzungen sind folgende Randbedingungen (YOUNG et al. 1986):

1. Das Radiopharmakon muB nach intravenoser Applikation bei hoher Extraktionsrate die Blut-Hirn-Schranke passieren.

2. Das Radiopharmakon muB eine hohe chemische Affinitat (> 10 - 9 M) und Spezifitat zu dem entsprechenden Neurorezeptor besitzen; bei multiplen Rezeptorsystemen sollte eine anatomische Trennbarkeit mit den bildgebenden Verfahren moglich sein.

3. Das Radiopharmakon darf nur unwesentlich yom Rezeptor dissoziieren (Dissoziations­konstante) und nur < 5% der Rezeptorplatze besetzen.

4. Das Radiopharmakon oder seine Metabolite miissen in niedriger Konzentration im Plasma schnell geklart werden (Clearance), urn einen hohen Kontrast zwischen Rezeptor und Umgebung zu gewahrleisten; weiterhin muB die Clearance von den unspezifischen Rezeptorplatzen groBer sein als die der spezifischen.

Wegen der Bedeutung bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen des dopaminergen Stoffwechsels wurde besonders intensiv das prasynaptische 18p-6-Fluorodopa untersucht (Abb. 22) (PIRNAU et al. 1975; GARNETTet al. 1983, 1984a, b; LEENDERS et al. 1984b). Neben Normalwerten existieren auch systematische bildliche Darstellungen. Pharmakologisch fUhrt das L-DOPA zu einer deutlichen Erhohung des zerebralen Blutflusses iiber eine Vasodilata­tion, ohne begleitende Stimulation des regionalen Sauerstoffmetabolismus (INOUE et al. 1985; LARSON U. DI CHIRO 1985; LEENDERS et al. 1985; WAGNER et al. 1983). Die postsynaptische Rezeptorverteilung wurde mit llC-3-N-Methyl-Spiperon und 18P-Spiperon untersucht (LEENDERS et al. 1984b; MINTUN et al. 1984; WAGNER et al. 1984; WONG et al. 1984a, b). Weitere Liganden fUr Dopaminrezeptoren sind: llC-Pimozid (BARON et al. 1983c, 1985b), lsP-Spiroperidol (WELCH et al. 1984), 76/7 7Br-Spiroperidol (LARSON u. DICHIRO 1985; MA­ZIERE et al. 1984), llC-Rac1oprid (PARDE et al. 1985) und llC-3-Acety1cyc1ofoxy (LARSON U. DICHIRO 1985).

Untersucht wurden weitere Liganden, wie lsP-Haloperidol (TEWSON et al. 1980; ZANZO­NICO et al. 1983), llC-Diphenylhydantoin (BARON et al. 1983b), llC-Chlorpromazin, Imipra­min (SOUSSALINE et al. 1979; SYROTA et al. 1981 b), llC-Propanolol (BERGER et al. 1982), der Serotonin-Antagonist llC-Ketanserin (BERRIDGE et al. 1983), Butyrophenonderivate (STOCKLIN 1985), llC-Plunitrazepam als Benzodiazepinrezeptor und llC-RO 15.1788 als Benzodiazepinantagonist (MAZIERE et at. 1984).

Das durch Naloxan spezifisch inhibierbare Opiat llC-Carfentanil (Endorphinrezeptor) wurde eingehend von PROST et al. (1985) untersucht (Abb. 23) wie auch das llC-Diprenor­phin (JONES et al. 1985) sowie llC-Quinuc1idinyl-Benzylat-Methiodid und 123I_IQNB fUr muskarinerge Azety1cholin-Rezeptoren (DRAYER et al. 1982; ECKELMANN et al. 1984).

Diese teilweise auch systemisch (u.a. kardial und pulmonal) wirksamen Antagonisten bzw. Rezeptoren sind intensiv in Einze1beispielen dokumentiert, klinische Studien, die die pharmakologischen und neurologischen Erwartungen belegen konnten, stehen jedoch noch nicht zur VerfUgung.

Physiologie 371

Abb. 22. SeIektive Darstellung der prasynaptisehen Dopaminverteilung in den Basalganglien naeh Applikation (i.v.) von 40 mCi 6- 18F-Fluoro-L-Dopa dureh Dopamin und seine Metabolite bei einer Kontrollperson. Die postsynaptisehe Rezeptorweehselwirkung liiBt sieh mit llC-Methylspiperon dokumentieren. (Aus GAR-

NETT et al. 1983)

Abb. 23. Darstellung von Opiat-Rezeptoren im mensehliehen Gehirn, 30-60 min naeh i.v.-Applikation von 25 mCi l1C-Carfentanil (80 ng/kg). Die Transversalsehnitte Iiegen 7.2, 4.0 und 0.8 em oberhalb der Kantho­meatal-Linie. Die mittlere Reihe zeigt, daB > 90% der spezifisehen Rezeptoren in Thalamus und Basalgan-

glien dureh den Antagonisten (+) Naloxon bloekiert werden. (Aus FROST et al. 1984a, b)

372 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

h) Gewebe-pH

Der zelluHi.re Metabolismus, so etwa die Glykolyse (Phosphofruktokinase, Hexokinase), ist yom intrazelluHi.ren pH abhangig, fur den als Normwert 7.0-7.1 angegeben wird (SYROTA et al. 1983a, 1985a, b). Daruberhinaus moduliert der pH die elektrische Leitflihigkeit axona­ler Membrane (BERRIDGE et al. 1982; ROTTENBERG et al. 1983, 1985). Das nicht metabolisierte llC-DMO (5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-Dion) wird als Indikator bei der PET verwendet, mit dem Hintergrund, daB bei verschiedenen Erkrankungen (Ischamie, Tumore, Anfallslei­den) der pH und infolgedessen auch verschiedene metabolische Funktionen verandert sind (RAICHLE 1983; SIESJO et al. 1981). Wegen meBtechnischer Limitationen des metabolisierten CO2 ist dieses Pharmakon zur pH-Bestimmung nicht sicher geeignet (BROOKS et al. 1984a; BUXTEN et al. 1984; RAICHLE et al. 1979).

i) Funktionelle Aktivierungen

Roy u. SHERRINGTON (1890) und ALEXANDER (1912) postulierten bereits vor nahezu 100 Jahren die enge Beziehung zwischen Anderungen funktionaler Aktivitat des Gehirnes und denen des Blutflusses und Metabolismus. Vor einer Beurteilung des pathologischen Zustandes gilt es demnach, zunachst die Auswirkungen sensorischer Stimulationen und der Deprivation zu untersuchen. Studien uber den Glukosemetabolismus und den BlutfluB zu dieser Proble­matik wurden vornehmlich in den Zentren in Los Angeles (MAZZIOTTA et al. 1981, 1984, 1985b; MAZZIOTTA U. PHELPS 1984, 1986). S1. Louis (REIVICH et al. 1985) und Kaln (HEISS et al. 1985 a, b) durchgefiihr1.

Bei der Basisuntersuchung liegen die Kontrollpersonen nach eingehender Aufk.larung in einem ruhigen abgedunkelten Raum, in dem sie wahrend der Studie nicht angesprochen werden. Die Ohren sind lautdicht verschlossen, die Augen sind geschlossen und 15-30 Minu­ten nach Legen der Zugange wird der Tracer appliziert. In der Regel wird bei diesem Zustand eine Seitendifferenz des Metabolismus (links> rechts) beobachtet (MAZZIOTTA u. PHELPS 1986).

Die Ergebnisse lassen sich wie folgt strukturieren und zusammenfassen:

1. Starke und Symmetrie (anterior-posterior, links-rechts) des Glukosemetabolismus in Ab­hangigkeit von den Basis-Testbedingungen (MAZZIOTTA et al. 1982a, b).

2. Quantitative Korrelation des regionalen zerebralen Glukosemetabolismus mit verschieden komplexen Stadien visueller Aktivierung (Abb.26) (GREENBERG et al. 1981; MAZZIOTTA et al. 1983a, b; PHELPS et al. 1981 b; REIVICH et al. 1981) wie auch Sakkaden (Fox et al. 1985b).

3. Hemispharen-Lateralisation mit EinfluB auf den Stimulus-Inhal1. Visuelles System (MAZ­ZIOTTA et al. 1983a), auditives System (Abb. 25) (MAZZIOTTA et al. 1982b).

4. Effekt der Lateralisation nach verschiedenen, rationalen teilweise komplexen Aufgaben. Auditives und visuelles System (Abb.24) (PHELPS et al. 1981 b, 1982; MAZZIOTTA et al. 1982a, b).

5. Subkortikale Antwort (Nucleus caudatus, Thalamus) auf sensorische Stimuli. Auditives System (MAZZIOTTA et al. Neurology, in press), sensorische Stimuli (Zerebellum) (Fox et al. 1985c)

6. Korrelation zwischen der Physi%gie, der Klinik und der PET mit den durch sie dokumen­tierten somatosensorischen und motorischen Bahnen, u.a. Gedachtnisleistungen, motorische Leistungen (GREENBERG et al. 1981; PHELPS et al. 1981 a, b; REIVICH et al. 1979, 1981, 1983; REIVICH u. GUR 1985; BUCHSBAUM et al. 1983).

7. Korrelation zu kognitiven und emotionalen Effekten (GUR et al. 1983; MAZZIOTTA et al. 1985b; MAZZIOTTA U. PHELPS 1986; REIVICH et al. 1983).

25

Physiologie 373

Abb. 24. Topographische und quantitative Darstellung der Hirnregionen wahrend differenzierter sensorischer, sensomotorischer, motorischer und kognitiver Reizungen und Aufgaben. (UCLA, School of Medicine, USA)

60

50

40

30

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Alternating checkerboard 26 26

Abb. 25. Wahrend des H6rens einer Erzahlung werden bei einer Versuchsperson (untere Rt;ihe) gegeniiber einer Kontrollperson ohne auditive Reizung (ohere Reihe) der auditive Kortex in der hinteren Henleschen Querwindung des Temporallappens und nach Aufforderung des Erinnerns der Hippokampus aktiviert. (Aus

MAZZIOTTA et al. 1983)

Abb. 26. Relative Anderung des Glukosestoffwechsels im vi sue lien Kortex in Anhangigkeit von der Reizung. PVC: primarer visueller Kortex, AVC: visueller Assoziationskortex. (Aus PHELPS et al. 1981 b)

374 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwend~ng der Positronen-Emissionstomographie

Ohne Hinweise auf ein lokalisierbares Schlafzentrum beobachten HEISS et al. (1985a) bei schlafenden Versuchspersonen einen global verrninderten Glukosemetabolismus im Be­reich der GroBhirnrinde und der basalen Strukturen ·g~geniiber dem Wachzustand. In Traum­zustanden weisen in erster Linie der visuelle Kortex und Anteile des Temporal- und Frontal­lappens einen erhohten Glukosemetabolismus auf.

Entsprechende Untersuchungen wurden auch fUr die Bestimmung des zerebralen Blutflus­ses (CBF) durchgefiihrt, wobei teilweise die bekannte Kopplung des CBF an neuronale Funktionen und den Metabolismus beobachtet wird. (Fox et al. 1984; Fox u. RAICHLE 1985; KEARFOTT et al. 1983b; LAUTER et al. 1983; LEBRUN-GRANDIE et al. 1983; RAICHLE et al. 1976; ROLAND et al. 1981, 1982).

k) Altersabhangigkeit

Wahrend mit der Transmissions-Computertomographie deutlich unterschiedliche mor­phologische Strukturen im Sinne von Dilatationen und Atrophien der Ventriculi und Sulci mit zunehmendem Alter bei gesunden Kontrollpersonen beobachtet werden, ist der globale und regionale Glukosemetabolismus weitgehend unabhangig vom Alter, wie DE LEON et al. (1984) an etwa 40 Personen zeigen konnten (HIGHES u. GRADO 1981; ZATZ et al. 1982). METTER et al. (1984) berichten von diskreten regionalen Umverteilungen. Statistisch nicht signifikant, aber konstant wird iiber einen "hypofrontalen" Zustand berichtet, im Mittel: 1:..= -26% (KUHL et al. 1982c), der aber von anderen Beobachtern nicht gefunden wird (DE LEON u. GEORGE 1983; DE LEON et al. 1983a, b; DUARA et al. 1983, 1984; FERRIS et al. 1983; HAWKINS et al. 1983a; RAPOPORT et al. 1983).

Fiir den Sauerstoffmetabolismus geben DAVIS et al. (1983) bei vier alteren Personen niedri­gere Werte als bei Jiingeren an, wahrend bei 8 Kontrollpersonen keine Unterschiede gefunden werden. Zu ahnlichen Ergebnissen komrnen in einer systematischen Studie an 32 Kontrollper­sonen LAMMERTSMA et al. (1981) und FRACKOWIAK et al. (1985), die von einem Einschnitt im Stoffwechsel der grauen Substanz, nicht der weiBen, bei der 5. Lebensdekade berichten, sowie PANTANO et al. (1984) bei 27 Probanden et al. (1984) bei 27 Probanden (im Mittel 1:..= -17%). Wahrend die CMR02 (ab 180 ~mol 02jminj100 g) und der zerebrale BlutflufJ im Alter erniedrigt sind, werden die SauerstofJextraktionsrate (OER) und der arteriovenose Sauerstoffgradient normal oder erhoht beobachtet.

Die Autoren diskutieren einen progressiven Verlust kortikaler Neurone undjoder eine verrninderte Aktivitat der erhaltenen sowie eine Verringerung der Kapillardichte. Weiterhin muB die Moglichkeit eine altersabhangigen Verrninderung kognitiver Aktivitaten erwogen werden (CUTLER et al. 1984; RmGE et al. 1985).

Fiir den postsynaptischen Dopaminrezeptor llC-3-N-Methylspiperon wird eine mit dem Alter geringere Rezeptordichte angegeben, wobei dieser Effekt bei Mannern offensichtlich ausgepragter ist als bei Frauen (WONG et al. 1984a, b).

Uber Studien an Kindern liegen nur vereinzelte Mitteilungen vor (CREMER et al. 1982).

2. Zerebro-vaskuHire ~rkrankungen

Fragestellung. Vaskulare Erkrankungen des Nervensystems stellen die haufigsten Proble­me innerhalb der neurologischen Erkrankungen dar. Der traditionelle diagnostische Weg fUhrt iiber Computertomographie, Kernspintomographie und Angiographie, ist also morpho­Iogisch orientiert, wahrend ein pathophysiologisches Verstehen Daten quantifizierbarer, re­gionaler und metabolischer Funktionen erfordert.

Nicht ein einzelnes Ereignis, sondern eine Reihe pathophysiologischer Vorgange in Foige einer Ischamie sind verantwortlich fUr die Frage, ob die Funktionsstorung reversibel bIeibt,

Zerebro-vaskuliire Erkrankungen 375

oder ob irreversible morphologische Zerstorungen folgen, wobei Dauer, Lage, Ausdehnung und Schweregrad der Durchblutungsstorung von entscheidender Bedeutung sind (MAZZIOTTA u. PHELPS 1986).

Unabhangig von dem pathophysiologischen Verstandnis, der Prognose und der konserva­tiven Therapie haben diese Untersuchungen nach den SchluBfolgerungen einer ECjIC Bypass Study keine Bedeutung fUr das chirurgische Vorgehen. Die extra-intrakranielle Anastomose ist danach nicht effektiv in der Pravention zerebraler Ischamien bei Patienten mit arterioskle­rotischen Veranderungen, die die Versorgungsgebiete der Aa. carotis et cerebri media betref­fen. In einer internationalen randomisierten Studie wurden 1377 Patienten iiber einen mittle­ren Zeitraum von 56 Monaten beobachtet. Operativ versorgte Patienten mit schweren Steno­sen der A. cerebri media und solche mit persistierenden ischamischen Symptomen hatten sogar eine signifikant schlechtere Prognose als eine Kontrollgruppe (EC/IC Bypass Study Group 1985).

Kritisch ist dieser wichtigen Studie gegeniiber anzumerken, daB keine metabolischen Para­meter bei der Beurteilung und Diskriminierung herangezogen wurden. So zeigen Ergebnisse einer Untersuchung der Perfusion und des Sauerstoffwechsels an 12 Patienten mit Insult, daB eine nach diesen funktionellen Kriterien gestellte Indikation zur oder Ablehnung der Bypass-Operation noch nicht abschlieBend beurteilt werden sollte (SAMSON et al. 1985). Viel­mehr wird die Notwendigkeit der Bestimmung regionaler, quantitativer und metabolischer GroBen deutlich, die nur mit Hilfe der Positronen-Emissionstomographie moglich erscheint (MEHDORN et al. 1985; HEISS 1986). Dabei miissen jedoch wegen der instabilen pathophysiolo­gischen Situation, die bei akutem Insult besteht, insbesondere Randbegrenzungen von Seiten der physiologischen Modelle und der MeBtechnik beriicksichtigt werden (MIES et al. 1983).

a) Pathophysiologie

Eine unzureichende Blut- und Sauerstoffzufuhr impliziert Veranderungen des Metabolis­mus, beim Hirn in erster Linie der Glykolyse und der weiteren primaren (ATP, PCr) und sekundaren Energiereserven. Erst dieses fiihrt zu elektrophysiologischen Anderungen der Nervenzelle nach homoostatischen Storungen (Kalium, Natrium, Kalzium) an der Ze11mem­bran. Daraufhin werden weitere pathogene Mechanismen induziert, wie die Freisetzung und Produktion von Fettsauren, Leukotrienen, Prostaglandinen und Endoperoxidasen. Mit der Laktat-Produktion und der pH-Veranderung ist schlieBlich auch eine Storung der Blut-Hirn­Schranke verbunden (HEISS 1985).

b) BlutjlujJ, Blutvolumen und SauerstoJfmetabolismus

1m folgenden solI versucht werden, den zeitlichen Ablauf einer verschiedengradigen Perfu­sionsstorung mit den entsprechenden metabolischen Veranderungen aufzuzeigen (Tabelle 6). Das Primarereignis ist ein Abfa11 des zerebralen Perfusionsdruckes (CPP), der zunachst im Sinne einer Autoregulation kompensatorisch durch eine Vasodilation der prakapillaren Ge­faBe ausgeglichen wird (LCBV erhoht), wobei der S~uerstoffmetabolismus (LCMR02 ,

LOER) normal bleibt (Abb. 27) (POWERS u. RAICHLE 1985). Neurologische Symptome treten dann relativ diskret, teilweise in Form von transitorischen ischamischen Attacken (TIA) auf. Reichen die hamodynamischen Reserven, etwa infolge zu geringer GefaBreagibilitat im Anfangsstadium eines Infarktes, nicht aus, oder sind die Grenzen der Autoregulation erreicht, so wird ein fast normaler Sauerstoffverbrauch (LCMR02) trotz vermipderten zere­bralen Blutflusses (CBF) in einem Ubergangsstadium durch eine gesteigerte Extraktion (LOER) bei vermehrtem Blutvolumen (LCBV) gewahrleistet (WISE et al. 1983a, b). Diese Anpassung an den Bedarf etwa innerhalb von 3 Tagen nach dem Primarereignis wird mit

376 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

TabeUe 6. Mogliche pathophysiologische Abfolge metabolischer Parameter im mensch lichen Gehirn bei Er­niedrigung des zerebralen Perfusionsdruckes, von geringer Hypoperfusion bis zum Infarkt. (Nach FRACKO­

WIAK U. WISE 1983; MAZZIOTTA u. PHELPS 1986)

Erniedrigte hamodyn. Reserve

Erniedrigter Sauerstoff Extraktionsreserve Ischamie Friiher Infarkt Spater Infarkt

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Erniedrigt

Erniedrigt Variabe1 Erniedrigt

Abb. 27. Kompensatorische Regulationen nach regionaler zerebraler Minderperfusion. Auf eine Abnahme des zerebralen Perfusionsdruckes (CPP) erfolgt im Sinne einer Autoregulation eine Dilatation der prakapilla­ren WiderstandsgefaBe. Der zerebrale BlutfluB (CBF) und der Sauerstoff-Metabolismus (CMR0 2 ) bleiben so noch erhalten. Nach maximaler kompensatorischer Dilatation fiihrt ein weiterer Abfall des regionalen Perfusionsdruckes zu einer Erniedrigung des Blutflusses. Zur Aufrechterhaltung des Sauerstoffmetabolismus erhoht sich die Sauerstoff-Extraktionsrate (OEF). Erst wenn dieser kompensatorische Mechanismus nicht

mehr ausreicht, beginnt das klinische Bild des Infarktes. (Nach POWERS u. RAICHLE 1985)

dem Begriff "misery" oder "critical perfusion" beschrieben (Abb. 28, Tabelle 6) (BARON et al. 1981 b, c; FRACKOWIAK et al. 1984; GmBs et al. 1983a, b, 1984; POWERS et al. 1983, 1984, 1985a, b; POWERS u. RAICHLE 1985). '

Friihe Stadien eines Infarktes zeichnen sich durch einen erniedrigten Sauerstoff-Metabo­lismus aus, wahrend Blutvolumen (BV) und Sauerstoff-Extraktionsrate (CMR02 ) in dieser Ubergangsphase nicht einheitlich verandert sind (LENZI et al. 1981 a, b; 1982). Bei einer weitergehenden Ischamie (LCBF erniedrigt) sind die funktionellen Reserven ersch6pft, der Sauerstoffbedarf (LCMR02 ) wird trotz teilweise erh6hter Extraktionsrate (LOER; LCBFj LCBV > 5.5; Norm: LCBFjLCBV = 10) nicht mehr ausreichend gedeckt. Dieses geschieht in deutlicher Abhangigkeit von der Dauer und dem Schweregrad der Minderperfusion und

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Zerebro-vaskulare Erkrankungen

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377

Abb. 28. Kritische Perfusion (oben) und "Luxus-Perfusion" (unten) . Das klinische Beispiel zeigt den Ubergang von erh6hter Sauerstoff-Extraktion (LOER) zu einer erniedrigten LOER mit erniedrigtem Sauerstoff-Metabo­lismus (LCMRO z) (8 Stunden und 96 Stunden nach Beginn der neurologischen Symptomatik aufgrund

einer Ischamie, ohne Anderung des klinischen Zustandes). (Aus FRACKOWlAK U . WISE 1983)

ist mit neurologisehen und klinisehen Symptomen verbunden (FRACKOWIAK u. WISE 1983; WISE et al. 1983).

Besonders eine gelegentlieh erhohte zerebrale Perfusion zu diesem Zeitpunkt oder spater bei bereits eingetretenem Zelltod, der LASSEN (1966) das Attribut "Luxus-Perfusion" gegeben hat, wird auf eine gestorte vaskulare Autoregulation, kapilUire Hyperplasie oder aueh eine Postinfarkt-Hyperperfusion zuriiekgefUhrt. Diese relative Luxusperfusion kann mit hohen, niedrigen oder normalen Werten des CBF korreliert sein. Der Zelluntergang ist mit einer zerebralen Minderperfusion gekoppelt, wobei die Sehwelle in der GroBenordnung von 20 ml/ min/l00 g liegt (ACKERMAN et al. 1983a, b; WISE et al. 1983).

1m weiteren Verlauf, etwa 24 Stunden naeh dem Primarereignis, sinkt der Sauerstoffmeta­bolismus weiter ab, wahrend die Extraktionsrate sehlieBlieh fast "normale" oder nur leieht erniedrigte Werte erreieht. Die Perfusion ist gelegentlieh hoher als es der Stoffweehsel erfor­dert. Das Gewebe ist irreversibel zerstort, eine Nekrose ist eingetreten, die mit morpholo­gisehen Verfahren, wie der CT, naehgewiesen werden kann, soweit nieht das Stadium des "Fogging" vorliegt.

Es hat sieh gezeigt, daB der zerebrale BlutfluB allein kein geeignetes MaB fUr die Prognose eines Hirnareals und des Patienten bei zerebraler Isehamie bietet, dagegen sind Parameter des Sauerstoffmetabolismus (CMR02, OER) verlaBliehere Pradiktoren des pathologisehen und klinisehen Befundes (Abb. 29). Sind beide Werte unter einer kritisehen Sehwelle (LCMR02 < 58 /lmol 02/min/100 g oder < 40% im Vergleieh zur kontralateralen Seite, LOER), so ist dieses synonym mit dem Zelltod (ACKERMAN et al. 1981 b, e; BARON et al.

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Zerebro-vaskuliire Erkrankungen 379

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Abb. 30. CT-(a), 18F -CH3- und 18FDG-PET-Bilder einer 49jiihrigen Patientin mit Infarkt in der Capsula interna links. b Verminderte Durchblutung im Infarkt, in benachbarten Basalganglien und durch Inaktivie­rung im kontralateralen Kleinhirn ; im dartiberliegenden Frontallappen Hyperperfusion durch kompensatori­sche Steigerung der Kollateraldurchblutung. c Verminderung der Stoffwechselraten im Infarkt, in Basalgan­glien und Thalamus, in wei ten Teilen der homolateralen Hirnrinde - auch im hyperperfundierten Frontallap­pen - und im kontralateralen Kleinhirn. d Bild der Relation von Durchblutung zu Stoffwechsel in einzelnen Regionen : Entkoppelung mit maximaler Durchblutungsminderung im Infarkt und relativer Hyperperfusion

im link en Frontallappen und im Kleinhirn. (A us HEISS et al. 1985b)

.. Abb. 29a-g. Unterschiedliche Darstellung eines Infarktes im Gebiet der A. cerebri media rechts bei einem 56jiihrigen Patienten in CT, MRI, 18F -CH3 und 18FDG-PET. a-c CT und MRI 45, 55 und 65 mm tiber CML : 1m CT stellt sich das infarzierte Areal dar; in MRI-Multi-Echo-Technik mit einer Repetitionszeit von 650 ms und Echozeiten von 50, 100, 150 und 200 ms stell ten sich in den T I -gewichteten Bildern (kurze Echozeiten) anatomische Details mit hohem Auflosungsvermogen, in den T 2-gewichteten Bildern pathologi­sche Veriinderungen mit maximal em Kontrast dar : zusiitzlich zum infarzierten Gewebe bildet sich das perifo­kale Odem in den T 2-gewichteten Aufnahmen abo d 18F -CH3-Bilder 3 Tage nach Insult zeigen Ausdehnung der primiiren Durchblutungsstorung und inaktivierungsbedingte Perfusionsminderung im kontralateralen Kleinhirn. e In den FDG-Bildern nach Insult reicht die Stoffwechselstorung weit tiber das Gebiet der vermin­derten Durchblutung hinaus; die Verteilung ist iihnlich den T rgewichteten MR-Bildern, zusiitzlich zeigen aber Basalganglien, Thalamus und kontralaterales Kleinhirn durch Inaktivierung verminderte Stoffwechselra­ten. f 18F -CH3-Bilder 17 Tage nach Insult zeigen Reperfusion in einigen Infarktbereichen. g In den 18FDG_

Bildern zeichnet sich die Ausdehnung des Defektes abo (Aus HEISS et al. 1985b)

b

d

380 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung def Positronen-Ernissionstomographie

1979, 1981 a-c; 1985a; FRACKOWIAK u. WISE 1983; LENZI et al. 1978a, b, 1979; SHISHIDO et al. 1984; WISE et al. 1983).

Metabolische Beurteilungen revaskulierender chirurgischer MaBnahmen anhand kli­nischer Kriterien bestatigen diese Ergebnisse und fiihren zu entsprechenden therapeutischen (EC-IC-bypass)-Indikationen (ACKERMAN et al. 1983; BARON et al. 1981c; FRACKOWIAK u. WISE 1983; GRUBB et al. 1979; WISE et al. 1983b; YAMAMOTO et al. 1977).

Dieser zeitliche Verlauf der fokalen zerebrovaskularen Erkrankung hat noch Variationen bzgl. kortikaler und subkortikaler Areale, z.B. was die tieferen Bereiche der Basal-Ganglien betrifft. So betragt im Basalganglienbereich die OER etwa 0.45, verglichen mit 0.67 im kortikalen Bereich. Die Autoren interpretieren diese lokalen Unterschiede mit den verschiede­nen Versorgungstypen, entsprechend der Moglichkeit kollateraler Versorgung (WISE et al. 1983a, b).

Die ersten wissenschaftlichen und klinischen PET -Studien wurden in der Regel erst mehr als 3 Tage nach dem Insult durchgefiihrt und haben dementsprechend von einem geringeren Sauerstoffmetabolismus, einer varia bien Perfusion, teilweise von einer Luxusperfusion und einer erniedrigten Sauerstoffextraktionsrate berichtet. Die Korrelation zur morphologisch orientierten CT war dem Zeitpunkt entsprechend meistens relativ gut (ACKERMAN et al. 1981 a, 1984; BARON et al. 1978, 1979, 1981 a, b; LENZI et al. 1978a, b, 1981 a, b; 1982).

Zur Problematik der transitorisch ischamischen Attacken (TIA) liegen nur relativ wenige metabolische Studien VOL Entsprechend der Vielzahl der moglichen pathophysiologischen Mechanismen werden nach der meist intermittierenden neurologischen Symptomatik un­auffallige Befunde (CBF, OER), aber auch kombinierte und entkoppelte funktionelle Ver­anderungen (CBF, CMR02 ) mit erhohter und erniedrigter OER beschrieben (BARON et al. 1978; CELESIA et al. 1983; DONNAN et al. 1983; ROUGEMONT et al. 1982).

c) BlutflufJ, Sauerstoffmetabolismus und Glukosemetabolismus

tiber die gleichzeitige Bestimmung des zerebralen Blutflusses und des Glukosemetabolis­mus liegen nur Studien zu einem relativ spaten Zeitpunkt nach dem Primarereignis des Infarktes VOL Gemeinsam ist diesen Beobachtungen, daB nie eine gesteigerte Glukose-Auf­nahme in ischamischen Bereichen gefunden wurde. Allerdings war der Glukosmetabolismus, ahnlich dem Sauerstoffmetabolismus, teilweise relativ weniger erniedrigt als die entsprechende Perfusion. Die Ausdehnung des Befundes war im Funktionsbild der PET immer ausgedehnter als die entsprechenden morphologischen Veranderungen in der CT oder dem MRI (Abb. 30, 31) (CELESIA et al. 1983; HEISS et al. 1985b; KUHL et al. 1980b; PHELPS et al. 1981 a).

Die gleichzeitige Bestimmung der zerebralen Perfusion (LCBF), des Glukose (LCMRGlc)- und Sauerstoffmetabolismus (LCMR02 ) hat gezeigt, daB die Glukose-Auf­nahme in infarzierten Bereichen in der Regel weniger erniedrigt ist als die LCMR02 , aller­dings liegen noch keine differenzierten Studien iiber die zeitliche Abhangigkeit des Ge­schehens auch fUr den CBF und die CMR02 vor (FRACKOWIAK u. WISE 1983; GmBs et al. 1983a, b; WISE et al. 1983).

In Hypothesen fUr diese Entkopplung der metabolischen Parameter werden diskutiert: 1. irreversible Storung des oxidativen mitochondrialen Metabolismus der Karbonsauren bei Erhalt des Embden-Meyerhof-Zyklus, 2. anaerobe Glykolyse der Makrophagen im Infarkt­Bereich und 3. Invaliditat des Glukose-Modells (FDG, lumped constant) (BARON et al. 1985a; GmBs et al. 1983a, b; MAZZIOTTA U. PHELPS 1986; SmsJo 1978). Die Schwelle von der Ischamie zum irreversiblen Infarkt wird bei einem zerebralen BlutfluB (CBF) von 15 ml/ 100 g/min und einem Sauerstoffmetabolismus (CMR02 ) von 1.3 ml/100 g/min angegeben (POWERS et al. 1985a, b).

a

b

c

Zerebro-vaskuliire Erkrankungen 381

Abb. 31a-e. CT- (a) und MRI-(Multi-Echo-Tech­nik) (b) und FDG-PET-Bilder (c) einer 26jiihrigen Patientin mit Infarkt nach VerschluB der A. cere­bri media links. Am 2. Tag nach Insult ist die Ausdehnung des Infarktes im CT noch nicht er­kennbar, im T z-gewichteten MRI deutlich ab­grenzbar. 1m fruhen Stadium (d) ist der Stoff­wechsel im gesamten Gehirn stark beeintriichtigt, im infarzierten Bereich finden sich Areale mit ge­steigerter Glukoseaufnahme als Hinweis auf an­aerobe Glykolyse. e 31 Tage nach dem Insult fin­det sich ein ausgedehnter Defekt mit verminder­tern Stoffwechsel und Inaktivierung morpholo­gisch intakter Hirnstrukturen (Thalamus, kontra­laterales Kleinhirn). Der Stoffwechsel in den an­deren Hirnregionen hat sich mit Besserung der BewuBtseinslage normalisiert. (Aus HEISS et al.

1985b)

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382 O. SCHOBER und GA. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

d) Blut-Hirn-Schranke, Gewebe-pH

Neben den Wechselwirkungen von BlutfluB, Sauerstoff- und Glukosemetabolismus sowie dem Blutvolumen ist auch der zerebrale Gewebe-pH mit der Blut-Hirn-Schranke in infarzier­ten Bereichen verandert (KOGURE et al. 1980; SIESJO 1978).

Infarkte mit verminderten Stoffwechselparametern (CBF, CMR02 und CMRGlc) zeigen nach SYROTA et al. (1985a, b) eine lokale Gewebsalkalose, wobei das MaB der Alkalose (PH) invers mit der Sauerstoffextraktion korrelieren solI (LOER) (MABE et al. 1983; ROTTEN­BERG et al. 1983, 1985; SYROTA et al. 1983a, 1985b). Ob eine geringere Produktion saurer Stoffwechselprodukte oder eine VergroBerung des Extrazellu1arraumes C6Br) dafUr verant­wortlich sind, kann derzeit nicht abschlieBend beurteilt werden, zumal der vergroBerte Bro­midraum gerade beim Infarkt und "sick cell syndrome" zumindest nicht die anatomischen Kompartimente wiedergibt und intrazellulare Anreicherungen angenommen werden miissen (SCHOBER et al. 1982). Dagegen berichten HEISS et al. (1985b), daB der pH in typischen Infarkten mit verminderter Durchblutung und gestortem Sauerstoff- und Glukosestoffwech­sel im sauren Bereich liege. Erst bei relativer Hyperperfusion, d.h. einer Perfusion iiber den Bedarf des Gewebes an Stoffwechselsubstraten hinaus, entwickle sich eine lokale Gewebs­alkalose (yAMAMOTO et al. 1985).

Mit dem Positronenstrahler 68Ga-EDTA wurden Storungen der Blut-Hirn-Schranke (BBB) untersucht. Zwischen 6 und 60 Tage nach dem Infarktereignis wurden mit der PET bei 6 von 14 Patienten sensitiver Storungen der Blut-Hirn-Schranke nachgewiesen als mit der CT mit Kontrastmitteln. Neben Unterschieden in der GroBe und den chemischen Eigen­schaften der Pharmaka mogen kinetische Griinde im Sinne einer langsamen Diffusion fUr diese Ergebnisse verantwortlich sein (ERICSON et al. 1981, 1985). Regionen mit Storungen der Blut-Hirn-Schranke konnten mit dem Kation 82Rb dargestellt werden, wahrend das perifokale Odem keine Kontrastanhebung bot (BROOKS et al. 1984b).

e) Desaktivierung entfernter Hirnstrukturen

Mit der Positronen-Emissionstomographie wurde beobachtet, daB morphologisch un­auffallige entfernte Hirnstrukturen abnorme Perfusions- oder metabolische Verhaltnisse auf­weisen konnen (METTER et al. 1983a). Diese Regionen betreffen subkortikale Strukturen ipsilateraler kortikaler Lasionen, kortikale Strukturen ipsilateraler subkortikaler Lasionen, diffuse und fokale Veranderungen der kontralateralen zerebralen Hemisphare und Verande­rungen des kontralateralen Zerebellums.

Beschrieben wurde der Begriff Diaschisis von VON MONAKOW bereits 1914. "Die Diaschisis stel1t eine meist plotzlich eintretende, auf bestimmte weit verzweigte zentrale Funktionskreise sich beziehende "Betriebsteinstellung" dar, die ihren Ursprung aus der ortlichen Lasion nimmt, ihre Angriffspunkte aber nicht (wie der apoplektische Insult) im. ganzen Kortex (Stabkranz, etc.), sondern nur an so1chen Stellen hat, wo aus der Gegend der Lasionsstelle flieBende Fasern in primar nicht ladierte graue Substanz des ganzen Zentralnervensystems auslaufen. Bei der Diaschisis handelt es sich im wesentlichen um Herabsetzung oder Autb.e­bung, Refraktarwerden der Anspruchsfahigkeit, resp. der zentralen Elemente (Neuronen­gruppen) fUr Reize iiblicher Starke, und zwar inherhalb eines bestimmten, physiologisch wohl definierten Erregungskreises. Dieser Kreis fallt indessen mit den gewohnlichen, von der Peripherie und yom Zentrum aus sich ausdehnenden physiologischen Innervationswegen nicht zusammen".

Gemeinsame Verringerungen des LCBF und der LCMR02 entfernter Hirnstrukturen, bei denen die kontralaterale Hemisphiire aufgrund supratentorieller Infarkte betroffen ist, werden Desaktivierungen transhemispharischer kalloser Fasersysteme zugeschrieben. Bei aus­gedehnteren Desaktivierungen korrelieren die metabolischen GroBen und Parameter zur Kli-

Heredo-degenerative Erkrankungen 383

nik (CELESIA et al. 1983; FRACKOWIAK u. WISE 1983; HEISS et al. 1983b; LENZI et al. 1981 b, 1982).

Kortikal-subkortikale (Nucleus caudatus, Thalamus) Wechselwirkungen im Sinne gegen­seitiger Desaktivierungen werden kompressions-induzierten Ischamien, Wallerschen Degene­rationen, Verschliissen selektiver tiefer Arterien und funktionellen Desaktivierungen, etwa kortiko-ponto-zerebellaren Bahnen, zugeschrieben (CELESIA et al. 1983; HEISS et al. 1983b; KUHL et al. 1980b; METTER et al. 1981).

Die sog. gekreuzte zerebellare Diaschisis entspricht einer Verringerung der Perfusion und der metabolischen Parameter im Zerebellum aufgrund eines supratentoriellen Infarktes auf der kontralateralen Seite. Der FluB (LCBF) ist urn 19-27%, der Sauerstoffmetabolismus urn 16-25%, der Glukosemetabolismus urn etwa 22% reduziert (BARON et al. 1980, 1981 d, 1982, 1983, 1985a; CELESIA et al. 1983; HEISS et al. 1983b; KANAYA et al. 1983; MARTIN u. RAICHLE 1983a, b).

Der nach einem Infarkt zeitliche Verlauf der zerebellaren Diaschisis, die auch mit dem Flow-Marker 123I-Amphetamin nachgewiesen werden kann (CREUTZIG et al. 1986), ist noch nicht ausreichend geklart. Frontale Infarkte scheinen eine groBere Auspragung dieses Phano­mens zu begiinstigen als parieto-okzipitale Insulte (MARTIN u. RAICHLE 1983 b), wobei die Ergebnisse von KUSHNER et al. (1984) auch bei parietalen Infarkten eine deutliche Reduktion des Glukose-Metabolismus des kontralateralen Zerebellums beschreiben. Das gleiche Phano­men wird auch bei supratentoriellen Tumoren gesehen (Abschnitt D.1.6).

f) Verschiedene (zerebrovaskuliire) neurologische Erkrankungen

Intrazerebrale Blutungen, wie subarachnoidale Blutungen nach Vasospasmen (POWERS et al. 1985a, RAICHLE 1980), intraparenchymale Blutungen (ACKERMAN et al. 1983b; KELLY et al. 1982), subdurale Hamatome (68Ga-EDTA: ERICSON et al. 1980) und ventrikulare Blu­tungen (HERSCOVITCH et al. 1983a) wurden untersucht, wobei offensichtlich zwischen der Perfusionseinschrankung und der Prognose eine positive Korrelation besteht (ACKERMAN et al. 1983 b, 1985). Insbesondere gingen die Perfusionsstorungen iiber das AusmaB der Blu­tungen und der morphologischen Veranderungen hinaus.

BEWERMEYER et al. (1985) berichten iiber einen Patienten mit beidseitigem Thalamus­Infarkt, vergleichend mit PET, CT und MRI. Bei Patienten mit benigner intrakranieller Hypertension sind Sauerstoffmetabolismus und -Extraktion, BlutfluB und -Volurnen gegen­iiber einem Kontrollkollektiv und auch im Vergleich zurn Zustand nach Dekompression durch einen lumboperitonealen Shunt nicht verandert (BROOKS et al. 1985). BOSLEY et al. (1985) und CELESIA et al. (1982b) analysieren okzipitale ischamische Uisionen und ihre Wir­kungen auf die optischen Bahnen. VOLPE et al. (1983, 1985), HERSCOVITCH et al. (1983a) und PERLMAN et al. (1985) untersuchten Friihgeborene mit perinataler Asphyxie und Klein­kinder mit intrakraniellen Blutungen.

15 Patienten mit Multipler Sklerose zeigten eine signifikante Erniedrigung des Blutflusses und des Sauerstoff-Metabolismus sowohl im Bereich der weiBen als auch in den peripheren kortikalen Bereichen der grauen Substanz (BROOKS et al. 1984c). Uber eine Patientin mit systemischem Lupus Erythematodus (SLE) berichten H~IWA et al. (1983).

3. Heredo-degenerative Erkrankungen

Fragestellung. Der Begriff degenerativ sei hier fiir eine Gruppe von Erkrankungen ange­wandt, die in der Regel symmetrisch und progressiv strukturelle Elemente des Nervensystems betrifft. Wegen der familiaren Haufung wird haufig von heredo-degenerativen Erkrankungen gesprochen, auch wenn etwa fUr das Creutzfeld-lakob-Syndrom eine virale Ursache ange-

384 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

nommen werden kann. Unabhangig von den metabolischen Untersuchungen durch die Posi­tronen-Emissionstomographie werden die auf Degenerationen von Neuronen in komplexen Funktionskreisen verursachten, klinisch manifesten Krankheitsbilder ohne groBere Schwie­rigkeiten durch spezifische Symptome diagnostiziert.

Mit der PET wurden bisher Syndrome untersucht, bei denen eine progressive Demenz klinisch im Vordergrund steht (Senile Demenz, Multi-Infarkt-Demenz; M. Alzheimer), sol­che, bei denen eine Demenz mit extrapyramidalen Syndromen kombiniert ist (Chorea Hunt­ington; M. Wilson) und Krankheiten mit spastisch-atrophischer Muskellahmung (Amyotro­phe Lateralsklerose, ALS). Weiterhin liegen Studien zu Syndromen vor, bei denen die Bewe­gungs-Anomalien deutlich dominieren (M. Parkinson, Paralysis agitans).

a) Morbus Parkinson

Fur den M. Parkinson ist ein Zellverlust der Zona compacta der substantia nigra mit einer erniedrigten striatalen Dopamin-Konzentration charakteristisch (GARNETT et al. 1984a; HORNYKIEWICZ 1980, 1982).

Zum Glukosemetabolismus beim M. Parkinson liegen nur wenige Studien vor. Wahrend unter L-Dopa-Medikation keine Anderung des Glukosemetabolismus (LCMRG1c) im Ver­gleich zu einer entsprechenden Altersgruppe gesehen wurden, war die Glukoseaufnahme nach Absetzen der Medikation global, ohne Hinweise auf lokale Anderungen, urn 20% verringert (KUHL et al. 1983b, 1984a, b; LENZI et al. 1979; ROUGEMONT et al. 1984).

LEENDERS et al. (1983, 1985) und WOLFSON et al. (1985) untersuchten 18 Patienten mit M. Parkinson und verglichen die Ergebnisse mit einem Kontrollkollektiv (n = 6). Nach kli­nisch wirksamer L-Dopa-Therapie beobachteten sie eine diffuse Erhohung des kortikalen Blutflusses (CBF) urn 13% ohne entsprechende Steigerung der Sauerstoff-Utilisation. Sie interpretieren diese Beobachtung als vereinbar mit einer Vasodilatation der zerebralen Ge­faBe. Allerdings beobachteten sie keine Korre1ation der metabolischen Parameter zur Klinik, trotz deutlicher Verbesserung unter der Therapie. 1m Bereich der Basal-Ganglien zeigte sich unter einer L-Dopa-Medikation bei vornehmlich einseitiger Erkrankung eine Verbesserung des CBF urn 20% bei unverandertem Sauerstoffmetabolismus (LCMR02 ), im Zerebellum dagegen eine Erniedrigung des LCBF bei konstanter CMR02 . PERLMUTTER U. RAICHLE (1984,1985) bestatigen diese Beobachtungen, beschreibenjedoch keine globalen Unterschiede vor und nach Therapie, bzw. im Vergleich zu einer Kontrollgruppe.

BUSTANY et al. (1983 b, 1985) konnten diese Ergebnisse fiir die Aminosaure-Aufnahme (l1C-L-Methionin) bestatigen und fanden bei Patienten mit M. Parkinson keine signifikante Anderung gegenuber einer Kontrollgruppe.

Der Gruppe urn FIRNAU u. GARNETT ist es zuerst ge1ungen, die Dopamin-Rezeptoren mit dem entsprechenden prasynaptischen Analogon F8F]-6-fluoro-L-dopa ,in vivo' darzustellen (FIRNAU et al. 1975, 1981; GARNETT et al. 1983). Gerade bei einem Hemi-Parkinson zeigte es sich, daB die 18F-Aufnahme im Bereich des kontralateralen Striatum erniedrigt war, vor­nehmlich im Putamen. Die Darstellung der 18F-Verteilung des Striatum auf der betroffenen Seite war inhomogen. Autoradiographische Untersuchungen entsprechen diesen Ergebnissen (HORNYKIEWICZ et al. 1980). Diese Beobachtung wird mit einem intrazerebralen Kompensa­tionsmechanismus erklart, der die Manifestation des Dopaminmange1s bis zu einem relativ spaten klinischen Stadium hinausschiebt. In einem subklinischen Zustand der Zerstorung der Substantia nigra konnten bereits Defekte des dopaminergen Systems nachgewiesen wer­den (CALNE et al. 1985). Die Berichte von FROST et al. (1984b) aus der Gruppe am NIH in Baltimore unterstutzen diese Ergebnisse. Das Putamen ist offensichtlich starker in Bewe­gungsstorungen involviert, wahrend die Nuclei caudati mehr die kognitiven Prozesse be­einflussen (NAHMIAS et al. 1985).

Heredo-degenerative Erkrankungen 385

Beim Rhesus-Affen konnte gezeigt werden, daB etwa 50% des 18F-Dopa nach Reserpin­Applikation aus dem Striatum verddingt werden konnen (FIRNAU et al. 1981). Dieses mag ein Beispiel fur eine biologische Qualitatskontrolle sein.

b ) Morbus Wilson

Beim M. Wilson handelt es sich urn eine seltene Form einer hepatolentikularen Degenera­tion, die auf eine massiv erhohte Kupferspeicherung (Coeruloplasmin) in vielen Organen, besonders in der Leber, aber auch in den basalen Ganglien zuruckzufiihren ist. Die neurologi­sche Symptomatik manifestiert sich in der Regel erst nach den hepatischen und hamatolo­gischen Symptomen.

Neben einer Verminderung des Glukosemetabolismus im Bereich des Nucleus lentiformis, weniger deutlich im Bereich des Nucleus caudatus, wurden mit einer Tendenz entsprechend der Klinik auch globale Verminderungen der Glukose-Stoffwechsels (LCMRGlc) kortikal und subkortikal beschrieben (HAWKINS et al. 1983 b).

c) Amyotrophe Lateralsklerose ( ALS)

Bei fiinf Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose fand die Gruppe am NIH, Bethesda, einen erniedrigten Glukosestoffwechsel in sensomotorischen Arealen und relativ ausgedehnte Bereiche kortikaler Suppression (MANSI et al. 1983).

d) Chorea Huntington

Das Gehirn des Patienten mit Chorea Huntington ist mit Betonung des Frontallappens insgesamt atrophiert. Charakteristisch ist eine schwere bilaterale Atrophie the Nucleus cauda­tus, weniger ausgepragt die des Putamens oder des Globus pallidus.

KUHL et al. (1981, 1982b, 1984b) untersuchten 13 Patienten mit Chorea Huntington und 15 Angehorige von Chorea-Familien (dominant-autosomale Vererbung). Schon vor mor­phologischen Veranderungen im CT war bei leichteren Fallen der Glukosemetabolismus vornehmlich im Caudatus vermindert, wahrend schwere Veranderungen, die auch kortikale Regionen betrafen, im CT nachgewiesen werden konnten. Die Klinik korrelierte eher mit den morphologischen Parametern als denen des Metabolismus, wobei aber meBtechnische Limitationen berucksichtigt werden mussen (Abb. 32).

Gerade bei den familiar belasteten Risikopatienten erwiesen sich die funktionellen Studien der Positronen-Emissionstomographie, besonders im Caudatus-Bereich, bei noch unauffalli­ger Klinik als sehr sensitiv (GARNETT et al. 1984 b). Diese auch in Hinblick auf die Prognose wichtigen Ergebnisse konnten von MAZZIOTTA et al. (1985a) bestatigt werden.

e) Demenz

Die Demenz bildet beim alten Menschen das haufigste Krankheitsbild aus dem psychiatri­schen Formenkreis. Schon aus epidemiologischen Grunden hat sie deshalb eine erhebliche Bedeutung in der westlichen Welt. In den Vereinigten Staaten von Amerika leiden etwa 1,3 Millionen Patienten an schwerer Demenz, wobei rr1indestens 50-60% yom Alzheimer Typ sind. Eine Differentialdiagnose der Demenz bietet aus Ansatzen der verschiedenen Xtio­logie therapeutisch sehr unterschiedliche Moglichkeiten, dabei muB aber insbesondere eine noch nicht einheitlich beurteilte normalen Altersabhangigkeit der Stoffwechselparameter be­rucksichtigt werden (ALAVI u. DELEON 1985).

Klinisch orientierte und morphologische bildgebende Verfahren, wie die Transmissions­Computertomographie (CT) und die Kernspintomographie (MRI), haben bisher in der Beur­teilung und der Korrelation zur Klinik besonders in fruhen Stadien wenig diagnostisch rele-

386 O. SCHOBER und G.-J . MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Abb. 32A-C. Morphologisch dokumentierte Atrophie und Darstellung des Glukose-Stoffwechsels bei der Chorea Huntington. A Normale Kontrollperson, insbesondere unauffallige Nucleus caudatus und Putamen (Pfeil). B Patient mit Friihsymptomen. Wahrend im Bereich der Basalganglien noch keine strukturellen Veranderungen zu beobachten sind, ist die Glukose-Aufnahme bilateral im Bereich des Caudatus und des Putamen bereits erniedrigt. C In einem spateren Stadium der Chorea Huntington kommen strukturelle

Veranderungen zu den funktionellen Storungen hinzu. (A us KUHL et al. 1981, 1982b)

vante Informationen beitragen k6nnen. Erst bei ausgepragten klinischen Zustanden von Demenz werden regional unterschiedliche Veranderungen der Rinde im Sinne einer Atrophie, vor aHem des TemporaHappens, und Erweiterungen der Sulci und signifikanter der Ventrikel beobachtet (DE LEON et at. 1983c, 1984; GADO et al. 1982; ZATZ et al. 1982).

Wenn bei dieser FragesteHung die PET angewandt wird, so steHt insbesondere aus metho­dischen Griinden der Teilvolumeneffekt ein Problem dar. So gilt es zu differenzieren, ob eine Minderanreicherung auf eine Hirnatrophie und den Ersatz des Volumens durch zerebro­spinale Fliissigkeit zuriickzufiihren ist oder die funktionale Aktivitat vermindert ist (DE LEON et al. 1983a, b; DE LEON u. GEORGE 1983; HERSCOVITCH et al. 1984a). Aus morphome­trischen Untersuchungen weiB man, daB bei der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ (SDAT) in einem spaten Stadium die Zahl der Neurone urn iiber 40% verringert ist, vornehmlich frontal und temporal (TERRY et al. 1981).

Pathophysiologische Studien haben gezeigt, daB etwa 50% der chronischen und irreversi­bien Demenzen solche vom Alzheimer-Typ (SDA T) sind und 20% auf ein zerebrovaskulares Multi-Infarkt-Geschehen (MID) zuriickgefiihrt werden k6nnen, wah rend bei etwa 12% der Patienten beide Ursachen gefunden werden konnten (JELLINGER 1976; TOMLINSON U. KITCH­NER 1972; TOMLINSON 1980). Die iibrigen Ursachen einer Demenz spielen eine relativ gerin­gere Bedeutung. Untersuchungen liegen vor iiber Patienten mit Chorea Huntington (KUHL et al. 1981, 1982b), M. Wilson (HAWKINS et al. 1983b), M. Parkinson (KUHL et al. 1983b, 1984a) und M. Creutzfeld-Jakob (FRIEDLAND et al. 1983, 1984). Diese vom klinischen Stand­punkt aus gesehen eher vorlaufigen Mitteilungen berichten in der Regel von einer verringerten Glukoseaufnahme vornehmlich im Bereich der basalen Ganglien, wobei hier die Effekte beim M. Parkinson am wenigsten ausgepragt sind mit einer entsprechenden extrapyramidal en Symptomatik, oder in globaleren Bereichen.

Heredo-degenerative Erkrankungen 387

Voraussetzung der SchluBfolgerungen aus der PET uber den Metabolismus ist die Validi­tat des Modells. Dabei ist eine immer wiederkehrende Frage die nach den kinetischen Kon­stanten und der experimentell bestimmten "lumped constant". Die kinetischen Konstanten konnen durch dynamische Messungen spezifisch fUr das pathologische Gewebe bestimmt werden (WIENARD et al. 1985). Fur den Korrekturfaktor "lumped constant", der die Differenz zwischen der gemessenen 18FDG-Konzentration und der arteriovenosen Glukose-Konzentra­tion berucksichtigt und der bei Patienten mit Demenz unverandert sein solI, konnen "normale Werte" angenommen werden (FRIEDLAND et al. 1983). Messungen mit den Positronen-Tomo­graphen der neueren Generation mit einem Auf1osungsvermogen < 10 mm (FWHM) werden diese Beobachtungen in Zukunft bestatigen mussen.

(1..) Morbus Alzheimer (SDAT). In zahlreichen Studien ist bei Patienten mit M. Alzheimer eine Verringerung der metabolischen Aktivitat im parieto-okzipitalen Kortex, aber auch im Bereich der Basalganglien beschrieben worden mit Bevorzugung des motorischen und sensorischen Kortex (Abb. 33). Die kognitiven Fahigkeiten korrelieren invers mit der verrin­gerten Glukoseaufnahme (b= -17-37%) (ALAVI et al. 1980, 1981 b; BENSON et al. 1981, 1983; DE LEON u. GEORGE 1983; DE LEON et al. 1983 a-c ; FARKAS et al. 1982, 1984; FERRIS et al. 1983; FOSTER et al. 1983, 1984). So wurde bei insgesamt 55 Patienten mit SDAT eine Verminderung des Glukosemetabolismus urn 27%, vornehmlich temp oro-parietal, sowie im auditiven Zentrum gefunden (FRIEDLAND et al. 1985; GRIMES et al. 1985).

Insbesondere von den Arbeitsgruppe am NIH, Bethesda, und an der UCLA, Los Angeles, wurden Untersuchungen des regionalen Stoffwechsel im Vergleich zu differenzierten neurolo­gischen Befunden in Abhangigkeit von familiar gehauften subklinischen und klinischen Schweregraden durchgefUhrt. Bei jungen Patienten mit Down-Syndrom wurde dagegen sogar eine im Vergleich zu einer entsprechenden Altersgruppe erhohte Glukoseaufnahme im Gehirn beschrieben, bei erwachsenen Patienten dagegen ein erniedrigter Glukosemetabolismus (CHASE et al. 1985; CUTLER et al. 1984, 1985a, b; KUHL et al. 1983a).

ECAT III IMAGES FDG IN ALZHEIMERS DISEASE

UCLA SCHOOL OF MEDICINE

Abb. 33. FDG-PET-Studie bei einem Patienten mit M. Alzheimer mit typischen Veriinderungen der Glukose­Aufnahme. Besonders deutlich ist der verminderte Metabolismus in den kortikalen Bereichen infero-frontal und postero-parietal. Weitgehend unveriindert zeigen sich der primiir auditive und visuelle Kortex sowie

subkortikale Bereiche (UCLA, School of Medicine)

388 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Abb. 34. Struktureller und funktioneller Vergleich bei einem Patienten mit Multi-Infarkt-Demenz (MID). Pathologie (ohere Reihe), CT (mittlere Reihe) und Glukose-Stoffwechsel (FDG) (untere Reihe). 7 Tage nach den Studien starb der Patient aus nicht-neurologischer Ursache. Wahrend funktionelle Storungen im Frontal­lappen nur mit der PET nachzuweisen waren und auf eine Diaschisis zuruckzufiihren sein mogen, fanden multiple Infarkte tieferer Hirnstrukturen (Striatum, Thalamus, Capsula interna) auch im CT ihr morphologi-

sches Korrelat (UCLA, School of Medicine)

Quantitative Anderungen in der gleichen Grol3enordnung und mit der gleichen Abhangig­keit vom Schweregrad der Erkrankung fand die Gruppe am Hammersmith Hospital, London, bei der Bestimmung des zerebralen Blutflusses (CBF) und des Sauerstoffmetabolismus (CMROz), besonders im Bereich der basalen Ganglien. Diese Kopplung von CBF und CMROz wurde auch bei Patienten mit Multi-Infarkt-Demenz beschrieben (Abb.35) (FRACKOWIAK et al. 1981 a, b).

f3) Multi-Infarkt-Demenz (MID). Bei Patienten mit Multi-Infarkt-Demenz fanden sich Erniedrigungen der Glukose-Aufnahme und des mit dem Blutflul3 korrelierten Sauerstoffme­tabolismus wie bei den Patienten mit M. Alzheimer (SDAT). Dabei waren die Veranderungen im parietalen Kortex (29-37%) deutlicher als im frontotemporal en und frontoparietalen Kortex und den Basalganglien (20-25%), insgesamt aber fokaler und asymmetrischer als bei der SDAT (Abb.34) (BENSON et al. 1983; FRACKOWIAK et al. 1981a, b). Da sowohl

Heredo-degenerative Erkrankungen 389

Abb. 35. Sauerstoff-Studien esO) bei Patienten mit Multi-Infarkt-Demenz irn Vergleich zu einer normalen Kontrollperson (mittlere SauIe). Obere Reihe: Zerebraler BIutfluB (LCBF), mittlere Reihe: Sauerstoff-Extrak­tion (LOEF) , untere Reihe: Sauerstoff-Metabolismus (LCMRO z). Linke Saule: Patient mit Multi-Infarkt­Demenz und gemeinsamer inhomogener, regional unterschiedlicher Erniedrigung des Flusses und Sauerstoff­Metabolismus, rechte Saule: Patient mit schwerer degenerativer Demenz und generalisierter Erniedrigung des Sauerstoff-Metabolismus und des Flusses, insbesondere in den frontal en Regionen. (Aus FRACKOWIAK

eta!' 1981b)

bei der Multi-Infarkt-Demenz (MID) als auch bei beim M. Alzheimer keine Erh6hung der Sauerstoff-Extraktionsrate gefunden wurde, schlie Ben die Autoren darauf, daB Ischamien primar nicht zur Pathogenese beitragen. Dieses steht in gewissem Widerspruch zu der kli­nischen Beobachtung, daB bei Patienten mit MID gehauft arterielle Hypertension, Infarkte und ein diskontinuierlicher klinischer Verlauf vorliegen (ROSEN et al. 1980).

KUHL et al. (1983 a) verglichen systematisch PET und CT und fanden im Mittel im Bereich der grauen Substanz mit der FDG-PET eher als mit der CT Lasionen, wobei im Bereich der wei Ben Substanz die Computertomographie aus methodischen Griinden iiberlegen war. Klinisch und pathophysiologisch interessant diirfte sein, daB lokale im CT dokumentierte Lasionen funktionelle Desaktivierungen entfernter Hirnstrukturen im Sinne einer Diaschisis verursachen sollen. Andererseits sind die metabolischen Anderungen bei der Multi-Infarkt­Demenz teilweise ausgedehnter als die entsprechenden morphologischen, durch das CT doku­men tier ten (METTER et al. 1983a, 1985).

Zur Korrelation der Ergebnisse der PET mit klinischen Aufgaben beim M. Alzheimer liegt eine Reihe von Ergebnissen vor, die die motorische Apraxie (FOSTER et al. 1983), Aphasie und Apraxie (FRACKOWIAK et al. 1981; METTER et al. 1981, 1983b) und Gedachtnisleistungen betreffen (FOSTER et al. 1983).

Entsprechende Beobachtungen wurden bei seniler Demenz fUr die Methionin-Aufnahme mitgeteilt. Patienten mit Demenz zeigten vornehmlich frontal eine Verringerung der Auf­nahme urn bis zu 67% (BUSTANY et al. 1983a, b).

y) Pharmakologie. HEISS et al. (1985b) berichteten iiber eine deutliche Verbesserung der Vigilanz bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ oder nach einem Multi-Infarkt-

390 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Geschehen nach Gabe von Piracetam, die mit einer Zunahme der Glukoseaufnahme (CMRGI) in den Basalganglien korrelierte.

4. Epilepsien nnd andere anfallsartige Erkrankungen

Fragestellung. Die Epilepsie und anfallsartige Erkrankungen werden charakterisiert durch meist paroxysmale Storungen der Gehirnfunktion im Sinne einer verstarkten neuralen Tatig­keit, die elektrophysiologisch mit der EEG dokumentiert werden kann. Anfallsweise auftre­tende BewuBtlosigkeit und abnorme motorische Phanomene begleiten eine abnorme syn­chrone Entladung von Ganglienzellen. 1m anfallsfreien Intervall sind die elektrophysiolo­gischen Befunde nicht einheitlich, insbesondere gibt es keine von der klinischen Fragestellung her befriedigende Korrelation zu morphologischen bildgebenden Verfahren wie der Compu­tertomographie, der Kernspinotomographie, der Angiographie und fruher der Pneumenze­phalographie. Bei genuinen oder idiopathischen Formen ist der CT-Befund haufig unauffal­lig, trotz im EEG oder auch der 1231-Amphetamin-Szintigraphie mit SPECT positiver fokaler Herde (BIERSACK et al. 1986; GASTAUT 1970, 1976; GASTAUT u. MICHEL 1978; HOFMANN 1986; ISHIDA et al. 1983; LOISEAU et al. 1983; MARKLAND 1977; MERLIS 1970).

Die Epilepsie kommt in der Bundesrepublik Deutschland etwa gleich haufig vor wie der Diabetes mellitus und die Tuberkulose, derzeit leiden etwa 300000 Menschen an dieser Erkrankung (HOFMANN 1986).

In neuerer Zeit stehen Untersuchungen der metabolischen Storungen im Vordergrund. Bis zum diagnostischen Einsatz der Positronenstrahler war man auf FluBuntersuchungen vornehmlich mit Gamma-Strahlern, wie 133Xe, 1231MP, 99mTc-HM-PAO, und den damit verbundenen inharenten Problemen angewiesen. Die Ergebnisse waren aber teilweise nicht konsistent, so wurden Hypo- und Hyperperfusionen im Bereich fokaler Herde beobachtet (INGVAR 1973, 1975; INGVAR u. FRANZEN 1971; INGVAR u. LASSEN 1965; LAVY et al. 1976; SAKAI et al. 1978; SCHWARTZKROIN u. WYLER 1980).

Da der pathophysiologische Zustand bei der Epilepsie deutlich mit funktionellen Storun­gen gekoppelt ist, bietet die Positronen-Emissionstomographie hervorragende Moglichkeiten, regionale Anderungen des zerebralen Blutflusses und Stoffwechsels im Anfall und im anfalls­freien Intervall zu untersuchen.

MeBtechnische Probleme stellen die Aquisitionszeiten unter Beriicksichtigung der Anfalls­sequenzen dar, die ein abgestimmtes MeBprotokoll erfordern (GUR et al. 1985; MAZZIOTTA u. PHELPS 1986). Die Arbeitsgruppen an der UCLA, Los Angeles, und am Hammersmith Hospital, London, haben sich deshalb auch aus diesen Grunden mit 150-markierten Radio­pharmaka (FluB und Sauerstoff-Metabolismus) beschaftigt (ENGEL 1984; ENGEL et al. 1982a-d, 1983). Gerade die Technik der Bolus-Injektion ls0-markierter Verbindungen scheint den Gleichgewichtsstudien eSFDG, C150 2, H/sO) bei dieser klinischen Fragestel­lung uberlegen zu sein.

Die Ziele sind zum einen die funktionelle Darstellung der Hirnstrukturen im Anfall und im anfallsfreien Intervall, auch in Hinblick auf die therapeutischen M6glichkeiten, ande­rerseits eine Verbesserung der Lokalisations-Genauigkeit mit der Abklarung invasiver thera­peutischer Moglichkeiten, wie stereotaktischer oder chirurgischer Eingriffe zur Entfernung der epileptogenen Herde (Abb. 37) (BOHM et al. 1983; ENGEL et al. 1984; Fox et al. 1985; KUHL et al. 1980a; MAZZIOTTA u. ENGEL 1984).

Die Klassifizierung der Epilepsieformen kann nach der Atiologie, dem Erscheinungsbild oder nach EEG-Kriterien vorgenommen werden. Da die Einteilung der Erscheinungsformen und ihrer teilweise komplizierten Semantik des klinischen Bildes (Generalisierte Anfalle: Grand mal, Absencen; partielle Anfalle mit elementarer und komplexer Symptomatik) nicht immerbefriedigend erscheint, sei die Strukturierung und Besprechung mehr nach metabo­lischen Kriterien aufgefiihrt (GASTAUT 1970; HOFMANN 1986; MERLIS 1970).

Epilepsien und andere anfallsartige Erkrankungen 391

a) Anfallsfreies Intervall

Mehr als 200 Patienten-Studien liegen inzwischen tiber den Glukosemetabolismus im anfallsfreien Intervall vor (Abb. 36, 37) (ENGEL et al. 1984; THEODORE et al. 1983, 1984; MAZZIOTTA u. PHELPS 1986). Gemeinsam ist diesen Untersuchungen, daB mehr als 70% der Patienten einen oder mehrere fokale Herde mit einer Glukose-Minderanreicherung zeig­ten, wobei GroBe, Zahl, Lage und Form variieren, aber eine deutliche Bevorzugung des Temporallappens zu beobachten ist. Korrelationen zu elektrophysiologischen Untersuchun­gen wurden nicht gesehen, wohl aber zu therapeutischen Erfolgen (THEODORE et al. 1983).

Sowohl mit der PET als auch mit der EEG fanden sich, wie erwartet, wenig falsch positive intraoperativ kontrollierte Ergebnisse (ENGEL et al. 1982a). Allerdings ist neben der geringen Korrelation der Befunde zum CT besonders interessant, daB die morphologisch­anatomischen Uisionen in der Regel geringer sind, als die entsprechenden Ausdehnungen der verminderten Stoffwechselaktivitat im anfallsfreien Intervall (Abb. 37). Eine Interpreta­tion dieser Befunde mag das Phanomen einer funktionellen und anatomischen Desaktivierung entfernter Hirnstrukturen bieten. Andererseits sind gerade diese Bereiche haufig im Anfall besonders stoffwechselaktiv (KUHL et al. 1980a; ENGEL et al. 1982a, 1983).

BERNARDI et al. (1983) bestatigten diese Ergebnisse quantitativ fUr den zerebralen BlutfluB (CBF), den Sauerstoff-Metabolismus (CMR02 ) und die Sauerstoff-Extraktionsrate (OER) mit 150-markierten Pharmaka und wiesen besonders auf gleichzeitige Veranderungen im Kleinhirn hin. Bei Epileptikern mit Psychosen wird eine medikamentos teilweise reversible Erniedrigung der Stoffwechselparameter beobachtet, besonders frontal, temporal und im Bereich der basalen Ganglien (GALLHOFER et al. 1985).

a b c

Abb. 36a-c. Studien des Glukose-Stoffwechse1s (FDG-PET) bei Kindem mit einem Lennox-Gastaut-Syndrom im anfallsfreien Interval!. a 8jiihriger Junge mit einem in der linken Hemisphiire diffus verminderten Glukose­stoffwechsel bei unauffiilligem CT, klinisch waren rechts-betonte klonische Kriimpfe dominant, die von einer nachfolgenden rechtsseitigen Hemiparese begleitet wurden; b 6jiihriges Kind mit bilateral vermindertem Glukose-Metabolismus bei diffuser kortikaler Atrophie in der CT; c 5jiihriges Kind mit rechts-frontalem Hypometabolismus, wobei im CT lateral des Nucleus caudatus eine kleine kalzifizierte Liision vorlag. (Aus

CHUGANI et a!. 1984a)

b) Anfall

Trotz der oben erwahnten meBtechnischen Limitationen wurden auch Studien tiber Pa­tienten veroffentlicht, die epileptogene Herde wahrend des Anfalles quantitativ beschreiben. 1m anfallsfreien Intervall hypometabolische Lasionen, teilweise auch in der anatomischen Umgebung der Lasion, zeigten einen deutlich gesteigerten Glukose-Stoffwechsel im Bereich der Lasion und teilweise seiner Umgebung (Abb. 38). Allerdings sind diese Resultate weniger einheitlich als diejenigen, die im anfallsfreien Intervall gewonnen wurden (THEODORE et al. 1983; ENGEL et al. 1983). Ein noch ungelostes Problem stell en insbesondere elektro-physiolo­gisch auffallige Daten im Sinne verstarkter neuronaler Aktivitat in Bereichen dar, die im

392 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

a b c

Abb. 37a-e. Durchblutung e3NH 3 ) und Glukose-Metabolismus ct 8FDG) bei Patienten wiihrend des epilepto­genen Anfalls und im anfallsfreien Intervall. Wiihrend der Fokus im anfallsfreien Intervall durch eine Liision mit verminderter Stoffwechselaktivitiit charakterisiert wird (a) findet sich wiihrend des Anfalls (b) ein verstiirk­ter Glukose-Metabolismus bei verstiirkter Durchblutung. Spiiter bilden sich hypometabole Regionen (Desak­tivierungen entfernter Hirnstrukturen?) in der Umgebung des epileptogenen Fokus (c). (Aus KUHL et al.

1980a)

Abb. 38A-E. Befunde in CT und 18FDG-PET bei Patienten mit Epilepsie. A Bei einem Patienten mit nichtfokalen Anfallen fand sich im anfallsfreien Intervall eine groBe hypometabole Region (Pfeile) bei unauWil­ligem CT. B Ein Patient mit fokalen Anfiillen zeigte im anfallsfreien Intervall temporal Hypometabolismus (Pfeil) bei normalem CT; diese fokale Stoffwechse1verminderung ist typisch fur epileptogene Herde (Herd im EEG bestiitigt). C Bei einem Patienten mit motorischen Anfiillen rechts zeigte das CT keine strukturellen Anderungen (Luft im Ventrike1 nach Pneumenzephalographie), im PET fand sich wiihrend des Anfalls (kli­nisch und im EEG dokumentiert) eine starke Stoffwechselsteigerung in der linken Priizentralregion. 1m anfallsfreien Intervall zeigte diese Region verminderten Stoffwechsel. D Bei einem Patienten mit nicht lokali­sierten Anfiillen fand sich im CT eine linksseitige Hemiatrophie des Gehirns. 1m PET war wiihrend des

Epilepsien und andere anfallsartige Erkrankungen 393

PET-Scan hypometabolisch erscheinen (GUR et al. 1985). Entsprechende Ergebnisse liegen fur die zerebrale Perfusion (LCBF) und den Sauerstoff-Metabolismus (LCMR0 2 ) vor (DEPRESSEUX et al. 1984).

Wenige Patienten mit nicht fokalen Anfallen, sowie solche vor, wahrend und nach Elek­trokrampf-Therapie wegen schwerer endogener Depression, wurden insbesondere an der UCLA, Los Angeles, untersucht (Abb. 39). Die Glukoseaufnahme ist in der iktalen Phase diffus gesteigert, wahrend sie in der postiktalen Phase insgesamt erniedrigt ist (ENGEL et al. 1982 d, 1984, 1985; ENGEL 1984; GUR et al. 1982). Eine Hyperventilation allein ruft zwar Anderungen im EEG, dagegen nicht solche des regionalen Glukose-Metabolismus hervor (THEODORE et al. 1985).

Abb. 39A-C. 18FDG-PET-Bilder bei einem Patienten vor, wiihrend und nach Elektrokrampftherapie wegen endogener Depression. 1m Vergleich zum Kontrollbefund vor der Elektrokrampftherapie ist wiihrend des Krampfes der Glukose-Metabolismus diffus gesteigert, in der postiktalen Phase (postiktale Abflachung im EEG) besonders kortikal diffus vermindert (Graukeil: Angaben in mg/min/ l00 g) (ENGEL et al. 1983). (Nach

HEISS et al. 1985b)

c) Tumorepilepsie

Obwohl epileptische Anfalle bei Hirntumoren, je nach Tumorart und Lokalisation, mit Bevorzugung der frontalen und temporalen GroBhirnrinde, in 10-50% der Falle vorkommen und die Tumorepilepsien unter den Spatepilepsien 10-20% ausmachen, liegen hier keine systematischen klinischen Studien vor (HOFMANN 1986; NEUNDORFER 1986).

d) Pharmaka

Die zerebrale Aufnahme von llC-markiertem Phenylhydantoin wurde bei Epileptikern (n = 10) und Kontrollpersonen untersucht. Allerdings gab es keine U nterschiede, wobei 60 min p.i. noch kein Gleichgewichtszustand der Kinetik erreicht war. Die Markierung mit langerlebigen Positronen-Strahlern, wie 18F, erscheint notwendig und sinnvoll (BARON et al. 1983 b-c) .

.. Anfalls (Pfeil) der Stoffwechsel in der ganzen linken Hemisphiire gesteigert (im anfallsfreien Intervall vermin­dert). E Bei normalem CT zeigte die PET wiihrend eines fokal beginnenden und dann generalisierten Anfalls mehrere hypermetabole Herde (rechts frontal, Gyrus cinguli, Insel, rechter Thalamus, basaler temporo­okzipitaler Kortex) entsprechend der Ausbreitung der Krampfaktivitiit (UCLA, School of Medicine, nach

HEISS et al. 1985b)

394 O. SCHOBER und O.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Von der Gruppe am NIH in Bethesda, USA, liegen Studien zur 18F-FDG-Aufnahme an neun Patienten mit Schizophrenie vor und nach neuroleptischer Therapie vor. Wahrend im Bereich des gesamten Kortex, besonders temporal und im Bereich der basalen Ganglien, der Glukose-Metabolismus gesteigert wurde, blieb der anterior-posteriore Gradient unbe­einfluBt (DE LISI et al. 1985).

5. Psychosen

Fragestellung. Psychiatrische Erkrankungen reprasentieren Syndrome, die haufig in ihrer Atiologie bisher unbekannt sind. Ihre Diagnostik basiert auf Beschreibungen nicht spezi­fischer Symptome ohne objektive Quantifizierungsmoglichkeiten (KAPLAN et al. 1980). Unab­hangig von regionalen, physiologischen Variationen bei der Bestimmung verschiedener Para­meter des Hirnmetabolismus kommt bei den Fragestellungen aus dem psychiatrischen For­menkreis noch die Abgrenzung zur "Normalitat" als Problem hinzu. Dennoch konnen mit der nicht traumatisierenden Methode der Positronen-Emissionstomographie gerade wegen der relativ geringen Bedeutung der morphologisch orientierten Techniken in Hinblick auf Atiologie und lokalisierbare regionale Veranderungen in Zukunft erhebliche diagnostische Moglichkeiten erwartet werden (VOLKOW et al. 1985).

a) Schizophrenie

Die Schizophrenie ist ein nicht sehr gut definiertes Krankheitsbild, das mit der PET zuerst von FARKAS et al. (1980, 1984) untersucht wurde. BUCHSBAUM et al. (1981, 1982, 1983, 1984) fanden bei unbehandelten Patienten Hinweise auf eine emiedrigte (60% der Norm) Glukoseaufnahme vomehmlich frontal (frontal vs. parietal) und im Bereich der basa­len Ganglien, die sich unter einer geeigneten Therapie teilweise normalisierte (WOLFKIN et al. 1985). Wahrend BRoDm et al. (1983, 1984) diese Ergebnisse fUr den Glukosemetabolismus und BUSTANY et al. (1983) fUr die Methioninaufnahme weitgehend bestatigen, machen WIDEN et al. (1983) darauf aufmerksam, daB bei akut erkrankten Patienten ohne neuroleptische Therapie der Stoffwechsel des frontalen Kortex weitgehend normal ist. Die oben beschriebe­nen Veranderungen entwicke1ten sich erst im chronischen Zustand unter entsprechender Therapie.

Bei zwolf Patienten mit Schizophrenie und akutem Krankheitsbild fand sich dagegen, insbesondere frontal, keine Anderung des zerebralen Blutflusses (LCBF) und des Sauerstoff­Metabolismus (LCMR02 ) (SHEPPARD et al. 1983).

b) Affektive Storungen, Zyklothymien

Entsprechende regionale Veranderungen werden bei affektiven Erkrankungen beobachtet, wobei der Glukosestoffwechsel deutlich von der Phase der Erkrankung abhangig ist (Abb. 40). Studien an kleinen Patientengruppen liegen fUr unipolare und bipolare Depressio­nen sowie manische Phasen vor (BAXTER et al. 1985; BUCHSBAUM et al. 1984; PHELPS et al. 1985a). Klinisch spontan oder nach therapeutischer Intervention unauffallige Patienten zei­gen ein normales zerebrales Stoffwechselverhalten.

Neben kontrollierten Tests lassen sich insbesondere mit der Darstellung und Kinetik spezifischer Liganden, wie llC-Chlorprornazin (COMAR et al. 1979) oder llC-Rac1oprid (SED­VALL et al. 1986), Erkenntnisse zu Pathogenese und geeigneter Therapie erwarten.

Bei 10 Patienten mit Attacken panischer Angst konnten REIMAN et al. (1984) irn Vergleich zu 6 Kontrollpersonen zeigen, daB signifikante Hinweise auf eine Minderperfusion (LCBF)

Tumoren 395

im Bereich des linken parahippokampalen Gyrus vorliegen. REIVICH et al. (1983) fanden bei einer kontrollierten Studie an 18 Patienten, daB bis zu einem definierten MaB an Angst (nach SPIELBERGER) der Glukosemetabolismus in frontalen kortikalen Strukturen ansteigt, urn dann jedoch abzufallen.

RUMSEY et al. (1985) berichten tiber 10 erwachsene Patienten mit Autismus-Anamnese in der Kindheit. Es zeigte sich ein regional deutlich gesteigerter Glukose-Metabolismus, Minderanreicherungen von 18PDG wurden bei keinem der Patienten beobachtet.

Abb. 40. a Affektive Storungen, Zyklothy­mien. Darstellung verschiedener in kurzen Zeitabstiinden (24-48 h) wechselnder manisch­depressiver Phasen bei einem Patienten. b Wiihrend in den manischen Zustiinden der Glukose-Stoffwechse1 relativ erhoht ist und entsprechenden Werten einer normalen Kon­trollgruppe entspricht, wurde in depressiven Phasen eine glob ale und diffuse supratento­rielle Verminderung be.obachtet. Die Skalie­rung gibt die absoluten Werte in J.lmolJminJ

100 g an. (Aus BAXTER et al. 1985)

10

6. Tumoren

Rapid cyc ling bipolar

Days

Fragestellung. Die Anreicherungsmechanismen von Radiopharmaka in neoplastischen ZeBen konnen wie folgt strukturiert werden: 1. Von besonderer Bedeutung ist die Anreicherung tiber Stoffwechselwege, etwa wie bei

der anaeroben Glykolyse, die schon W ARBURG (1926) als spezifisch bei der Transformation in malignes Gewebe diskutiert hat.

2. Weiterhin existieren weniger spezifische Mechanismen, wie die Perfusion, deren Kenntnis allerdings bei speziellen Berechnungen, wie der regionalen Messung des Sauerstoffmetabo­lismus, eine "conditio sine qua non" ist.

3. Die metabolische Ankopplung des Tumorgewebes an das normale hirneigene Gewebe erfolgt tiber die Blut-Hirn-Schranke.

a

b

396 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

4. Bindungen an Rezeptoren werden gemessen und diskutiert, wie bei Untersuchungen mit spezifischen Tumormarkern, z.B. 18F-5-Fluorouridin oder llC-BCNU.

a) Blut-Hirn-Schranke

Die ersten PET -Studien zur Diagnostik intrakranieller Tumoren hatten eine Beurteilung und Beschreibung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) mit 68Ga (T 1/2 = 68 min) markiertem EDT A zum Inhalt (PHELPS et al. 1978 ; YAMAMOTO et al. 1977). Dieser mit einer hohen Proteinbindung (Transferrin) intravasal verbleibende Tracer reichert sich in Hirntumoren entsprechend der Storung der Blut-Hirn-Schranke und der Vaskularisation an (LAMBRECHT 1983; MOERLEIN u. WELCH 1981).

1m allgemeinen wird analog zu den Untersuchungen der Transmissions-Computertomo­graphie mit Kontrastmittel die niumliche Ausdehnung der Schrankenstorung mit 68Ga_ EDT A oder einem ahnlichen Komplex beschrieben, wobei das peritumorose Odem mit der CT oder der MRI deutlicher dargestellt wird (ERICSON et al. 1981, 1985; LILJA et al. 1985). HAWKINS et al. (1984) machen in einer kinetischen Studie darauf aufmerksam, daB der Intra­vasalraum nicht vernachlassigt werden darf.

Weniger Anwendung hat bisher das Rubidium-82 (T 1/2 =75 Sek) gefunden, das wegen der relativ kurzen Halbwertszeit in erster Linie fUr "first pass" -Studien geeignet ist (THOMAS et al. 1984; YEN et al. 1982). Das kann zu Problemen fUhren, da die Aufnahme des Tracers bei dieser Fragestellung fluBlimitiert ist, wobei die Extraktion E nach einem Modell von RENKIN (1959) und CRONE (1963) iiber den folgenden Ausdruck abgeschatzt werden kann: E=exp[-P x SjF], wobei P x S: Permeabilitatsoberflachenprodukt und F: FluB sind. Dennoch muB eine verminderte Perfusion nicht notwendigerweise aufgrund einer hoheren Extraktions­rate zu einer vermehrten Aufnahme fUhren, da die Aufnahme einem Produkt aus Vaskulari­sierung und Extraktionsrate proportional ist und dieses, besonders in pathologischen Zustan­den, teilweise unbekannt ist.

Entsprechend der pathologischen Situation zeigen die gut perfundierten Meningeome ohne Blut-Hirn-Schranke eine sehr gute 68Ga-EDTA-Anreicherung. Wahrend relativ benigne Tumore, wie Astrozytome II, groBenteils keine gegeniiber dem normalen Gewebe gesteigerte 68Ga-EDTA-Anreicherung zeigen, nimmt diese mit zunehmendem Malignitatsgrad, wie ho­hergradigen Gliomen und anaplastischen Astrozytomen (III-IV), in der Regel zu. Von beson­derer diagnostischer und therapeutischer Bedeutung ist, daB CT, MRI, 68Ga-EDTA und Stoffwechseluntersuchungen komplementar sind, was z.B. auch die Beurteilung regressiver Veranderungen und besonders zentraler Nekrosen etwa nach einer Therapie differentialdia­gnostisch gegeniiber einem Rezidiv betrifft (LA FRANCE et al. 1986; SCHOBER et al. 1985a) (Abb.41).

Untersucht wurden bisher auf Storungen der Blut-Hirn-Schranke hin Meningeome, Astrozytome, Oligoastrozytome, Gliome, Glioblastome und Metastasen, wobei die Metasta­sen, den unterschiedlichen Primartumoren entsprechend, das relativ uneinheitlichste Bild bieten (ERICSON et al. 1981, 1985; ILSEN et al. 1984; HERHOLZ et al. 1985.; LILJA et al. 1985; YEN et al. 1982).

Der Tumor-pH, mit llC-DMO bestimmt una definiert, ist von der normalen grauen oder weiBen Substanz nicht verschieden (ROTTENBERG et al. 1985).

JARDEN et al. (1985) untersuchten in einer kinetischen Studie den Transport von 82Rb yom Blut in normales Hirngewebe und in Tumorgewebe. Dabei wurde insbesondere der Effekt der Dexamethason-Therapie und perkutanen Radiatio analysiert. Sie schlieBen aus ihren Beobachtungen, daB Kortikosteroide die Permeabilitat gerade der Tumorkapillaren fiir kleine hydrophile Molekiile, auch fiir Zytostatika, erniedrigen, und bei Bestrahlungen eine so induzierte Steigerung der Permeabilitat verhindern.

Tumoren 397

Abb. 41. Bei einem Patienten mit einem Astrozytom II zeigt die PET-Stu die mit 68Ga-EDTA nur relativ geringe Storungen der Blut-Hirn-Schranke an . Der Glukosestoffwechsel, berechnet iiber die llC-Methyl­Glukose-Aufnahme, ist gegeniiber dem normalen Hirngewebe im Tumorbereich vermindert. 1m lIC-L-Me­thionin-PET ist die Aufnahme der Aminosaure, angegeben als MaB fUr die Proteinsynthese, ausgedehnter

als mit 68Ga-EDT A erhoht. (Aus BERGSTROM et al. 1983)

b) Blutflu}3, Blutvolumen, SauerstofJmetabolismus

Veranderungen des regionalen oder lokalen zerebralen Blutflusses (LCBF) und des regio­nalen Blutvolumens (LCBV), verglichen mit dem regionalen Sauerstoff (LCMR02 )- oder Glukosemetabolismus (LCMRGc) in Tumorgewebe und im benachbarten Hirngewebe, sind insbesondere von den Gruppen am Hammersmith Hospital, London, am National Institute of Health, Bethesda, USA, und am Massachusetts General Hospital, Boston, USA, mitgeteilt worden (ACKERMAN et al. 1981 b; BROOKS et al. 1986; Dr CHIRO et al. 1982; LAMMERTSMA eta1.1981a,1983).

Bei Patienten mit Gliomen wurde keine Korrelation zwischen dem lokalen zerebralen BlutfluB (LCBF) und dem lokalen Sauerstoffmetabolismus gefunden (ACKERMAN 1981 b). Die Gruppe am Hammersmith Hospital fand regionale Unterschiede bzgl. des Glukose­und Sauerstoffmetabolismus und konnte anaerobe UIid aerobe Glykolyse innerhalb eines Tumors (Astrozytom IV) zeigen sowie ein gegenuber normalem Hirngewebe zusatzliches Glukosestoffwechselkompartment definieren. Sie fiihren dieses auf einen ineffektiven Phos­phorilierungs-Dephosphorilierungs-Zyklus oder eine unspezifische Traceraufnahme zuruck (Abb. 42) (BROOKS et al. 1986). Insgesamt weisen die Untersuchungen bei malignen Hirntu­moren (Gliom, n = 7) haufig bei einer Verminderung der Sauerstoffextraktion (OER: 0.21 ± 0.07 Tumorgewebe vs. 0.47 ± 0.05 kontralateraler Kortex) und des Sauerstoffmetabo­lismus bei weitgehend erhaltener Perfusion auf eine anaerobe Glykolyse hin, wahrend im

398 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Abb. 42. Metabolische Parameter eines Patienten mit Astrozytom IV. Wiihrend der zerebrale BlutfluB (CBF) eine inhomogene, heterogene Verteilung zeigt (Gebiet des Tumors: grojJer Pfeil), ist der FluB tiber der entsprechenden kortikalen Region diffus erniedrigt (kleine Pfeile). Sauerstoffextraktionsrate (OER) und Sauerstoffmetabolismus (CMR0 2 ) sind bei weitgehend normaler Perfusion im Tumorgebiet vermindert. 1m angrenzenden Kortex sind im Sinne eines "mismatch" die OER normal, die CMR02 dagegen erniedrigt. 1m Glukose-PET werden ein erh6hter Stoffwechsel (CMRGLU) und eine erh6hte Glukose-Extraktion (GER) im Tumorgebiet deutlich. Das niedrige Utilisationsverhiiltnis (MR: 02/Glukose) weist auf eine Verschiebung

yom oxidativen zum anaeroben Metabolismus. (Aus RHODES et al. 1983)

peritumorosen Gewebe LCBF und LCMROz erniedrigt sind. Bei einem Meningeom scheint der CBF bei normalem Sauerstoffmetabolismus erhoht zu sein (ITO et al. 1982; LAMMERTSMA et al. 1981; RHODES et al. 1981, 1983).

c) Glukosemetabolismus

GroBere Studien an insgesamt mehr als 100 Patienten liegen uber den Glukosemetabolis­mus hirneigener Tumoren vor, insbesondere von den Gruppen am NIH, Bethesda (DI CHIRO et al. 1982, 1983, 1984, 1985; PATRONAS et al. 1982), am Hammersmith Hospital, London (RHODES et al. 1983) und am Karolinska, Stockholm (ERICSON et al. 1985; KATO et al. 1985). Die metabolischen Raten korrelieren mit dem MaligniUitsgrad der Tumoren und damit auch der Prognose der Patienten, wenn die Gebiete hochster Traceranreicherung berucksichtigt und Nekrosen und Zysten ausgespart werden. Letztere sind insbesondere differentialdiagno­stisch gegenuber Rezidiven durch morphologische Verfahren wie der CT haufig nicht exakt abzugrenzen (PATRONAS et al. 1985; LA FRANCE et al. 1986). Wahrend in Tumoren niedrigen Malignitatsgrades der Glukosestoffwechsel mit 23 ± 9 Ilmoljminj100 g dem der wei Ben Hirn­substanz relativ nahe kommt und teilweise gegenuber der normalen benachbarten Substanz erniedrigt ist, findet man die maxima Ie Glukoseaufnahme bei Grad IV Astrozytomen und Glioblastomen mit 46 ± 21 Ilmoljminj100 g deutlich, insgesamt etwa urn einen Faktor 2, erhoht (DI CHIRO et al. 1983). Ahnliche Beobachtungen wurden fUr nicht-gliomatose zere­brale Tumore beschrieben (HATAzAwA et al. 1981).

Tumoren 399

Diese Ergebnisse entsprechen SchluBfolgerungen aus in-vitro-Studien (WEBER 1977), in denen fiir schnell wachsende Tumorzellen eine verstarkte Hexokinase-Aktivitat gefunden wurde. Die Quantifizierbarkeit der MeBergebnisse fUr pathologische Gewebe hangt allerdings von der Validitat des physiologischen Modells abo Insbesondere miissen Einfliisse durch Storungen der Blut-Hirn-Schranke, Veranderungen der "lumped constant" und der einzelnen Transportkonstanten beriicksichtigt werden (HAWKINS et al. 1983a; PHELPS 1981; RHODES et al. 1983). Insofern sind Verfahren zu einer direkten Bestimmung der kinetischen Konstan­ten und der Abschatzung der lokalen Glukose-Extraktionsrate, wie sie fUr Probleme bei zerebrovaskularen Erkrankungen entwickelt wurden, von besonderer Bedeutung (GJEDDE u. DmMER 1985; HAWKINS et al. 1981; WmNHARD et al. 1985). In einem Homogenisat von "low grade"- und "high grade"-Gliomen fUhrten GRAHAM et al. (1985) kinetische Studien mit 18F-FDG durch. Sie fanden in "high grade"-Gliomen eine verstarkte Hexokinase-Aktivi­tat, die iiber reversible subzellulare Kompartimente gesteuert wird.

Wie bei Patienten mit fokaler zerebraler Ischamie werden auch bei mehr als 50% der Patienten mit Hirntumoren funktionelle Desaktivierungen entfernter Hirnstrukturen nach Unterbrechung verbindender Nervenbahnen (kortiko-thalamo-ponto-olivo-zerebellares Sy­stem) beobachtet (DI CHIRO et al. 1981; PATRONAS et al. 1984). Inwieweit diese haufig mit EEG-Veranderungen korrelierenden Phanomene, z.B. die zerebellare Diaschisis und die ipsi­laterale thalamische Depression, Gesamtklinik und RehabilitationsmaBnahmen beeinflussen, wird seit den Erstbeschreibungen durch VON MONAKOW (1914) und fUr Hirntumoren durch RmSE (1947) diskutiert (BARON et al. 1981 d; HEISS 1983 b; KUHL et al. 1980b; PATRONAS et al. 1984).

Eine partielle Reversibilitat der Einschrankung des kontralateralen Flusses und Sauer­stoffmetabolismus nach Dekompression durch Kraniotomie und Biopsie wird bei 14 Patien­ten mit verschiedenen Hirntumoren beschrieben (BEANEY et al. 1985; BEANEY u. LAMMERTSMA 1985).

d) Aminosiiuremetabolismus

1m zentralen Nervensystem sind freie Aminosauren Vorlaufer (precursor) und kataboli­sche Produkte der Proteine, aber auch Vorlaufer bioaktiver Amine. Ziel der Studien mit markierten Aminosauren ist eine regionale Quantifizierbarkeit der Proteinsynthese, die nur eine geringe Abhangigkeit yom funktionalen Zustand des Gehirns hat, oder zumindest ein MaB fUr das zu finden, was einen wesentlichen Teil der Proteinsynthese ausmacht.

llC-markierte Aminosauren, DL-Valin und DL-Tryptophan, wurden zuerst von SMITH et al. (1980) und HUBNER et al. (1982) zum metabolischen "mapping" von Hirntumoren verwandt.

Aus in-vitro-Studien (ROGERS et al. 1978; SHmAsIKI et al. 1979) und diatetischen Untersu­chungen (GADISSEUX et al. 1984) ist bekannt, daB Methionin bei Gliomen und sekundaren Hirntumoren die hochsten Tumor/Nicht-Tumor-Gewebeverhaltnisse auf weist. Dariiberhin­aus wurde fUr Methionin eine hohe Extraktionsrate im Gehirn gefunden, die nur von Phenyl­alanin, Leucin und Tyrosin iibertroffen wird (ROBERTS 1968; OLDENDORF et aL 1981). Ver­glichen mit anderen Aminosauren ist die Menge freien L-Methionins im Hirngewebe relativ gering.

In einer Fallstudie zeigten BERGSTROM et al. (1983) qualitative und quantitative Unter­schiede in der CT-Darstellung, verglichen mit der PET, wobei 68Ga-EDTA, llC-Glukose und die nicht razemische Form von llC-L-Methionin als Radiopharmaka verwendet wurden (Abb.41).

SCHOBER et al. (1985a, b, 1986a) nahmen theoretische Uberlegungen von BUSTANY et al. (1983) und PHELPS et al. (1984) auf, und untersuchten in einer kontrollierten prospektiven Studie bei 36 Patienten mit Hirntumoren und sechs Patienten mit Hirninfarkt die relative

400 O. SCHOBER und G .-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Aufnahme von llC-Methyl-L-Methionin (Abb. 43-45). Die llC-Aufnahme (T/NT: Tumor/ kontralateral Non-Tumor) korrelierte mit dem Malignitatsgrad primarer hirneigener supra­tentorieller Tumoren und war bei einem Glioblastom IV (TjNT= 3.2) am hochsten (Abb. 46). Bei den Infarkten wurde eine erniedrigte Aufnahme gefunden. Die konventionelle Hirnszinti­graphie (99mTc-DTPA) zeigte bei zwei Patienten mit Tumor und den 6 Patienten mit Infarkt eine Storung der Blut-Hirn-Schranke ohne bzw. mit geringerer Methionin-Aufnahme als im kontralateralen normalen Hirngewebe, wahrend die Patienten mit Astrozytom II bei negativem 99mTc-DTPA-Scan, teilweise ohne direkte Darstellung im CT, einen positiven Befund bei der PET boten.

Ohne klinische und zusatzliche Informationen morphologisch orientierter Verfahren laBt sich aber mit der Methionin-PET-Szintigraphie keine Artdiagnose betreiben, wie auch die ahnlichen Kontraste primarer und sekundarer Tumoren zeigen (Abb. 46).

Die Hannoversche Arbeitsgruppe konnte zeigen, daB sich PET, MRI und CT in ihren Aussagen beziiglich Nachweis und Ausdehnung von Tumorgewebe und Odem erganzen (Abb.45). Diese Beobachtungen wurden unabhangig von den Gruppen am Karolinska, Stockholm (ERICSON et al. 1985; LILJA et al. 1985) und in Orsay-Paris (BUSTANY et al. 1983a, 1986) an insgesamt mehr als 40 Patienten mit supratentoriellen Tumoren bestatigt. Auch ERICSON et al. (1985) wiesen daraufhin, daB die Methionin-Aufnahme unabhangig von einer Kontrast-Anhebung im CT oder einer positiven Anreicherung von 68Ga-EDTA im Sinne einer Storung der Blut-Hirn-Schranke war. Weiterhin war die relative Methionin-Aufnahme in Hirntumoren deutlicher als die der Glukose, wie auch die Hannoversche Arbeitsgruppe bestatigen konnte (Abb. 47). Eine Sonderrolle spie1en wegen ihrer histologischen Struktur die Meningeome, die besonders kontrastreich dargestellt werden. Dieses ist bei fehlender Blut-Hirn-Schranke und Hyperperfusion erklarbar.

Der Wert der semiquantitativen llC-Methionin-PET wird insbesondere in der praoperati­ven Vorbereitung und in der Verlaufskontrolle bei der Therapie, z.B. der Differentialdiagnose

Abb. 43. Vergleichender Befund mit der Computertomographie (Cn nach Kontrastmittel-Applikation und der Positronen-Emissionstomographie (P E1) mit lIC-L-Methionin. In den frontalen Abschnitten des Tumors war die Methionin-Aufnahme als MaB fUr den Transport der Aminosaure mit einem TINT-Wert (Tumorl Non-Tumor) von 2.1 deutlich erh6ht, nicht jedoch in den umliegenden Odemzonen und der zentralen Nekro-

sezone. Histologisch ergab sich postoperativ der Befund eines Glioblastom IV

Tumoren 401

Abb. 44. Die morphologischen Abbildungsverfahren CT (rechts) und MRI (Milte) fiihren zu der Differential­diagnose Arachnoidalzyste vs. hirneigener Tumor vs . Erweichungsherd. 1m llC-L-Methionin PET (links) ist die Methionin-Aufnahme leicht vermindert, aber homogen verteilt. Mit einem T INT-Wert (Tumor/Non­Tumor) von 0.9 spricht der PET-Befund eher fur einen niedriggradigen malignen Tumor als fur eine Zyste.

Der histologische Befund ergab ein solides, abgekapseltes Astrozytom II

Abb. 45. Ein Patient mit einem Astrozytom IV, temporo-parieto-okzipital rechts, mit Infiltration der Mittelli­nie und intensiver Kontrastanhebung nach Applikation von Kontrastmittel (el) . Das MRI-Bild zeigt im T z-gewichteten Spinechomode (TR/TE = 1600/204 msek) eine hohe Signalintensitiit in der Tumorregion. 1m Gegensatz zum CT-Befund erscheint auch die linke Seite infiltriert. Dieses wird auch im Methionin-PET-Scan

deutlich und semiquantitativ dokumentiert. (Aus SCHOBER et al. 1985 a)

Strahlennekrose vs. Rezidiv gesehen. Ahnliche Ergebnisse werden von der 18F-FDG-PET von der Gruppe am NIH, Bethesda, mitgeteilt (LA FRANCE et al. 1986). Neuere Arbeiten von DIKSIC et al. (1984) und TYLER et al. (1986) berichten vom Wert der regionalen, quantita­tiven llC-Harnstoff und llC-BCNU-Diagnostik mit der PET.

402 O. SCHOBER und G .-I. MEYER : Klinische Anwendung der Positronen-Ernissionstomographie

TINT

• • • IIC- l-Methionin I • • • •• 3.0

•• I - • -••• • ••• • •• • • • X •

2.0

1.0 • -I-

INFARKT ASTRO II ASTROI ASTROI HETA- M[HING[OM GLiO II-III GLiO IY STAS[

Abb. 46. T(NT-Werte (Tumor/Non-Tumor) der llC-L-Methionin-Positronen-Emissionstomographie bei ver­schiedenen Hirntumoren und Infarkten

Abb. 47. H 2 150, 18F-FDG, l1C-L-Methionin-PET bei einem Patienten mit einem Astrozytom III, hoch­parietal

Das komplexe Schicksal intravenas injizierten llC-Methyl-L-Methionins, besonders wenn die S-Methyl-Gruppe markiert ist, wird in Abschnitt B.VII beschrieben. Wir schlieBen aus den Analysen, daB vorerst eine Angabe des Proteinmetabolismus in absoluten GraBen und Angaben kinetischer Konstanten nicht sinnvoll erscheint (BUSTANY et al. 1981; MEYER et al. 1985; PHELPS et al. 1984).

Herz 403

ll. Herz

1. Physiologie

a) Einleitung

Die Betrachtungsweise der physiologischen Grundlagen in der Kardiologie hat sich in den letzten 30-40 lahren von der Basis des klinischen Bildes und der Pathologie zu einer quantitativen und rationellen Diagnostik und Therapie entwickelt. Ausgangspunkt dieses Wande1s sind diagnostische Methoden, sowie eine Strukturierung der Herzfunktion in ihre hiimodynamischen Leistungen als Pumpe und die dazu notwendigen metabolischen Muskel­funktionen mit dem Koronarkreislauf, dem Stoffwechsel und dem Kontraktionsverhalten.

Wahrend die Drucke im Rahmen einer invasiven Herzkatheter-Untersuchung bestimmt werden, konnen derzeit die globalen Volumina mit Indikatorverdiinnungsmethoden, regio­nale Werte mit der Angiokardiographie, der Computertomographie (CT), dem Ultraschall (US), der Kernspintomographie (MRI) und der Funktionsszintigraphie bestimmt werden.

Von den charakterisierenden physiologischen Parametern der regionalen M~skelfunktion wird die Durchblutung mit der Koronarangiographie, markierten Tracern und Kaliumanalo­gen untersucht. Zu Stoffwechseluntersuchungen stehen von den Gammastrahlern in der Kli­nik nur 123I-markierte Fettsauren zur Verfiigung. Das regionale Kontraktionsverhalten kann mit der Angiokardiographie und der Computertomographie sowie der Sonographie beurteilt werden. Indirekte Hinweise gibt hierzu das EKG (LICHTLEN et al. 1979, 1985; SCHICHA 1986; SCHICHA U. EMRICH 1983).

Der Beitrag der Nuklearmedizin begann bereits 1927 mit Arbeiten von BLUMGART u. WEISS mit Radium C, wahrend PRINZMETAL et al. (1948) erste Untersuchungen mit 24Na durchfiihrten, die die Bezeichnung Radiokardiographie verdienten. Die Entwicklung fiihrte uber Studien von FUCKS u. KNIPPING (1955), ANGER (1958) und HARPER et al. (1965) zu STRAUSS et al. (1971), die die Problematik der zeitlich sich verandernden Geometrie mit der Anwendung EKG-getriggerter Aufnahmen angingen. Bei der Beurteilung des Herzmus­kels fiihrt der Weg von SAPIRSTEIN et al. (1956) mit der Verwendung von 42K uber KAWANA et al. (1970) mit der Einfiihrung des 201TI zur klinischen Anwendung durch LEBOWITZ et al. (1975) (SCHICHA U. EMRICH 1983).

Mit der Positronen-Emissionstomographie wurde eine nicht invasive, regionale und quan­titative Bestimmung biologischer Tracer in Abhangigkeit von der Zeit moglich, nachdem bis dahin nur "in-vitro" -Studien und invasive "in-situ" -Tierexperimente zu vergleichbaren Aussagen gefiihrt haben. Die intrakoronare Injektion von 133Xe oder 81m/85Kr bietet mit den inharenten Problemen der Gamma-Strahler begrenzte Moglichkeiten der Bestimmung des absoluten regionalen Blutflusses (CANNON et al. 1972; KLEIN et al. 1965; LICHTLEN et al. 1985).

Technische Randbedingungen in Verbindung mit der Positronen-Emissionstomographie, insbesondere Probleme des Auflosungsvermogens, des respiratorischen und kardialen Gating, werden in Abschnitt C beschrieben und diskutiert.

b) Fluj3 und Perfusion

Primar ist fur die Aufrechterhaltung der Pumpfunktion ein intakter Koronarkreislauf notwendig. Der myokardiale BlutfluB betragt beim Gesunden etwa 80-100 ml/min/100 g und sichert einen Sauerstoffmetabolismus von etwa 25-30 ml 02/min. Wegen des niedrigen venosen Sauerstoffpartialdruckes wird ein vermehrter Sauerstoffverbrauch fast ausschlieBlich

404 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

iiber einen wei ten Bereich durch eine Erhohung des Koronarflusses gewahrleistet. Insofern korrelieren und entsprechen Messungen der Blutflusses denjenigen des Sauerstoff-Angebotes.

Eine nicht-invasive Quantifizierung der regionalen myokardialen Perfusion unter Ruhe­und Belastungsbedingungen ist von besonderer klinischer Bedeutung bei der Charakterisie­rung der koronaren Herzerkrankung und zur objektiven Beurteilung pharmakologischer und interventioneller Therapien. PET-Studien mit kurzlebigen Radiopharmaka (150, 13N) sind insofern zu aufeinanderfolgenden Messungen, etwa der quantitativen Bestimmung der regionalen Koronarreserve, besonders geeignet (s. Abschn. B.I1L).

rx) Mikrospharen. Zur Verfiigung stehen mit 68Ga (BELLER et al. 1979; WISENBERG et al. 1981), 62CU oder llC (SELWYN et al. 1984; WILSON et al. 1983, 1984) markierte Albumin­Mikrospharen, die als nahezu optimale Tracer zur Bestimmung der Perfusion iiber einen wei ten physiologischen Bereich (0-450 ml/min/100 g) weitgehend im "first pass" im arteriola­ren oder kapillaren GeraBbett extrahiert (Trapping) werden. Weniger als 3% der Mikrospha­ren (9 Ilm 0) passieren das myokardiale Endstromgebiet iiber arterio-venose Shunts oder kapillare Passagen.

Wegen der invasiven Applikation in den linken Ventrikel oder linken Vorhof haben diese Radiopharmaka aber in der Klinik nur eine begrenzte Bedeutung (HNATOWICH et al. 1975, 1976). Eine der entscheidenden Randbedingungen ist, daB der Einstrom fluBaquivalent markiert sein muB ("mixing", Aggregation der Mikrospharen). Beriicksichtigt werden miissen weiterhin mogliche biologische Nebenwirkungen. Ansonsten erfordert die Quantifizierung eine Kenntnis des Blutflusses (Flow) in einem Referenzorgan mit arterieller Blutentnahme. Gerade bei Tierexperimenten gilt diese Methode als der "Goldene Standard" (BELLER et al. 1979, 1982; FAN et al. 1979; GELTMAN et al. 1985; JUGDUTT et al. 1979).

fJ) Sapirstein. Der zweite Ansatz zur Bestimmung des Blutflusses geht davon aus, daB intravenos applizierte Tracer, wie Kationen, von allen Zellen des Organismus in der gleichen Weise unabhangig yom FluB und verschiedenen metabolischen Parametern aufgenommen und freigelassen werden (SAPIRSTEIN 1956, 1958). Der regionale FluB wird dann aus dem Anteil des Herzzeitvolumens errechnet. Zu diesen Tracern gehoren Thallium, Casium, aber auch die Positronen-Strahler 81/82Rb, 38K, 13NH3;t3NH4 +, 38K oder 52mMn (Abb. 48-50) (ATCHER et al. 1980; ATKINS et al. 1979; BELLER et al. 1982; BUDINGER et al. 1975; BUDINGER 1979; GRANT et al. 1975; MYERS 1973).

13NH3/13NHt wurde von WALSH et al. (1976, 1977) und SCHELBERT et al. (1979) schon wegen der relativ kurzen physikalischen Halbwertzeit (T 1/2 = 10 min) als Tracer zur Darstel-

120

100

z 0 i= 80 0 < II: IL

Z 80 0 i= 0 < 40 II: ~ )( w

20

0

.. .. . ___ .. , •• If ....

E'= 1-0.096e -1 08 .3/F

.rI'

ct-... i III rI' '6~... 0 • o0JP.'oo 0

• • • • o oo .......... rP 80 0

........... 0 0 ~ - 0

~o~ 8 0

E = 1-0.807e -125/F

100 200 300 400 MBF (ml/min/1 OOgm)

Abb. 48. Relative initiale kapilliire Extrak­tionsfraktion (E', _) und Retentionsfrak­tion (E, 0) von Ammoniak (13NH4 +) im Myokard, verglichen mit der regionalen myokardialen Perfusion. (Aus SCHELBERT

et al. 1981)

Physiologie 405

lung der regionalen myokardialen Perfusion vorgeschlagen. Bei physiologischem pH liegt das 13NH3 zu 95% in der Form des Ammoniak, 13NH:, vor. Wegen der schnellen Konver­sion innerhalb von 20 Jlsek ist das Kation bei Transitzeiten in der GroBenordnung von 2-3 Sekunden als transkapilHirer Tracer geeignet (BUDINGER et al. 1975; HARPER et al. 1972, 1973; LOVE u. BURCH 1959; POE 1972; SCHELBERT et al. 1981; SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986; WALSH et al. 1977; WEICH et al. 1977).

Die Gewebe-Clearance (T 1/2) wird mit 80-400 min angegeben. 2-3 min nach der Applika­tion stellt bei VernachUissigung der Rezirkulation die 13NH3/13NH: Anreicherung ein MaB fUr die regionale Verteilung des myokardialen Blutflusses dar. Die anfangliche kapilHire Extraktion erreicht fast 100%, wegen der Ruckdiffusion muB die relative Retention aber mit etwa 80% angenommen werden, und liegt damit in der gleichen GroBenordnung wie Kalium (K +) mit etwa 70% (POE 1972). Als entscheidender Trapping-Mechanismus wird die Glutamat-Glutamin-Reaktion angenommen (KRIVOKAPICH et al. 1983). BERGMAN et al. (1980) diskutieren die Abhangigkeit der Aufnahme des 13NH3/13NH: von hamodyna­mischen und metabolischen Randbedingungen, wie dem pH. Es ist bisher nicht ausreichend untersucht, ob der beobachtete geringe EinfluB auch fUr chronische myokardiale Ischamien oder Kardiomyopathien gilt.

Nach der ersten Anwendung durch HARPER et al. (1972) berichteten WALSH et al. (1976) von Untersuchungen bei Patienten mit kardialer Ischamie. Bei den diffusiblen Tracern ist die Extraktion eine Funktion des Flusses; der klinischen Anwendung sind aber erst bei teilweise unphysiologisch hohen Flussen Grenzen gesetzt, wobei sich die Netto-Extraktion aus dem Produkt der Retentionsfraktion und dem FluB errechnet (Abb.51) (SCHELBERT et al. 1979, 1981; SHAH et al. 1985). In diesem Sinne sind einige Grundvoraussetzungen zum Modell von SAPIRSTEIN nicht streng erfUllt.

Klinische Studien liegen vor uber Dipyridamol-induzierte Untersuchungen der Koronar­reserve, wobei die 13NH3r3NH: -Aufnahme mit der Thermo-Farbstoff-Methode verglichen wurde (BROWN et al. 1981; SCHELBERT et al. 1982a, b).

y) 81/82 Rb, 82Sr_82 Rb. 1m "first pass" werden mehr als 50% des applizierten Rubidiums extrahiert. Wegen der relativ gunstigen physikalischen Halbwertzeit des 82Sr (T 1/2 = 23 d) kann das 82Rb (T1/2=78 sec) auch an Kliniken ohne eigenes Zyklotron benutzt werden. Schon aus diesen logistischen Grunden hat das Rubidium in der PET eine Bedeutung erhalten (Abb. 49) (BELLER et al. 1982; KNOEBEL et al. 1978; LOVE u. BURCH 1959).

Abb. 49. Bestimmung der regiona­len myokardialen Perfusion mit Mikroaggregaten verglichen mit einem First-pass-Extraktionsver­fahren (82Rb) iiber einen weiten Perfusionsbereich beim Hund. FJ.l." Sample Volumen, gestrichelte Linie." Regressionsgrade. (Aus

GOLDSTEIN et al. 1983)

9

8

01 7 -­c 'E 6 --E ~ 5 o

LL E 4 .2 ] "3 ~

~

2

FRh =0.16 I ± 0.16) +0.91 It 0.02)F,.. n=106 r = 0.97 p<O.OOl

2 3 4 5 6 Microsphere Flow (mllmin/g)

o

7 8 9

406 O. SCHOBER und G.-J . MEYER : Klinische Anwendung def Positronen-Emissionstomographie

'" E CJ)

0 0 ~ .... c 'E .... E ~

u.. CO ~

::: z 0 ~ ~ <{

(') ~

I z

~YDCARDIAL YIABILITY --------------------

I GLUCOSE I F'LD~ RATIO (G:F')

e F'

(' I

~ larDe 3at(

PRE:-OP elr • 2.98

Abb. 50. 38K und 18F_FDG bei myokardialer Ischamie (RIGO, 1986).

240

200

160

120

80

40 •

o 40

• • •

• II

••

80

• • •• • •

120

• • • •

•

n = 27 Y = -36.17 + 1.53x - 0 .0027x 2

SEE = 16 mllmin/1 OOgm

r = 0 .94

160 200 240 280

MICROSPHERES MBF (ml/min/1 OOgms)

320

Abb. 51. Bestimmung der regional en myokardialen Perfusion mit Mikroaggregaten verglichen mit einem First-pass-Extraktionsverfahren e4NHn beim Hund. (Aus SHA et al. 1985)

Bei der Applikation im "steady state" wird das Rubidium zunachst bis zu einer Gleichge­wichtseinstellung tiber etwa 180 Sekunden infundiert, daraufhin wird eine Gleichgewichts­aufnahme, "steady state" , tiber etwa 120 Sek dokumentiert und 30 Sekunden nach Absetzen der Injektion ein 2-Minuten-Bild aufgenommen, das ein MaB fUr die myokardiale Perfusion ist. Die gemessene Netto-Extraktion ergibt sich aus dem Produkt von Extraktionsrate und FluB pro Volumen, die Extraktionsfraktion wird aus den arteriellen und myokardialen Rubi­dium-Konzentrationen der PET errechnet (BUDINGER et al. 1975 ; SELWYN et al. 1982).

Physiologie 407

Messungen im Tierexperiment zur relativ schwachen Korrelation zwischen dem "Golde­nen Standard" der Mikrospharen-Methode und der Rubidium-Aufnahme liegen vor (Fu­KUYAMA et al. 1978; SELWYN et al. 1982). Weiterhin wird eine Interferenz mit der reduzierten AktivWit der membranosen Na + - K + -ATPase in ischamischen Arealen, und folglich auch bei Digitalis-Therapie diskutiert (HOUGEN u. SMITH 1978; Ku et al. 1974).

Die Bolus-Technik basiert auf der Indikatorverdiinnung und erfordert eine Injektion in das GeniB oder Messung der Input-Funktion des zufUhrenden GefaBes sowie die Bestim­mung des zeitlichen Verlaufes der venosen Konzentration. Unter Voraussetzung der vollstan­digen arteriellen Durchmischung, der Erfassung des gesamten venosen Abflusses, einer wah­rend der MeBdauer konstanten Durchblutung und einem vernachlassigbaren bzw. korrigier­baren RezirkulationsfluB ergibt sich die absolute Durchblutung (ml/min) des zwischen Zu­und AbfluB liegenden Gebietes nach STEWART und HAMILTON. Die Kenntnis der arteriellen Konzentration kann durch die venose ersetzt werden, wenn die Extraktionsfraktion bekannt ist. Gerade das stellt aber ein Fundamentalproblem dar, da die Extraktionsfraktion nicht konstant ist, sondern nicht-linear bei hoheren Fliissen und kiirzeren Transitzeiten des Tracers in den Kapillaren abnimmt (Y ANO et al. 1981; GOLDSTEIN 1983; KNOOP 1982; MULLANI 1983; MULLANI u. GOULD 1983; MULLANI et al. 1983; SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986).

~) Kety-Schmidt. Der dritte allgemeine Ansatz zur FluBbestimmung wurde von KETY und SCHMIDT unter Beriicksichtigung des Fickschen Prinzips der Erhaltung der Massen im Jahre 1945 vorgeschlagen. Die erste Voraussetzung dieser Methode ist, daB die Aufnahme des Tracers fluBabhangig und nicht diffusions-limitiert ist (EICHLING et al. 1974; RAICHLE et al. 1978; ROSE et al. 1977). Weiterhin diirfen keine signifikanten Shunts existieren (Quellen, Senken) (FAN et al. 1979). Letztlich muB die Loslichkeit des Tracers ortsunabhangig sein, was nur fUr kleine Bereiche des Myokards gelten kann (HERSCOVITCH u. RAICHLE 1983; RAICHLE 1983). Urspriinglich wurden diffusible Tracer, wie N 20 (ECKENHOFF et al. 1948; KETY 1960), 133Xe (CANNON et al. 1972), 85Kr (HERD et al. 1962) und 14C-Antipyrin (MAL­SKY et al. 1977) vorgeschlagen. Von den Positronen-Strahlern wurden in erster Linie llC_ Butanol und H/50 verwendet (BERGMAN et al. 1982b-c, 1984; HACK et al. 1980).

Die Verwendung von Wasser, H 2 150, wurde urspriinglich fUr die Bestimmung der zere­bralen Perfusion von der Gruppe am Hammersmith Hospital, London, vorgeschlagen (FRACKOWIAK et al. 1980a, b; LENZI et al. 1978; PARKER et al. 1978; CHEVIGNE et al. 1983). Sie hat die Vorteile einer fast 100%igen Extraktion im Myokard, 97 ± 3 % iiber einen wei ten Bereich der Perfusion von 13-314 ml/min/100 g Gewebe, und der Unabhangigkeit der Auf­nahme des Tracers von metabolischen Funktionen. Andererseits stellen die hohen Aktivitaten im Intravasalraum ein meBtechnisches Problem dar, das eine Darstellung des Blutpools mit IICO markierten Erythrozyten grundsatzlich erfordert: cross contamination, Totzeitver­luste (Abschnitt C.) (ALLAN et al. 1981; BERGMAN et al. 1984). Kalibrierungen dieser Technik mit der Mikrospharen-Methode liegen vor (BERGMAN et al. 1984).

Urn die den Aquilibrium-Methoden inharenten Probleme teilweise zu iiberwinden, schlu­gen HACK et al. (1980) eine exponentielle Applikation und HUANG et al. (1982) eine Bolus­Applikation vor (Abschnitt B.Ill.). Systematische Unterschatzungen des Flusses gegeniiber der Mikrospharen-Methode wurden auf Teilvolumeneffekte zuriickgefUhrt (HUANG et al. 1982).

c) Fettsauren-Stoffwechsel

Das Myokard utilisiert verschiedene Substrate zur Energiegewinnung, darunter freie Fett­sauren, Glukose, Laktat, Pyruvat, Ketone und Aminosauren. Die Aufnahme dieser Substrate ist allerdings abhangig von vielen Varia bIen und Parametern, darunter Perfusion und Zusam­mensetzung der Substrate und Metabolite sowie yom Sauerstoffmetabolismus und der Mog­lichkeit des Organismus, auf einen alternativen Stoffwechselweg auszuweichen.

408 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Unter nonnalen Stoffwechselbedingungen stellen die iiber Proteine (in erster Linie Albu­mine) transportierten freien Pettsauren und Triglyzeride mit einem Anteil von 60-80% das primare Substrat zur Energieversorgung des Myokards dar. Dabei betragt die Extraktions­fraktion im Mittel etwa 28%, mit deutlicher Bevorzugung der langerkettigen Pettsauren: Olsaure 46%, Palmitinsaure 32%, Stearinsaure 10% (BALLARD et al. 1960; BING et al. 1949; CANNON et al. 1969; EVANS et al. 1965; NEELY et al. 1972; ROTHLIN u. BING 1961; SPECTOR u. STEINBERG 1965; STOCKLIN u. KLOSTER 1982).

Die nukleannedizinische Diagnostik fiihrte von Untersuchungen 131/123I_markierter Ol­und Heptadekan-Sauren (BEIERWALTES et al. 1975; POE et al. 1976, 1977; ROBINSON u. LEE 1975), iiber die Markierung verschiedener Pettsauren mit den Positronenstrahlern 34mCl und 77Br zu solchen, die mit llC markiert sind (KNUST et al. 1979; MACHULLA et al. 1978; WOLF 1981). Die relativ kurze physikalische Halbwertszeit des llC mag in Zukunft die Anwendung 18P-markierter Verbindungen, trotz der teilweisen Abkehr vom Konzept physio­logischer Pettsauren, begiinstigen.

Der metabolische Weg der Pettsauren von der Protein-Bindung im Plasma durch das Sarkolemm in die Myokardzelle ist bisher nicht ausreichend beschrieben. Der weitere Stoff­wechselweg kann iiber eine p-Oxidation einer gebildeten Palmityl-CoA-Verbindung (Enzym: Thiokinase), die Energie verbraucht, in den Mitochondrien mit Bildung von CO2 fiihren. Moglich ist jedoch ebenfalls eine Veresterung zu Triglizeriden, und damit ein Stoffwechsel­weg, der zu einer Speicherungsfonn fiihrt. Eine genauere biochemische Beschreibung der Stoffwechselwege wird in Abschnitt B.VL gegeben.

10

T1I2 = 156.2 min

T1I2 = 2.8 min

10 20

Ee = ~ = 0.53; EI = * = 0.17

E = Ee + EI = 0.70

Late Phase

4000

1000

400

30

A

.~ Vascular Phase·

• 1'lI.........., .......... ---=-r. .,..

I • I 20

I 40 60 Sec

40 50

Minutes

Abb. 52. Myokardiale llC-Aktivitiit nach intrakoronarer Injektion von [l-11C]-Palmitat. Zweiphasige Clea­rance mit einer fruhen, schnellen Komponente (T1/2 =2.8 min) und einer langsameren, spiiten Komponente (T 1/2 = 156 min). Bis auf die Anfangsphase (1 sjMeBpunkt) entspricht jeder Punkt einer MeBzeit von 30 s. Das gemessene Maximum A ist proportional zur applizierten Aktivitiit. Die Parameter B, C, El und Ee werden mit dem "Peeling"-Verfahren bestimmt, das vorwiegend zur graphischen Analyse von Exponential­summen bestimmt wird. Neben verschiedenen Nachteilen ist der Methode anzumerken, daB sich durch sukzessive Bestimmung der Teilkomponenten aIle Fehler fortpflanzen, so daB die zuletzt bestimmte schnellste Komponente, die im Anwendungsfall hiiufig die wichtigste Information darstellt, mit der groBten Fehlerbreite

behaftet ist. (Aus SCHON et al. 1982a)

Physiologie 409

ex) [l1CJ-Palmitin-Siiure. Die Stoffwechseluntersuchungen der plC]-Palmitin-Saure sind vornehmlich in den Zentren der UCLA, Los Angeles, und an der Washington University, St. Louis, im Tierexperiment und am Menschen durchgefiihrt worden (Abb. 54). Diese Stu­dien haben gezeigt, daB die Kinetik der [llC]-Palmitin-Saure, entsprechend den verschiedenen metabolischen Verteilungsraumen, in drei Phasen eingeteilt werden kann (Abb. 52,53) (GELT­MAN et al. 1985; SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986).

In der initialen Phase, innerhalb von 20 Sekunden nach der bolusformigen Applikation, wird der Tracer aus dem vaskularen Verteilungsraum ausgewaschen, zusatzlich werden riick­diffundierte nicht-metabolisierte Tracer beobachtet. Die Clearance-Halbwertzeit betragt etwa 1.5-7 Sekunden. Hiernach wird von einigen Autoren ein Kurvenbuckel ("hump") ohne wei­tere physiologische Interpretation beschrieben.

Die zweite Phase, auch Friihphase genannt, wird durch eine monoexponentielle Abnahme der kardialen Aktivitat mit einer Halbwertzeit von 1-15 min charakterisiert. Diese Phase gibt wahrscheinlich den Anteil der Oxidation wieder, hauptsachlich der p-Oxidation, iiber eine lineare Beziehung zum Sauerstoffverbrauch, iiber die Steigung (slope) und die llC02 -

Produktion. Auch die Clearance dieser Metabolite ist in dieser Phase beriicksichtigt. Eine

7

6

5

Cf) 4 I-Z ::::l 3 I-< () w

z o I­< IX: I­Z W () Z o ()

w 7 ~ 6 Cf)

I- 5

.... 4 I

()

~ 3 o IX: < g 2 >­::a:

31% , r-----

69%

j

T1I2 = 11.5 min

62%

t t-------

38%

CONTROL

HR 49 bpm BP 125/80 mmHg

A.M. No. SOO 107

PACING

HR 101 bpm BP 120/80 mmHg

! 1~ ____ +-____ +-____ ~ ____ ~ ____ -I-__ _

o 10 20 30 40 50

MINUTES

Abb. 53. Veranderungen der [l-11C]-Palrnitat-Kinetik im menschlichen Myokard bei einem Arbeitsversuch mit atrialem Pacing. Bei verdoppelter Herzfrequenz und unverandertem Blutdruck (RR) weist die Analyse der Zeitaktivitatskurve auf einen um den Faktor 2 vergr6Berten Anteil des gegeniiber der Studie unter

Ruhebedingungen schnelleren (T 1/2) Oxidationspools. (Aus SCHELBERT U. SCHW AlGER 1986)

410 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

TabeUe 7. Anderungen hamodynamischer und funktioneller Parameter der [1_11C]_ Palmitat-Kinetik bei Kontrollpersonen und Patienten mit koronarer Herzerkran­kung (KHK) unter Ruhebedingungen und nach atrialem Pacing. Bei unveriinderten Konzentrationen der Substrate im Plasma, bis auf erh6hte Werte der Fettsauren bei den Patienten mit KHK, unterscheiden sich beide Gruppen signifikant bzgl. der kinetischen Parameter der schnellen Oxidationsphase des Palmitat. (Aus SCHEL-

BERT et al. 1983a, b).

Ruhe Pacing l>. (%)

Kontrolle (n=7)

Herzfrequenz (1/min) 59±8 104±10 +78 Double Produkt (RR x HR) 7200±1130 12800±1000 +77 Friihe Phase (%) 36±10 55±12 +61 Friihe Phase (Tl/2:min) 25±9 15±8 -40

Patienten mit KHK (n=5)

Herzfrequenz (1/min) 64±12 110± 17 +72 Double Produkt (RR x HR) 7050+990 13459±1300 +91 Friihe Phase (%) 54±14 48±18 -11 Friihe Phase (T 1/2: min) 26±5 35±41 +35

mathematische Riick-Extrapolation dieser zweiten Phase erlaubt eine Abschatzung der Ex­traktionsfraktion und der relativen Anteile der Kompartimente iiber einen wei ten Bereich verschiedener Blutfliisse. Die auf diese Weise ermittelte Extraktionsfraktion ist auch re1ativ unempfindlich gegeniiber Anderungen des Sauerstoffmetabolismus. Allerdings verringert sich die Extraktionsfraktion bei deutlicher Erhohung des Flusses, etwa im Rahmen eines Dipyri­damol-Testes.

Die dritte Phase, auch Spatphase, mag ein MaB fUr den Umsatz des relativ stabilen Pools darstellen, d.h. der neutralen Lipide und veresterten Palmitin-Sauren (GELTMAN et al. 1985; GOLDSTEIN et al. 1980; HOFFMAN et al. 1977; LERCH et al. 1982; SCHON et al. 1982a, b; SCHELBERT U. SCHWAIGER 1986; WEISS et al. 1976).

fJ) fJ-Methyl-[l- 11 C}-Heptadekan-Siiure. Untersuchungen mit halogenierten und mit llC_ markierten Hepta/Penta-Dekan-Sauren haben eine relativ homogene Anreicherung und Ak­kumulation des Tracers im normalen Myokard und eine Minderanreicherung mit verlangerter Kinetik in ischamischem bzw. infarziertem Gewebe gezeigt. Nur 5% des Tracers werden zu CO2 oxidiert, wahrend mehr als 30% metabolisch unverandert riickdifTundieren. 20 min nach der Injektion befinden sich etwa 20% in den Phospholipiden, der entscheidende Anteil in der GroBenordnung von 55% dagegen in der Form von Triglyzeriden (HOCK et al. 1983; LIVINI et al. 1982; MORGAN et al. 1983).

y) [l-11C}-Palmitin-Siiure und Normalwerte. Semiquantitative Werte und PET-Darstel­lungen sind in Tabellen und Abbildungen zusammengestellt (Tabelle 7-9 und Abb. 52-54). Dabei muB beriicksichtigt werden, daB sich die l\:1eBdaten teilweise nicht anhand der oben skizzierten Modellvorstellungen evaluieren lassen und insbesondere die entsprechenden expo­nentiellen Fits nicht dem Kompartment-Modell anpassen lassen (MOST et al. 1969; SCHEL­BERT U. SCHWAIGER 1986).

b) [l-11C}-Palmitin-Siiure und Arbeitsversuch. Beim Pacing andern sich bei konstanten Plasmaparametern der Verteilungsraum und die Gewebec1earance (HENZE et al. 1982b; SCHELBERT et al. 1983a, b). Der Anteil der iiber die fJ-Oxidation verstoffwechselten Fettsaure vergroBert sich und paBt sich damit dem Energiebedarf an (Abb. 53).

Physiologie

Tabelle 8. Myokardiale [1-11q-Palmitat-Kinetik. Unter Kontrollbedingungen liegt die Oz-Extraktionsfraktion fur die freien Fettsauren bei 56±35%, nach Glukose­Insulin-Infusion sinkt sie auf 9± 33%; anders fUr Laktat und Glukose: fUr diese Substrate steigt die Oz-Extraktionsfraktion unter diesen Bedingungen von 41 % auf 94% (Tierexperiment am Hund, SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986). Die Parameter der [1- 11q-Palmitat-Kinetik wurden mit der PET und teilweise mit, teilweise ohne Kurven-Peeling gewonnen. 50 g orale Glukose hatten keinen

EinfluB auf die hamodynamischen Parameter

Kontrollpersonen (n=5) Nuchtern Postglukose p

Herzfrequenz (1/min) 64±4 69±6 n.s. Systol. Blutdruck (mmHg) 121 ± 11 119±17 n.s. Glukose-Plasmavenos (mmol/l) 5.1 ±0.3 8.7 ±2.7 <0.01 Freie Fettsauren-Plasmavenos (mmol/l) 0.53±0.45 0.15±0.09 <0.05 [1- 1Iq-Palmitat: schnelle Phase Relative GroBe (%) 47±13 27±9 <0.05 TI/2 (min) 19±7 28±6 <0.01

a b

FFA-UTlLlZA TION

>- 10 10 !:: ::: I- 7 7 U « '" ~ ;? ~

I U E ..J ~ 4 4 ~ '" ~---c 0 a: -----« u 0 >-:iE 2 2

0 20 40 60 0 20 40 60

FASTED TIME (min)

GLUCOSE LOAD

411

Abb. 54a, h. Darstellung der kardialen Glukose-Verwertung und der Utilisation freier Fettsauren am Beispiel des [1- 11q-Palmitat beim nuchternen Menschen (a). Etwa 2/3 des [1-11q-Palmitat werden in einem schnellen Stoffwechselverteilungsraum metabolisiert, etwa 50% davon, 1/3 des Gesamtangebotes, nur noch nach zusatz­lichem Angebot von 50 g Glukose. Dieser Wechsel vom Fettsauremetabolismus zu einem Glukosemetabolis­mus zeigt sich auch in der Studie mit 18F-FDG (b, Br: Gehirn, H: Herz, Bl: Blase). (Aus SCHELBERT

u. SCHWAIGER 1986)

412 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

e) [1-11C}-Palmitin-Siiure und andere Substrate. Untersuchungen von HENZE et al. (1982a-c) konnten auch mit der PET am Menschen zeigen, daB die myokardiale Extraktions­fraktion und die Clearanceraten der Palmitinsaure, die primar yom Herzen als Energiesub­strat bevorzugt wird, sehr stark yom arteriellen Substratangebot abhangen. 1m Vergleich zum Stoffwechsel nach mehr als 14stiindiger Nahrungskarenz ist die Palmitat-Utilisation nach 50 g Glukoseapplikation bei unveranderten hamodynamischen Parametern deutlich vermindert, die Glukoseutilisation eSFDG) entsprechend erh6ht (Abb. 53) (PHELPS et al. 1978). Normales, funktionstiichtiges Myokard hat danach die Fahigkeit, verschiedene Sub­strate zur Energiegewinnung zu verwenden. Diese Ergebnisse wurden vorher bereits im Tier­experiment am Hund beobachtet. Bei der Interpretation der kinetischen Parameter der Mo­dellvorstellungen sind demnach die biochemischen Randbedingungen (Pyruvat, Laktat, Glu­kose etc.) zu beriicksichtigen (SCHELBERT et al. 1983a, b).

Tabelle 9. Die Netto-Aufnahme eines Substrates ergibt sich aus dem Produkt von FluB, Extraktionsfraktion und arterieller Konzentration. FluB und Extraktion sind aber nicht grundsatzlich unabhangige Parameter. Mit ,E' ist der in der Myokard­zelle metabolisch getrappte, effektive Anteil des [l-11C]-Palmitat bezeichnet. Mit dem MaB FD geben HENZE et aI. (1982a-b) das Verhiiltnis der GroBe der "Kom­partimente" der sehr friihen und der spaten Phase an (fractional distribution). T 1/2 bedeutet die entsprechende Halbwertzeit, 0 zeigt keinen Effekt an, • eine positive und • eine negative, inverse Korrelation. Die Bestimmung der Substrate

erfolgte in arteriellen Konzentrationen. (Aus SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986)

Friihe Phase Spate Phase

,E' FD GroBe T1/2 GroBeT1/2

Myokardialer BlutfluB ... 0 0 0 0 0 Sauerstoffmetabolismus, MY02 ... ... ... ... ... ? Glukose, Laktat ... ... ... ... ... ? Freie Fettsauren ... ... ... ... ... ? Ischiimie ... ... ... ... ... ?

d) Glukose-Stoffwechsel

Obwohl die Fettsauren unter aero ben Bedingungen das Hauptsubstrat zur Erhaltung des Energiestoffwechse1s im Myokard darstellen, stehen mit den Kohlehydraten (Glukose, Laktat etc.) wichtige Energiereserven, auch unter ischamischen Bedingungen, zur Verfiigung.

Ohne die zentrale Regulation durch das Insulin ist der transmembran6se Glukosetrans­port durch eine weitgehend energieunabhangige "carrier-facilitated"-Diffusion limitiert (NEELY et al. 1972). Mit Insulin, das den transmembran6sen Transport der Fettsauren inhi­biert, wird die Phosphorilierung durch eine Hexokinase geschwindigkeitsbestimmend. Fiir den Pyruvat-Metabolismus gilt entsprechendes (PARK et al. 1968; GEL TMAN et al. 1985).

Wegen der zentralen Bedeutung auch des Glukosemetabolismus wurden verschiedene Glukosen, Glukoseanaloga und Intermediarprodukte hergestellt und untersucht.

Die "natiirliche" F lC]-Glukose hat sich in der PET des Herzens wegen des komplexen Modells und der verschiedenen Stoffwechselprodukte nicht durchsetzen konnen. So diffun­dieren markierte Milchsaure und Pyruvat yom Gewebe zuriick in den Blutverteilungsraum und werden in Aminosauren eingebaut (GOLDSTEIN et al. 1980). Entsprechende Untersuchun­gen liegen iiber die [3-11C]-Methyl-D-Glukose vor (SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986; WEISS et al. 1976).

Physiologie 413

Wie bei den Hirnstudien erscheint den meisten Arbeitsgruppen derzeit die 18F-2FDG eSF-2-Fluoro-2-Deoxy-Glukose) als das Radiopharmakon der Wahl (GALLAGHER et al. 1977; PHELPS et aL 1978; RATIB et aL 1982). Die FDG wird tiber das Sarkolemm transportiert und phosphoriliert. Das Produkt, 18F-2FDG-6-Phosphat, wird fast vollstandig intrazellular "getrappt" und nicht weiter verstoffwechselt, da das Sarkolemm fUr phosphorilierte Hexosen nicht permeabel ist. Das FDG-6-Phosphat kann weder als Glykogen gespeichert noch ftir die Glykolyse oder den Pentose-Shunt herangezogen werden. Innerhalb der Myokardzelle ist die Aktivitat tiber mehr als 120 min relativ konstant (Abb. 55a-c).

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APEX

DIASTOLE

Abb. 55a. EKG-getriggerte PET-Schichtbilder der kardialen Glukose-Aufnahme (10 mCi, 370 MBq 18F_ FDG), bei einer normalen Kontrollperson. In den drei Schichten in Systole (8 Zyklen) und Diastole (8 Zyklen) sind der linke und rechte Ventrikel (LV, RV) sowie die anterioren und posterioren Papillarmuskel

(APM, PPM) gekennzeichnet (UCLA, School of Medicine)

Das kinetische Modell wurde von SOKOLOFF tibernommen und von PHELPS et al. (1978) und HUANG et al. (1980) der myokardialen Situation angepaBt. In dem Kompartmentmodell werden drei Verteilungsraume, der des Plasma, der der FDG und der Glukose im Gewebe und der der phosphorilierten FDG angenommen. Einzelheiten werden in Abschnitt B.V. beschrieben. In Tierexperimenten und Studien am Menschen wird tiber eine relativ groBe Streuung der quantitativen Ergebnisse berichtet. Dieses ist zum einen darauf zurtickzufUhren, daB neben der Glukose auch Fettsauren und Milchsaure als Substrat der Energieversorgung zur VerfUgung stehen. Andererseits kann in den Myokardzellen auch Glukose tiber vorhan­dene Glykogenspeicher oxidativ entstehen. Letztlich gilt es, die ModellvorsteUungen als sol­che, insbesondere den von physiologischen Randbedingungen abhangigen Wert der "lumped constant" abzuschatzen (GELTMAN et aL 1985; HENZE et al. 1981; KRIVOKAPICH et al. 1983; MARSHALL et al. 1981, 1983a- b; SCHWAIGER et al. 1983).

414 O. SCHOBER und G.-1. MEYER : Klinische Anwendung der Positronen-Ernissionstomographie

Abb. 55b. Die Glukoseaufnahme eSF-FDG) nach Gleichverteilung in einer Schichtebene durch den mittleren linken Ventrikel bei einer Kontrollperson. Die Herzaktion (RR-Intervall) ist in 16 Abschnitte eingeteilt, jeder mit einer Dauer von etwa 50 msek. Die fortlaufende Serie von PET-Funktionsbildern erfaBt die Phasen vom enddiastolischen bis zum endsystolischen Zustand in diesem "repriisentativen" Herzzyklus (UCLA,

School of Medicine)

e) Zwischenprodukte des Kohlenhydrat-StoJJwechsels

Natiirliche Zwischenprodukte des Kohlenhydrat-Stoffwechsels, wie insbesondere [1lC]­Pyruvat, das Endprodukt der anaeroben Glykolyse als Metabolit bei ischiimischen Randbe­dingungen, [11C]-Laktat oder plC]-Azetat stell en Tracer dar, die in der Beurteilung des myokardialen Metabolismus von besonderem Wert sind (COHEN 1978; COHEN et al. 1980; GOLDSTEIN et al. 1980; PIKE et al. 1982 ; SELWYN et al. 1981).

So berichteten KEUL et al. (1965a, b), daB die arterielle Pyruvat-Plasma-Konzentration bei Gesunden von 0.074 Ilmo1jml unter Ruhe auf 0.174 Ilmoljml unter Belastung steigt und die Extraktionsfraktionen unter den entsprechenden Bedingungen von 43% auf 1 % sinken, wobei die Anderungen des Laktatstoffwechsels gleichsinnig sind (SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986).

Wegen der hohen Extraktionsraten des Azetat von etwa 63% ergibt sich fUr das "metabo­lic imaging" ein optimales Verhiiltnis MyokardjBlut (5: 1). Die Clearance des Tracers aus ischiimischen Bereichen ist gegeniiber normalem Gewebe deutlich verlangsamt (T 1/2 = 4.1 ± 0.2 min vs. 10 ± 0.4 min). Bei einem Arbeitsversuch ist in normalem Myokardgewebe die mit einer mono-exponentiellen Anpassung beschreibbare Clearance beschleunigt, nicht dage­gen in elektrokardiographisch definiertem pathologischen Gewebe (PIKE et al. 1982). Das Clearance-Verhalten des Azetat ist dagegen von der Belastung relativ unabhiingig (SELWYN et al. 1981).

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Physiologie

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415

Abb. SSe. Erste Passage durch das zentrale Kreislaufsystem (rechter Ventrikel : RV, Lungen und linker Ventrikel: LV) und relative Gleichverteilung nach bolusartiger Applikation von 13NH3 (370 MBq) bei einer normalen Kontrollperson. Wiihrend die ersten Tomogramme mit einer Aquisitionszeit von jeweils 3 s aufge­nommen wurden, ist die Integrationszeit fur die weiteren Bilder mit 5 Sek/Frame bzw. 60 Sek/Frame liinger

(UCLA, School of Medicine)

f) Aminosauren-Stoffwechsel

Aminosauren spielen im myokardialen Metabolismus eine zentrale Rolle, besonders im Rahmen der zur Kontraktilitat notwendigen Proteinsynthese der Myozyten sowie bei konge­stiver und hypertropher Kardiomyopathie (BUDINGER 1979). Sie sind dariiberhinaus wichtig im Stoffwechsel der Kohlenhydrate mit den entsprechenden Zwischenprodukten (CAHILL 1978; GELBARD et al. 1980, 1981; GOODWIN 1978 ; HENZE et al. 1982 a ; LATHROP et al. 1973; NEELY et al. 1972 ; SCHELBERT 1985).

Zu den Aminosiiuren, deren Metabolismus sehr speziesabhiingig ist, geh6ren 13N-Gluta­mat, 13N-Glutamin, 13N-Alanin, 13N-Leucin, 13N-Valin, l1C-Aspartat, l1C-Oxalazetat, l1C-Methionin, l1C-Phenylalanin und 18F-p-Fluoro-Phenylalanin. Weiterhin hiingt das be­rechnete Stoffwechselverhalten ab von der einzelnen Aminosiiure und der Position der Mar­kierung.

1m Mittel zeigen die 13N-markierten Aminosiiuren eine h6here Extraktionsfraktion als die l1C-markierten. Besonders im Tierexperiment am Hund wurden detaillierteUntersuchun­gen, teilweise mit intrakoronarer Tracerapplikation, durchgefiihrt. Beim Hund werden beim initialen kapilliiren Transit etwa 40-60% extrahiert, unter Beriicksichtigung der Riickdiffu­sion in chemisch geiinderter oder unveriinderter Form bleiben etwa 7-23% der Aminosiiure in metabolisierter Form in der Myokardzelle zuriick. Die Kinetik wird durch eine schnelle (T 1/2 = 20-70 Sek) und eine langsame (T 1/2 = 14-170 min) Phase charakterisiert, wiihrend sich bei den l1C-markierten Aminosiiuren noch eine zusiitzliche 1ntermediarphase (T 1/2 = 100-140 Sek) bei einer triexponentiellen Kurvenanpassung definieren liiBt (13N: alpha-Posi­tion vs. 11C : Position 4). Die verschiedenen Ansiitze der Kompartmentanalysen miissen bisher noch teilweise als spekulativ angesehen werden.

416 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Die 13N-Glutamat-Aufnahme im Herzen ist derzeit wohl am systematischsten untersucht. 2-6% der Aktivitat werden 5-10 min nach der Applikation yom Myokard mit einer re1ativ homogenen Verteilung aufgenommen, wahrend bei ischamischer Herzerkrankung die Kinetik und Aufnahme re1ativ unbeeinfluBt bleiben (COHEN et al. 1982; GELBARD et al. 1980, 1981; HENZE et al. 1982a; KNAPP et al. 1982; WASHBURN et al. 1982).

g) Rezeptoren

Zur Pharmakologie katecholaminerger und cholinerger Synapsen liegen erste Studien mit der Positronen-Emissionstomographie vor. Ein weites Spektrum von Funktionen des Herzens wird uber neuronale und humorale Mechanismen gesteuert. So kommt es z.B. beim Herzen durch PI-Stimulation zu einer Tachykardie, positiv-inotroper Wirkung und einer Zunahme des O2 - Verbrauchs. Insofern muB es ein Zie1 sein, Agonisten und Antagonisten von Herzrezeptoren darzustellen und zu analysieren (SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986).

rx) p-Sympatholytika. Analog zu der Darstellung mit Gamma-Strahlern e23/131I_MIBG), gelang es, Adrenalin (Norepinephrin) mit llC zu markieren. Die F1C]-Practolol-Aufnahme der p-adrenergen Rezeptoren des Herzens wird kompetetiv durch Propanolol gehemmt (Fow­LER et al. 1975; SYROTA et al. 1983b).

P) Parasympathomimetika. Cholinerge Rezeptoren yom Muscarin-Typ wurden in erster Linie am Affen und in wenigen Studien am Menschen untersucht. Die Arbeitsgruppe in Orsay, Frankreich, untersuchte [llC]-MQNB mit der PET, wobei eine zur Klinik korrelie­rende Blockade des Parasympathomimetikums durch Atropin moglich war. Bei guter bild­licher Darstellung des Septums und der Seitenwand wurden keine U nterschiede bei gesunden Kontrollpersonen und Patienten mit Kardiomyopathie oder koronarer Herzerkrankung ge­funden. Das ist insofern nicht anders zu erwarten, als die hochste Rezeptordichte im Bereich der beiden, relativ dunnen, Vorhofe beobachtet wurde (MAZIERE et al. 1981; SYROTA et al. 1982b, 1983b, 1984).

Der Beitrag der PET bei der Analyse verschiedener Rezeptoren uber die Reaktion mar­kierter Pharmaka laBt Erkenntnisse in bezug auf experimentelle und klinische Pharmakologie erwarten. Voraussetzung sind jedoch Verstandnis und quantitative Modelle der Rezeptoren, die ein meBtechnisches Auflosungsvermogen von < 10 mm verlangen. Weiterhin gilt es, den Metabolismus der Substanzen und zell- bzw. gewebsspezifischer Reaktionsketten zu verste­hen, an deren Ende erst eine gewebsspezifische Wirkung steht.

2. Koronare Herzerkrankungen

Fragestellung. Die Positronen-Emissionstomographie ermoglicht neben Informationen uber das physiologische Verhalten Einsichten in pathophysiologische Erkenntnisse verschie­dener kardiovaskularer Erkrankungen. Fur den Kliniker sind insbesondere Probleme des KoronarkreislauJes von Interesse, so Koronarstenosen, Ischamien und Infarkte. Weiterhin stellen die Kardiomyopathien eine nicht einheitliche Gruppe einer Herzerkrankung dar, die bislang vorwiegend funktionell und nicht atiologisch klassifiziert wird. Des weiteren bieten Probleme aus dem Kreis der speziellen Pathophysiologie, der HerzklappenJehler und der Myokardhypertrophie gerade in der Fruhdiagnostik myokardialer Dekompensation und der Entscheidung des therapeutischen Vorgehens Moglichkeiten, insbesondere wenn metaboli­sche Veranderungen vor funktionellen Storungen auftreten. Letztlich geht es bei allen Herzer­krankungen urn Entscheidungen zur oder Beurteilungen der Therapie sowie prognostischer Moglichkeiten.

Koronare Herzerkrankungen 417

a) Koronarkreislauf

Koronarstenosen werden haufig unter Ruhebedingungen nicht beobachtet. Diagnostische Methoden, auch das EKG, machen in der Regel die Beurteilung der koronaren Funktions­oder FluBreserve notwendig, die bei Stenosen durch einen dem Bedarf nicht angepaBten FluB charakterisiert wird. Notwendig sind dann ergometrische Belastungstests oder pharma­kologisch induzierte Erweiterungen der KoronargefaBe (Dipyridamol-Test). Nachdem in der klinischen Routine die parametrische 20 1 Thallium-Szintigraphie bei dieser Fragestellung Ein­gang gefunden hat (BiiLL et al. 1984 a; KIRSCH et al. 1983; ScmcHA 1986; ScmcHA u. EMRICH 1983) gibt es erste Ansatze zur Beantwortung dieser Fragestellungen mit der Positronen­Emissionstomographie.

In Tierexperimenten konnten Stenosen von weniger als 50% in Hinblick auf Anderungen des Flusses mit 13NH3;t3NHt von GOULD et al. (1979) nachgewiesen werden. Aus meBtech­nischen Griinden ist der Dipyridamol-Test bei diesen Fragestellungen den sonst iiberlegenen ergometrischen Belastungen vorzuziehen. Weiterhin liegen bestatigende Studien auch am Menschen mit H 2 150 und 82Rb vor (HARPER et al. 1972; KNABB et al. 1984, 1985; SCHELBERT et al. 1982a, b; SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986; WALSH et al. 1976). SCHELBERTet al. (1982b), geben eine Sensitivitat von 97% an, die in der gleichen GroBenordnung wie die der 201TI_ Szintigraphie liege. Vorteile der PET in der regionalen Identifizierung der Versorgungsgebiete diirften auch nach Einfiihrung der SPECT bei Positronenkameras der neuesten Generation (FWHM < 10 mm) weiterhin bestehen. Grundsatzlich bleibt festzustellen, daB der Dipyrida­mol-Test eine relativ groBe intra- und interindividuelle Varianz besitzt und das Kation 13NH3;t3NHt wegen der in Abschnitt D.II.1 dargestellten Randbedingungen keine echt quantitativen Daten ergibt (Abb. 56).

b) Ischiimie. ;{nderungen des Flusses

Systematische Untersuchungen der Aufnahme des Kations 82Rb zeigten im Vergleich zu Mikrospharenstudien und klinischen Parametern (Angina pectoris, EKG), daB sich bei Ischamien der erniedrigte Rubidium-"uptake" erst verzogert nach Beseitigung der Ischamie normalisiert (SELWYN et al. 1982, 1984). Gerade in Hinblick auf die haufig klinisch stummen, nicht ergometrisch induzierten Ischamien, die teilweise im EKG ihr Korrelat haben und bei 75% der Patienten mit stabiler Angina durch mentalen StreB ausgelost werden konnen, ist die PET mit 82Rb, die bei mehr als 95% der Patienten positiv und pharmakologisch reversibel ist sowie eine hohe Sensitivitat besitzt, von groBem Wert (DEANFIELD et al. 1983 a-c, 1984a-b).

In Regionen distal von Stenosen, die 50-70% des Durchmessers ausmachen, konnten mit H 2 150 unter Ruhebedingungen unauffallige FluB-Werte gemessen werden, die jedoch nach Dipyridamol eine geringere Steigerung des Flusses als vergleichbare normale Bereiche zeigten (KNABB et al. 1985).

c) Ischiimie. ;{nderungen des M,etabolismus

Bei Ischamien ist die fi-Oxidation der Fettsauren reduziert und gehemmt, wahrend der glykolytische Flux in die Myozyten im Sinne einer Verschiebung des Substratstoffwechsels steigt und die Glukose teilweise, geregelt iiber die Laktat-Konzentration und den lokalen pH, anaerob metabolisiert wird und das wesentliche Substrat fiir die ATP-Produktion dar­stellt. Der Krebs-Zyklus und Sauerstoff-Verfiigbarkeit sind in diesem Stadium vermindert (OPIE 1976, 1979).

418 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

L-1

L-2

L-3

Abb. 56. Dokumentation einer koronaren Herzerkrankung mit der PET und 13NH3 als FluBmarker in drei verschiedenen Schichten. Eine Minderperfusion (Pfeile) bei Stenosen des R. interventricularis anterior (RIVA : 70%), des R. circumflex sinister (ReX: 95%) und des R. posterolateralis (RPLS: 90%) zeigt sich erst bei einer durch Dipyridamol induzierten Hyperamie (rechts) in den entsprechenden Segrnenten. (Aus

SCHELBERT et al. 1982a)

d) Fettsauren

Die Folge der verminderten ,B-Oxidation der Fettsiiuren bei Sauerstoffmangel fuhrt zur Fragestellung der l- 11 C-Palmitinsiiure-Aufnahme, -Clearance und -Verstoffwechselung bei Ischiimien. Die initiale Aufnahme der Fettsiiuren ist offensichtlich weitgehend fluBlimitiert, dennoch muB der FluB wegen der vorhandenen funktionalen Abhiingigkeit der Extraktion bei den mangels validen Modells noch immer qualitativen oder semiquantitativen Aussagen mitbestimmt werden (Fox et al. 1985c; LERCH et al. 1981; SCHELBERT et al. 1983a, b).

Experimentell induzierte Ischiimien und Hypoxien werden in minderdurchbluteten Regio­nen durch eine verlangsamte l- 11 C-Palmitinsiiure-Clearance charakterisiert (Abb. 57). Bei Ischiimien diffundiert offensichtlich ein groBerer Teil der Fettsiiuren (40% vs. 10% bei Nor­malen) bei der ersten kapilliiren Tracerpassage nicht-metabolisiert aus den Myozyten in das Plasma zuruck. Dieses wird mit der entsprechenden Verringerung des Sauerstoffmetabo­lismus (MV02 ) verstiindlich, der sich in Form einer erniedrigten llC02 -Konzentration meB-

Koronare Herzerkrankungen 419

technisch nachvollziehen laBt. N ormale Bereiche zeigen dagegen beim Pacing eine verstarkte Anreicherung, die dem schnellen Umsatz der fi-Oxidation zugeordnet werden kann. Diese metabolischen Studien korrelieren gut zu klinischen Ergebnissen, die mit komplementaren Verfahren, so etwa der Echokardiographie oder der Radionuklid-Ventrikulographie, besta­tigt wurden. Die Arbeitsgruppe in St. Louis, USA, gibt mit der PET der Fettsauren fUr die Diagnostik der koronaren Herzkrankheit eine Sensitivitat von 97% an, die hoher als die der planaren 201Thallium-Szintigraphie mit nur 61 % liege, und in Bezug auf das infar­zierte Volumen sehr gut zur integralen CPK korreliere (Abb.58) (GELTMAN et al. 1979, 1982; GROYER et al.1984; LERCH et al.1982; SCHELBERTet al.1983a, b; SCH()Net al.1982a, b).

Vereinbar sind diese Befunde mit einem verringerten Anteil der Fettsauren als Energiesub­strat, da die Aktivierung z.B. der Palmitinsaure selbst zu Palmitin-CoA Energie erfordert. In diesem Sinne wird der Anteil der Glykolyse an der Energieversorgung groBer, wahrend die Fettsauren, etwa in in Form der Triglyzeride, "getrappt" werden.

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Abb. 57. Geringere Aufnahme und verlangsamte Clearance des [l-11C]-Palmitat bei einem Patienten mit koronarer Herzerkrankung. Eine Ischamie des Septums, im Vergleich zur unaufT<illigen Seitenwand, wurde

durch Pacing erreicht. (Aus SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986)

e) Transitorische Ischiimien

Bei transitorischen Ischamien, die LERCH et al. (1981) und SCHWAIGER et al. (1985a, b) im Tierexperiment untersuchten, zeigte es sich, daB der BlutfluB nach Reperfusion eines ischamischen Bereiches reversibel ist und sich deutlich schneller erholte als der Palmitat­Metabolismus, der wie die regionale myokardiale Funktion eine zeitliche Verzogerung gegen­tiber dem FluB zeigte.

420 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

f) Infarkte

Infarkte werden durch eine fluBabhangige deutlich emiedrigte Aufnahme der llC-Palmi­tin-Saure charakterisiert, wie SOBEL et al. (1977) an 12 Patienten im Vergleich zu einem Kontroll-Kollektiv (n= 10) zeigen konnten. 1m Tierexperiment konnte eine gute Korre1ation zwischen der mit der PET gemessenen InfarktgroBe, der integral bestimmten CPK und den morphologischen Bestimmungen gefunden werden (Abb. 58). Entsprechende Untersuchun­gen am Menschen liegen von der Arbeitsgruppe in St. Louis, USA, vor. Die tomographisch bestimmte InfarktgroBe korreliert gut (r=O.92) mit der CPK-Methode (BILLADELLO et al. 1983; SOBEL et al. 1977; WEISS et al. 1977).

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Abb. 58. Korrelationen der morphologischen, der funktionellen (PET: [l-11C]-Palmitat) und der nach der CPK-Freisetzung abgeschatzten InfarktgroBen in einem Tierexperiment am Hund. (Aus WEISS et al. 1976)

Bei diesen Untersuchungen stellt sich insbesondere die Frage, ob transmurale oder nicht­transmurale Infarkte vorliegen. MeBtechnisch ist auch hier unbedingt die Darstellung des Intravasalraumes erforderlich (llCO-Inhalation, Carboxyhamiglobin) (Abb. 59). Transmu­rale Infarkte sind im Mittel bei der PET urn den Faktor 2.5 groBer als nicht-transmurale. Die QRS-Gruppe ist bei kleineren, nicht transmuralen Infarkten teilweise wenig oder gar nicht verandert. Diese unspezifischen Anderungen, die zu falsch negativen Diagnosen fiihren, werden durch die PET sensitiver und genauer beschrieben. Insbesondere konnen noch vitale Bereiche nekrotischer Areale sensitiver als bei der Thallium-Szintigraphie abgegrenzt werden ("match" vs. "mismatch", s. myokardialer Glukose-Metabolismus im Verhaltnis zum Blut­fluB) (GELTMAN et al. 1982; LEE et al. 1981; PARODI et al. 1984a, b; REIMER et al. 1977; SCHWAIGER et al. 1984).

Ein weiteres Problem stellt der zeitliche Verlauf des Infarktes dar, das insbesondere die Analyse der regionalen Bereiche zum Ziel hat, urn die noch vitalen Bereiche von den bereits irreversiblen nekrotischen Arealen zu unterscheiden. SCHWAIGER et al. (1984), SOBEL et al. (1984) und SOBEL (1985) korre1ierten Parameter des Flusses e3NH3) und des Metabolismus eSFDG, llC-Palmitat) mit klinischen und echokardiographischen Daten. Sie konnten zeigen, daB gerade in Hinblick auf invasive therapeutische Ansatze, wie die intrakoronare Thrombo­lyse oder die chirurgische Revaskularisierung, die PET wertvolle, regional unterschiedliche, Hinweise geben kann (Abb. 60). Klinisch ist dabei insbesondere von Bedeutung, daB funktio­nelle Storungen des Myokards den metabolischen mit zeitlicher Verzogerung folgen. (BERG­MAN et al. 1982a, b; BRAUNWALD u. KLONER 1982; SCHOBER et al. 1985c). BERGMAN et al. (1982a) und SCHWAIGER et al. (1985a, b) untersuchten dieses semiquantitativ in Tierexperi­menten anhand der Streptokinase-Thrombolyse nach Okklusion der LAD mit der 1_11C­Palmitin-Saure und mit 13NH3 in Abhangigkeit einzelner Parameter der Stoffwechselmodelle, wie der Aufnahme und der Clearance einze1ner Kompartimente. Die Zusammenhange zwi-

Koronare Herzerkrankungen 421

ant

LV

Abb. 59. Anatomische und funktionelle Darstellung des regional en myokardialen Blutflusses mit 13NH3 und des Blutverteilungsraumes, nach Inhalation von IICO und Bildung von Carboxyhiimiglobin, bei einem Patienten mit einem alten Myokardinfarkt und vergroBertem Myokard. In zwei Schichtebenen ist der vermin­derte BlutfluB in Projektion auf die posterolaterale Wand und das posteriore Septum zu erkennen. Ao:

Aorta, RV, LV: rechter und linker Ventrikel. (Aus SCHELBERT u. SCHWAIGER 1986)

Abb. 60. Patient mit koronarer Herzerkrankung. Die myokardiale Minderperfusion der Vorderwand wurde mit 82Rb unter Ruhe- und Belastungsbedingungen dokumentiert. Die unter Belastungsbedingungen gemes­sene Glukoseaufnahme weist auf eine teilweise anaerobe Glykolyse. Unter Ruhebedingungen (rechts unten) ist die Glukoseaufnahme im Bereich der Vorderwand deutlich gegenuber dem normal en Gewebe gesteigert. Fur diesen Effekt ("mismatch") werden ein Persistieren des anaeroben Metabolismus oder eine Wiederauffiil­lung der Glykogenspeicher diskutiert (P. CAMICI, Hammersmith Hospital, H.R. SCHELBERT, UCLA, School

of Medicine)

422 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

schen Dauer der Ischamie und der InfarktgroBe sowie die Erfolge der Reperfusion wurden analysiert.

Vor einer klinischen Interpretation der Ergebnisse gilt es insbesondere, den metabolischen Zustand des Patienten genau zu definieren, da verschiedene Energiesubstrate eine signifikante gegenseitige Beeinflussung aufweisen (Abb.60). Untersuchungen iiber Fettsauren, wie die llC-p-Methyl-Heptadekansaure, die verschiedene Stoffwechselwege haben, versprechen zu­satzliche Einsichten in dem Metabolismus der Myokardzelle (LIYNI et al. 1982).

IX) llC-Acetat. Insbesondere die Arbeitsgruppe am Hammersmith Hospital, London, konnte die an Fettsauren erzielten Ergebnisse qualitativ und semiquantitativ bestatigen. Eine verlangsamte Clearance in ischamischen Arealen wird auf funktionelle Storungen im Krebs­Zyklus zuriickgefiihrt (RAETS et al. 1984; SELWYN et al. 1981).

p) llC_ und 13N-markierte L-Aminosiiuren. 1m Gegensatz zu den Fettsauren zeigen ver­schiedene Aminosauren, wie 13N-Glutamat oder 13N-Alanin, einen im Vergleich zum myo­kardialen BlutfluB teilweise geringen relativen Anstieg der jeweiligen Extraktionsfraktionen unter induzierten ischamischen Bedingungen (HENZE et al. 1982a; KNAPP et al. 1982). Aller­dings liegen, siehe Abschnitt D.II.1., systematische Studien nur in Tierexperimenten vor.

y) 18FDG. Glukose. 1m Tierversuch wurde von OPIE et al. (1973) und SCHELBERT et al. (1982c) beschrieben, daB induzierte, regionale Ischamien von einer, teils auch gegeniiber normalem Gewebe, erhohten arterio-venosen Glukosedifferenz und einer erniedrigten oder negativen Differenz fUr Laktat begleitet werden. Dieses sind Hinweise fiir eine Laktat-Pro­duktion bei anaerober Glykolyse. 1m Vergleich zu dem myokardialen BlutfluB und zu den Fettsauren ist also das Angebot der Glukose als Energiesubstrat weniger erniedrigt. Dieser "mismatch" ist nach Untersuchungen von MARSHALL et al. (1981, 1983b) typisch fiir /schiimien, wahrend inJarzierte Bereiche durch eine Minderung der Perfusion und der Gluko­seaufnahme charakterisiert werden ("match") (Abb. 61). Die Bereiche mit "mismatch" wur­den in erster Linie bei Postinfarkt-Angina und schwerer koronarer Herzerkrankung beobach­tet und mit elektrokardiographischen Veranderungen und Motilitatsstorungen dokumentiert und definiert, trotz teilweise klinisch stummer Angina.

Wie schon erwahnt, ist es klinisch von besonderem Interesse, ob es sich bei Gewebe mit dissoziiertem Verhalten von FluB und Glukosemetabolismus urn reversibel ischamische Bereiche handelt, oder sich nekrotisches Gewebe entwickelt. TILLISCH et al. (1985) von der Gruppe an der UCLA, Los Angeles, untersuchten diese Fragestellung prospektiv an 17 Patienten vor einer aorto-koronaren Bypass-Operation mit 13NH3 und 18FDG.

Bei der Klassifizierung und Definition mit der PET entspricht auch beim Menschen "mismatch" vitalem Gewebe und "match", d.h. gleichsinnige Reduktion von FluB und FDG­Aufnahme, infarziertem Gewebe. Es ergab sich bei ischamischen Segmenten und gleichzeitiger Verbesserung der Motilitat ein positiver Voraussagewert von 85% (35/41 Segmenten) im Vergleich zu 92% bei nekrotischen Segmenten (24/26). Entsprechende Beobachtungen und Korrelationen wurden fUr Veranderungen im EKG (Voraussagewert 42%) untersucht, wobei sich die PET als das sensitivere Verfahren zeigte. In der klinischen Routine ist zu beriicksichti­gen, daB der positive Voraussagewert eine Wahrscheinlichkeit angibt, daB beim so definierten Untersuchungsergebnis die so definierte Erkrankling vorliegt.

CAMICI et al. (1983) aus London berichteten, daB die Unterschiede und Kontraste zwi­schen normalen und ischamischen Regionen nach ergometrischer Belastung besonders deut­lich zu dokumentieren sind. Sie fUhren das, durch Tierstudien unterstiitzt, auf die poststeno­tischen 18F-Glykogenspeicher zuriick. Andererseits mag die Erholung des Sauerstoffmetabo­lismus, insbesondere die p-Oxidation, im Sinne einer mitochondrialen Dysfunktion verzogert sein. Ein weiterer beeinflussender Parameter ist das Pyruvat, als Endprodukt der Glykolyse, das fUr den Aminosaure-Metabolismus und den Krebs-Zyklus von Bedeutung ist.

Kardiomyopathie 423

Ansatze zur direkten positiven Szintigraphie in frisch infarzierten oder nekrotischen Myo­kard-Bereichen existieren mit 68Ga-DTPA und 68Ga-DTPA-Antimyosin-Antikorpern sowie Na18F. Eine klinische Bedeutung kommt dies en Studien allerdings noch nicht zu (COCHAVI et al. 1979; KHA w et al. 1979).

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Profiles

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Abb. 61. Myokardiale Perfusion e3NH3 ) (links) und Glukoseaufnahme eSF-FDG) (rechts) mit der PET bei zwei Patienten mit myokardialer Ischamie. Oben: Akinesie der Vorderwand mit deutlicher Minderung der Perfusion bei leicht verstarkter Glukoseaufnahme. Unten: Patient mit einer globalen Ejektionsfraktion unter 20% und deutlicher Perfusionseinschrankung der Vorderwand und Teilen der Seitenwand, aber deut­licher, gesteigerter Glukoseaufnahme in diesen Segmenten. Die nicht gleichsinnige Anderung von Perfusion

und Glukoseaufnahme ("mismatch") weist auf vitales Gewebe hin (UCLA, School of Medicine)

3. Kardiomyopathie

a) Primiire Kardiomyopathie

Die primaren oder idiopathischen Kardiomyopathien sind keine einheitliche Gruppe von Erkrankungen. Sie werden nach ihrer Pumpfunktion und der Morphologie eingeteilt in re­striktive und hypertrophe, kongestive und dilatative Formen. Die oben skizzierten Regelvor­gange verschiedener Energiesubstrate funktionieren nicht, offensichtlich liegen primar Sto­rungen des Metabolismus vor (SHABETAI 1983).

GELTMAN et al. (1983) untersuchten Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und fan­den eine inhomogene Anreicherung der llC-Palmitin-Saure, wobei der regionale "uptake" nicht zum FluB korrelierte (Abb. 62, 63).

424 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

NORMAL RESPONSE

ABNORMAL RESPONSE

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10

7

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TIME (Minutes)

Abb. 62. Bei Patienten mit dilatativen Kardiomyopathien werden verschiedene Beeinflussungen des [1_11C]­Palmitat-Stoffwechse1s durch Glukose beobachtet. Die mit der PET dokumentierte Kinetik wurde im niichter­nen Zustand (iiber-Nacht-Fasten) bzw. 2 Stunden nach oraler Applikation von 50 g Glukose durchgefiihrt. Bei einer normalen Wechselwirkung wird bei einer verlangsamten Kinetik ein verringerter Pool der schnellen p-Oxidation beobachtet. Patienten mit Kardiomyopathie zeigen dagegen eine paradoxe Reaktion. Bei einer Erniedrigung der Freien-Fettsauren- und einer Erhohung der Glukose-Konzentrationen im Plasma nimmt der Anteil der schnellen Phase des [l-11C]-Palmitat-Stoffwechsels bei einer kiirzeren Halbwertszeit zu. (Aus

HENZE et al. 1982a, b)

b) Sekundare Kardiomyopathie

·Sekundiire Kardiomyopathien sind hiiufig Polgen von Erkrankungen des Koronarkreis­laufes, Hypertonie, Vitien oder kongenitalen Herzerkrankungen. Vorliiufige Studien an Pa­tienten mit kongestiver Herzinsuffizienz zeigen, daB die metabolischen Parameter nicht ein­heitlich verandert sind. So werden bei etwa 50% der Patienten die Pettsiiuren und alternativ bei entsprechendem Angebot die Glukose "normal" verstoffwechselt. Daneben gibt es aber auch Patienten mit erniedrigter Pettsiiureaufnahme im Niichternzustand, wobei nach Gluko­seangebot der Pettsiiuremetabolismus "paradox" zunahm. Die klinischen, hiimodynamischen Parameter waren bei diesem relativ inhomogenen Patientengut nicht signifikant verschieden. Die pathophysiologischen Interpretationen setzen eine Validitiit der Modelle voraus, die bisher nicht gepriift wurde (HENZE et al. 1982 a, b). Erste Ergebnisse zur alkoholtoxischen Kardiomyopathie wurden von BERGMAN et al. (1982c) mitgeteilt.

Am Beispiel der Muskeldystrophie yom Typ Duchenne konnten HENZE et al. (1982c) bei 15 Patienten zeigen, daB biochemische Veriinderungen des Herzmuskels vor funktionellen Veriinderungen auftreten. Die klinisch manifest erkrankten miinnlichen Kinder und Jugend­lichen weisen eine hohe Priivalenz von Myokarderkrankungen auf zelluliirer Ebene auf (Abb. 64) (PERLOFF et al. 1966, 1984). Bei 14/15 Patienten wurden regionale Minderungen der Perfusion (13NH3) und bei 11/12 Patienten eine verstiirkte Glukoseaufnahme ctSPDG) in verschiedenen Segmenten beobachtet. Die konventionellen Verfahren, wie EKG, sowie Thallium- und Herzbinnenraum-Szintigraphie erwiesen sich als nicht spezifisch, so waren entsprechende EKG-Veriinderungen auch bei den klinisch nicht manifesten erkrankten Miit­tern zu beobachten.

NORMAL

SUBENDOCARDIAL INFARCTION

Lunge

TRANSMURAL INFARCTION

DILATED CARDIOMYOPATHY

425

Abb. 63. Der [1- 11 C]-Palmitat-Stoffwechsel bei dilatativer Kardiomyopathie zeigt im Myokard deutliche regionale Inhomogenitaten. Im Vergleich dazu sind Studien bei Patienten mit subendokardialem und transmu­

ralem Infarkt dargestellt. (Aus GELTMAN et al. 1983)

III. Lunge

1. Physiologie

Die primare physiologische Aufgabe der Lunge besteht in der Arterialisierung des venosen Blutes. Die Pathophysiologie der dazu notwendigen regionalen Lungenfunktionen, wie Perfu­sion und Ventilation, sowie entsprechender Verteilungsraume, wie Alveolarvolumina und VerschluBvolumen (trapped air), Blutvolumen, BlutfluB und deren Bestimmung mit Gamma­Strahlern werden seit 30 Jahren diskutiert und beschrieben (BALL et al. 1962; KNIPPING et al. 1955; RAMOS u. ROSLER 1978). Klinisch steht dabei die Diagnose der Lungenembolie mit Gamma-Strahlern wie einem Tracer zur Ventilationsbestimmung und 99mTc-markierten Mikrospharen zur Dokumentation der regionalen Perfusion im Vordergrund.

Quantitative dreidimensionale Studien, die mit der Technik der Positronen-Emissionsto­mographie moglich sind, haben klinisch noch keinen Sinn, wenn nur AktiviHi.ten pro Einheit

426 O. SCHOBER imd G.-J . MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

A B

LI

L2

L3

Abb. 64A, B. Myokardiale Perfusion (A 13NH3) und Glukoseaufnahme (B 18F-FDG) bei einem Patienten mit Duchenne Muske1atrophie in drei verschiedenen Schnittebenen. Bei diesem 14jiihrigen Jungen wurde eine normale globale und regionale linksventrikuliire Funktion bei unauffalliger 201Thallium-Szintigraphie gefunden. In der PET zeigt sich dagegen eine Minderperfusion der posterolateralen Wand (Pfeil) bei verstiirk-

ter Glukoseaufnahme ("mismatch"). (A us PERLOFF et al. 1984)

Thoraxvolumen angegeben werden. Erst spezifische morphologische Strukturen oder Funk­tionen, etwa pro Verteilungsvolumen, AlveoHirraum oder extravaskulates Lungenwasser, Oberflache oder spezifische Zelldichte, ermoglichel:l die sinnvolle Angabe physiologisch rele­vanter Parameter. Es ist daher notwendig, verschiedene Kompartimente ortlich, und wenn moglich auch in ihrem kinetischen Verhalten, zu unterscheiden.

Positronenstrahler, wie 150 2 , eo15o und e 150, werden bereits seit 1960 vor aHem von der Gruppe am Hammersmith Hospital, London, eingesetzt (DOLLERY et al. 1960; DYSON et al. 1960; WEST U. DOLLERY 1960). Ansatze zur quantitativen Bestimmung des extravaskula­ren Lungenwassers mit der "first-pass"-Methode werden seit 1976 beschrieben (BINSWANGER et al. 1978; FAZIO et al. 1976). RHODES et al. (1981) und SCHOBER et al. (1983) begannen mit Untersuchungen im "steady state", urn die den "first-pass"-Studien inharenten Probleme

Pathophysiologie: Lungen6dem 427

teilweise zu losen. Die Ventilationsszintigraphie mit dem Zyklotronprodukt 81Rb/81mKr wird in der klinischen Routine seit etwa 10 Jahren durchgefUhrt (AMIS et al. 1975; AMIS u. JONES 1980; MACCARTHER et al. 1980; AHLUWALIA et al. 1981a, b; FAZIO u. JONES 1975; MULLER et al. 1983).

Daneben haben verschiedene metabolische Funktionen der Lunge, wie die Inaktivierung zirkulierender vasoaktiver Verbindungen und das retikuloendothe1iale System (RES), eine noch weitgehend in Einze1problemen dargestellte, zunehmend groBer werdende Bedeutung (JUNOD 1972; GALLAGHER et al. 1977; SKORT et al. 1979; BERGER et al. 1982; PANG et al. 1982; PASCAL et al. 1982; PISTOLESI et al. 1985; SAID 1982; SYROTA et al. 1981 b).

2. Ventilation und Perfusion

Die Messung der regionalen Ventilation wird in der Klinik in erster Linie mit 133Xe und 81mKr durchgefiihrt. Andere im Blut gut und schlecht losliche radioaktive Gase sind von untergeordneter Bedeutung (150 2, C150, C 150 2, 11 CO2 , 13N2, 19Ne, 77Kr, 85Kr, 85mKr, 123Xe, 127Xe, 133Xe, 135Xe). Von den Positronenstrahlern sind in einze1nen Literatur­angaben die Nuklide 13N und 19Ne zur Beurteilung der Ventilation verwandt worden (ROSEN­ZWEIG etal. 1969; RAMOS u. ROSLER 1978; HUGHES 1979; SUSSKIND etal. 1981; WILLIAMS 1981; MODELL u. GRAHAM 1982; MEGNAN et al. 1984).

VALIND et al. (1983) untersuchten nach Inhalation von 19Ne ein Kontrollkollektiv und fanden ein dorsal gegeniiber ventral urn 25-30% vergroBertes Alveolarvolumen und erklarten dieses mit der regionalen Compliance. Aus kinetischen Studien errechnen sie weiterhin ein MaB fUr die Ventilation. Die Perfusion bestimmen sie nach intravenoser Injektion von 13N, wobei die Applikation 11C-markierter Mikrospharen sicherlich optimaler ware.

3. Pathophysiologie: Lungenodem

Das Lungenodem wird nach physiologischen Kriterien eingeteilt in ein soIches hydrosta­tischer Genese (kardiogen, high pressure) oder ein soIches mit Permeabilitatsstorungen (nicht­kardiogen, low pressure) sowie anatomisch klassifiziert in ein interstitielles und/oder alveola­res Odem (CRANDALL et al. 1983; STAUB 1974, 1978; STENDER 1961; STENDER u. SCHERMULY 1969; WEST 1977). STARLINGS (1896) Hypothese zur Beschreibung der Odementstehung in der Lunge iiber die transvaskularen treibenden Krafte zur Erhaltung der Fliissigkeitsgleichge­wichte ist, wenn auch in modifizierter Form, immer noch Basis jeder rationalen Diskussion und Therapie. dQ/dt= K[(Pmv-Ppmv) - S(nmv-npmv)] dQ/dt = netto transvaskulare Filtrationsrate K = Transportkonstante der mikrovaskularen Barriere P = hydrostatischer Druck mv = mikrovaskulares Lumen pmv = perimikrovaskulare interstitielle Fliissigkeit S = Reflexionskoeffizient (0) S > 1) n = Protein osmotischer Druck (kolloid, onkotisch)

In der klinischen Praxis wird der Schweregrad dieser Veranderungen anhand des physika­lischen Befundes und des Rontgenbildes abgeschatzt. Dabei sind theoretische Modellvorstel­lungen von ebenso re1ativ untergeordneter Bedeutung, wie morphologisch orientierte und indirekte nicht-destruktive MeBverfahren:

Compton-Scatter (GAMSU et al. 1979; GUZZARDI u. MEY 1979), Absorption von Gamma­Strahlern (SIMON et al. 1979), transvaskularer ProteinfluB (CREUTZIG et al. 1984; STURM et al. 1985; SUGERMAN et al. 1981, 1982a, b), Blutpool-Markierungen im Gleichgewicht (BA-

428 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Abb. 65. Transaxiale Schichtaufnahmen der Lungendichte (oben links), des regionalen Blutvolumens (rBY, oben rechts) und der errechneten regionalen extravaskularen Lungendichte (rELD, unten) bei einer Kontroll­

person. (Aus RHODES et al. 1981)

TEMAN et al. 1983) und Transmissionscomputertomographie (DoHRING et al. 1981; WEGENER et al. 1978) oder Thallium-201 Auswaschkinetiken (T AMAKI et al. 1982). Auch Indikatorver­diinnungsmethoden haben, besonders wegen ihrer ausschlieBlich global en Aussagen bei me­thodisch einschriinkenden Randbedingungen in der Klinik, nur unter Intensivpflegebedingun­gen eine Bedeutung (CHINARD 1973; CHINARD u. ENNS 1954; CHINARD et al. 1955, 1962; COOPER et al. 1972; CRITCHLEY et al. 1981; FAZIO et al. 1976; GORESKY et al. 1969, 1970; HELMECKE et al. 1982; HUGHES 1977; JONES et al. 1976; LEWIS et al. 1982; SCHOBER et al. 1983).

4. ExtravaskuHire Lungendichte (ELD), extravaskuHires Lungenwasser (EL W), thorakales Blutvolumen (BV)

a) Normalpersonen

RHODES et al. (1981) entwickelten eine Methodezur regionalen, quantitativen Bestimmung des Intravasalraumes mit der Positronen-Emissionstomographie (PET), nach Inhalation von llCO und der in-vivo-Markierung der Erythrozyten iiber die Bildung von Carboxyhiimiglo­bin (PHELPS et al. 1979), und der extravaskuliiren Lungendichte mit der Transmissions-Com­putertomographie (CT) (Abb. 65). Bei Kontrollpersonen betriigt die mittlere Lungendichte 0.29±0.08 g/cm3 mit einem anterio-posteriorem Gl'adienten von 0.20-0.38 g/cm3 , wiihrend die ELD einen leichten ventrodorsalen Gl'adienten, von 0.12 g/cm3 auf 0.16 g/cm3 , aufwies. Dieser Gradient wird auf den EinfluB del' Graviditiit zuriickgefiihrt. Die Variation der riium-

Extravaskuliire Lungendichte(ELD),extravaskuliires Lungenwasser(ELW), thorakales Blutvolumen (BV) 429

Abb. 66. Transaxiale Schichtaufnahmen der Lungendichte (oben links), des regionalen Blutvolumens (rBV, oben rechts) und der regionalen extravaskuliiren Lungendichte (rELD, un ten) bei einem Patienten mit chro­nischer pulmonaler Hypertension. Das regionale Blutvolumen ist vermindert, der normale ventro-dorsale Gradient aufgehoben. Die extravaskuliire Lungendichte ist besonders in den posterioren Anteilen erh6ht.

(Aus WOLLMER et al. 1983)

lichen Blutdichte, bezogen auf das Thoraxvolumen, folgt einer ahnlichen Verteilung mit 0.08 ml/cm3 anterior bis 0.21 ml/cm3 posterior. Verantwortlich fUr diesen Gradienten sind im wesentlichen der transmurale, hydrostatische Druck des GefaJ3systems (intravaskular vs. perivaskular) und die elastischen Eigenschaften der GefaBe (WEST et al. 1964). Die Unter­schiede zwischen einer kaudalen und einer kranialen Ebene sind relativ gering bzgl. der ELD, aber deutlich in bezug auf das Blutvolumen (A = 30%).

Die absoluten Werte wurden von der Arbeitsgruppe in Hannover bzgl. des regionalen intrathorakalen Blutvolumens bestatigt. Das regionale Blutvolumen wurde mit 0.21 ± 0.02 g/ cm3 und einem deutlichen baso-apikalen Gradienten bestimmt (0.25-0.17). Das extravasku­lare Lungenwasser wurde allerdings im "steady state" mit H/ 50 bestimmt. Der Mittelwert wurde mit 0.13±0.02 g/cm3 und einem geringen baso-apikalen Gradienten (0.12-0.14) ange­geben (SCHOBER et al. 1985 d).

b) Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz: Regionales Blutvolumen

Die Arbeitsgruppe yom Hammersmith Hospital, London, fand bei Patienten mit pulmo­naler Hypertension einen Anstieg der ELD urn 40%, vorwiegend basal, wahrend das regio­nale Blutvolumen hier urn 25% reduziert war (Abb. 66) (WOLLMER et al. 1983, 1984).

430 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

Die gleiche raumliche Verteilung des regionalen Blutvolurnens fand die Arbeitsgruppe in Hannover bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, entsprechend der Klassifizierung der New York Heart Association (NYHA) maximal Grad III-IV. Basal wurden eine Ernied­rigung des regionalen Blutvolurnens urn 20% (0.18 g/cm3), kranial im Vergleich zur Kontroll­gruppe (0.16 g/cm3) unveranderte Werte von 0.17 g/cm3, und damit eine relativ gleichformige apico-basale Verteilung beschrieben. Dieses wird aufstrukturelle Veranderungen im Lungen­parenchym, wie interstitielle Fibrose und verdichtete GefaBwande zuriickgefUhrt (BOSSALLER et al. 1985; SCHOBER et al. 1985d).

Die fUr das Thorax-Rontgenbild bei chronischer Herzinsuffizienz und Lungenodem typi­sche Kranialisation der GefaBsysteme (PISTOLESI et al. 1978, 1982; STENDER 1961; STENDER u. SCHERMULY 1969) beruht also im wesentlichen auf dem Effekt der relativen Zunahme des Blutvolumens kranial im Vergleich zu kaudal (BATEMAN et al. 1983; SCHOBER et al. 1985d).

c) Lungenerkrankungen, HerzinsufJizienz: Extravaskuliires Lungenwasser

Zur Messung des fUr die Bestimmung des EL W notwendigen Gesamtwassers benutzte die Arbeitsgruppe in Hannover nicht die indirekte Methode der Dichtebestimmung, sondem entwicke1te eine konstante Infusion 150-markierten Wassers. Sie fand bei fUnfKontrollperso­nen eine relativ gleichfOrmige Verteilung des EL W (0.11 g/cm 3), bei 14 Patienten mit kon­gestiver Herzinsuffizienz besonders basal eine Erhohung auf 0.20 g/cm3 (Abb. 67). Inwieweit das alveolare Odem mit "steady-state"-Methoden und kurzlebigen Radionukliden erfaBt werden kann (systematische Unterschatzung urn bis zu 30%), und dann die "unphysiologi­schere" Dichtemessung von methodischem Vorteil ist, wird in Abschnitt B.II.2. diskutiert (MEYER et al. 1983, 1984, 1985b; SCHOBER et al. 1983, 1985d).

rBV rELW [gkm3] [g/cm3] 0.25 .

0.25

0.20 0.20

0.15 0.15

0.10 0.10

0.05 0.05

0.00 0.00 basal apical basal apical

Abb. 67. Bei Kontrollpersonen ist das regionale extravaskuliire Lungenwasser (rELW) von basal nach apikal relativ homogen verteilt. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz findet sich ein im Vergleich zu den Kontrollpersonen erh6htes rELW. Wiihrend das apikale rELW bei der Herzinsuffizienz fast unveriindert bleibt, steigt es besonders basal auf etwa doppelte Werte an. Mit zunehmender Herzinsuffizienz bleibt das apikale regionale Blutvolumen (rBV) weitgehend unveriindert, wiihrend es basal abnimmt. Aus den Veriinde­rungen lii.l3t sich schlieBen, daB die im R6ntgenbild der Lungen gefundene "Kranialisation der LungengefaBe" nicht auf einer Zunahme des regionalen pulmonalem Blutvolumens in den kranialen Anteilen der Lungen,

sondern auf einer Abnahme des rBV in den kaudalen Anteilen beruht. (Aus SCHOBER et al. 1983, 1985d)

Pharmakologie 431

1m Vergleich zu ha.IDodynamischen Parametern (Cardiac-Index, Pulmonalis-Druck, Ejek­tionsfraktion etc.) zeigte sich die beste Korrelation zwischen regionalem ELW (rELW) und der klinischen Klassifizierung entsprechend der NYHA (r = 0.69). Das auf das regionale Blutvolumen bezogene rEL W weist mit r = 0.87 eine besonders hohe Korrelation zur "Klinik" auf. Dieser Quotient ist bzgl. systematischer Fehler, wie Teilvolumeneffekt und unzureichende Absorptionskorrektur, weniger empfindlich.

Ein Vergleich mit konventionellen Rontgenaufnahmen des Thorax zeigt, daB regionale Erhohungen des ELW um 30% von einem erfahrenen Untersucher als spezifische Vedinde­rungen erkannt werden (retikuUire Strukturvermehrung, interlobuHire Septumlinien, peri­bronchiale und perivaskuHire Verdichtungen, unscharfe perihilare Zonen, subpleurale Ver­dichtungen) (SCHOBER et al. 1985d).

WOLLMER et al. (1984) fanden Erhohungen der ELD und Erniedrigungen des pulmonalen Blutvolumens bei interstitiellen Lungenerkrankungen, wie fibrosierender Alveolitis und Sar­koidose. Diese Veranderungen korrelierten gut mit globalen Lungenfunktionspriifungen.

5. Pharmakologie

a) Nicht-biogene Amine

PASCAL et al. (1982) untersuchten die Aufnahme und das Auswaschverhalten llC-mar­kierter lipophiler Amine, lmipramin und Propanolol, bei Patienten mit Sarkoidose, Tuber­kulose und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (BERGER et al. 1982). Die fluBbe­stimmte Aufnahme fUhrt zu einem "uptake" von etwa 70% im "first pass". Bei Kontrollper­sonen und Patienten beobachtete er die gleiche maximale Tracer-Konzentration in den Lungen. Bei Patienten mit infiltrativen Lungenerkrankungen und vergroBertem Extravasal­raum waren jedoch die Aufnahme verringert und der Auswaschvorgang verzogert. Trotz der pharmakologisch faszinierenden Moglichkeiten in der Zukunft zeigt gerade dieses Beispiel bei Halbwertszeiten der Clearance in der GroBenordnung von 30-40 h und einer physika­lischen Halbwertzeit des Tracers von 20 min die Grenzen auf, die es nur spekulativ erlauben, in diesem Fall auf einen moglichen Endothelschaden als Ursache zu schlieBen.

b) Aminosiiuren, Glukose

llC-L-Methionin wird von primaren Lungen- und Mediastinal-Tumoren aufgenommen. KUBOTA et al. (1982, 1983, 1985) diskutieren die Aufnahme iiber einen verstarkten Amino­saure-Metabolismus und sehen die Moglichkeit der Diskrimination zwischen malignem und benignem, nekrotischem und vitalem Gewebe. SUZUKI u. IDo (1982) sehen ahnliche differen­tialdiagnostische Moglichkeiten fUr llC-Glukose und llC-Fruktose.

c) Erythromycin

llC-markiertes Erythromycin wurde zum quantitativen, regionalen Nachweis der Vertei­lung des Antibiotikums bei Lobar-Pneumonien verwa,ndt (WOLLMER et al. 1982). In-vivo Studien dieser Art versprechen einen neuen, grundsatzlichen Ansatz zur Beurteilung von Pharmaka.

d) Bleomycin

55Co-Bleomycin wurde bei Patienten mit Bronchial-Karzinom und Hirnmetastasen unter­sucht (BEEKHUIS u. NmWEG 1984; NmWEG et al. 1981, 1982). Die physikalische Halbwertzeit von 18 Stunden laBt bei geeigneter Detektortechnik sowohl diagnostische Hilfen als auch eine Beurteilung der Therapie erwarten.

432 O. SCHOBER und G .-J . MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

IV. Tumoren und entziindliche Veranderungen

Das pathophysiologische Verstandnis fiihrt zu Merkmalen der Neoplasien, die Storungen der Homoostasie betreffen, aber auch die Problematik der Vaskularisierung, des nutritiven Blutflusses und des damit verbundene Metabolismus. Ziel der Untersuchungen mit der Posi­tronen-Emissionstomographie ist es, diese funktionelle Verflechtung, d.h. die stoffwechselbe­dingten Wechselwirkungen zwischen Organismus und Tumor, darzustellen und zu analysie­ren.

1. Pankreas

Das Pankreas utilisiert freie Aminosauren zur Synthese von Verdauungsenzymen. Da die Bauchspeicheldriise das Organ mit der hochsten Proteinsyntheserate des Organismus in den exokrinen Azinuszellen ist, erfolgte der Ansatz zur regionalen Funktionsdarstellung iiber Aminosauren oder ihre Analoga. Das Radiopharmakon, das bisher am haufigsten angewandt wurde, ist das 75Se-L-Methionin, das aber aufgrund seiner Gamma-Energie (Hauptenergie: 0.27 MeV) und seiner physikalischen Halbwertszeit (T 1/2 = 120 d) bei dem heutigen Entwicklungsstand der Radiopharmazie und Nuklearmedizin, aber auch gegeniiber den iibrigen bildgebenden Verfahren, wie Sonographie, Computertomographie (CT) und Kernspintomographie (MRI), als sehr ungeeignet einzustufen ist (BLAU 1961; BLAU u. MANS­KE 1961; HUNDESHAGEN 1978; KIRCHNER et al. 1980; SMITH et al. 1982; STARK et al. 1984).

Aminosiiuren. Mit der Positronen-Emissionstomographie wurde es moglich, natiirliche Aminosauren, wie DL-Tryptophan, DL-Valin, oder L-Methionin mit llC zu markieren.

Abb. 68. Tomographische Schichtaufnahmen mit llC-L-Methionin bei einer Kontrollperson. Entsprechend der Proteinsynthese ist die Leber ebenfalls dargestellt

Pankreas 433

Wegen des ungekHirten und komplizierten Modelles des Aminosaure-Metabolismus ist es bisher nicht moglich, quantitative Angaben zu erhalten, vielmehr liegen Berichte iiber qualita­tive Aufnahmewerte vor.

Nach intravenoser Applikation ist die initiale Clearance relativ schnell, so verbleiben 15 min p.i. weniger als 20% der Aktivitat im Plasmaraum, wahrend die Demethylierung beim Menschen offensichtlich innerhalb der 1. Stunde p.i. keine groBe Rolle spielt und die llC-Konzentration relativ konstant bleibt (HUBNER et al. 1979; KIRCHNER et al. 1980) llC-DL-Valin : HUBNER et al. (1979), WASHBURN et al. (1976, 1978, 1979) llC-DL-Tryptophan: HUBNER et al. (1979) llC-L, DL-Methionin: MEYER et al. (1982), SYROTA et al. (1979, 1981 a, 1982a) 13N-L-Glutamat: LAUGHLIN et al. (1980), MYERS et al. (1983)

Diskutiert wird, ob die Aufnahme des llC-L, D-Tryptophans wegen des hochsten Target/ Nicht-Target-Verhaltnisses, d.h. der relativ geringsten Untergrundaktivitat, am optimalsten zur Pankreasdarstellung geeignet ist (BUSCH et al. 1959). Tatsachlich wird sogar eine ver­starkte Aufnahme des nicht racernischen Tryptophans in einzelnen Pankreastumoren von der Gruppe in Oak Ridge, Tennesse, berichtet (BUONOCORE u. HUBNER 1979; HUBNER et al. 1979). Diese Ergebnisse konnten von den Gruppen in Chicago (COOPER u. HARPER et al. 1980; KIRCHNER et al. 1980), Orsay, Frankreich (1982) und Hannover (MEYER et al. 1982; SCHOBER et al. 1986 b) nicht bestatigt werden.

llC-L-Methionin. Die groBten Erfahrungen aus klinischen Studien an mehr als 150 Patien­ten liegen aus Orsay, Frankreich und Hannover iiber die llC-L-Methionin-Aufnahme vor (Abb. 68) (MEYER et al. 1982; SYROTA et al. 1982a).

Abb. 69. Tomographische Schichtaufnahrnen mit llC-L-Methionin bei einem Patienten mit chronischer Pan­kreatitis. Die Anreicherung der Aminosaure im Pankreas ist deutlich erniedrigt

434 O. SCHOBER und G.-J. MEYER: Klinische Anwendung der Positronen-Emissionstomographie

So war bei einem Patientenkollektiv mit akuter und chronischer Pankreatitis sowie Pan­kreaskarzinom gegeniiber einer Kontrollgruppe die llC_ Methionin-Aufnahme stets vermindert gegeniiber normalem Gewebe (Abb.69). Bei Normalpersonen wurden 0.011 ±0.003 %/ml Lebergewebe und 0.015±0.005%/ml Pankreasgewebe der applizierten Aktivitat gefunden. Das fiihrt zu einer relativen Pankreas/Leber-Konzentration von 1.4±0.4, bei einer allerdings groBen Spannweite von 0.9-2.9. Bei akuter Pankreatitis war dieses Verhaltnis bei einer kleinen Patientengruppe nicht wesentlich verringert, bei chronischer Pankreatitis (0-1.5) und Pan­kreaskarzinom (0-0.9) allerdings unspezifisch deutlich verringert bzw. keine Aktivitat nach­weisbar (SYROTA et al. 1982a).

Gerade von der Gruppe in Orsay werden eine groBere Sensitivitat (85%) und Spezifitat (98%) der Methionin-PET als bei der CT und der Sonographie angegeben. Dieses wird darauf zuriickgefiihrt, daB funktionelle Anderungen vor morphologischen Veranderungen zu erwarten sind. Allerdings sind, wie die Arbeitsgruppe aus Hannover zeigte, neben einer bisher fehlenden Modellvorstellung, die Selektion des Patientenkollektivs, die Vergleichbar­keit der MeBgerate mit den entsprechenden raumlichen Auflosungsvermogen und eine end­giiltige klinische Diagnose zu beriicksichtigen. Tatsachlich werden von dieser Gruppe keine signifikanten Unterschiede zwischen normalen und transformierten Zellen beobachtet (HOL­LEY 1972; MEYER et al. 1982).

2. Leber

Zu PET-Untersuchungen der Leber liegen nur vereinzelte Berichte und intensive Fallstu­dien VOT. SO berichten HAYASHI et al. (1985) iiber eine positive Darstellung des haufigsten malignen primaren Lebertumors, des Hepatoms, mit 13NH3;t3NH: bei 5 Patienten. Sie diskutieren primar die vaskulare Versorgung und Perfusion bei guter Tracer-Extraktion.

Bei Patienten mit Lebermetastasen eines Kolon-Karzinoms wird iiber eine positive Dar­stellung mit 18F-FDG der Lebermetastasen gegeniiber normalen Lebergewebe berichtet, 50 min pj. betragt das Tumor/Nicht-Tumor-Verhaltnis 3.3-4.7 (yONEKURA et al. 1982). Bei einem hypervaskularisierten, entdifferenzierten Hepatom war das Tumorgewebe, nicht aber der zentrale nekrotische Bereich, mit 18F-FDG positiv dargestellt (PAUL et al. 1985). Dieses kann auf die Schliisselenzyme des Glukosemetabolismus (Hexokinase, Phosphofruktokinase, Pyruvatkinase) zuriickgefiihrt werden, zumal in Hepatomata die Hexokinaseaktivitat urn das zwei- bis dreifache gegeniiber dem Normalgewebe vergroBert ist (WEBER 1977). Absolute quantitative Angaben konnen jedoch nicht gemacht werden, da das Sokoloff-Modell nicht angewandt werden kann. 1m Gehirn werden mehr als 95% der FDG in Form der FDG-6-P gespeichert, in der Leber dagegen nur weniger als 40%. Die genauen Konzentrationen der Enzyme Hexokinase und Glukose-6-Phosphatase in den verschiedenen Tumoren sind unbe­kannt (WELCH 1982; LAWRENCE U. JULLIEN 1982; FUKUDA et al. 1982).

3. Mamma-Karzinom

Bei neun Patienten mit Mamma-Karzinom wurden Blutvolumen (BV), BlutfluB (BF), Sauerstoff-Extraktion (OER) und Sauerstoffmetabolismus (MR02 ) untersucht. Die regionale Perfusion war in nicht-nekrotischem Gewebe deutlich, etwa urn einen Faktor 4, hoher als in dem normalen umgebenden Gewebe und auf der kontralateralen Seite, wahrend der Sauer­stoffmetabolismus (MR02 ) leicht erhoht war und die relative Extraktion erniedrigt beobach­tet wurde. In Uberereinstimmung mit der Warburgschen Hypothese fand die Gruppe am Hammersmith Hospital einen im Vergleich zum Sauerstoffverbrauch deutlicher erhohten Glukosestoffwechsel (BEANEY 1984; BEANEY u. LAMMERTSMA 1985; BEANEY et al. 1984).

Literatur 435

4. Non-Hodgkin Lymphom

Auch bei einem Patienten mit Non-Hodgkin Lymphom wurden in einem inguinalen Lymphknoten eine deutlich erhohte Perfusion, eine erniedrigte Sauerstoffextraktion und ein relativ hoher Sauerstoffmetabolismus beschrieben (BEANEY u. LAMMERTSMA 1985).

5. Knochentumoren

REIMAN et al. (1982b) untersuchten die Aufnahme von 13N-L-Glutamat bei Patienten mit Ewingsarkom, vor und nach Chemotherapie. Dieselbe Arbeitsgruppe berichtet iiber 13N_ L-Glutamat-Aufnahme bei einem Patienten mit embryonalen Rhabdomyosarkom (SORDILLO et al. 1982), und einem Patienten mit Weichteil-Sarkom (SORDILLO et al. 1983) und einem osteogenen Sarkom (GELBHARD et al. 1979; REIMAN et al. 1981). Hier werden eine erhohte Perfusion, eine erniedrigte Sauerstoffextraktion und ein leicht erhohter Sauerstoffmetabolis­mus auBerhalb der nekrotischen Bereiche dokumentiert. Unter einer Chemotherapie werden veriinderte Stoffwechselparameter beobachtet (BEANEY u. LAMMERTSMA 1985; GRONEMEYER et al. 1980; KNAPP et al. 1984; KNAPP U. VYSKA 1984).

6. Metastasen verschiedener Tumoren

Bei Patienten mit Metastasen unterschiedlicher Primiirtumoren beobachteten HUBNER et al. (1977, 1981) eine Anreicherung alizyklischer Aminosiiuren, der llC-ACPC und llC_ ACBC.

Verschiedenes. Mit 1241 gelang die tomographische Darstellung dieser Schilddriise (FREY et al. 1985). Der Ammoniakstoffwechsel, insbesondere bei Lebererkrankungen, wurde von LOCKWOOD et al. (1979) untersucht. Diagnose und Lokalisation zerebrospinaler Fisteln wurde mit 68Ga-EDTA erfolgreich durchgefiihrt (BERGSTRAND et al. 1982). Der periphere BlutfluB bei Diabetikern wurde von SPINKS et al. (1984, 1985) beschrieben.

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Namenverzeichnis - Author Index

Die kursiv gesetzten Seitenzahlen beziehen sich auf die Literatur Page numbers in italics refer to the bibliography

Abe Y, s. Fukuda H 71, 107,434, 445

Abe T, s. Hiraiwa M 383, 448 Abe Y, s. Kubota K 431, 452 Abendschein DR, s. Fox KAA

374,444 Abumrad NA, Park PH, Park CR

346,435 Acevedo JC, s. Susskind H 427,

465 Ache HJ, Wolf AP 35, 36, 102 Ache HJ, s. Finn RD 37, 106 Ackerman RF, s. Kuhl DE 198,

304 Ackerman RH, Alpert NM, Correia

JA, Finkelstein S, Buonanno F, Davis SM, Chang JY, Brownell GL, Taveras JM 377, 435

Ackerman RH, Alpert NM, Correia JA, Finkelstein S, Davis SM, Kel­ley RE, Donnan GA, D'Alton JG, Taveras JM 380, 435

Ackerman RH, Alpert NM, Davis SM, Celly RE, Correia JA, Brow­nell GL, Taveras JM 377, 380, 435

Ackerman RH, Correia JA, Alpert NM, Baron JD. Gouliamos A, Grotta A, Brownell GL, Taveras JM 331, 380, 435

Ackerman RH, Correia JA, Alpert NM, Haley EC, Buxton RB, EI­maIeh DR, Taveras JM 383, 435

Ackerman RH, Davis SM, Correia JA, Alpert NM, Buonanno F, Finkelstein S, Brownell GL, Ta­veras JM 331, 377, 397, 435

Ackermann RH, Kelley RF, Davis SM, Alpert NM, Correia JA, Brownell GL 377,380,383,435

Ackerman RH, s. Alpert NM 275, 276, 278, 293, 334, 436

Ackerman RH, s. Brownell GL 202, 295, 368, 440

Ackerman RH, s. Buxton RB 355, 372, 440

Ackerman RH, s. Davis SM 374, 442

Ackerman RH, s. Goodman MM 191,299

Ackerman RH, s. Kelly RE 383, 451

Ackerman R. s. Alpert NM 364, 436

Ackerman R, s. Barrio JR 348, 437

Ackerman R, s. Brownell G 184, 235,295

Ackermann RF, s. Kuhl DE 366, 452

Ackery D, s. McEwan AJ 88, 111 Adam MJ 56,57,62,102 Adam MJ, Pate BD, Ruth TJ, Berry

JM, Hall LD 56, 102 Adam MJ, Ruth TJ, Jiva S, Pate

BD 69,102 Adam MJ, Ruth TJ, Pate BD, Hall

LD 62,102 Adam MJ, s. CaIne DB 384,440 Adam MJ, s. Ruth TH 28, 29 Adams M, s. Hasegawa B 198,

273,300 Aersched JM, s. Visser GWM 90,

116 Agid Y, s. Baron JC 370,393.437 Agid Y, s. Rougemont D 384.461 Agranoff BW, s. Young AB 354,

370,468 Ahluwalia B, Brownell GL, Hales

C, Kazemi H 191,293,427,436 Ahluwalia B, s. Hales CA 447 Ahmed SA, s. Weiss ES 420, 467 Ahonen A, s. Paul R 434, 458' Ahumada AJ, s. Zatz LM 374,

386,468 Akera T, s. Ku D 407, 452 Akiyama S, s. Kobayashi M 200,

207,303 Al Shukri LM, s. Rossler K 39,

113 Alarie R, s. Cooke BE 298 Alavi A, Leon MJ de 385, 436 Alavi A, Ferris S, Wolf A 387,436

Alavi A, Ferris S, Wolf A, Reivich M, Farkas T, Dann R, Christman D, Fowler J 387,436

Alavi A, Reivich M, Greenberg J, Hand P, Rosenquist A, Rintelman W, Christman D, Fowler J, Gold­man A, MacGregor R, Wolf A 368,436

Alavi A, s. Bosley TM 383, 439 Alavi A, s. Farkas T 387, 394, 444 Alavi A, s. Greenberg HJ 372, 447 Alavi A, s. Gur RC 372, 393, 447 Alavi A, s. Jones SC 331, 332, 370,

450 Alavi A, s. Kuhl DE 171, 174, 205,

304 Alavi A, s. Kushner M 383, 453 Alavi A, s. Reivich M 64, 113, 341,

342, 368, 372. 395, 460 Albright RE, s. Coleman RE 220,

297 Albright R, s. Drayer B 220, 298 Alexander FG 372, 436 Alexander TK, s. Lone MA 146 Alexoff DL, Russell JAG, Shiue C-

Y, Wolf AP, Fowler JS, MacGre­gor RR 69, 102

Alexoff D, s. MacGregor RR 92, 111

Alexoff D, s. Shiue CY 70, 71, 114

Ali AA, s. Turner DA 174,312 Alker D, Barton DHR, Hesse RH,

Listerja J, Markwell RE, Pecht MM, Rozen S, Takeshit T, Toli HT 55,102

Alkhafaji SM 189,293 Allan RM, Jones T, Rhodes CG,

Heather JD, Maseri A, Face MD, Selwyn AP 407,436

Allan RM, Selwyn AP, Pike VW, Eakins MN, Maseri A 436

Allan RM, s. Pike VW 78,90,113 Allan RM, s. Selwyn AP 406,407,

414,417,422,463 Allan RM, s. Wollmer P 325,429,

468

472

AIlan TM, s. Pike VW 414,459 Allemand R, Gresset C, Vacher J

185, 206, 255, 293 AIlemand R, s. Gariod R 193,228,

230, 235, 299 AIlemand R, s. Laval M 193,206,

228, 229, 304, 305 AIlemand R, s. Moszynski M 229,

306 Allen J C, s. Reiman RE 460 Allen J, s. Laughlin JS 433,453 Alpert NM, Ackerman R, Correia

JA 364,436 Alpert NM, Chesler DA, Correia

JA, Ackerman RH, Chang JY, Finklestein S, Davis SM, Brow­nell GL, Taveras JM 275, 276, 278,293

Alpert NM, Ericsson L, Chang JY, Bergstrom M, Litton JE, Correia JA, Bohm C, Ackerman RH, Ta­veras JM 334, 436

Alpert NM, s. Ackerman RH 331, 377, 380, 383, 397, 435

Alpert NM, s. Brownell GL 202,. 295

Alpert NM, s. Buxton RB 355, 372,440

Alpert NM, s. Davis SM 374, 442 Alpert NM, s. Goodman MM 191,

299 Alpert NM, s. Kelly RE 383, 451 Alpert NM, s. Moore RH 221, 306 Alpert NM, s. Subramanyam R

320, 324, 336, 465 Alpert N, s. Brownell GL 368,440 Al-Sedir J, s. Harper PV 447 Aismiller RG Jr, s. Shima Y 147 Alton WJ, s. Beller GA 185,294,

404, 437, 438 Ambos HD, s. Fox KAA 374, 444 Ambos HD, s. Lerch RA 347,410,

418,419,454,455 Amis TC, Jones T 427,436 Amis TC, Ciofetta G, Clark JC,

Hughes JMB, Jones HA, Pratt TA 427,436

Amols HI, Dicello JF, Awschalom M, Coulson L, Johnsen SW, Theus RB 145

Amphlett C, Vonberg DD 4,29 Anderson AR, Best JVF, Willet

MJ 35,102 Anderson DC, s. Bush H 433,

440 Anderson KW, s. Wilbur DS 62,

117 Andrews GA, s. Hiibner KF 72,

108, 433, 435, 449 Andros G, s. Harper PV 403, 447 Anger HO 149, 151, 152, 156, 157,

158, 162, 165, 166, 167, 203, 293, 294, 403, 436

Anger HO, Rosenthal DJ 293 Anger HO, s. Budinger TF 165,

296 Anger K, s. Feine U 177,299

Namenverzeichnis - Author Index

Anhalt E, Tegtmeier F, Holloway YJ 348,436

Ansari AA, s. Fowler JS 416,444 Ansari AN, s. Fowler JS 53,88,

90, 106, 107 Ansari AN, s. Lebowitz E 403, 454 Ansari A, s. Gallagher BM 64, 67,

107 Ansell I, s. Critchley M 428, 442 Ansquer J-C, s. Megnan M 427,

456 Antoni G, s. Langstrom B 38,52,

110 Ardley R, s. Condon B 202,221,

272, 298 Areeda J, Chapman D, Van Train

K, Bietendorf J, Friedman J, Ber­man D, Waxman A, Garcia E 202,294

Arendt J, s. Gindi GR 199, 273, 299

Argentini M, Zahner M, Schubiger PA 78, 79, 102

Ariyoshi Y, Maeda M, Kojima M, Suehiro M, Ito M 88, 102

Arnett C, s. Halldin C 92, 108 Arnett CD, Shiue C-Y, Wolf AP,

Fowler JS, Logan J, Watanabe M 84,87,102

Arnett CD, s. Fowler JS 84,87, 107,444

Arnett CD, s. MacGregor RR 92, 111

Arnett CD, s. McPherson DW 90, 111

Arnett CD, s. Shiue CY 71, 84, 85, 87, 114

Aronow S, s. Brownell GL 159, 295

Arrol WJ, Chadwick J, Eakins J 5, 29

Askienazy S, s. Lassen NA 220, 304,453

Atcher RW, Friedman AM, Hui­zenge JR, Rayudo GYS, Silver­stein EA, Turner DA 404, 436

Athanasoulis CA, s. Gronemeyer SA 435,447

Atkins H, s. Crawford EJ 90, 105 Atkins H, s. Fowler JS 416, 444 Atkins H, s. Gallagher BM 64, 67,

107 Atkins F, s. Muehllehner G 173,

307 Atkins HL, Christman DR, Fowler

JS, Hanser W, Hoyte RM, Klop­per JF, Lin SS, Worf AP 75, 102

Atkins HL, Som P, Fairchild RG, Hui J, Schachner E, Goldman A, KIa T 404, 436

Atkins HL, s. Fowler JS 53, 88, 90, 106, 107

Atkins HL, s. Hoyte RM 75,108 Atkins HL, s. Lebowitz E 403, 454 Atkins HL, s. Susskind H 427,465 Attina M, Cacace F, Wolf AP 58,

102

Aubert F, s. Mestelan G 64,65, 112

Aulich A, s. Vyska K 466 Aumant MC, s. Syrota A 416,465 Aumont MC, s. Syrota A 88, 115,

353, 416, 465 Aurich F, Stange R 238,294 Awschalom M, s. Amols HI 145 AxeIsson B, Msaki P, Israelsson A

288,294

Bach GG, s. Goresky CA 428,446 Bach GG, s. Rose CP 346,407,

461 Bachelard HS 340, 436 Bai L-Q, s. Shiue CY 85, 86, 87,

114 Bairamian D, s. Di Chiro G 202,

298, 398, 442 Bairamian D, s. Hatazawa J 398,

447 Bairamian D, s. Mansi L 385, 455 Bairamian D, s. Patronas NJ 398,

399,458 Bairamian D, s. Theodore WH

393,466 Baker RG, s. Evans JR 77, 106,

408, 443 Baker RP, s. Powers WJ 376,380,

383,459 Bakker J de, s. Myers MJ 221,272,

307 Balasubramanian V, s. Frost JJ

371,445 Baldwin RM, s. Hill TC 366, 448 Baldwin RM, s. Winchell HS 91,

117 Ball R, s. Buchsbaum MR 394,

440 Ball WC Jr, Stewart PB, Newskham

LGS, Bates DY 425, 436 Ballard F, Danforth W, Nagele S,

Bing R 408, 436 Ballard P, s. Langston JW 92, 110 Bancaud J, s. Baron JC 370,393,

437 Bance DA, s. Goodhead DT 145 Banfi F, s. Fazio F 364,444 Baranger JA, s. Kessler RM 356,

451 Barber DC, s. Bowley AR 165,

166, 177, 183,295 Barger AC, s. Herd JA 407,448 Barker J, s. Di Chiro G 398,442 Barnes JW, s. McElvany KD 76,

111 Barnes JW, s. Yano Y 178,313 Barnett A, s. Billard W 86, 103 Baron JC 367,436 Baron JC, Bousser MG, Comar D

383, 399, 437 Baron JC, Bousser MG, Comar D,

Castaigne P 380, 383, 436 Baron JC, Bousser MG, Comar D,

Soussaline F, Castaigne P 376, 377, 380, 436

Baron JC, Bousser MG, Rey A, Guillard A, Comar D, Castaigne P 376, 377, 380, 436

Baron JC, Comar D, Bousser MG 331, 377, 380, 436

Baron JC, Comar D, Bousser MG, Soussaline F, Crouzel C, Plummer D, Kellershon C, Castaigne P 380, 436

Baron JC, Comar D, Crouzel C, Roeda D, Mestelan G, Zarifian E, Munari C, Stoffels C, Bancaud J, Chodkiewicz JP, Loo H, Agid Y 370, 393, 437

Baron JC, Comar D, Zarifian E, Agid Y, Crouzel C, Loo H, Den­iker P, Kellershon C 370, 437

Baron JC, Lebrun-Grandie P, Col­lard P, Crouzel C, Mestelan G, Bousser MG 197,294

Baron JC, Lebrun-Grandie Ph, Col­lard Ph, Crouzel C, Mestelan G, Bousser MG 367, 369, 437

Baron JC, Roeda D, Munari C, Crouzel C, Chodkiewicz JP, Comar D 370, 393, 437

Baron JC, Rougemont D, Bousser MG, Lebrun-Grandie P, Iba-Zi­zen MT, Chivas JC 366,367,437

Baron JC, Rougemont D, Samson Y, Pantano P, Collard P, Citavy M, Bustany P, Crouzel C, Bousser MG, Comar D 366, 367, 380, 437

Baron JC, Rougemont D, Soussa­line F, Bustany P, Crouzel C, Bousser MG, Comar D 437

Baron JC, Steinling M, Tanaka T, Cavalheiro E, Soussaline F, Col­lard P 365, 377, 380, 436

Baron JC, s. Berridge M 87, 103, 370, 372, 438

Baron JC, s. Lebrun-Grandie P 367, 374, 454

Baron JC, s. Pantano P 320, 374, 458

Baron JC, s. Rougemont D 380, 384,461

Baron JC, s. Samson Y 375, 462 Baron JC, s. Steinling M 335, 464 Baron JC, s. Syrota A 91, 115, 372,

382,465 Baron JD, s. Ackerman RH 331,

380, 435 Barr MM, s. Fazio F 444 Barranger JA, s. Kessler RM 356,

451 Barrett HH 164, 204, 294 Barrett HH, Horrigan FA 273,294 Barrett HH, Meester GD de 169,

273,294 Barrett HH, Swindell W 252, 294 Barrett HH, Gordon SK, Hershel

RS 241, 244, 247, 251, 274, 276, 294

Barrett HH, Stoner WW, Wilson DT, Meester GD de 273,294

Namenverzeichnis - Author Index

Barrett HH, Wilson DT, Meester GD de 273, 294

Barrett HH, s. Gindi GR 199, 273, 299

Barrio JR 72, 102, 350, 384, 437 Barrio JR, Egbert JE, Baumgartner

FJ, Henze E, Schelbert HR, Phelps ME, Kuhl DE 72,74,102

Barrio JR, Egbert JE, Henze E, Schelbert HR, Baumgartner FJ 71,72, 102

Barrio JR, Keen R, Chugani H, Ackerman R, Chugani DC, Phelps ME 384, 437

Barrio JR, Keen RE, Ropchan JR, MacDonald NS, Baumgartner FJ, Padgett HC, Phelps ME 348,437

Barrio JR, MacDonald NS, Robin­son GD, Najafi A, Cook JS, Kuhl DE 69,102

Barrio JR, s. Bida GT 45,66,67, 71, 103

Barrio JR, s. Henze E 71, 108,410, 412,415, 416, 422, 424, 448

Barrio JR, s. Krivokapich J 405, 413,452

Barrio JR, s. Kuhl DE 198,304, 366,452

Barrio JR, s. Luxen A 57, 74, 111 Barrio JR, s. Phelps ME 71, 113,

348, 350, 369, 399, 402, 459 Barrio JR, s. Ropchan JR 348,461 Barrio JR, s. Satyamurthy N 86,

87, 114 Barrio JR, s. Schelbert HR 462 Barrio J, s. Schelbert HR 410,412,

418, 419, 422, 462 Barrio J, s. Schon HR 410,419,

463 Barrio J, s. Schwaiger M 419,421,

463 Barrio RJ, s. Huang SC 365,367,

449 Barry DI, s. Lassen NA 453 Barry I, s. Lassen NA 220, 304 Bartolucci G, s. Garnett ES 370,

385, 445 Barton DHR, s. Alker D 55, 102 Bartsch P, s. Del Fiori G 45, 105 Bassingthwaighte JB 323, 327, 437 Bassingthwaighte JB, Holloway

GA 323,437 Bassuyt A, s. Mertens J 63, 111 Bateman JE, Connolly JF, Stephen-

son R, Flesher AC 186,200,294 Bateman JE, s. Ott RJ 200, 308 Bateman JE, s. Spinks IJ 435, 464 Bateman TM, Gray RJ, Czer LS,

Levy RL, Stewart ME, DeRober­tis MA, Brown DE, Matloff JM, Swan HJ, Berman DS 427, 428, 430,437

Bates DY, s. Ball WC Jr 425,436 Bates RHT, Peters TM 249,250,

294 Baumgartner FJ, s. Barrio JR 348,

437

473

Baumgartner FJ, s. Barrio JR 71, 72,74,102

Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta JC, Schwartz JM, Gerner RH, Se­lin CE, Sumida RM 394, 395, 437

Baxter LR, s. Mazziotta JC 385, 456

Baxter L, s. Phelps ME 394, 459 Bayne VJ, s. Nowotnik DP 336,

457 Beaney RP 21, 29, 399, 434, 437 Beaney RP, Lammertsma AA 399,

434, 435, 437 Beaney RP, Brooks DJ, Leenders

KL, Thomas DG, Jones T 399, 437

Beaney RP, Lammertsma AA, Jones T, McKenzie CG, Halnan KE 434,437

Beaney RP, s. Brooks DJ 345,355, 356, 363, 372, 382, 383, 396, 439

Beaney RP, s. Lammertsma AA 321, 363, 366, 453

Beaney RP, s. Thomas DG 396, 466

Beanlands DS, s. Evans JR 77, 106, 408, 443

Beattie JW, s. Monahan WG 2, 162,306

Beaucoudry N de, s. Brunol J 177, 205,295

Beaucourt JP. s. Mestelan G 64, 65, 112

Beck JW 202, 288, 294 Beck JW, Jaszczak RJ, Coleman

RE, Starmer CF, Nolte LW 197, 294

Beck RN, s. Harper PV 41, 108, 156,300,403,447

Beck RN, s. Metz CE 274,306 Becker DP, s. Gadisseux P 399,

445 Becker H, s. Creutzig H 336, 366,

383, 442 Becker H, s. Schober 0 72, 114,

350, 396, 399, 401, 433, 462, 463 Becker LC, s. Jugdutt BI 404, 450 Becker V, s. Vyska K 64,116, 191,

197, 312, 344, 345, 368, 466, 467 Beckmann R, s. Block D 47, 57,

85,86, 103 Beecher D, s. Geltman EM 423,

425, 446 Beekhuis H, Nieweg OE 431,437 Beekhuis H, s. Nieweg OE 431,457 Beeley PA, Szarek WA, Hay GW,

Perlmutter MM 66, 102 Beerling E, s. Vaalburg W 81, 116 Beerling-van der Molen HD, s.

Reiffers S 72, 74, 113 Beerling-van der Molen HD, s.

Vaalburg W 41,42, 51, 72, 116 Behrendt D, s. Cohen MB 416,

441 Beierwaltes WH, s. Otto CA 79,

112

474

Beierwaltes WH, s. Rogers WL 164, 309

Beierwaltes WJ, Ice RD, Shar JM, Shaw MJ, Ryo UY 408,437

Beil C, s. Heiss WD 363, 372, 379, 380, 381, 382, 389, 393,448

Beil C, s. Herholz K 448 Bekerman C, s. Harper PV 447 Belgrave E, s. Lebowitz E 403, 454 Belkas HP, Perricos DC 10,29 Bell K, s. Bonnett DE 130, 145 Bellazzini R, s. Del Guerra A 200,

206, 238, 298 Bellazini R, s. Perez-Mendez V

200,308 Beller BA, s. Parker JA 364,407,

458 Beller GA, Alton WJ, Cochavi S,

Hnatowich D, Brownell GL 185, 294, 404, 437, 438

Beller GA, Cochavi S, Smith T, Brownell GL 404,405,438

Beller GA, s. Nichols AB 185, 307

Bellini S, Piacentini M, Cafforio C, Rocca F 283, 284, 285, 294

Bender DA 348, 438 Bender MA, s. Blau M 76, 103 Bender R, s. Gordon R 160,259,

260, 261, 263,299 Benet LZ 438 Bennet JM, s. Channing MA 88,

104 Bennett GW, s. Duncan CC 332,

443 Benson DF, Kuhl DE, Hawkins

RA, Phelps ME, Cummings JL, Tsai SY 387,388,438

Benson DF, Kuhl DE, Phelps ME 387,438

Benson DF, s. Metter EJ 389,456 Benua RS, s. Gelbard AS 74, 107 Benua RS, s. Laughlin JS 433, 453 Benua RS, s. Myers WG 307 Berberich R, Brill G, Schmidt EL

289,294 Berberich R, Schmidt EL, Brill G

289,294 Berg D, s. Schon RH 77, 114 Berg L, s. Gado M 386, 445 Berger G, Maziere M, Knipper R,

Prenant C, Comar D 52,72,87, 103

Berger G, Maziere M, Marazano C, Comar D 87,103

Berger G, Maziere M, Prenant C, Comar D 52, 97, 103

Berger G, Maziere M, Prenant C, Sastre J, Comar D 81, 103

Berger G, Maziere M, Prenant C, Sastre J, Syrota A, Comar D 88, 103

Berger G, Maziere M, Prenant C, Sastre J, Syrota A, Comar D 370, 427, 431, 438

Berger G, Maziere M, Sastre J, Comar D 39, 52, 103

Namenverzeichnis - Author Index

Berger G, Prenant C, Sastre J, Syrota A, Comar D 88,103

Berger G, s. Comar D 394,441 Berger G, s. Marazano C 37,111 Berger G, s. Maziere B 39,111 Berger G, s. Maziere M 88, 111 Berger G, s. Pascal 0 427,431,458 Berger G, s. Syrota A 416,465 Berggren BM, s. Bohm C 390, 439 Bergman HC, s. Prinzmetal M 403,

459 Bergman SR, Fox KAA, Rand AL,

McElvany KD, Ter-Pogossian MM, Sobel BE 407, 420, 438

Bergman SR, Fox KAA, Rand AL, McElvany KD, Welch MJ, Mark­ham J, Sobel BE 407,438

Bergman SR, Hack S, Tewson T, Welch MJ, Sobel RE 405,438

Bergman SR, Lerch RA, Fox KAA, Ludbrook PA, Welch MJ, Ter­Pogossian MM, Sobel BE 420, 438

Bergman SR, Nomura H, Rand AL, Sobel BE, Lange LG 407, 424, 438

Bergman SR, s. Fox KAA 374, 444 Bergman SR, s. Geltman EM 340,

347, 404, 409, 412, 413, 446 Bergman SR, s. Hack SN 407, 447 Bergman SR, s. Knabb RM 417,

451 Bergmann SR, s. Lerch RA 347,

410,418,419,454,455 Bergmann SR, s. Ter-Pogossian

MM 311 Bergner P 319, 438 Bergson G, s. Langstrom B 90, 110 Bergstrand G, Bergstrom M, Eriks-

son L, Edner G, Widen L 435, 438

Bergstroem M, s. Widen L 394, 467

Bergstrom K, s. Blomquist G 64, 103, 346, 353, 368, 439

Bergstrom K, s. Lilja A 396, 400, 455

Bergstrom M, Bohm C, Ericson K, Eriksson L, Litton J 189,279, 287, 288, 294

Bergstrom M, Collins VP, Ehrin E, Ericson K, Eriksson L, Greitz T, Halldin C, Holst H, Langstrom B, Lilja A, Lundquist H, Nagren K 71,103

Bergstrom M, Collins VP, Ehrin E, Ericson K, Eriksson L,. Greitz T, Halldin C, Holst H v, Langstrom B, Lilja A, Lundquist H, Nagren K 356, 363, 397, 399,438

Bergstrom M, Litton J, Eriksson E, Blohm C, Blomqvist G 279, 294

Bergstrom M, Mosskin M, Ericson K, Lilja A, Blomqvist G, Collins VP, Eriksson L, Ehrin E, Holst H von, Johnstrom P, Lundqvist H, Langstrom B 350, 438

Bergstrom M, s. Alpert NM 334, 436

Bergstrom M, s. Bergstrand G 435, 438

Bergstrom M, s. Blomquist G 64, 103, 346, 353, 368, 439

Bergstrom M, s. Bohm C 178,180, 205, 235, 294

Bergstrom M, s. Ehrin E 345, 443 Bergstrom M, s. Ericson K 187,

298, 382, 383, 396, 443 Bergstrom M, s. Ericson L 350,

363, 382, 396, 398, 400, 443 Bergstrom M, s. Eriksson L 187,

189, 195,299 Berman D, s. Areeda J 202,294 Berman DS, s. Bateman TM 427,

428, 430, 437 Bernard AD, Bradstock PA, Mil­

ward RC 176, 294 Bernardi S, Trimble MR, Frackow­

iak RSJ 391, 438 Bernardi S, s. Ito M 398, 450 Bernardi S, s. Wise RJ 375, 377,

380,468 Bernstein D, s. Hamala JR 344,

447 Berridge M, Comar D, Crouzel C,

Baron JC 87,103,370,372,438 Berridge M, Comar D, Roeda D,

Syrota A 91, 103, 438 Berridge M, Crouzel C, Comar D

58,103 Berridge M, Franceschini M, Twe­

son T, Gould L 336, 438 Berridge M, s. Syrota A 91, 115,

372, 382, 465 Berry JM, s. Adam MJ 56, 102 Berry RJ, s. Goodhead DT 145 Berthelsen T, s. Skretting A 135,

147 Besnard MR, s. Cohen YI 98,100,

105 Besozzi MC, s. Rizi HR 213,309 Bessel EM, Foster AB, Westwood

JH 368,438 Best NF, s. Anderson AR 35, 102 Bettolechi S, s. Loiseau E 390, 455 Betz AL, s. Goldstein GW 356, 446 Betz E 327, 438 Betz LA, Gilboe DD 344, 438 Bewermeyer H, Dreesbach HA,

Rackl A, Nevelling M, Heiss WD 383,438

Beyer W, s. Moerlein SM 61,62, 92,112

Bida GT, Ehrenkaufer RL, Wolf AP, Fowler JS, MacGregor RR, Ruth TJ 103

Bida GT, Satyamurthy N, Barrio JR 45, 66, 67, 71, 103

Bida GT, s. Luxen A 57, 74, 111 Bida GT, s. Satyamurthy N 86, ~7,

114 Bieber LL, Fiol CJ 346, 438 Biello D, s. Geltman EM 419, 420,

446

Biersack HJ, Froscher W, Kliinen­berg H, Reske SN, Rasche A, Reichmann K, Winkler C 213, 220,294

Biersack HJ, Hartmann A, Friedrich G, Froscher M, Reichmann K, Reske SN, Knopp R 438

Biersack HJ, Reichmann K, Reske SN, Janson R, Knopp R, Winkler C 202, 213, 294

Biersack HJ, Reichmann K, Stephan H, Kuhnen U, Neirinckx R, Tyr­ell D, Penin H, Winkler C 390, 438

Bietendorf J, s. Areeda J 202, 294 Bigham CB, s. Lone MA 146 Bigler RE, Gillespie JR, Kostick J

331,438 Bigler RE, Kostick FA, Gillespie

JR 331, 336, 438 Bigler RE, s. Cho ZH 235, 297 Bigler RE, s. Dahl JR 48, 105 Bigler RE, s. Laughlin JS 433, 453 Bigler RE, s. Myers WG 307, 433,

457 Bigler RE, s. Zanzonico PB 370,

468 Billadello JJ, Smith JL, Ludbrook

PA, Tiefenbrunn AJ, Jaffe AS, Sobel BE, Geltman EM 420, 439

Billard W, Ruperto V, Crosby G, Iorio LC, Barnett A 86, 103

Bing RJ 347, 439 Bing RJ, Hammond MM, Handels­

mann JC, Powers SR, Spencer FC, Eckenhoff JE, Goodale WT, Hafkenschiel JH, Kety SS 408, 439

Bing RJ, s. Eckenhoff JE 407,443 Bing RJ, s. Rothlin ME 408,461 Bing R, s. Ballard F 408, 436 Binswanger RO, Rosier H, Noelpp

U, Matter L, Hartel M 323,325, 426,439

Bird JH, s. Kessler RM 356, 451 Bizais YJC, s. Jahangir SM 217,

301 Bizais Y, s. Kim KI 285,286,303 Bjornerud T, s. Skretting A 135,

147 Bjurling P, s. Halldin C 92, 108 Blahd WH, s. Mirell SG 191, 306 Blasberg R, s. Junek L 356, 450 Blasberg RG, Wright DC, Patlak

CS 356,439 Blau M 432, 439 Blau M, Bender MA 76, 103 Blau M, Manske RF 432, 439 Blau M, s. Kung HF 335, 336, 452,

453 Blau M, s. Tramposch K 91,116 Blessing G 28, 29 Blessing G, Coenen HH, Franken

K, Qaim SM 45,46,48,103 Blessing G, Weinreich R, Qaim SM,

Stocklin G 94, 103 Blessing G, s. Hamacher K 70,108

Namenverzeichnis - Author Index

Blessing G, s. Schiiller M 37, 38, 114

Block D, Coenen HH, Laufer P, Stocklin G 85, 86, 87, 103

Block D, Coenen HH, Stocklin G 57, 58, 59, 60, 77, 86, 103

Block D, Klatte B, Knochel A, Beckmann R, Holm U 47, 57, 85,86,103

Blohm C, s. Bergstrom M 279, 294

Blomer H, s. Schon RH 77,114 Blomquist G, Bergstrom K, Berg­

strom M, Ehrin E, Eriksson L, Garmelius B, Lindberg B, Lilja A, Litton J-E, Lundmark L, Lund­quist H, Malmborg P, Mostrom U, Nilsson L, Stone-Elander S, Widen L 64, 103

Blomquist G, Bergstrom K, Berg­strom M, Ehrin E, Eriksson L, Garmelius B, Lindberg B, Lilja A, Litton JE, Lundmark L, Lund­qvist H, Malmborg P, Mostrom U, Stone-Elander S, Widen L 346, 353, 368, 439

Blomquist G, s. Widen L 394, 467 Blomquist P, s. Mabe H 382,455 Blomqvist G, s. Bergstrom M 279,

294, 350, 438 Blomqvist G, s. Ehrin E 345,443 Blomqvist G, s. Eriksson L 189,

195,299 Blum AS 202, 294 Blumgart HL, Weiss S 403, 439 Bocher-Schwarz HG, s. Coenen

HH 86,87, 104 Bockslaff H, Kloster G, Dausch D,

Schad K, Hundeshagen H 76, 103

Bockslaff H, Kloster G, Stocklin G, Safi N, Bornemann H 76, 103

Bodsch W, Coenen HH, Stocklin G, Takahashi K, Hossmann K-A 75, 103

Bodsch W, s. Coenen HH 75,78, 104

Boetticher H von, Helmers H, Schreiber P, Schmitz-Feuerhake I 238, 239, 294

Boetticher H von, s. Helmers H 238,300

Bohm C, Eriksson L, Bergstrom M, Litton J, Sundman R, Singh M 178,180,205,235,294

Bohm C, Greitz T, Kingsley D, Berggren BM, Olsson L 390, 439

Bohm C, s. Alpert NM 334, 436 Bohm C, s. Bergstrom M 189,279,

287,288, 294 Bohm C, s. Eriksson L 187, 189,

195,299 Bolomey L, s. Lockwood AH 356,

365,455 Bolson E, s. Brown BG 405, 439 Bolt W, s. Knipping HW 425, 452 Bonnett DE, Bell K 130, 145

475

Bonte FJ, Devous Sr. MD, Stokely EM, Homan RW 220, 294

Bonte FJ, s. Lewis MH 268,305 Bonte FJ, s. Lewis SE 193,305 Boothe TE, s. Ginsberg MD 364,

446 Boothe TE, s. Kothari PJ 89,

110 Boothe TE, s. Vora MM 66, 70,

116 Bornemann H, s. Bockslaff H 76,

103 Bomer W, Reiner Chr 145 Boron WF, s. Roos A 356,461 Borrello JA, Clinthorne NH, Rogers

WL, Thrall JH, Keyes JW J r 191,295

Bosley TM, Rosenquist AC, Kushner M, Burke A, Stein A, Dann R, Cobbs W, Savino PJ, Schatz NJ, Alavi A 383,439

Bossaller C, Schober 0, Meyer G-J, Hundeshagen H, Lichtlen PR 430, 439

Bossaller C, s. Helmeke H-J 323, 325, 428, 448

Bossaller C, s. Meyer GJ 430, 457 Bossaller C, s. Schober 0 201,310,

426, 428, 429, 430, 431, 462 Bostel F, s. Strauss L 213,310 Bottigli U, s. Salvadori P A 147 Boullais C, Frie T, Crouzel C 87,

103 Boullais C, s. Syrota A 372, 382,

465 Bousser MG, s. Baron JC 197, 294,

331, 366, 367, 369, 376, 377, 380, 383, 399, 436, 437

Bousser MG, s. Lebrun-Grandie P 367,374,454

Bousser MG, s. Pantano P 374, 458

Bousser MG, s. Samson Y 375, 462

Bousser MG, s. Syrota A 91, 115, 372, 382, 465

Bowley AR, Taylor CG, Causer DA, Barber DC, Keyes WI, Un­drill PE, Corfield JR, Mallard JR 165, 166, 177, 183,295

Boyd DP, s. Lim CB 182,305 Boyd RE 4,29 Boye E, s. Skretting A 135, 147 Bozzo SR, Robertson JS, Milazzo

JP 160,295 Bracewell RN 160,244,246,247,

253, 260, 295 Bracewell RN, Riddle AC 159,

203, 251, 266, 267, 295 Bracewell RN, Wernecke SJ 269,

295 Brachfield N, s. Most AS 410,457 Bradbury M 356, 439 Bradley-Moore PR, s. Fowler JS

53, 106 Bradley-Moore PR, s. Lebowitz E

403, 454

476

Bradshaw J, s. Burnham C 189, 199, 200, 206, 235, 296

Bradshaw RA, s. Yin ET 117 Bradstock PA, s. Bernard AD 176,

294 Brady F, s. Jones AKP 370,450 Brady F, s. Luthra SK 88, 111 Brady F, s. Selwyn AP 404,417,

463 Brady F, s. Turton DR 320,321,

466 Brady F, s. Wilson RA 404,468 Brady TJ, s. Rogers WL 188,309 Brandeis WE, s. Knapp WH 435,

452 Brant A, s. Glass H 320, 446 Braun A, s. Knapp WH 435, 452 Braun G, Shulgin AT, Sargent T

91,104 Braun G, s. Sargent T III 91, 114 Braun L, s. Winchell HS 336, 468 Braun U, s. Sargent T III 91, 114 Braunwald E, Kloner RA 420, 439 Breenberg J, s. Reivich M 341, 342,

372, 460 Brem H, s. LaFrance ND 396, 398,

401,453 Bremer J 347, 439 Bremer PO, s. Skretting A 135, 147 Brennan KM, s. Moerlein SM 62,

112 Brill AB, s. Jahangir SM 217,301 Brill AB, s. Patton JA 160, 175,

205, 240, 308 Brill AB, s. Pickens DR 189, 272,

308 Brill AB, s. Y onekura Y 434, 468 Brill AP, s. Susskind H 427, 465 Brill G, s. Berberich R 289,294 Brinkman GA, s. Visser GWM 56,

57,116 Brismar T, s. Ehrin E 345,443 Brissette RA, s. Jones SC 40,41,

109 Brito AC, s. Gamsu G 427, 445 Britton KE, Shapiro B, Elliott AT

189,295 Brodack JW, s. Chi DY 85,86,87,

104 Brodie J, s. Ferris SH 374, 387,

444 Brodie J, s. Leon MJ de 374, 386,

387,454 Brodie JD, Christman DR, Corona

JF, Fowler JS, Gomez-Mont F, Jaeger J, Micheels PA, Rotrosen J, Russel JAG, Volkow ND, Wikler A, Wolf AP, Wolkin A 394,439

Brodie JD, Wolf AP, Volkow N, Christman DR, DeFina P, De­Leon P, Farkas T, Ferris SH, Fowler JS, Gomez-Mont F, Jaeger J, Russel JAG, Stamm R, Y onekura Y 394, 439

Brodie JD, s. Farkas T 387, 394, 444

Namenverzeichnis - Author Index

Brodie JD, s. McPherson DW 90, 111

Brodie JD, s. Volkow NA 394,466 Brodie JD, s. Wolfkin A 394, 468 Brody SL, s. Keyes JW Jr 182, 303 Brody TM, s. Ku D 407, 452 Brody WR, s. Nassi M 272, 307 Brookeman V A, Maisey MN 272,

295 Brookes D, s. Selwyn AP 404,417,

463 Brooks DJ, Beaney RP, Lam­

mertsma AA, Herold S, Turton DR, Luthra SK, Frackowiak RSJ, Thomas DG, Marshall J, Jones T 345, 396, 439

Brooks DJ, Beaney RP, Lam­mertsma AA, Leenders KL, Hor­lock PL, Kensett MJ, Marshall J, Thomas DG, Jones T 356,363, 382,439

Brooks DJ, Beaney RP, Leenders KL, Marshall J, Thomas DJ, Jones T 383, 439

Brooks DJ, Lammertsma AA, Beaney RP, Leenders KL, Buck­ingham PD, Marshall J, Jones T 355, 372, 382, 439

Brooks DJ, Leenders KL, Head G, Marshall J, Legg NJ, Jones T 383, 439

Brooks DJ, s. Beaney RP 399, 437 Brooks DJ, s. Lammertsma AA

321, 356, 358, 363, 366, 453 Brooks DJ, s. Leenders KL 370,

454 Brooks DJ, s. Thomas DG 396,

466 Brooks HL, s. Harper PV 447 Brooks N, s. Pang JA 427,458 Brooks R, s. Foster NL 387,444 Brooks R, s. Theodore WH 391,

393, 466 Brooks RA 439 Brooks RA, Di Chiro G 172,241,

247, 248, 258, 259, 295 Brooks RA, Glover GH, Talbert

AJ, Eisner RL, Di Bianca FA 264,295

Brooks RA, Sank VJ, Di Chiro G, FriaufWS, Leighton SB 186, 206, 224, 295

Brooks RA, Sank VJ, Di Chiro G, Friauf WS, Leighton SB, Cascio HE 187,295

Brooks RA, Sank VJ, FriaufWS, Leighton SB, Cascio HE, Di Chiro G 193,235,236,295

Brooks RA, Sank VJ, Talbert AJ, Di Chiro G 265, 295

Brooks RA, Weiss GH, Talbert AJ 265, 267, 295

Brooks RA, s. Chase TN 387,441 Brooks RA, s. Di Chiro G 202,

298, 396, 398, 442 Brooks RA, s. Foster NL 387, 389,

444

Brooks RA, s. Hatazawa J 398, 447

Brooks RA, s. Mansi L 385, 455 Brooks RA, s. Patronas NJ 398,

399, 458 Brooks RA, s. Sank VJ 200, 309 Brooks RA, s. Weiss GH 313 Broustet D, s. Loiseau E 390, 455 Brown BG, Josephson MA, Peter-

son RB, Pierce CD, Wong M, Hecht HS, Bolson E, Dodge HT 405,439

Brown C, s. Pike VW 90,113 Brown DE, s. Bateman TM 427,

428, 430, 437 Brown LE, s. Otto CA 79,112 Brown LL, s. Wolfson LI 384,468 Brown ML, Keyes JW Jr, Leonard

PF, Thrall JH, Kircos LT 176, 295

Brown NJG, s. Jarritt PH 183, 301

Brown RF 319, 439 Brown WJ, s. Engel J Jr 390,391,

443 Brownell G, Burnham C, Correia J,

Chesler D, Ackerman R, Tavares J 184,235,295

Brownell GL, Burnham CA 165, 295

Brownell GL, Ackermann RH, Strauss HW, Elmaleh DR, Co­chavi S, Alpert N, Correia JA, Kearfott KJ, Taveras J 368, 440

Brownell GL, Burnham CA, Chesler DA, Correia JA, Correll JE, Hoop B Jr, Parker JA, Subraman­yam R 295

Brownell GL, Burnham CA, Wi­lensky S, Aronow S, Kazemi H, Strieder D 159,295

Brownell GL, Correia JA, Zamen­hof RG 180, 205, 223, 295

Brownell GL, Kearfott KJ, Kair­ento AL, Elmaleh DR, Alpert NM, Correia JA, Wechsler L, Ackerman RH 202,295

Brownell GL, s. Ackerman RH 331,377,380,383,397,435

Brownell GL, s. Ahluwalia B 191, 293, 427, 436

Brownell GL, s. Alpert NM 275, 276, 278, 293

Brownell GL, s. Beller GA 185, 294,404,405,437,438

Brownell GL, s. Burnham C 189, 199,200, 206, 235, 296

Brownell GL, s. Burnham CA 164, 165, 296

Brownell GL, s. Goodman MM 191,299

Brownell GL, s. Gronemeyer SA 435,447

Brownell GL, s. Kairento AL 201, 302

Brownell GL, s. Livni E 78, 111, 348,410,422,455

Brownell GL, s. Subramanyam R 320, 324, 336, 465

Brunelle JA, s. Moore SC 286, 288, 306

Bruninx E, Crombeen J 145 Brunken RC, s. Schwaiger M 420,

463 Brunken R, s. Tillisch J 422, 466 Brunol J, Fonroget J, Roucayrol JC,

Beaucoudry N de 177, 205, 295 Brunsden B, s. Friedman AM 61,

84,107 Brunsden B, s. Harper PV 156,

300 Bucelewicz WM, s. Jones SC 40,

41,109 Bucelewicz WM, s. Subramanyam

R 45, 115, 320, 464 Buchin MP, s. Muehllehner G 173,

234,307 Buchsbaum MR, Cappletti J, Ball

R, Hazlett E, King AC, Johnson J, Wu J, DeLisi LE 394,440

Buchsbaum MS, Holocomb HH, Johnson J, King AC, Kessler R 372, 440

Buchsbaum MS, Kessler R, Bunney WE 394,440

Buchsbaum MS, s. Lisi de 394, 455 Buckingham PD, Clark JC 41,104 Buckingham PD, Forse GR 45,

104 Buckingham PD, s. Brooks DJ

355, 372, 382, 439 Buckingham PD, s. Clark JC 36,

39,40,41,43,45, 104, 320, 441 Buckingham PD, s. Jones T 323,

364, 366, 428, 450 Budinger TF 178,188,192,197,

199, 201, 202, 204, 205, 213, 228, 241, 255, 271, 272, 273, 275, 276, 295, 296, 350, 366, 404, 415, 440

Budinger TF, Gjedde A 326,335, 440

Budinger TF, Gullberg GT 169, 241, 262, 263, 282, 285, 296

Budinger TF, Macdonald B 169, 273,296

Budinger TF, Cahoon JL, Derenzo SE, Gullberg GT, Moyer BR, Yano Y 176,178,296

Budinger TF, Derenzo SE, Green­berg WL, Gullberg GT, Huesman RH 182,296

Budinger TF, Derenzo SE, Gullberg GT, Greenberg WL, Huesman RH 175,285,296

Budinger TF, Derenzo SE, Gullberg GT, Huesman RH 233, 284, 296

Budinger TF, Derenzo SE, Hues­man RH, Cahoon JL 197,296

Budinger TF, Derenzo SE, Hues­man RH, Cahoon JL, Yano Y 187,296

Budinger TF, Gullberg GT, Hues­man RH 185, 226, 241, 252, 255, 262, 275, 279, 281, 284, 285,296

Namenverzeichnis - Author Index

Budinger TF, Gullberg GT, Nohr ML, McRae J, Anger HO 165, 296

Budinger TF, Yano Y, Hoop B 404, 405, 406, 440

Budinger TF, s. Derenzo SE 170, 184,186, 191, 197,200,206,225, 230, 232, 235, 298

Budinger TF, s. Friedland RP 202, 299, 386, 387, 445

Budinger TF, s. Gullberg GT 276, 283, 285, 299

Budinger TF, s. Huesman RH 196, 230, 252, 255, 301

Budinger TF, s. Mathieu L 166, 168, 204, 305

Budinger TF, s. Sargent T III 91, 114

Budinger TF, s. Tsui E 182, 312 Budinger TF, s. Yano Y 178,313,

363, 407, 468 Budinger TF, s. Yen C-K 191,313,

356, 363, 396, 468 Budinger ThF, s. Moerlein SM 62,

112 Budinger T, s. Eckelman WC 88,

106, 370, 443 Buena RS, s. Gelbard AS 415,416,

435, 446 Buena RS, s. Myers WG 433, 457 Buena RS, s. Reiman RE 435, 460 Buena RS, s. Sordillo PP 435, 464 Buena RS, s. Y onekura Y 434, 468 Buja LM, s. Lewis SE 193, 305 Bulkley BH, s. Jugdutt BI 404, 450 Bull U, Doliwa R, Kirsch CM,

Roedler HD, Strauer BE 417, 440

Bull U, Kirsch CM, Roedler HD 202, 213, 221, 222, 296

Bull U, Moser EA, Kirsch CM, Schrniedek P 220, 221, 296

Bull U, Moser EA, Schmiedek P, Leinsinger G, Kreisig T, Kirsch CM, Einhiiupl K 364, 440

Bull U, s. Kirsch CM 202, 213, 303,417,451

Bunney WE, s. Buchsbaum MS 394,440

Buonanno F, s. Ackerman RH 331, 377, 397, 435

Buonanno F, s. Davis SM 374, 442 Buonocore E, s. Hubner KF 72,

108, 433, 449 Buoncore E, Hubner KR 433,440 Burch GE, s. Love WD 405, 455 Burde RM, s. Fox PT 372, 390,

444 Burdine JA, Murphy PH, Puey EG

de 183,296 Burdine JA, s. Jaszczak RJ 176,

177,205,301 Burdine JA, s. Murphy PH 183,

307 Burgiss SG, s. Williams CW 184,

205, 235, 313 Burgiss S, s. Hoffman EI 189,300

477

Burke A, s. Bosley TM 383, 439 Burke M, s. Hoffman EJ 189, 300 Burke MR, s. Williams CW 313 Burke P, s. Valind SO 427,466 Burke TR, s. Channing MA 88,

104 Burkke A, s. Kushner M 383, 453 Burnham C, Bradshaw I, Kaufman

D, Chesler D, Brownell GL 189, 199, 200, 206, 235, 296

Burnham C, s. Brownell G 184, 235,295

Burnham CA, Brownell GL 164, 165,296

Burnham CA, s. Brownell GL 159, 165,295

Bums HD, Dannals RF, Langstrom B, Ravert HT, Zemyan SE, Duelfer T, Wong DF, Frost JJ, Kuhar MI, Wagner HN 84, 87, 104

Burns HD, s. Corley EG 84, 87, 105

Bums HD, s. Dannals RF 88, 105 Bums HD, s. Foster NI 88, 106 Bums HD, s. Frost JJ 370,371,

445 Bums HD, s. Wagner HN 336,

353, 370, 467 Bums H, s. Wagner HN 84,87,

116 Burrill EA 145 Burtland RJA, s. Pang IA 427,

458 Burton G 17,29 Buseman Sokole E, s. Myers MI

221, 272, 307 Bush H, Davis JR, Honig GR, An­

derson DC, Nair PV, Nyhan WL 433, 440

Bustany P, Comar D 71, 104, 348, 349,440

Bustany P, Chatel M, Derlon JM, Darcel F, Sgouropoulos P, Sous­saline F, Syrota A 400, 440

Bustany P, Henry I, Cabanis E, Soussaline F, Grouzel M, Comar D 348, 369, 440

Bustany P, Henry JF, DeRotrou I 348, 349, 369, 384, 389, 394, 399, 440

Bustany P, Henry IF, DeRotrou J, Signoret P, Cabanis E, Zarifian E, Ziegler M, Derlon JM, Crouze! C, Soussaline F, Comar D 384, 440

Bustany P, Henry IF, Sargent T, Zarifian E, Cabanis E, Collard P, Comar D 71, 104

Bustany P, Henry IF, Sargent T, Zarifian E, Cabanis E, Collard P, Comar D 348, 349, 369, 389, 394, 399, 400, 440

Bustany P, Sargent T, Saudubray I, Henry IF, Comar D 71, 104

Bustany P, Sargent T, Saudubray JM, Henry JF, Comar D 348, 369, 402, 440

478

Bustany P, s. Baron JC 366, 367, 380,437

Bustany P, s. Rougemont D 384, 461

Busto R, s. Ginsberg MD 364, 446 Busto R, s. Kogure K 382, 452 Butler FK, s. Reiman EM 394, 460 Butler HM 145 Butler TA, s. Hubner KF 435,449 Butler TA, s. Washburn LC 72,

117, 433, 467 Butler TC, s. Waddell WJ 355, 467 Buxton RB, Wechsler LR, Alpert

NM, Ackerman RH, Elmaleh DR, Correia JA 355, 372, 440

Buxton RB, s. Ackerman RH 383, 435

Byrd BL, s. Washburn LC 72, 117, 416, 433, 467

Cabanis E, s. Bustany P 71,104, 348, 349, 369, 384, 389, 394, 399, 400,440

Cabanis EA, s. Steinling M 335, 464

Cabeen WR Jr, s. Poe ND 408, 459

Cacace F, Speranza M, Wolf AP, Fowler JS 58, 104

Cacace F, s. Attina M 58, 102 Cafforio C, s. Bellini S 283, 284,

285,294 Cahill GF Jr 415,440 Cahoon JL, s. Budinger TF 176,

178,296 Cahoon JL, s. Budinger TF 187.

197,296 Cahoon JL, s. Derenzo SE 186,

191, 197,206, 230, 232, 235, 298 Cahoon JL, s. Huesman RH 187.

301 Cahoon JL, s. Yano Y 363,407,

468 Caine ED, s. Davis GC 92, 105 Caldwell JH, s. Williams DL 188,

189, 190, 221, 272, 313 Callaham AP, s. Goodman MM

71,107 Callaham AP, s. Knapp FF 80,

110 Callahan AP, s. Casey DL 72, 104 Callahan AP, s. Washburn LC 72,

117,416,467 Caine DB, Langston JW, Martin

WR, Stossl AJ, Ruth TJ, Adam MJ, Pate BD. Schulzer M 384. 440

Carnici P, Kaski JC, Shea MJ, Sel­wyn AP, Jones T, Maseri A 422, 441

Camici P, s. Selwyn AP 406,407, 417,463

Campagnolo R, s. Laval M 193, 206, 228, 304

Campbell JA, s. Ginsberg MD 364, 446

Namenverzeichnis - Author Index

Campbell JA, s. Lockwood AH 363,455

Campos-Costa, s. Ell PJ 336, 443 Canada TR, s. Laughlin JS 146 Cancro R, s. Wolfkin A 394,468 Canning LR, s. Ell PJ 336, 443 Canning LR, s. Nowotnik DP 336,

457 Cannon PJ, Dell RB, Dwyer Jr

EM 403,407,441 Cannon PJ, Haft JI, Johnson PM

408,441 Cantineau R, s. Lemaire C 75, 110 Cantineau R, s. Plenevaux A 76,

113 Cao A, s. Soussaline FP 197,287,

310 Cappletti J, s. Buchsbaum MR

394,440 Carasquillo JA, s. Larson SM 1, 29 Carbotte R, s. Garnett ES 370,

385,445 Carey CF. s. Jaszczak RJ 288, 289,

302 Carlson KE, s. Senderoff SG 82,

114 Carpenter W, s. Lisi de 394, 455 Carril JM, Mac Donald AF, Dendy

PP, Keyes WI, Undrill PE, Mal­lard JR 183, 296

Carroll LR 207,252,266.296 Carroll LR, Kretz P, Orcutt G 180.

200, 296 Carroll LR, s. Kearfott KJ 235,

303 Carroll ST, s. Vora MM 66,70,

116 Carson J, s. Huang SC 365,367,

449 Carson R, s. Lange K 262, 263,

304 Carson R, s. Marshall RC 413,

422,455 Carson R. s. Phelps ME 197,223,

236, 274. 275, 308 Carson R, s. Ricci AR 195,309 Carson RE 332, 344. 441 Carson RE. Mazziotta JC, Huang

SC 441 Carson RE, s. Hawkins RA 344,

374, 399, 447 Carson RE, s. Huang SC 191, 197,

276, 279, 301, 333. 365, 367, 407, 449

Carson RE, s. Mazziotta JC 372, 456

Cartron JC. s. Comar D ' 72, 105 Cascio HE, s. Brooks RA 187, 193,

235, 236. 295 Cascio HE, s. Sank VJ 200,309 Casella V, Ido T, Wolf AP, Fowler

JS, McGregor RR, Ruth TJ 45, 46,48,104

Casella V, s. Gallagher BM 64,67, 107

Casella V, s. Ido T 66, 67, 109, 368,450

Casella V, s. Reivich M 64, 113, 368, 372, 460

Casey DL, Digenis GA, Wesner DA, Washburn LC, Chaney JE, Hayes RL, Callahan AP 72. 104

Cassagnes J, s. Maublant J 213, 305

Cassen B 160,296 Castaigne P, s. Baron JC 376, 377,

380, 383, 436 Castaing M, s. Syrota A 91, 115,

372, 382, 465 Catell M, s. Pang JA 427,458 Causer DA, s. Bowley AR 165,

166,177,183,295 Causon R, s. Leenders KL 370,

384,454 Cavalheiro E, s. Baron JC 365,

377,380,436 Cavellier J-F, s. Megnan M 427,

456 Celesia GG, Polcyn RE, Holden

JE 336, 364, 365, 380, 383, 441 Celesia GG, Polcyn RE, Holden JE,

Nickles RJ, Koeppe RA, Gatley SJ 336, 364,441

Celesia GG, Polcyn RE, Nickles RJ, Holden JE, Gatley SJ 383,441

Celly RE, s. Ackerman RH 377, 380,435

Celsis P, Goldman T. Henriksen L, Lassen NA 191, 296

Cepeda C, s. Maziere B 416,456 Cepeda C, s. Maziere M 88, 111 Cerf M, s. Syrota A 71, 115, 185,

310, 433, 465 Chadwick J, s. Arrol WJ 5,29 Chak KC, s. Chung V 297 Chalmers T A, s. Szillard L 5, 30 Chan JK, s. Cho ZH 171,205,297 Chan J, s. Cho ZH 172,235,297 Chaney JE, s. Casey DL 72, 104 Chang CC, s. Cohen MB 74. 90,

104, 105,414,416,441 Chang JY, s. Ackerman RH 377,

435 Chang JY, s. Alpert NM 275,276,

278, 293, 334, 436 Chang JY, s. Donnan G 380, 442 Chang J, s. Davis SM 374,442 Chang LT 182. 185, 269, 270. 282,

286. 297 Chang LT, Mac Donald B, Perez­

Mendez V 174,271,297 Chang LT, s.-Jaszczak RJ 183,

205, 301 Chang LT, s. Lim CB 189,305 Chang W, Henkin RE 188,297 Chang W, Lin SL, Henkin RE 199,

206,297 Channing MA, Eckelman WC, Ben­

net JM, Burke TR, Rice KC 88, 104

Channing M, s. Patronas NJ 398, 458

Channing M, s. Theodore WH 391, 466

Chaplin SB, Oberle PO, Hoffman TJ, Volkert WA, Holmes RA 366,441

Chapman D, s. Areeda J 202, 294 Chapman GT, s. Zobel W 147 Charleston DE, s. Harper PV 156,

300 Charleston D, s. Kawana M 403,

451 Charpak G, s. Jeavons AP 171,

186, 302 Chase TN, Brooks RA, DiChiro G

387,441 Chase TN, s. Foster NL 387, 389,

444 Chatel M, s. Bustany P 400, 440 Chauser BM, s. Thakur ML 63,

116 Chen CT, Metz CE 256,257,

297 Chen RYZ, s. Fan FC 404,407,

443 Cheng A, s. Lim CB 182, 305 Chesler DA 163, 204, 255, 297 Chesler DA, Riederer SJ 252, 297 Chesler D, s. Brownell G 184,235,

295 Chesler D, s. Burnham C 189, 199,

200, 206, 235, 296 Chesler DA, Riederer SJ, Pelc NJ

274,297 Chesler DA, s. Alpert NM 275,

276, 278, 293 Chesler DA, s. Brownell GL 295 Chesler DA, s. Jones T 42, 109,

320, 330, 336, 428, 450 Chesler DA, s. Pelc NJ 209, 308 Chesler DA, s. Walters TE 192,

279,287,313 Chesser R, s. Keyes WI 303 Chevigne M, Quaglia L, Delfiore G,

Peters JM, Rigo P 407,441 Chi DY, Katzenellenbogen JA, Kil­

bourn MR, Welch MJ 55,104 Chi DY, Kilbourn MR, Katzenel­

lenbogen JA, Brodack JW, Welch MJ 85,86,87,104

Chi D, s. Gado M 386, 445 Chiba M, s. Kobayashi M 200,

207,303 Chien S, s. Fan FC 404,407,443 Chierchia S, s. Deanfield JE 417,

442 Child JS, s. Grover M 419, 447 Child JS, s. Schwaiger M 420, 463 Child J, s. Wisenberg G 404, 468 Chinard FP 323,428,441 Chinard FP, Enns T 428,441 Chinard FP, Enns T, Nolan MF

323, 428, 441 Chinard FP, Vosburgh GJ, Enns T

428,441 Chinard FP, s. Perl W 327,458 Chirakal R, Firnau G, Garnett ES

74,104 Chirakal R, s. Firnau G 74, 106,

384, 385, 444

Namenverzeichnis - Author Index

Chirakal R, s. Schrobilgen G 47, 114

Chiro G di, s. Miraldi F 159,160, 306

Chiu MY, s. Gindi GR 199,273, 299

Chivas JC, s. Baron JC 366,367, 437

Cho ZH, Farnkhi MR 178, 297 Cho ZH, Chan JK, Eriksson L

171,297 Cho ZH, Chan JK, Eriksson L,

Singh M, Graham S, MacDonald NS, Yano Y 171,205,297

Cho ZH, Cohen MB, Singh M, Eriksson L, Chan J, MacDonald N, Spolter L 172,235,297

Cho ZH, Hilal SK, Ra JB, Hong KS, Bigler RE, Yoshizumi T, Wolf AP, Fowler JS 235,297

Cho ZH, Hilal SK, Ra JB, Hong KS, Lee HS 265, 297

Cho ZH, Hong KS, Ra JB, Lee SY 191, 206, 232, 297

Cho ZH, Nalcioglu 0, Farukhi MR 180,297

Cho ZH, Ra JB, Hilal SK 209, 297

Cho ZH, Yi W, Jung KJ, Lee BU, Min HB, Song HB 198, 206, 220,297

Cho ZH, s. Eriksson L 172, 299 Cho ZH, s. Nalcioglu 0 185, 307 Cho ZH, s. Ra JB 209,309 Chodkiewicz JP, s. Baron JC 370,

393,437 Choppin GR, Rydberg J 12,29 Christensen JM, s. Lewis FR 428,

455 Christiaens L, s. Lemaire C 75, 110 Christians L, s. Plenevaux A 76,

113 Christman D, s. Alavi A 368, 387,

436 Christman D, s. Crawford EJ 90,

105 Christman D, s. Ferris SH 374,

387,444 Christman D, s. Gallagher B 413,

427, 445 Christman D, s. Greenberg HJ 372,

447 Christman RD, s. Fowler JS 416,

444 Christman DR, Finn RD, Karl­

strom KI, Wolf AP 37, 39, 104 Christman DR, s. Atkins HL ,75,

102 Christman DR, s. Brodie JD 394,

439 Christman DR, s. Farkas T 387,

394,444 Christman DR, s. Finn RD 37, 106 Christman DR, s. Gallagher BM

64,67,107 Christman DR, s. Hoyte RM 75,

108

479

Christman DR, s. Leon MJ de 374, 386, 387, 454

Christman DR, s. Wolf AP 35,117 Christman DR, s. Y onekura Y

434,468 Chu D, Tam KC, Perez-Mendez V,

Kaplan SN, Lim C, Hattner R, Kaufman L, Price D, Swan S 297

Chu D, Tam KC, Perez-Mendez V, Lim CB, Lambert D, Kaplan SN 171, 297

Chu G, Tam KC 252,271,297 Chu G, s. Tam KC 182,311 Chu P, s. Yano Y 178,313 Chugani DC, s. Barrio JR 348,

437 Chugani HT 391,441 Chugani HT, Engel J Jr, Mazziotta

JC, Phelps ME 441 Chugani H, s. Barrio JR 348, 437 Chugani H, s. Phelps ME 71, 113,

348, 350, 369, 399, 402, 459 Chung V, Chak KC, Zacuto P, Hart

HE 297 Cinotti L, s. Megnan M 427, 456 Ciofetta G, s. Amis TC 427, 436 Citavy M, s. Baron JC 366, 367,

380,437 Clagnaz M, s. Rusinek H 189,309 Clare J, s. Rizi HR 213,309 Clark J, s. Selwyn AP 406,407,

417,463 Clark J, s. Selwyn AP 463 Clark J, s. Valind SO 427,466 Clark JC, Buckingham PD 36, 39,

40,41,43,45, 104, 320, 441 Clark JC, Silvester DJ 8, 29 Clark JC, Goulding RW, Roman

M, Palmer AJ 46, 104 Clark JC, s. Amis TC 427, 436 Clark JC, s. Buckingham PD 41,

104 Clark JC, s. Glass H 320,446 Clark JC, s. Jones T 21,29, 323,

450 Clark JC, s. Palmer AJ 81,112 Clark JC, s. Pike VW 90,113 Clark JC, s. Spinks II 435, 464 Clarke G, s. Todd-Pokropek A

288, 289, 312 Clinthorne NH, s. Borrello JA 191,

295 Clinthorne NH, s. Keyes JW Jr

303 Clinthorne NH, s. Koral KF 272,

303 Clinthorne NH, s. Rogers WL 197,

198, 206, 309 Clorius JH, s. Strauss L 213,310 Clouse ME, s. Hill TC 366, 448 Clouse ME, s. O'Leary DH 220,

307 Cobb FR, s. Coleman RE 198,

268,297 Cobbs W, s. Bosley TM 383, 439 Cobbs W, s. Reivich M 372, 460

480

Cochavi S, Pohost GM, Elmale DR, Strauss HW 423, 441

Cochavi S, s. Beller GA 185, 294, 404,405,437,438

Cochavi S, s. Brownell GL 368, 440

Cochavi S, s. Nichols AB 185, 307 Coenen HH, Moerlein SM 56,104 Coenen HH, Bodsch W, Takahashi

K, Hossmann A, Stocklin G 75, 78,104

Coenen HH, Colosimo M, Schiiller M, Stocklin G 47, 58, 78, 104

Coenen HH, Franken K, Metwally S, Stocklin G 55, 56, 75, 78, 104

Coenen HH, Harmand MF, Kloster G, Stocklin G 77, 79, 80, 104

Coenen HH, Klatte B, Knochel A, Schiiller M, Stocklin G 47, 57, 78,104

Coenen HH, Laufer P, Stocklin G, Wienhard K, Pawlik G, Bocher­Schwarz HG, Heiss W-D 86, 87, 104

Coenen HH, Moerlein SM, Stocklin G 60, 61, 63, 104

Coenen HH, s. Blessing G 45, 46, 48,103

Coenen HH, s. Block D 57,58,59, 60, 77, 85, 86, 87, 103

Coenen HH, s. Bodsch W 75,103 Coenen HH, s. Hamacher K 57,

66, 68, 69, 85, 87, 108 Coenen HH, s. He Youfeng 61,

108 Coenen HH, s. Kloster G 64, 75,

109 Coenen HH, s. Laufer P 78,79,

110 Coenen HH, s. Metwally SAM 75,

112 Coenen HH, s. Moerlein SM 62,

112 Coenen HH, s. Petzold G 61, 75,

112 Coenen HH, s. Ritzl F 75, 113 Coenen HH, s. Stocklin G 77,79,

115 Cohen BL, Falk CE 122, 145 Cohen LS, s. Klein MD 403, 451 Cohen MB 414, 441 Cohen MB, Spolter L, Chang CC,

Behrendt D, Cook J, McDonald NS 416,441

Cohen MB, Spolter L, Chang CC, Cook JS, MacDonald NS 90, 104

Cohen MB, Spolter L, Chang CC, Cooks JS, McDonald NS 414, 441

Cohen MB, Spolter L, Chang CC, MacDonald NS 74,104

Cohen MB, Spolter L, Chang CC, MacDonald NS, Cook J 74, 105

Cohen MB, s. Cho ZH 172, 235, 297

Namenverzeichnis - Author Index

Cohen RM, s. Kiesewetter DO 85, 86, 109

Cohen RM, s. Lisi de 394, 455 Cohen YI, Besnard MR 98,100,

105 Coleman E, s. Drayer B 220, 298,

370,443 Coleman JD, s. Smith DB 198,

206, 220,310 Coleman RE, Drayer BP, Jaszczak

RJ 197,297 Coleman RE, Greer KL, Drayer

BP, Albright RE, Petry NA, Jaszczak RJ 220,297

Coleman RE, Jaszczak RJ, Cobb FR 198, 268, 297

Coleman RE, s. Beck JW 197, 294 Coleman RE, s. Floyd CE 288,

299 Coleman RE, s. Hoffman EJ 178,

300, 410, 449 Coleman RE, s. Jaszczak RJ 189,

197,202, 216, 217, 218, 241, 282, 288,289,292,301.302

Coleman RE, s. Phelps ME 173, 308, 320, 459

Coleman RE, s. Ter-Pogossian MM 172,175,311

Coleman RE, s. Welch MJ 467 Collard Ph, s. Baron JC 367,369,

437 Collard PH, s. Maziere B 416,

456 Collard P, s. Baron JC 197, 294,

365, 367, 377, 380, 436 Collard P, s. Bustany P 71, 104,

348,349,369,389,394,399,400, 440

Collard P, s. Maziere M 88, 111 Collard P, s. Pantano P 320,458 Collard P, s. Rougemont D 384,

461 Collen D, s. Sobel BE 420, 464 Collice M, s. Fazio F 364, 444 Collins VP, s. Bergstrom M 71,

103, 350, 356, 363, 397, 399, 438 Collins VP, s. Ericson L 350, 363,

382, 396, 398, 400, 443 Collmann IR, s. Hubner KF 72,

108, 433, 449 Colonomos M, Parker W 10, 29 Colosimo M, s. Coenen HH 47, 58,

78, 104 Coisher JG 209,298 Coisher JG, Muehllehner G 191,

265, 298 Coisher JG, s. Muehllehner G 185,

186, 193, 224, 306 Comar D, Cartron JC, Maziere M,

Marazano C 72, 105 Comar D, Zarifian E, Verhas M,

Soussaline F, Maziere M, Berger G, Loo H, Cuche H, Kellershon C, Deniker P 394,441

Comar D, s. Baron JC 331, 366, 367, 370, 376, 377, 380, 383, 393, 398, 399,436,437

Comar D, s. Berger G 39, 52, 72, 81, 87, 88, 97, 103, 370, 427, 431, 438

Comar D, s. Berridge M 58, 87, 91, 103, 370, 372, 438

Comar D, s. Bustany P 71, 104, 348, 349, 369, 384, 389, 394, 399, 400,402,440

Comar D, s. Crouzel C 38, 39, 40, 41,46,48, 87, 105

Comar D, s. Loch C 20, 29 Comar D, s. Marazano C 37, 111 Comar D, s. Maziere B 39, 84, 87,

111,370,416,456 Comar D, s. Maziere M 84, 88,

111 Comar D, s. Mestelan G ' 64, 65,

112 Comar D, s. Oberdorfer F 58,

112 Comar D, s. Pantano P 374, 458 Comar D, s. Rougemont D 384,

461 Comar D, s. Salvadori PA 147 Comar D, s. Soussaline F 189, 310,

370,464 Comar D, s. Syrota A 71, 115, 185,

310,433,465 Comoy J, s. Samson Y 375,462 Condon B, Mills J, Ardley R, Tay­

lor D 202,221,272,298 Congdon DD, s. Nickles RJ 48,

112 Conklin JJ, s. Eckelman WC 88,

106, 370, 443 Connolly JF, s. Bateman JE 186,

200,294 Conti PS, s. Sunduro-Wu BM 90,

115 Cook J, s. Cohen MB 74, 105,416,

441 Cook JS, s. Barrio JR 69, 102 Cook JS, s. Cohen MB 90, 104 Cook SA, s. Macintyre WJ 186,

187, 198, 206, 305 Cook WE, s. Patton J 160,308 Cooke BE, Evans AC, Fanthome

EO, Alarie R, Sendyk AM 298 Cooks JS, s. Cohen MB 414,441 Cooper AJL, s. Gelbard AS 74,

107,415,416,446 Cooper JD, McCullogh NJ, Lowen­

stein E 323, 428, 441 Cooper JF, Levin J, Wagner HN

100,105 Cooper MD, Harper PV 433,441 Cooper M, s. Friedman AM 61,

84,107 Corbett JR, s. Morgan CG 410,

457 Corday E, s. Prinzmetal M 403,

459 Corfield JR, s. Bowley AR 165,

166,177, 183,295 Corley EG, Bums HD, Frost JJ,

Duelfer T, Kuhar MJ, Wagner HN 84,87,105

Cormack AM 203,241,244,246, 298

Cormoreche E, s. Gariod R 193, 228, 230, 235, 299

Cormoreche E, s. Laval M 229, 305

Corona JF, s. Brodie JD 394,439 Correia J, s. Brownell G 184, 235,

295 Correia JA, s. Ackerman RH 331,

377, 380, 383, 397, 435 Correia JA, s. Alpert NM 275,276,

278,293,334,364,436 Correia JA, s. Brownell GL 180,

202, 205, 223, 295, 368, 440 Correia JA, s. Buxton RB 355,

372, 440 Correia JA, s. Davis SM 374, 442 Correia JA, s. Walters TE 192,

279, 287, 313 Correll J, s. Ra JB 209,309 Correll JE, s. Brownell GL 295 Costello P, s. Hill TC 181, 300 Coulson L, s. Amols HI 145 Counsell RE, s. Seevers RH 60,

114 Covell J, s. Harper PV 403, 447 Cowan RJ, Watson NE 189, 298 Cox JR Jr, s. Snyder DL 310 Crabtree M, s. Hoffman EJ 189,

300 Crabtree MC, s. Williams CW 184,

205, 235,313 Cramer RD, Kistiakowsky GB 38,

105 Crandall ED, Staub NC, Goldberg

HS, Effros RM 427,441 Crandall PH, s. Enge! J Jr 390,

391, 393, 443 Crane PO, Pardridge WM, Nyerges

AM, Oldendorf WH 441 Craven JD, s. Leichter I 238, 305 Craviotto H, s. Volkow N 90,116 Crawford CR, Kak AC 264, 298 Crawford EJ, Christman D, Atkins

H, Friedkin M, Wolf AP 90,105 Creasy H, s. Cutler NR 374,387,

442 Cremer JE 374, 441 Creutzig H, Schober 0, Gielow P,

Friedrich R, Becker H, Dietz H, Hundeshagen H 336, 366, 383, 442

Creutzig H, Sturm JA, Schober 0, Nerlich ML, Kant CJ 427,441, 442

Creutzig H, s. Miiller St 427, 457 Creutzig H, s. Schober 0 201,310,

396, 399,401,420,426,428, 429, 430, 431, 462

Creutzig H, s. Sturm JA 427,464 Critchley M, Prichard H, Grime JS,

Patten M, Ansell I 428, 442 Crofford OB, s. Park CR 412,458 Crombeen J, s. Bruninx E 145 Crone C 331, 335, 363, 396, 442 Crone C, Lassen NA 332,442

Namenverzeichnis - Author Index

Cronin RFP, s. Goresky CA 323, 428, 446

Crosby G, s. Billard W 86, 103 Crouzel C, Comar D 40,41,46,

48, 105 Crouzel C, Mestelan G, Kraus E,

Lecomte JM, Comar D 87,105 Crouzel C, Sejourne C, Comar D

38,39, 105 Crouzel C, s. Baron JC 197,294,

366, 367, 369, 370, 380, 393, 436, 437

Crouzel C, s. Berridge M 58,87, 103, 370, 372, 438

Crouzel C, s. Boullais C 87, 103 Crouzel C, s. Bustany P 384, 440 Crouzel C, s. Ehrin E 88,106 Crouzel C, s. Oberdorfer F 58,112 Crouzel C, s. Pantano P 320, 458 Crouzel C, s. Roeda D 39,113 Crouzel C, s. Salvadori P A 147 Crouze! M, s. Syrota A 370,416,

427,465 Crowther RA, s. Klug A 247, 263,

266, 271, 303 Cuche H, s. Comar D 394,441 Cuderitz 0, s. Yin ET 117 Cullum ID, s. Jarritt PH 188, 216,

301 Cullum I, s. Ell PJ 197, 298, 336,

443 Cumming SA, s. Nowotnik DP

336,457 Cummings JL, s. Benson DF 387,

388,438 Cummins CJ, s. Graham JF 399,

447 Cumpstey DE, s. Smith DB 198,

206, 220, 310 Cuninghame JG 13, 29 Currie CM, s. Mullani NA 179,

307 Currie CM, s. Ter-Pogossian MM

175,179,205,235,311 Curtis EG, s. McAuley RJ 100,

111 Cutler NR, Duara R, Creasy H,

Grady CL, Haxby JV, Shapiro MB, Rapoport SI 374, 387, 442

Cutler NR, Haxby JY, Duara R, Grady CL, Moore AM, Parisi JE, White J, Heston L, Margolin RM, Rapoport SI 387, 442

Cutler NR, Heston LL, Davies P, Haxby JV, Schapiro MB 387, 442

Cutler NR, s. Rumsey JM 395, 461 Czer LS, s. Bateman TM 427, 428,

430,437

Dahl JR, Lee R, Schmall B, Bigler RE 48,105

Dahl JR, s. Laughlin JS 146, 433, 453

Dahl JR, s. Sunduro-Wu BM 90, 115

481

Dahl JR, s. Tilbury RS 21, 30, 40, 41, 47, 48, 116

Dalakas MC, s. Mansi L 385, 455 D'Alton JG, s. Ackerman RH 380,

435 D'Alton JG, s. Donnan G 380,442 Danforth W, s. Ballard F 408,436 Dann R, s. Alavi A 387,436 Dann R, s. Bosley TM 383, 439 Dann R, s. Greenberg HJ 372, 447 Dann R, s. Jones SC 331, 332, 370,

450 Dann R, s. Kushner M 383, 453 Dannals R, s. Foster NI 88, 106 Dannals R, s. LaFrance ND 396,

398, 401, 453 Dannals RF, Frost JJ, Ravert HT,

Wilson AA, Wagner HN 87,105 Dannals RF, Langstrom B, Frost

JJ, Ravert HT, Wilson AA, Wagner HN 88, 105

Dannals RF, Ravert HT, Frost JJ, Wilson AA, Bums HD, Wagner HN 88,105

Dannals RF, Ravert HT, Wilson AA, Wagner HN 84,87,105

Dannals RF, s. Bums HD 84,87, 104

Dannals RF, s. Frost JJ 370, 371, 384,445

Dannals RF, s. Inoue Y 370, 450 Dannals RF, s. Wagner HN 84,87,

116,336,353,370,467 Dannals RF, s. Wong DF 374,468 Danziger W, s. Gado M 386, 445 Darcel F, s. Bustany P 400,440 Darriet D, s. Powers WJ 376, 380,

459 Daube ME, s. Nickles RJ 21,29,

48,112 Dausch D, s. Bockslaff H 76, 103 David P, s. Samson Y 375,462 Davidsen L, s. Smith CB 71, 114,

348, 350, 399, 464 Davidson J, s. Sharp PF 366,463 Davies P, s. Cutler NR 387, 442 Davis DO, s. Ter-Pogossian MM

328, 330, 336, 338, 465 Davis GC, Williams AC, Markey

SP, Ebert MH, Caine ED, Rei­chert CM, Kopin IJ 92, 105

Davis JR, s. Bush H 433, 440 Davis PL, s. Stark DD 432, 464 Davis RL, s. Friedland RP 386,

445 Davis SM, Ackerman RH, Correia

JA, Alpert NM, Chang J, Buon­anno F, Kelly RE, Rosner B, Ta­veras JM 374, 442

Davis SM, s. Ackerman RH 331, 377, 380, 383, 397,435

Davis SM, s. Alpert NM 275, 276, 278,293

Davy JM, s. Syrota A 88, 115, 353, 416,465

de Cock CC, s. Visser FC 347, 466 Deacon JM, s. Ell PJ 298

482

Deacon JM, s. Jarritt PH 183, 301 Deanfield JE, Selwyn AP, Chierchia

S, Maseri A, Ribeiro P, Krikler S, Morgan M 417,442

Deanfield JE, Shea M, Kensett M, Horlock P, Wilson RA, Land­sheere CM de, Selwyn AP 417, 442

Deanfield JE, Shea M, Ribiero P, Landsheere CM de, Wislon RA, Horlock P, Selwyn AP 417, 442

Deanfield JE, Shea M, Wilson R, Horlock P, Selwyn AP 417, 442

Deanfield JE, Shea M, Wilson R, Landsheere CM de, Jones T, Ma­seri A, Selwyn AP 417, 442

Deanfie1d JE, s. Selwyn AP 404, 417,463

Deanfield JE, s. Wilson RA 404, 468

DeFina P, s. Brodie JD 394, 439 DeGrado TP, s. Hamala JR 344,

447 Deibler G, s. Smith CB 71, 114,

348, 350, 399, 464 Dejesus OT, Friedman AM, Prasad

A, Revenaugh JR 87, 105 Del Fiori G, Depresseux J-C,

Bartsch P, Quaglia L, Peters J-M 45, 105

Del Guerra A, Bellazzini R, Tonelli G, Venturi R, Nelson WR 200, 206, 238, 298

Del Guerra A, Lim CB, Lum GK, Ortendahl D, Perez-Mendez V 196, 200, 206, 298

Del Guerra A, s. Perez-Mendez V 200,308

De Landsheere CM, s. Turton DR 320, 321, 466

de Landsheere C, s. Selwyn AP 404,417,463

de Landsheere C, s. Raets D 422, 460

Delaney P, s. Tretiak OJ 284,312 DeLaPaz RL, s. Di Chiro G 396,

398, 399, 442 DeLaPaz RL, s. Patronas NJ 398,

399,458 DeLaPaz R, s. Theodore WH 391,

466 DeLeon AC Jr, s. Perloff JK 424,

458 deLeon MJ, s. Farkas T 387,444 deLeon MJ, s. Ferris SH 374,387,

444 DeLeon P, s. Brodie JD 394,439 Delfiore G, s. Chevigne M 407,441 DelFiore G, s. Raets D 422,460 DeLisi LE, s. Buchsbaum MR 394,

440 Dell RB, s. Cannon PJ 403, 407,

441 Den Hollander W, s. Visser FC 77,

116, 347, 466 Dence CS, Kilbourn MR, Ter-Po­

gossian MM, Welch MJ 345,442

Namenverzeichnis - Author Index

Dence CS, s. Kilbourn MR 46,87, 109

Dence CS, s. Welch MJ 77, 117 Dendy PP, s. Carril JM 183,296 Deniker P, s. Baron JC 370, 437 Deniker P, s. Comar D 394,441 Depaulis T, s. Ehrin E 86, 87,

106 Depresseux JC, Granck G, Sadzot

B 393,442 Depresseux J-C, s. Del Fiori G 45,

105 Derenzo SE 205, 224, 298 Derenzo SE, Budinger TF, Cahoon

JL, Greenberg WL, Huesman RH, Vuletich T 186, 298

Derenzo SE, Budinger TF, Cahoon JL, Huesman RH, Jackson HG 298

Derenzo SE, Budinger TF, Hues­man RH, Cahoon JL 197, 230, 232,298

Derenzo SE, Budinger TF, Hues­man RH, Cahoon JL, Vuletich T 191, 206, 235, 298

Derenzo SE, Budinger TF, Vuletich T 200,298

Derenzo SE, Zaklad H, Budinger TF 170, 184,225,298

Derenzo SE, s. Budinger TF 175, 176,178,182, 187, 197,233,284, 285,296

Derenzo SE, s. Friedland RP 202, 299, 386, 387, 445

Derenzo SE, s. Huesman RH 196, 230,301

Derenzo SE, s. Yen C-K 356,363, 396,468

Derlon JM, s. Bustany P 384, 400, 440

Derlon JM, s. Samson Y 375,462 DeRobertis MA, s. Bateman TM

427, 428, 430, 437 DeRotrou J, s. Bustany P 348,349,

369, 384, 389, 394, 399, 440 Des Rosiers MH, s. Sokoloff L 64,

115 DeTeresa R, s. Terry RD 386,

466 Devous MD, s. Lewis SE 193,

305 Devous MD, s. Morgan CG 410,

457 Devous Sr. MD, s. Bonte FJ 220,

294 Dhawan V, s. Jarden JO 396,450 Dhawan V, s. Rottenberg DA 355,

356, 372, 382, 396, 461 Di Bianca FA, s. Brooks RA 264,

295 Di Chiro B, s. Hatazawa J 398,

447 DiChiro C, s. Foster NL 387,389,

444 Di Chiro G, Brooks RA, Bairamian

D, Patronas NJ, Kornblith PL, Smith BH, Mansi L 398, 442

Di Chiro G, Brooks RA, Patronas NJ, Bairamian D, Kornblith PL, Smith BH, Mansi L, Barker J 398,442

Di Chiro G, DeLaPaz RL, Brooks RA, Sokoloff L, Kornblith PL, Smith BH, Patronas NJ, Kufta CV, Kessler RM, Johnston GS, Manning RG, Wolf AP 396, 398,442

Di Chiro G, DeLaPaz RL, Smith BH, Patronas NJ, Kufta CV, Kessler RM, Johnston GS, Man­ning RG, Wolf AP 399, 442

Di Chiro G, Oldfield E, Bairamian D, Patronas NJ, Brooks RA, Mansi L, Smith BH, Kornblith PL, Margolin R 202, 298

Di Chiro G, Oldfield E, Bairamian D, Patronas NJ, Brooks RA, Mansi L, Smith BH, Kornblith PL, Margolin R 398, 442

Di Chiro G, s. Brooks RA 172, 186, 187, 193,206, 224, 235, 236, 241, 247, 248, 258, 259, 265, 295

Di Chiro G, s. Chase TN 387,441 Di Chiro G, s. Inoue Y 370,450 Di Chiro G, s. Larson SM 370, 453 Di Chiro G, s. Mansi L 385, 455 di Chiro G, s. Ledley RS 251, 305 Di Chiro G, s. Patronas NJ 398,

399,458 Di Chiro G, s. Sank VJ 200,309 Di Chiro G, s. Theodore WH 391,

393,466 Dicello JF, s. Amols HI 145 Diemer NH, s. Gjedde A 341. 345,

399,446 Dietz H, s. Creutzig H 336, 366,

383,442 Dietz H, s. Schober 0 396, 399,

401,462 Digenis GA, s. Casey DL 72, 104 Diksic M 91, 105 Diksic M, Diraddo P 89, 105 Diksic M, Jolly D 69, 105 Diksic M, Jolly D, Farrokhzad S

39,105 Diksic M, Sako K, Feindel W, Kato

A, Yamamoto YL, Farrokhzad S, Thompson C 401, 442

Diksic M, s. Diraddo P 89, 105 Diksic M, s. Kato A 344, 398, 451 Diksic M, s. Sako K 336, 462 Diksic M, s. Yamamoto YL 91,

117,382,468 Diksik M, s. Tyler JL 401,466 Dinerstein R, s. Friedman AM 61,

84,107 Dinerstein RJ, s. Kulmala HK 84,

87,110 Dinwood P, s. Lathrop KA 415,

453 Dinwoodie R, s. Harper PV 447 Dinwoodie R, s. Krizek H 41, 110 Dinwoodie R, s. Lathrop KA 41,

42,110

Diraddo P, Diksic M 89, 105 Diraddo P, s. Diksic M 89, 105 Dischino DD, Welch MJ, Kilbourn

MR, Raichle ME 89,105 Dodge HT, s. Brown BG 405, 439 Doherty D, s. Perloff JK 424, 458 Dohring W, Linke G, Stender HSt

428,442 Doliwa R, s. Biill U 417,440 Doliwa R, s. Kirsch CM 202, 213,

303,417,451 Doll E, s. Keul J 414 Dollery CT, West JB 366, 442 Dollery CT, Dyson NA, Sinclair

JD 366, 426, 442 Dollery CT, s. West JB 43, 45, 117,

365, 426, 429, 467 Donath A, s. Frey P 435, 445 Donath A, s. Jeavons A 185,302 DonMichael TA, s. Schelbert HR

462 Donnan G, D'Alton JG, Chang JY

380, 442 Donnan GA, s. Ackerman RH

380,435 Dop-Ngassa M, s. Syrota A 71,

115,433,465 Doppman JL, s. Kessler RM 356,

451 Doria D, Singh M 192,298 Doria D, s. Singh M 192,193,202,

310 Doring V, Hahn R, Sauer J 220,

298 Dormont D, s. Syrota A 416,465 Dougan H, Lyster DM, Vincent JS

63, 79, 80, 105 Douglas A, s. Krivokapich J 405,

413,452 Douglass KH, s. Wong DR 374,

468 Dowsett DJ, s. Skort MD 427,463 Drayer B, Jaszczak R, Coleman E,

Storni A, Greer K, Petry N, Lischko M, Flanagan S 370, 443

Drayer B, Jaszczak R, Friedman A, Albright R, Kung H, Greer K, Lischko M, Petry N, Coleman E 220,298

Drayer BP, s. Coleman RE 197, 220,297

Dreesbach HA, s. Bewermeyer H 383,438

Drew H, s. LaFrance ND 396, 398, 401, 453

Drumm P, s. Sunduro-Wu BM 90, 115

Duara R, Grady C, Haxby, Ingvar D, Sokoloff L 374, 443

Duara R, Margolin RA, Robertson­Tchabo EA, London ED, Schwartz M, Renfrew JW, Ko­ziarz BJ, Sundaram M, Grady C, Moore AM 374, 443

Duara R, s. Cutler NR 374,387, 442

Duara R, s. Rapoport SI 374, 460

Namenverzeichnis - Author Index

Duara R, s. Rumsey JM 395, 461 Duara R, s. Schwartz M 368, 463 DuBoulay GH, s. Frackowiak RSJ

388, 389,445 Dudczak R 77, 105 Dudek JH, s. Muehllehner G 173,

234,307 Duelfer T, s. Bums HD 84, 87, 104 Duelfer T, s. Corley EG 84,87,

105 Duelfer T, s. Frost JJ 371,445 Duelfer T, s. Wagner HN 84,87,

116, 336, 353, 370, 467 Duffy TE, s. Lockwood AH 435,

455 Duncan CC, Lambrecht RN, Res­

cigno A, Shiue CV, Bennett GW, Ment LR 332, 443

Duquesnoy N, s. Maziere B 84,87, 111,370,456

Duquesnoy N, s. Pantano P 374, 458

Duquesnoy N, s. Syrota A 71, 115, 433, 434, 465

Duroux P, s. Megnan M 427,456 Dutschka K, s. Machulla H-J 79,

111 Duwel CMB, s. Visser FC 77, 116 Dwyer Jr EM, s. Cannon PJ 403,

407,441 Dymerski PP, s. Stewart GW 40,

115 Dyson NA, Hugh-Jones P, Newbery

GR 366,443 Dyson NA, Hugh-Jones P, Newbery

GR, Sinclair JD, West JB 366, 426,443

Dyson NA, s. Dollery CT 366, 426, 442

Eakins J, s. Arrol WJ 5,29 Eakins MN, s. Allan RM 436 Eakins MN, s. Pike VW 78,90,

113,414,459 Eaton WL, s. Kuhl DE 156,304 Ebert MH, s. Davis GC 92, 105 Eckelman WC 82, 83, 105 Eckelman WC, Gibson RE 443 Eckelman WC, Reba RC, Gibson

RE, Rzeszotarski WJ, Vieras F, Mazaitis JK, Francis B 83, 105

Eckelman WC, Reba RC, Rzeszo­tarski WJ, Gibson RE, Hill T, Holman BL, Budinger T, Conklin JJ, Eng R, Grissom MP 370, 443

Eckelman WC, Reba RC, Rzeszo­tarski WJ, Gibson RE, Hill Th, Holman BL, Budinger Th, Con­klin JJ, Eng R, Grissom MP 88, 106

Eckelman WC, s. Channing MA 88, 104

Eckelman WC, s. Gibson RE 88, 107

Eckelman WC, s. Kiesewetter DO 85,86,109

483

Eckenhoff JE, Hafkenschiel JH, Harmel MH, Goodale WT, Lubin M, Bing RJ, Kety SS 407, 443

Eckenhoff JE, s. Bing RJ 408, 439 Eden M, s. Kessler RM 290,291,

293,303 Edner G, s. Bergstrand G 435,438 Edwards RQ, s. Knhl DE 150, 151,

154, 155, 159, 161, 162, 177, 248, 304

Edwards RQ, s. Kuhl DE 165,174, 205, 260, 304

Eersels J, s. Mertens J 63, 80, 111 Effros RM, s. Crandall ED 427,

441 Effros RM, s. Perl W 327, 328, 4~8 Egbert JE, s. Barrio JR 71, 72, 74,

102 Egbert JE, s. Henze E 71, 108, 412,

415,416,422,424,448 Egbert SD, May RS 288, 298 Ehera K, s. Takagi S 332, 465 Ehrenkaufer RE, MacGregor RR,

Wolf AP, Fowler JS, Ruth TJ, Schlyer DJ, Wieland BW 46,48, 106

Ehrenkaufer RE, Potocki JF, Jewett DM 48, 66, 67, 68, 106

Ehrenkaufer RL, s. Bida GT 103 Ehrin E, Farde L, Depaulis T,

Eriksson L, Greitz T, Johnstrom P, Litton JE, Nilsson JLG, Sed­vall G, Stone-Elander Sh, Ogren S-O 86, 87, 106

Ehrin E, Luthra SK, Crouzel C, Pike VW 88, 106

Ehrin E, Stone-Elander S, Nilsson JL, Bergstrom M, Blomqvist G, Brismar T, Ericsson L, Greitz T, Jansson PE, Litton JE, Malmborg P, Ugglas M, Widen L 345,443

Ehrin E, Westman E, Nilsson SO, Nilsson JLG, Larson C-M, Till­berg JE, Malmborg P 64, 65, 106

Ehrin E, s. Bergstrom M 71, 103, 350, 356, 363, 397, 399, 438

Ehrin E, s. Blomquist G 64, 103, 346, 353, 368, 439

Ehrin E, s. Ericson L 350, 363, 382, 396, 398, 400, 443

Ehrin E, s. Farde L 86,87, 106, 370,444

Ehrin E, s. Halldin C 86, 87, 108 Ehrin E, s. Widen L - 394, 467 Eichling JO, Higgins CS, Ter-Pogos-

sian MM 178, 298 Eichling JO, Raichle ME, Grubb Jr

RL, Ter-Pogossian MM 407, 443 Eichling JO, Raichle ME, Grubb

RL, Larson KB, Ter-Pogossian MM 320,443

Eichling JO, s. Hack SN 407,447 Eichling JO, s. Raichle ME 89,

113, 332, 367, 374, 460 Eichling JO, s. Ter-Pogossian MM

328, 330, 336, 338, 465

484

Eichling J, s. Selikson M 322, 332, 463

Einhiiupl K, s. Biill U 364, 440 Eisenhut M 63, 80, 106 Eisner RL, s. Brooks RA 264, 295 Eisner RL, s. Gullberg GT 202,

279,299 El-Garhy M, Stocklin G 49,106 Elias H, Lotterhos HF 63, 106 Elings VB, s. Lewis FR 428, 455 Ell PJ, Khan 0 192,298 Ell PJ, Hocknell JML, Jarritt PH,

Cullum I, Lui D, Campos-Costa, Nowotnik DP, Picket RD, Can­ning LR, Neirinckx RD 336,443

Ell PJ, Jarritt J, Cullum I 197,298 Ell PJ, Todd-Pokropek A, Williams

ES 179, 188,298 Ell PJ, Williams ES, Deacon JM

298 Ell PJ, s. Jarritt PH 183, 188, 216,

301 Elliott AT, s. Britton KE 189,295 Ellis JR, s. Kessler RM 290, 291,

293,303 Ellison D, s. Schwaiger M 419,

421,463 Elmaleh D, s. Hnatowich DJ 320,

404, 449 Elmaleh D, s. Khaw BA 423,451 Elmaleh D, s. Okada Rd 347,457 Elmaleh DR, Hnatowich DJ, Kul-

prathipanja S 74, 106 Elmaleh DR, s. Ackerman RH

383,435 Elmaleh DR, s. Brownell GL 202,

295, 368, 440 Elmaleh DR, s. Buxton RB 355,

372, 440 Elmale DR, s. Cochavi S 423,441 Elmaleh DR, s. Goodman MM

191,299 Elmaleh DR, s. Gronemeyer SA

435, 447 Elmaleh DR, s. Kairento AL 201,

302 Elmaleh DR, s. Levy S 66,68,69,

70, 111 Elmaleh DR, s. Livni E 78,111,

348, 410, 422, 455 EI-Wetery AS, s. Laufer P 78,79,

110 Emmerich M, s. Leon MJ de 374,

386, 387,454 Emram AM, s. Vora MM 66, 70,

116 Emran AM, s. Kothari PJ 89, 110 Emrich D, s. Schicha H 403,417,

462 Endler P, s. Knipping HW 425,

452 Endo H, s. Kanaya H 383,451 Endo M, Iinuma T A 288, 298 Endo M, s. Nohara N 187, 199,

206,307 Endo M, s. Tanaka E 195,311 Endo S, s. Fukuda H 434, 445

Namenverzeichnis - Author Index

Endo S, s. Kubota K 431,452 Eng R, s. Ecke1man WC 88, 106,

370,443 Eng RR, Spitznagle LA, Trager

WF 106 Engel HJ, s. Lichtlen PR 403,455 Engel J Jr 390, 393, 443 Engel J Jr, Brown WJ, Kuhl DE,

Phelps ME, Mazziotta JC, Cran­dall PH 390, 391, 443

Engel J Jr, Crandall PH, Rausch R 390, 391, 393, 443

Engel J Jr, Kuhl DE, Phelps ME 390,443

Engel J Jr, Kuhl DE, Phelps ME, Crandall PH 390, 443

Engel J Jr, Kuhl DE, Phelps ME, Mazziotta JC 390, 393, 443

Engel J Jr, Kuhl DE, Phelps ME, Rausch R, Nuwer M 390,391, 443

Engel J Jr, Lubens P, Kuhl DE, Phelps ME 393, 443

Engel J Jr, s. Chugani HT 441 Engel J Jr, s. Kuhl DE 187,304,

390, 391, 392, 452 Engel J Jr, s. Mazziotta JC 390,

456 Engenhart R, s. Hover KH 145 Enns T, s. Chinard FP 323, 428,

441 Erbel R, s. Hock A 410, 449 Erdal BR, s. Grant PM 404, 447 Erdmann J, s. Hales CA 447 Erickson JJ, s. Pickens DR 189,

272, 308 Erickson J, s. Patton J 160,308 Ericson JJ, s. Pickens DR 189, 308 Ericson K, Bergstrom M, Eriksson

L 187,298, 383,443 Ericson K, Bergstrom M, Eriksson

L, Hatam A, Greitz T, SOder­strom CE, Widen L 382, 396, 443

Ericson K, s. Bergstrom M 71, 103, 189, 279, 287, 288, 294, 350, 356, 363, 397, 399, 438

Ericson K, s. Eriksson L 187, 189, 195,299

Ericson K, s. Widen L 394, 467 Ericson L, Lilja A, Bergstrom M,

Collins VP, Eriksson L, Ehrin E, Holst H von, Lundquist H, Lang­strom B, Mosskin M 350, 363, 382, 396, 398, 400, 443

Ericsson L, s. Alpert NM 334, 436 Ericsson L, s. Ehrin E' 345, 443 Eriksson E, s. Bergstrom M 279,

294 Eriksson L, Cho ZH 172, 299 Eriksson L, Bohm C, Bergstrom M,

Ericson K, Greitz T, Litton J, Wi­den L 187, 299

Eriksson L, Bohm C, Kesse1berg M, Blomqvist G, Litton J, Widen L, Bergstrom M, Ericson K, Greitz T 189, 195,299

Eriksson L, s. Bergstrand G 435, 438

Eriksson L, s. Bergstrom M 71, 103, 189,279,287, 288, 294, 350, 356, 363, 397, 399, 438

Eriksson L, s. Blomquist G 64, 103, 346, 353, 368, 439

Eriksson L, s. Bohm C 178,180, 205, 235, 294

Eriksson L, s. Cho ZH 171, 172, 205, 235, 297

Eriksson L, s. Ehrin E 86, 87, 106 Eriksson L, s. Ericson K 187,298,

382, 383, 396, 443 Eriksson L, s. Ericson L 350, 363,

382, 396, 398, 400, 443 Eriksson L, s. Farde L 86, 106,

370,444 Eriksson L, s. Widen L 394, 467 Eriksson L, s. Wienhard K 344,

467 Ervin A, s. Gindi GR 199,273,

299 Eshima D, s. Fritzberg AR 63,

107 Ettinger KV, s. Smith DB 198,

206, 220, 310 Eufe W, s. Gerson DF 355,446 Evans AC, s. Cooke BE 298 Evans AC, s. Tyler JL 401,466 Evans AC, s. Yamamoto YL 91,

117, 382,468 Evans G, s. Hnatowich DJ 320,

404, 449 Evans JR, Gunton RW, Baker RG,

Beanlands DS, Spears JC 77, 106

Evans JR, Gunton RW, Baker RG, Beanlands DS, Spears JC 408, 443

Evans NTS, s. Sharp PF 366, 463 Evans NTS, s. Smith DB 198,206,

220,310 Ewins J, s. Kaufman L 185, 302

Fabirkiewicz AS, s. Kabalka GW 336, 451

Face MD, s. Allan RM 407, 436 Fairchild RG, s. Atkins HL 404,

436 Falch D, s. Skretting A 135, 147 Falk CE, s. Cohen BL 122, 145 Fallon JT, s. Khaw BA 423,451 Fan FC, Schuessler GB, Chen RYZ,

Chien S 404,407,443 Fanthome EO, s. Cooke BE 298 Farchild R, s. Lebowitz E 403, 454 Farde L, Ehrin E, Eriksson L,

Greitz T, Hall H, Hedstrom C-G, Litton J-E, Sedvall G 86, 106, 370,444

Farde L, Hall H, Ehrin E, Sedvall G 86,87,106

Farde L, s. Ehrin E 86, 87, 106 Farde L, s. Halldin C 86, 87, 108 Farde L, s. Sedvall G 394, 463

Farkas T, Ferris SH, Wolf AP, deLeon MJ, Christman DR, Reis­berg B, Alavi A, Fowler JS, George AE, Reivich M 387,444

Farkas T, Reivich M, Alavi A, Greenberg JH, Fowler JS, Mac­Gregor RR, Christman DR, Wolf AP 394,444

Farkas T, Wolf AP, Jaeger J, Brodie JD, Christman DR, Fowler JS 387, 394,444

Farkas T, s. Alavi A 387,436 Farkas T, s. Brodie JD 394, 439 Farrell AA, s. Fowler JS 66, 69,

70,107 Farrokhzad S, s. Diksic M 39, 105,

401,442 Farukhi MR, s. Cho ZH 178,180,

297 Fasth K-J, s. Halldin C 86, 87,

108 Fauchet M, s. Jean R 120, 145 Fazio F, Giuntini C 323,325,444 Fazio F, Jones T 427,444 Fazio F, Fieschi C, Collice M, Nar­

dini M, Banfi F, Possa M, Spinel­li F 364,444

Fazio F, Jones T, MacArther CGC, Rhodes CG, Steiner RE, Hughes JMB 323, 426, 428, 444

Fazio F, Jones T, Rhodes CG, Hughes JMB 323, 426, 428, 444

Fazio F, Wollmer P, Lavender JP, Barr MM 444

Fazio F, s. Giuntini C 323,446 Fazio F, s. Pistolesi M 427,459 Fazio F, s. Rhodes CG 191,309,

325, 398, 426, 428, 461 Fazio F, s. Todd-Pokropek A 288,

289, 312 Fazio F, s. Wollmer P 325,429,

468 Federle MP, s. Stark DD 432, 464 Fedio P, s. Foster NL 387, 389,

444 Feenstra A, s. Vaalburg W 81, 116 Feindel WC, s. Kato A 344, 398,

451 Feindel WH, s. Yamamoto YL 91,

117, 382,468 Feindel W, s. Diksic M 401, 442 Feindel W, s. Sako K 336, 462 Feindel W, s. Tyler JL 401,466 Feindel W, s. Yamamoto YL 178,

313, 364, 380, 396, 468 Feine U, Anger K, Miiller-Schauen­

burg W, Milward RC 177, 299 Feinendegen LE, Herzog H, Wieler

H, Patton DD, Schmid A 64, 106

Feinendegen LE, Vyska K, Freund­lieb C, Hock A, Machulla H-J, Kloster G, Stocklin G 347,444

Feinendegen LE, s. Hock A 410, 449

Feinendegen LE, s. Machulla H-J 77,78,79,111,408,455

Namenverzeichnis - Author Index

Feinendegen LE, s. St5cklin G 77, 79,92,115

Feinendegen LE, s. Vyska K 64, 116,191, 197,312,344,345,368, 467

Feinendegen LE, s. Weinreich R 320,467

Felix R, s. Hedde JP 198,220, 300

Ferguson AJ, s. Lone MA 146 Ferrieri RA, Wolf AP 29, 35,40,

41,106 Ferris S, s. Alavi A 387, 436 Ferris SH, deLeon MJ, Wolf AP,

George AE, Reisberg B, Brodie J, Gentes C, Christman D, Fowler JS 374, 387,444

Ferris SH, s. Brodie JD 394, 439 Ferris SH, s. Farkas T 387,444 Ferris SH, s. Leon MJ de 374, 386,

387,454 Ferry TA, s. Turner DA 174,312 Fick A 326, 334, 444 Ficke DC, s. Mullani NA 185,206,

307 Ficke DC, s. Ter-Pogossian MM

178, 179, 193, 195, 197, 205, 206, 235,311

Ficke DC, s. Ter-Pogossian NM 191, 229, 311

Ficke DC, s. Yamamoto M 193, 195, 206, 313

Fiegler W, s. Hedde JP 220, 300 Fieschi C, s. Fazio F 364, 444 Fill H, s. Walsh WF 404,405,417,

467 Findley AM, s. Fowler JS 84,87,

107 Fink RW, s. Gnade BE 47, 107 Finkelstein S, s. Ackerman RH

331,377,380,397,435 Finklestein S, s. Alpert NM 275,

276, 278, 293 Finley AM, s. Fowler JS 444 Finn RD, Christman DR, Ache HJ,

Wolf AP 37, 106 Finn RD, s. Christman DR 37, 39,

104 Finn RD, s. Fowler JS 90, 106 Finn RD, s. Ginsberg MD 364,

446 Finn RD, s. Kiesewetter DO 85,

86, 109 Finn RD, s. Kothari PJ 89, 110 Finn RD, s. Lockwood AH 355,

363,455 Finn RD, s. Takagi S 332, 465 Finn RD, s. Vora MM 66,70,116 Fiol CJ, s. Bieber LL 346, 438 Firnau G, Chirakal R, Sood S, Gar-

nett ES 74, 106, 384, 385, 444 Firnau G, Garnett ES, Sourkes TL,

Missala K 370, 384, 444 Firnau G, s. Chirakal R 74,104 Firnau G, s. Garnett ES 74, 107,

370,371,384,385,445 Firnau G, s. Leenders KL 370, 454

485

Firnau G, s. Nahmias C 307, 384, 457

Firnau G, s. Schrobilgen G 47, 114 Firnau G, s. Sood S 66,67,115 Firusian N, Schmidt CG 183,299 Fishbein DS, s. Hatazawa J 398,

447 Fisher DJ, s. Goldstein RA 405,

407,446 Fisher DJ, s. Mullani NA 407,457 Fitschen J, s. Helmeke H-J 323,

325, 428, 448 Fitschen J, s. Junker D 135, 146 Flamm ES, s. Volkow N 90,116 Flanagan RJ, Lentle BC, McGowan

DG, Wiebe LI 63,106 Flanagan RJ, Vijayalaksmi K, So­

mayji VV, Wiebe LI 63, 106 Flanagan RJ, Wilson JS, Wiebe LI

63,106 Flanagan S, s. Drayer B 370,443 Fleischer A, s. Sacks W 368,461 Flesher AC, s. Bateman JE 186,

200,294 Flesher AC, s. Ott RJ 200, 308 Flesher AC, s. Spinks IJ 435, 464 Flower MA, Parker RP 188,299 Flower MA, s. McCready VR 188,

306 Flower MA, s. Ott RJ 200, 202,

268,308 Flower MA, s. Webb S 198,202,

313 Floyd CE, J aszczak RJ, Harris CC,

Coleman RE 288, 299 Foale R, s. Selwyn AP 404,417,

463 Folstein MF, s. Wong DF 374, 468 Fonroget J, s. Brunol J 177,205,

295 Ford DH, s. Lajtha A 363, 453 Fordham EW, s. Turner DA 174,

312 Formby C, s. Lauter JL 374, 454 Forse GR, s. Buckingham PD 45,

104 Forster AM, s. Nowotnik DP 336,

457 Foster AB, s. Bessel EM 368,438 Foster NI, Dannals R, Burns HD,

Heindel ND 88, 106 Foster NL, Chase TN, Fedio P, Pa­

tronas NJ, Brooks RA, DiChiro C 387, 389, 444

Foster NL, Chase TN, Mansi L, Brooks R, Fedio P, Patronas NJ, DiChiro C 387,444

Foster NL, s. Grimes AM 387,447 Fowler AP, s. Wolfkin A 394, 468 Fowler J, s. Alavi A 368,387,436 Fowler J, s. Gallagher B 413,427,

445 Fowler J, s. Greenberg HJ 372,447 Fowler J, s. Reivich M 64, 113 Fowler JS, Ansari AN, Atkins HL,

Bradley-Moore PR, MacGregor RR, Wolf AP 53,106

486

Fowler JS, Arnett CD, Wolf AP, MacGregor RR, Norton EF, Fin­dley AM 84,87,107

Fowler JS, Arnett CD, Wolf AP, MacGregor RR, Norton EF, Fin­ley AM 444

Fowler JS, Finn RD, Lambrecht RM, Wolf AP 90,106

Fowler JS, Gallagher BM, MacGre­gor RR, Wolf AP 90,107

Fowler JS, Gallagher BM, MacGre­gor RR, Wolf AP, Ansari AN, Atkins HL, Slatkin DN 90, 107

Fowler JS, Lade RE, MacGregor RR, Shiue C, Wan C-N, Wolf AP 71,107

Fowler JS, MacGregor RR, Ansari AN, Atkins HL, Wolf AP 53. 88,106

Fowler JS, MacGregor RR, Wolf AP, Farrell AA, Karlstroh KI, Ruth TJ 66, 69, 70, 107

Fowler JS, MacGregor RR, Wolf AP, Tesoro A 90, 107

Fowler JS, Shiue C-Y, Wolf AP, Salvadori PA, MacGregor RR 47,107

Fowler JS, Wolf AP, Christman RD, McGregor RR, Ansari AA, Atkins H 416, 444

Fowler JS, s. Alexoff DL 69, 102

Fowler JS, s. Arnett CD 84,87, 102

Fowler JS, s. Atkins HL 75,102 Fowler JS, s. Bida GT 103 Fowler JS, s. Brodie JD 394, 439 Fowler JS, s. Cacace F 58, 104 Fowler JS, s. Casella V 45, 46, 48,

104 Fowler JS, s. Cho ZH 235, 297 Fowler JS, s. Ehrenkaufer RE 46,

48,106 Fowler JS, s. Farkas T 387, 394,

444 Fowler JS, s. Ferris SH 374, 387,

444 Fowler JS, s. Gallagher BM 64,67,

107, 368, 445 Fowler JS, s. Halldin C 92, 108 Fowler JS, s. Ido T 66, 67, 109,

368,450 Fowler JS, s. Kabalka GW 336,

451 Fowler JS, s. Leon MJ de 374, 386.

387,454 Fowler JS, s. MacGregor RR 64,

65,92,111 Fowler JS, s. McPherson DW 90,

111 Fowler JS, s. Shiue CY 47,58,66,

67,70,71,84,85,87,90,114 Fowler JS, s. Wolf AP 1,30,35,

117 Fowler JS, s. Yonekura Y 434,

468 Fox JM, s. Fox PT 372,390,444

Namenverzeichnis - Author Index

Fox KAA, Abendschein DR, Am­bos HD, Sobel BE, Bergman SR 374, 444

Fox KAA, s. Bergman SR 407, 420,438

Fox K, s. Selwyn AP 414,422,463 Fox PT, Raichle ME 374, 444 Fox PT, Fox JM, Raichle ME,

Burde RM 372,390,444 Fox PT, Perlmutter JS, Raichle

ME 390,444 Fox PT, Raichle ME, Thach WT

372,418, 444 Fox P, s. Lauter JL 374, 454 Frackowiak RSJ, Lammertsma AA

332, 366, 444 Frackowiak RSJ, Wise RJ 376,

377, 380, 383, 444 Frackowiak RSJ, Jones T, Lenzi

GL, Heather JD 336, 364, 366, 407,445

Frackowiak RSJ, Lenzi GL, Jones T, Heather JD 187,299

Frackowiak RSJ, Lenzi GL, Jones T, Heather JD 331, 336, 364. 365, 367, 407, 445

Frackowiak RSJ, Pozzili C, Legg NJ 388, 389, 445

Frackowiak RSJ, Pozzilli C, Legg NJ, DuBoulay GH, Marshall J, Lenzi GL. Jones T 388, 389, 445

Frackowiak RSJ, s. Bernardi S 391,438

Frackowiak RSJ, s. Brooks DJ 345, 396, 439

Frackowiak RSJ, s. Gallhofer B 391, 445

Frackowiak RSJ, s. Ito M 398,450 Frackowiak RSJ, s. Jones T 331,

336,450 Frackowiak RSJ, s. Lammertsma

AA 321, 324, 331, 335, 338, 356, 358, 363, 366, 374, 397, 398, 453

Frackowiak RSJ, s. Leenders KL 365,454

Frackowiak RSJ, s. Lenzi GL 365, 367, 376, 380, 383,454

Frackowiak RSJ, s. Rhodes CG 398, 399, 461

Frackowiak RSJ, s. Sheppard G 394,463

Frackowiak RSJ, s. Wise RJ 375, 377, 380, 468

Frackowiak RSL, Wise RJ, Gibbs JM, Jones T 374, 376, 445

Franceschini M, s. Berridge M 336, 438

Francis B, s. Ecke1man WC 83, 105

Franken K 56, 107 Franken K, s. Blessing G 45, 46,

48, 103 Franken K, s. Coenen HH 55,56,

75, 78, 104 Franzen G, s. Ingvar DH 390,450 Fraser JS, s. Lone MA 146 Frazee J, s. Huang SC 197, 301

Freed P, s. Howard BE 333, 449 Freedman AM, s. Kaplan HI 394,

451 Freedman GS 162, 165, 299 Freitas JE, s. Koral KF 273, 303 Freundlieb C, Hoeck A, Vyska K,

Machulla HJ, Stocklin G 77,107 Freundlieb Ch, s. Machulla H-J 77,

78,79, 111,408,455 Freundlieb C, s. Feinendegen LE

347,444 Freundlieb C, s. Hock A 410,449 Freundlieb C, s. Stocklin G 77, 79,

115 Freundlieb C, s. Vyska K 64, 116,

191, 197, 312, 344, 345, 368,466, 467

Frey KA, s. Young AB 354, 370, 468

Frey P, Townsend D, Jeavons A, Donath· A 435, 445

Frey P, s. Jeavons A 185, 302 Freygang WH, s. Landau WM

333,453 FriaufWS, s. Brooks RA 186,187,

193, 206, 224, 235, 236, 295 Friauf WS, s. Sank VJ 200, 309 Frie T, s. Boullais C 87, 103 Frieden BR 252, 259, 262, 270,

299 Friedkin M, s. Crawford EJ 90,

105 Friedkin M, s. Shiue CY 90, 114 Friedland RP, Budinger TF, Ganz

E, Yano V, Mathis CA, Koss B, Ober BA, Huesman RH, Derenzo SE 386, 387,445

Friedland RP, Budinger TF, Ganz E, Yano Y, Mathis CA, Koss B, Ober BA, Huesman RH, Derenzo SE 202,299

Friedland RP, Budinger TF, Koss E, Ober BA 387, 445

Friedland RP, Prusiner SB, Jagust WJ. Budinger TF, Davis RL 386,445

Friedland RP, s. Yen C-K 356, 363, 396, 468

Friedman A, s. Drayer B 220,298 Friedman AM, Huang Cc. Kumala

HA, Dinerstein R, Navone J, Brunsden B, Gawlas D, Cooper M 61,84,107

Friedman AM, s. Atcher RW 404, 436

Friedman AM, s. Dejesus OT 87, 105

Friedman AM, s. Kulmala HK 84, 87,110

Friedman J, s. Areeda J 202,294 Friedman JJ, s. Knoebel SB 405,

452 Friedrich G, s. Biersack HJ 438 Friedrich R, s. Creutzig H 336,

366, 383, 442 Friedrich W, Knieper J, Printz H,

Sauermann PF 145

Friedrich W, s. Sauermann PF 121, 125, 147

Friel HI, s. Jordan K 166,302 Fritzberg AR, Eshima D 63, 107 Front D, s. Hill TC 366, 448 Froscher W, s. Biersack HJ 213,

220, 294, 438 Frost JJ, Dannals RF, Duelfer T,

Burns HD, Ravert HT, Lang­strom B, Balasubramanian Y, Wagner HN 371, 445

Frost JJ, Uhl GE, Wong DF, Pre­ziosi TJ, Dannals RF, Ravert HT, Wagner HN 371,384,445

Frost JJ, Wagner HN, Dannals RF, Ravert HT, Links JM, Wilson AA, Burns HD, Wong DF, McPherson RW, Rosenbaum AE, Kuhar MJ, Snyder SH 370, 445

Frost JJ, s. Burns HD 84, 87, 104 Frost JJ, s. Corley EG 84, 87, 105 Frost JJ, s. Dannals RF 87, 88,

105 Frost JJ, s. Inoue Y 370, 450 Frost JJ, s. Wagner HN 84, 87,

116, 336, 353, 370, 467 Frost JJ, s. Wong DR 374, 468 Fucks W, Knipping HW 403,

445 Fujita T, s. Higa T 220, 300 Fujita T, s. Tamaki N 198,268,

311 Fujiwara T, s. Ishida S 390,450 Fujiwara T, s. Kubota K 431,452 Fukada H, s. Kubota K 431, 452 Fukuda H, Matsuzawa T, Tada M,

Takahashi T, Ishiwata K, Ya­mada K, Abe Y, Yoshioka S, Sato T, Ido T 71, 107

Fukuda H, Matsuzawa Z, Abe Y, Endo S, Ymada K, Kubota K, Hatazawa J, Sato T, Ito M, Taka­hashi T, Iwata R, Ido T 434, 445

Fukuda H, s. Kubota K 431, 452 Fukuda H, s. Tada M 71,115 Fukushi K, s. Irie T 47, 82, 109 Fukuyama H, s. Higa T 220, 300 Fukuyama T, Nakamura M, Naka-

gaki 0, Matsuguchi H, Mitsutake A, Kikuchi Y, Kuroiwa A 407, 445

Fuld PA, s. Rosen WG 389,461 Fullerton A, s. Mazziotta JC 385,

456

Gaab MR, s. Schober 0 72, 114, 350, 433, 463

Gadisseux P, Ward JD, Young HF, Becker DP 399, 445

Gado M, Hughes CP, Danziger W, Chi D, Jost G, Berg L 386, 445

Gado M, s. Herscovitch P 448 Gado M, s. Hughes CP 450 Gaeta JM, s. Mullani NA 192, 201,

213, 235, 307 Galanos E, s. Yin ET 117

Namenverzeichnis - Author Index

Gallagher B, Christman D, Fowler J 413, 427, 445

Gallagher BM, Ansari A, Atkins H, Casella Y, Christman DR, Fowler JS, Ido T, MacGregor RR, Som P, Wan CN, Wolf AP, Kuhl DE, Reivich M 64, 67, 107

Gallagher BM, Fowler JS, Gutter­son NI, MacGregor RR, Wan CN, Wolf AP 67, 107

Gallagher BM, Fowler JS, Gutter­son NI, MacGregor RR, Wan CN, Wolf AP 368,445

Gallagher BM, s. Fowler JS 90, 107

Gallagher BM, s. Fowler JS 90, 107

Galle P, s. Megnan M 427, 456 Gallhofer B, Trimble MR, Frackow­

iak RSJ, Gibbs J, Jones T 391, 445

Gamsu G, Kaufman L, Swann S, Brito AC 427,445

Ganz E, s. Friedland RP 202,299, 386, 387, 445

Garcia E, s. Areeda J 202, 294 Garderet P, s. Laval M 193,206,

228,304 Gariod R, Allemand R, Cormoreche

E, Laval M, Moszynski M 193, 228, 230, 235, 299

Gariod R, s. Laval M 193, 206, 228,304

Garmelius B, s. Blomquist G 64, 103, 346, 353, 368, 439

Garnett ES, Firnau G, Nahmias C 74, 10~ 370, 371, 384, 445

Garnett ES, Firnau G, Nahmias C, Carbotte R, Bartolucci G 370, 385,445

Garnett ES, Nahmias C, Firnau G 370, 384, 445

Garnett ES, s. Chirakal R 74, 104 Garnett ES, s. Firnau G 74, 106,

370, 384, 385, 444 Garnett ES, s. Kouris K 191,266,

304 Garnett ES, s. Leenders KL 370,

454 Garnett ES, s. Nahmias C 195,

206, 307, 384, 457 Garnett ES, s. Schrobilgen G 47,

114 Garnett EX, s. Sood S 66,67, 115 Gasper H, s. Helus F 2, 29 Gastaut H 390, 445 Gastaut JL, Michel B 390, 446 Gatley SJ, Hichiwa RD, Shangruny

WJ, Nickles RJ 89, 107 Gatley SJ, s. Celesia GG 336,364,

441 Gatley SJ, s. Celesia GG 383,441 Gatley SJ, s. Hamala JR 344,447 Gatley SJ, s. Holden JE 64,89,

108, 364, 449 Gatley SJ, s. Shaugnessy WJ 45,

114

487

Gawlas D, s. Friedman AM 61,84, 107

Geddes DM, s. Pang JA 427,458 Gee B, s. Leon MJ de 374, 386,

387,454 Geisler S, s. Jordan K 166,302 Gelbard AS 74, 107 Gelbard AS, Cooper AJL 74, 107 Gelbard AS, Buena RS, Laughlin

JS, Rosen G, Reiman RE, McDonald JM 435, 446

Gelbard AS, Buena RS, Reiman RE, McDonald JM, Yomero JJ, Laughlin JS 415, 416, 446

Gelbard AS, Cooper AJL, Reiman RE, Benua RS 74, 107

Gelbard AS, Cooper AJL, Rieman RE, Buena RS 415, 416, 446

Gelbard AS, Hard T, Tilbury RS, Laughlin JS 145

Gelbard AS, s. Laughlin JS 433, 453

Gelbard AS, s. Lockwood AH 435, 455

Gelbard AS, s. Reiman RE 435, 460

Gelbard AS, s. Sordillo PP 435, 465

Geltman EM, Bergman SR, Sobel BE 340, 347, 404, 409, 412, 413, 446

Geltman EM, Biello D, Welch MJ, Ter-Pogossian MM, Roberts R, Sobel BE 419,420,446

Geltman EM, Klein MS, Biello D, Siegel BA, Ter-Pogossian MM, Sobel BE 419,446

Geltman EM, Smith JL, Beecher D, Ludbrook PA, Ter-Pogossian MM, Sobel BE 423, 425, 446

Geltman EM, s. Billadello JJ 420, 439

Geltman EM, s. Sobel BE 420, 464

Gemmell HG, s. Sharp PF 366, 463

Genna S, Pang SC, Smith A 198, 299

Genna S, s. Pang SC 219,288,308 Gentes C, s. Ferris SH 374, 387,

444 Gentes C, s. Leon MJ de 374, 386,

387,454 Gentes CI, s. Leon MJ de 374, 386,

387,454 George AE, s. Farkas T 387,444 George AE, s. Ferris SH 374, 387,

444 George AE, s. Leon MJ de 374,

386, 387, 454 Georgi P, s. Knapp WH 435, 452 Georgi P, s. Strauss L 213,310 Gerner R, s. Phelps ME 394, 459 Gerner RH, s. Baxter LR 394, 395,

437 Gerson DF, Kiefer H, Eufe W 355,

446

488

Gerundini P, s. Pistolesi M 427, 459

Gettner U, s. Jordan K 166, 183, 185, 195, 227, 229, 235, 236, 237, 302

Gettner U, s. Judas R 229,302 Ghelarducci L, s. Pistolesi M 427,

459 Gibbs J, s. Gallhofer B 391,445 Gibbs J, s. Leenders K 384,454 Gibbs JM, Rhodes CG, Wise RJ

376, 380, 446 Gibbs JM, Wise R, Leenders K

376, 380, 446 Gibbs JM, Wise RJS, Leenders KL,

. Jones T 376, 446 Gibbs JM, s. Frackowiak RSL 374,

376,445 Gibbs JM, s. Lammertsma AA

366, 397, 453 Gibbs JM, s. Leenders KL 365,

370, 384, 454 Gibbs JM, s. Rhodes CG 398,399,

461 Gibbs JM, s. Wise RJS 375,377,

380,468 Gibbs WD, s. Hiibner KF 71, 72,

399, 433, 435, 449, 450 Gibbs W, s. King PH 288, 303 Gibson RE, Weckstein DJ, Jagoda

EM, Rzeszotarski WJ, Reba RC, Eckelman WC 88, 107

Gibson RE, s. Eckelman WC 83, 88, 106, 370, 443

Gielow P, s. Creutzig H 336, 366, 383,442

Gielow P, s. Meyer GJ 197,306, 430, 433, 456

Gijlswijk HJM, s. Westera G 63, 117

Gilardi MC, s. Pistolesi M 427, 459

Gil-Av E, Tishbee A, Hare PE 72, 107

Gilbert P 164, 204, 259, 260, 261, 263,299

Gilboe DD, s. Betz LA 344, 438 Gilday GL, s. Renaud L 273, 309 Giles CL, s. Gindi GR 199, 273,

299 Gillardi MC, s. Todd-Pokropek A

288, 289, 312 Gillespie JR, s. Bigler RE 331, 336,

438 Gilson AJ, s. Vora MM 66,70,116 Gilson EJ, s. Takagi S 332,465 Gindi GR, Arendt J, Barrett HH,

Chiu MY, Ervin A, Giles CL, Kujoory A, Miller EL, Simpson RG 199, 273, 299

Ginos JZ, Tilbury RS, Haber MT, Rottenberg DA 91, 107

Ginos JZ, s. Rottenberg DA 91, 113, 355, 356, 372, 382, 396, 461

Ginsbt'rg MD, Lockwood AH, Busto R, Finn RD, Campbell JA, Boothe TE 364, 446

Namenverzeichnis - Author Index

Ginsberg MD, s. Howard BE 333, 449

Girton ME, s. Kessler RM 356, 451

Giuntini C 323, 446 Giuntini C, Fazio F 323,446 Giuntini C, s. Fazio F 323, 325,

444 Giuntini C, s. Pistolesi M 427, 430,

459 Gjedde A 344, 346, 446 Gjedde A, Diemer NH 341,399,

446 Gjedde A, Hansen AJ, Siemkowicz

E 332,446 Gjedde A, Wienhard K, Heiss WD,

Kloster G, Diemer NH, Herholz K, Pawlik G 345, 446

Gjedde A, s. Budinger TF 326, 335, 440

Gjedde A, s. Wong DR 374,468 Glass H, Brant A, Clark JC 320,

446 Glauser FL, s. Sugerman HJ 427,

465 Gloria I, s. Harper PV 447 Gloria I, s. Krizek H 41, 110 Gloria I, s. Lathrop KA 41,42,

110,415,453 Glover GH, s. Brooks RA 264,

295 Gnade BE, Schwaiger GP, Liotta

CL, Fink RW 47, 107 Go RT, s. MacIntyre WJ 186, 187,

198, 206, 305 Goble JC, s. Kessler RM 356,451 Godot JM, s. Maziere B 416,456 Godot JM, s. Maziere M 88, 111 Goethals P, s. Van Havar D 65,

116 Goitein M 164,204,260,262,263,

266,299 Goldberg HI, s. Gur RC 393, 447 Goldberg HI, s. Stark DD 432, 464 Goldberg HS, s. Crandall ED 427,

441 Goldman A, s. Alavi A 368, 436 Goldman A, s. Atkins HL 404, 436 Goldman AG, s. Susskind H 427,

465 Goldman SS, s. Volkow N 90,116 Goldman T, s. Celsis P 191,296 Goldner H, s. Heiss WD 344, 368,

448 Goldstein E, s. Parks NJ 41, 112 Goldstein GW, Betz AL 356,446 Goldstein L, Katchalski-Katzir F

72, 107 Goldstein RA 197,299 Goldstein RA, Klein MS, Welch

MJ, Sobel BE 347, 410, 412, 414, 446

Goldstein RA, Mu1lani NA, Marani SK, Fisher DJ, Gould L, O'Brien HA 405, 407, 446

Goldstein RA, s. Gould KL 446 Goldstein RA, s. Klein MS 77,109

Goldstein RA, s. Mullani NA 407, 457

Gomeni C, s. Loiseau E 390, 455 Gomes AS, s. Poe ND 408, 459 Gomes A, s. Schelbert HR 405,

417,418,462 Gomez-Mont F, s. Brodie JD 394,

439 Gomez-Mont F, s. Volkow NA

394,466 Gomez-Mont F, s. Wolfkin A 394,

468 Gooch EE, s. Kabalka GW 62, 79,

80, 109 Goodale WT, s. Bing RJ 408,439 Goodale WT, s. Eckenhoff JE 407,

443 Goodhead DT, Berry RJ, Bance

DA, Gray P, Stedeford JBH 145 Goodman A, s. Harper PV 403,

447 Goodman MM, Callaham AP,

Knapp FF 71, 107 Goodman MM, Elmaleh DR, Kear­

fott KJ, Ackerman RH, Hoop B, Brownell GL, Alpert NM, Strauss HW 191,299

Goodman MM, Knapp FF, Ri­chards P, Mausner LF 80, 107

Goodman MM, s. Knapp FF 80, 110

Goodwin JF 415,446 Gordon R 204,242,260,261,299 Gordon R, Herman GT 241,247,

259,299 Gordon R, Bender R, Herman GT

160, 259, 260, 261, 263, 299 Gordon R, s. Rangayyan RM 267,

309 Gordon SK, s. Barrett HH 241,

244, 247, 251, 274, 276, 294 Gore JC, Leeman S 269,299 Goresky CA, Cronin RFP, Wangel

BA 323, 428, 446 Goresky CA, Ziegler WH, Bach

GG 428,446 Goresky CA, s. Rose CP 346, 407,

461 Gorlin R, s. Klein MD 403,451 Gorlin R, s. Most AS 410, 457 Gotoh F, s. Tomita M 466 Gottschalk A, s. Harper PV 447 Gottschalk S, Salem D 197, 299 Gottschalk SC, Salem D, Lim CB,

Wake RH 202, 216, 299 Gould KL, Goldstein RA 446 Gould KL, Mullani N 447 Gould KL, Schelbert HR, Phelps

ME, Hoffman EJ 417,446 Gould KL, s. Mullani NA 192,

193, 201, 206, 213, 235, 307, 407, 457

Gould KL, s. Schelbert HR 405, 417,418, 462

Gould KL, s. Wong WH 228, 313

Gould L, s. Berridge M 336, 438

Geuld L, s. Geldstein RA 405, 407, 446

Geulding FS, s. Llacer J 195,305 Geulding RW 65, 108 Geulding RW, Palmer AJ 64,75,

108 Go.ulding RW, s. Clark JC 46, 104 Geulding RW, s. Palmer AJ 81,

112 Geuliames A, s. Ackerman RH

331, 380, 435 Geurgen R, s. Syreta A 416, 465 Grabmayr P, Newetny R 18,29 Grady C, s. Duara R 374, 443 Grady C, s. Duara R 374, 443 Grady C, s. Rumsey JM 395, 461 Grady CL, s. Cutler NR 374,387,

442 Grady CL, s. Grimes AM 387,447 Graham D 18, 29 Graham JF, Cummins CJ, Smith

BH, Kernblith PL 399, 447 Graham LS, s. Pee ND 77,113,

408,459 Graham MC, s. Myers WG 307,

433,457 Graham MM, s. Medell HI 427,

457 Graham S, s. Che ZH 171,205,

297 Gramm HF, s. Hill TC 181, 300 Granck G, s. Depresseux JC 393,

442 Grandery B, s. Pascal 0 427,431,

458 Grant BJB, s. Jenes T 323, 450 Grant PM, Erdal BR, O'Brien HA

404, 447 Grant PM, s. Selwyn AP 406,407,

417,463 Grant PM, s. Yane Y 178,313 Gratz K, s. Scheber 0 420, 462 Gray P, s. Geedhead DT 145 Gray RJ, s. Bateman TM 427,428,

430,437 Greenberg HJ, Reivich M, Alavi A,

Hand P, Resenquist A, Rintel­mann W, Stein A, Tusa R, Dann R, Christman D, Fewler J, Mac­Greger B, Welf A 372,447

Greenberg J, s. Alavi A 368, 436 Greenberg J, s. Gur RC 372,447 Greenberg J, s. Reivich M 64,113,

368, 372, 460 Greenberg JH, s. Farkas T 394,

444 Greenberg JH, s. Gur RC 393, 447 Greenberg JH, s. Jenes SC 331,

332, 370, 450 Greenberg P, s. Hawkins RA 356,

396,447 Greenberg WL, s. Budinger TF

175, 182, 285, 296 Greenberg WL, s. Derenzo. SE 186,

298 Greenberg WL, s. Huesman RH

252, 255, 301

Namenverzeichnis - Author Index

Greene MW, s. Lebewitz E 403, 454

Greenfield LJ, s. Sugerman HJ 427, 465

Greenfield MA, s. Leichter I 238, 305

Greenweed FC, Hunter WM 61, 108, 109

Greer K, s. Drayer B 220,298, 370,443

Greer K, s. Jaszczak RJ 197, 202, 302

Greer KL, s. Celeman RE 220, 297

Greer KL, s. Jaszczak RJ 288,289, 302

Greitz T, s. Bergstrom M 71, 103, 356,363,397,399,438

Greitz T, s. Behm C 390, 439 Greitz T, s. Ehrin E 86, 87, 106,

345,443 Greitz T, s. Ericsen K 382, 396,

443 Greitz T, s. Erikssen L 187, 189,

195,299 Greitz T, s. Farde L 86, 106, 370,

444 Greitz T, s. Widen L 394, 467 Gresset C, s. Allemand R 185, 206,

255,293 Gresset C, s. Meszynski M 189,

306 Grey LJ, s. Webb S 198,313 Grime JS, s. Critchley M 428, 442 Grimes AM, Grady CL, Fester NL,

Sunderland T, Patrenas NJ 387, 447

Grimm PD, s. Hawkins RA 356, 396,447

Grissem MP, s. Eckelman WC 88, 106, 370, 443

Grenemeyer SA, Brewnell GL, EI­maleh DR, Athanaseulis CA 435,447

Gressman RG, s. Henze E 410, 412,424,448

Gretta A, s. Ackerman RH 331, 380,435

Greuzel M, s. Bustany P 348, 369, 440

Grever M, Schwaiger M, Secher H, Guzy PM, Child JS, Krivekapich J, Schelbert HR 419, 447

Grever M, s. Schwaiger M 420, 463

Grubb RL Jr, s. Eichling 10 407, 443

Grubb RL Jr, s. Pewers WJ 376, 380,383,459

Grubb RL Jr, s. Raichle ME 63, 113,368,407,460

Grubb RL, Phelps ME, Ter-Peges­sian MM 447

Grubb RL, Ratchesen RA, Raichle ME 380,447

Grubb RL, s. Eichling JO 320, 443 Grubb RL, s. Pewers WJ 376, 459

Grubb RL, s. Raichle ME 355, 368, 372, 460

Gruzelier J, s. Sheppard G 394, 463

489

Guillard A, s. Baron JC 376, 377, 380,436

Guillaume M, s. Lemaire C 75, 110 Guillaume M, s. Plenevaux A 76,

113 Guillen B, s. Steinling M 335, 464 Guillen R, s. Maziere B 84, 87,

111, 370, 456 Guinet P, s. Laval M 193,206,

228, 229, 304, 305 Gullberg GT 185,276, 277, 284,

285,299 Gullberg GT, Budinger TF 276,

283, 285, 299 Gullberg GT, Maiko. JA, Eisner

RL 202, 279, 299 Gullberg GT, s. Budinger TF 165,

169, 175, 176, 178, 182, 185,226, 233, 241, 252, 255, 262, 263, 275, 279,281, 282, 284, 285, 296

Gullberg GT, s. Huesman RH 252, 255, 301

Gullberg P, s. Langstrom B 38,52, 110

Gunten RW, s. Evans JR 77, 106, 408, 443

Gur RC, Gur RE, Resen AD, Warach S, Alavi A, Greenberg J, Reivich M 372, 447

Gur RC, Gur RE, Sussman NM, Selzer ME 390, 393, 447

Gur RC, Sussman NM, Alavi A, Gur RE, Resen AD, O'Cenner M, Geldberg HI, Greenberg JH, Reivich M 393, 447

Gur RE, s. Gur RC 372, 390, 393, 447

Gur R, s. Reivich M 372, 395, 460 Gurpide E, Mann J, Lieberman S

447 Gutchins GD, s. Koeppe RA 89,

110, 334, 364, 452 Guttersen NI, s. Gallagher BM 67,

107, 368, 445 Guzi PM, s. Schelbert HR 462 Guzy PM, s. Grever M 419,447 Guzzardi R, Mey M 427, 447 Guzzardi R, s. Salvaderi P A 147 Gvezdanevic D, s. Sharp PF 366,

463

Haber E, s. Khaw BA 423,451 Haber MT, s. Gines JZ 91, 107 Hachiel J, s. Visser FC 77, 116 Hack SN, Eichling JO, Bergman

SR, Welch MJ, Sebel BE 407, 447

Hack S, s. Bergman SR 405, 438 Hafkenschiel JH, s. Bing RJ 408,

439 Hafkenschiel JH, s. Eckenheff JE

407,443

490

Haft n, s. Cannon PJ 408, 441 Hagami E, s. Takahashi K 336,

465 Hahn R, s. Doring V 220, 298 Hakim AM, s. Yamamoto YL 91,

117, 382, 468 Halama JR, s. Holden JE 64, 108 Hale J, s. Kuhl DE 156,304 Hales CA, Kanarek DJ, Ahluwalia

B, Latty A, Erdmann J, Javaheri S, Kazemi H 447

Hales CA, s. Nichols AB 185, 307 Hales C, s. Ahluwalia B 191,293,

427,436 Haley EC, s. Ackerman RH 383,

435 Halgren E, s. Mazziotta JC 372,

373,456 Hall H, s. Farde L 86, 87, 106,

370,444 Hall LD, s. Adam MJ 56,62, 102 Halldin C, Fowler JS, Bjurling P,

MacGregor RR, Arnett C, Wolf AP, Langstrom B 92, 108

Halldin C, Langstrom B 73, 108 Halldin C, Stone-Elander S, Farde

L, Ehrin E, Fasth K-J, Langstrom B, Sedvall G 86,87, 108

Halldin C, s. Bergstrom M 71,103, 356, 363, 397, 399, 438

Halldin C, s. Langstrom B 38, 52, 110

Halldin C, s. Lilja A 396, 400, 455 Halldin C, s. MacGregor RR 92,

111 Halnan KE, s. Beaney RP 434, 437 Halteren BW, s. Visser GWM 56,

57,116 Hamacher K, Blessing G 70,108 Hamacher K, Coenen HH, Stocklin

G 57, 66, 68, 69, 85, 87, 108 Hamala JR, Holden JE, Gatley SJ,

Bernstein D, O'Hara KT, De­Grado TP 344, 447

Hamilton GW, s. Williams DL 188, 189, 190, 221, 272, 313

Hamilton WF, Moore JW, Kinsman JM, Spurling RG 321,322,364, 447

Hammond MM, s. Bing RJ 408, 439

Han KS, s. Lim CB 275, 276, 305 Han KS, s. Rogers WL 164, 309 Hand P, s. Alavi A 368, 436 Hand P, s. Greenberg HJ 372,447 Handa H, s. Higa T 220, 300 Handelsmann JC, s. Bing RJ 408,

439 Hansen AJ, s. Gjedde A 332, 446 Hansen HW, s. Henze E 71, 108,

412, 415, 416, 422, 424, 448 Hansen HW, s. Schelbert HR 404,

405, 410, 412, 418, 419, 462 Hansen H, s. Schon HR 410, 419,

463 Hansen H, s. Schwaiger M 419,

421,463

Namenverzeichnis - Author Index

Hansen H, s. Shah A 405, 406, 463 Hanser W, s. Atkins HL 75,102 Hanson WH, s. Metter EJ 383,

389,456 Hanson WR, s. Metter EJ 389,456 Hanssen H, s. Parodi 0 420, 458 Hantraye P, s. Maziere B 84, 87,

111, 370, 456 Hantraye P, s. Maziere M 84,88,

111 Hara T, Iio M, Izuchi R, Tsuk­

iyama T, Yokoi F 90,108 Hara T, Taylor C, Lembares N,

Lathrop KA, Harper PV 72, 108 Haradahira T, Maeda M, Kai Y,

Kojima M 66, 108 Hard T, s. Gelbard AS 145 Harding G 238, 299 Hare PE, s. Gil-Av E 72, 107 Harf A, s. Megnan M 427, 456 Harkness BA, s. Keyes JW Jr 303 Harkness BA, s. Rogers WL 197,

206,309 Harmand MF, s. Coenen HH 77,

79,80,104 Harmand MF, s. Stocklin G 77,

79, 115 Harmel MH, s. Eckenhoff JE 407,

443 Harold S, s. Leenders KL 370, 454 Harp GD, s. Williams DL 188,

189, 190,221,272,313 Harper PV 156,203,299 Harper PV, Beck RN, Charleston

DE, Brunsden B, Lathrop KA 156,300

Harper PV, Lathrop KA, Andros G, McArdle R, Goodman A, Beck RN, Covell J 403,447

Harper PV, Lathrop KA, Krizek H, Lembares N, Stark V, Hoffer PB 405,417,447

Harper PV, Schwartz JMD, Beck RN 41,108

Harper PV, Schwartz J, Beck RN, Lathrop KA, Lembares N, Krizek H, Gloria I, Dinwoodie R, McLaughlin A, Stark VJ, Beker­man C, Hoffer PB, Gottschalk A, Resnekov L, Al-Sedir J, Mayoorga A, Brooks HL 447

Harper PV, s. Cooper MD 433, 441

Harper PV, s. Hara T 72, 108 Harper PV, s. Kawana M 403,451 Harper PV. s. Kirchner PT 432.

433, 451 Harper PV, s. Lathrop KA 41, 42,

110,415, 453 Harper PV, s. Muehllehner G 173,

307 Harper PV, s. Walsh WF 404,405.

417,467 Harper PV, s. Wu JHC 72,117 Harper PV, s. Zalutsky MR 72,

117 Harris CC, s. Floyd CE 288, 299

Harris CC, s. Jaszczak RJ 288, 289,302

Harris FJ 252,300 Harrison GH 145 Harrison RC, s. Nowotnik DP 336,

457 Harsdorf J von, s. Jordan K 166,

302 Hart HE, Rudin S 238, 300 Hart HE, s. Chung V 297 Hartel M, s. Binswanger RO 323,

325, 426, 439 Hartmann A, s. Biersack HJ 438 Hartmann G, Konovalczyk W,

WolberG 145 Hartvig P, s. Lilja A 396, 400, 455 Hartz R, s. Mullani NA 193, 201,

206, 235, 307 Hartz R, s. Wong WH 228,313 Hasegawa B, Kirch D, Stern D,

Adams M, Sklar J, Johnson T, Steele P 198, 273, 300

Hasegawa BH, s. Johnson TK 217, 302

Hasegawa BH, s. Kirch DL 303 Hashimuto K, s. Suzuki K 88, 115 Hashmi Z, s. Muehllehner G 164,

307 Hassel WR, s. Howard BE 333,

449 Hatam A, s. Ericson K 382, 396,

443 Hatazawa J, Bairamian D, Fishbein

DS, Brooks RA, Di Chiro B 398,447

Hatazawa J, s. Fukuda H 434,445 Hatazawa J, s. Kubota K 431,452 Hatazawa J, s. Rhodes CG 398,

399,461 Hatazawa J, s. Wise RJS 375, 377,

380,468 Hattner R, s. Chu D 297 Hattner R, s. Winchell HS 336, 468 Hattner RS, s. Lim CB 182, 305 Hattori H, s. Hirose Y 195, 206,

220,300 Hattori H, s. Tanaka M 191,311 Hauser W, s. Hoyte RM 75, 108 Hawkins RA, Mazziotta JC, Phelps

ME, Huang SC, Carson RE, Met­ter RJ, Riege WH 344,374,399, 447

Hawkins RA, Phelps ME, Huang SC 344,448

Hawkins RA, Phelps ME, Huang SC, Kuhl DE 399, 447

Hawkins RA. Phelps ME, Huang SC, Wapenski JA, Grimm PD, Parker RG, Juillard G, Greenberg P 356, 396, 447

Hawkins RA, Phelps ME, Maz­ziotta JC, Kuhl DE 385, 386, 447

Hawkins RA, s. Benson DF 387, 388,438

Hawkins RA, s. Phelps ME 344, 459

Hawman EG, s. Lim CB 275, 276, 305

Haxby JV, s. Cutler NR 374,387, 442

Haxby J, s. Schwartz M 368,463 Haxby J, s. Duara R 374,443 Haxden TR, s. Wagner HN 84,87,

116 Hay GW, s. Beeley PA 66,102 Hayashi N, Tamaki N, Yonekura

Y, Senda M, Saji H, Yamamoto K, Konishi J, Torizuka K 434, 448

Hayashi T, s. Murayama H 195, 307

Hayashi T, s. Takami K 199, 206, 235,310

Hayashi T, s. Yamashita Y 237, 313

Hayes RL, s. Casey DL 72, 104 Hayes RL, s. Hubner KF 71, 72,

108,433,435,449,450 Hayes RL, s. Washburn LC 72,

117, 433, 467 Hazlett E, s. Buchsbaum MR 394,

440 He Y oufeng, Coenen HH, Petzold

G, Stocklin G 61, 108 Head G, s. Brooks DJ 383, 439 Heaf PJD, s. Skort MD 427,463 Heather JD, s. Allan RM 407,

436 Heather JD, s. Frackowiak RSJ

187, 299, 331, 336, 364, 365, 366, 367, 407, 445

Heather JD, s. Ito M 398, 450 Heather JD, s. Lammertsma AA

321, 324, 331, 335, 338, 356, 358, 363, 366, 374, 397, 398, 453

Heather JD, s. MacCarther CGC 427,455

Heather JD, s. Rhodes CG 325, 461

Heather JD, s. Swinburne AJ 465 Hecht HS, s. Brown BG 405, 439 Hecht HS, s. Mirell SG 191,306 Hedde JP, Reischies FM, Felix R,

Helmchen H, Kanowski S 198, 300

Hedde JP, Reischies FM, Fiegler W, Felix R, Helmchen H, Kanowski S 220,300

Hedstrom CG, s. Farde L 86, 106, 370, 444

Heetderks WJ, s. Keyes JW Jr 176, 178, 205, 303

Heffernan PB, Robb RA 272, 300 Heidendahl GA, s. Visser FC 347,

466 Heidendal GAK, s. Visser FC 77,

116 Heiman DF, s. Kiesewetter DO 47,

82, 109 Heiman DF, s. Senderoff SG 82,

114 Heindel ND, s. Foster NI 88,106 Heiss WD 375, 399, 448

Namenverzeichnis - Author Index

Heiss WD, Beil C, Herholz K, Paw­lik G, Wagner R, Wienhard K 363, 372, 379, 380, 381, 382, 389, 393, 448

Heiss WD, Usen HW, Wagner R, Pawlik G, Wienhard K 368, 448

Heiss WD, Kloster G, Vyska K 364, 368, 448

Heiss WD, Pawlik G, Herholz K, Wagner R, Goldner H, Wienhard K 344, 368, 448

Heiss WD, Pawlik G, Herholz K, Wagner R, Wienhard K 372, 374,448

Heiss WD, Pawlik G, Wagner R, Il­sen HW, Herholz K, Wienhard K 383, 399, 448

Heiss WD, s. Bewermeyer H 383, 438

Heiss W-D, s. Coenen HH 86,87, 104

Heiss WD, s. Gjedde A 345, 446 Heiss W-D, s. Herholz K 448 Heiss WD, s. Usen HW 396, 450 Heiss W-D, s. Moerlein SM 84,87,

92,112 Heiss W-D, s. Stocklin G 92,115 Heiss WD, s. Vyska K 64, 116,

197,312, 466 Heiss WD, s. Wienhard K 344,

387, 399, 467 Helmchen H, s. Hedde JP 198, 220,

300 Helmeke H-J 129, 134, 145 Helmeke H-J, Junker D 121, 145 Helmeke H-J, Schober 0, Lehr L,

Junker D, Meyer G-J, Fitschen J, Bossaller C, Hundeshagen H 323, 325, 428, 448

Helmers H, Boetticher H von, Schmitz-Feuerhake I 238,300

Helmers H, s. Boetticher H von 238, 239, 294

Helson L, s. Laughlin JS 433, 453 Helus F, Gasper H 2,29 Helus F, Mahunka I 26,29 Helus F, Maier-Borst W 8,24,29 Helus F, Sahm D 2,29 Helus F, Wolber G 20,29 Helus F, Maier-Borst W, Ober-

dorfer F, Silvester DJ 89, 108 Helus F, Maier-Borst W, Sahm D,

Wiebe LI 46,48, 108 Helus F, s. Knapp WH 348,416,

422,435,451,452 Hemmerich J, Holzle R, Kogler W

125, 145 Henkin RE, s. Chang W 188, 199,

206,297 Henriksen L, Lassen NA, Paulson

OB 188,300 Henriksen L, s. Celsis P 191,296 Henriksen L, s. Lassen NA 191,

220,304 Henriksen L, s. Lauritzen M 191,

304

491

Henriksen 0, s. Lassen NA 323, 324,453

Henriques V 321, 322, 448 Henry JF, s. Bustany P 71, 104,

348, 349, 369, 384, 389, 394, 399, 400, 402, 440

Henry PD, s. Weiss ES 77, 78, 117, 347, 410, 412, 420, 467

Henze E, Grossman RG, Huang SC, Barrio JR, Phelps ME, Schel­bert HR 410,412,424,448

Henze E, Grossman RG, Najafi A, Barrio JR, Phelps ME, Schelbert HR 412, 424, 448

Henze E, Perloff JK, Schelbert HR 413,448

Henze E, Schelbert HR, Barrio JR, Egbert JE, Hansen HW, Mac­Donald NS, Phelps ME 71,108

Henze E, Schelbert HR, Barrio JR, Egbert JE, Hansen HW, Mac­Donald NS, Phelps ME 412, 415, 416, 422, 424, 448

Henze E, s. Barrio JR 71, 72, 74, 102

Henze E, s. Huang SC 333, 407, 449

Henze E, s. Marshall RC 413,422, 455

Henze E, s. Perloff JK 424, 426, 458

Henze E, s. Ratib 0 198,309,413, 460

Henze E, s. Schelbert HR 189,309, 405,410,412,417,418,419,422, 462

Henze E, s. Shah A 405, 406, 463 Hercovitch P, s. Volpe JJ 383,466 Herd JA, Hollenberg M, Thornburn

GD, Kopald HH, Barger AC 407,448

Herda S, s. LaFrance ND 396, 398,401,453

Herholz K, Wienhard K, Pawlik G, Seldon L, Beil C, Heiss W-D 448

Herholz K, s. Gjedde A 345, 446 Herholz K, s. Heiss WD 344, 363,

368,372,374,379,380,381,382, 383, 389, 393, 396, 399, 448

Herholz K, s. Ilsen HW 396, 450 Herholz K, s. Wienhard K 344,

387, 399, 467 Herman GT 265, 300 Herman GT, Lung HP 265,300 Herman GT, Naparstek A 244,

254, 255, 300 Herman GT, Rowland SW 241,

242, 259, 260, 263, 265, 271, 300

Herman GT, Lakshminarayanan AV, Naparstek A 254,300

Herman GT, Rowland SW, Yau M 253,300

Herman GT, s. Gordon R 160, 241, 247, 259, 260, 261, 263, 299

Herman GT, s. Kouris K 191, 266, 304

492

Herold S, s. Brooks DJ 345, 396, 439

Herold S, s. Jones AKP 370,450 Herscheid JDM, s. Van Rijn CJS

70, 71, 116 Herscheid JDM, s. Visser GWM

56,57,116 Herscovitch P, Raichle ME 332,

338, 407, 448 Herscovitch P, Gado M, Minturn

MA, Raichle ME 448 Herscovitch P, Markham J, Raichle

ME 201, 300, 333, 334, 448 Herscovitch P, Minturn MA,

Raichle ME 386, 448 Herscovitch P, Perlan JM, Volpe

JJ 333, 383, 448 Herscovitch P, s. Lauter JL 374,

454 Herscovitch P, s. Mintun MA 221,

306, 338, 339, 370, 457 Herscovitch P, s. Perlman JM 383,

458 Herscovitch P, s. Powers WJ 376,

459 Herscovitch P, s. Raichle ME 201,

309,332,334,336,460 Herscovitch P, s. Reiman EM 394,

460 Herscovitch P, s. Ter-Pogossian

MM 364,466 Herscovitch P, s. Volpe JJ 383,466 Herscowitch P, s. Raichle ME 334,

460 Hershel RS, s. Barrett HH 241,

244, 247, 251, 274, 276, 294 Hertzenberg L, s. Skretting A 135,

147 Herzog H, s. Feinendegen LE 64,

106 Hesse RH, s. Alker D 55, 102 Heston LL, s. Cutler NR 387, 442 Hetzer R, s. Schober 0 420, 462 Hichawa RD, s. Holden JE 89, 108 Hichiwa RD, s. Gatley SJ 89, 107 Hichwa RD, s. Holden JE 364, 449 Hichwa RD, s. Madsen MT 364,

455 Hichwa RD, s. Nickles RJ 48,112 Hichwa RO, s. Shaugnessy WJ 45,

114 Higa T, Tanada S, Taki W, Fuk­

uyama H, Ishii Y, Fujita T, Yon­ekawa Y, Odori T, Mukai T, Handa H, Kameyama M, Morita R, Torizuka K 220, 300

Higashi Y, s. Hirose Y 195,206, 220,300

Higgins CS, s. Eichling JO 178, 298 Higgins CS, s. Hoffman EJ 172,

173, 205, 235, 300 Higgins CS, s. Mullani NA 179,

307 Higgins CS, s. Raichle ME 63, 113,

355, 368, 372, 407, 460 Higgins CS, s. Ter-Pogossian MM

175,178,179,205,235,311

Namenverzeichnis - Author Index

Highfill R, s. Hoffman EJ 189, 300

Highley B, s. Nowotnik DP 336, 457

Hihinbotham WA, s. Rankowitz S 155, 156,309

Hikasa Y, s. Tamaki N 428, 465 Hilal SK, s. Cho ZH 209, 235, 265,

297 Hilal SK, s. Ra JB 209,309 Hill SL, s. Lewis FR 428, 455 Hill TC, Costello P, Gramm HF,

Lovett R, McNeil BJ, Treves S 181, 300

Hill TC, Holman L, Lovett R, O'Leary DH, Front D, Mag­istretti P, Zimmerman RE, Moore S, Clouse ME, Wu JL, Lin TH, Baldwin RM 366, 448

Hill TC, s. Holman BL 181,183, 301,336,449

Hill TC, s. O'Leary DH 220, 307 Hill Th, s. Eckelman WC 88,106 Hill T, s. Eckelman WC 370, 443 Hingorani R, s. Stark H 247,310 Hiraiwa M, Nonaka C, Abe T, Iio

M 383,448 Hirose Y, Ikeda Y, Higashi Y,

Koga K, Hattori H, Kanno I, Miura Y, Miura S, Uemura K 195,206, 220, 300

Hirose Y, s. Tanaka M 191,311 Hirsch n, s. Sugerman HJ 427,465 Hirsch SR, s. Sheppard G 394, 463 Hnatowich DJ, s. Elmaleh DR 74.

106 Hnatowich D, s. Beller GA 185,

294, 404, 437, 438 Hnatowich DJ 449 Hnatowich DJ, Kulprathipanja S.

Evans G, Elmaleh D 320. 404, 449

Hochberg RB 82, 108 Hock A, Freundlieb C, Vyska K,

Losse B, Erbel R, Feinendegen LE 410,449

Hock A, s. Feinendegen LE 347, 444

Hock A, s. Machulla HJ 77,78, 79,111,408,455

Hock A, s. Stocklin G 77,79, 115 Hock A, s. Vyska K 64,116,191,

312,466 Hocknell JML, s. Ell PJ 336, 443 Hoeck A, s. Freundlieb C 77, 107 Hoeck A, s. Vyska K 344,345,

368,467 Hoekstra A, s. Van Rijn CJS 70,

71, 116 Hoekstra A, s. Visser GWM 56,

57,90, 116 Hoffer PB, s. Harper PV 405,417,

447 Hoffmann E, s. Ratib 0 198, 309 Hoffmann E, s. Reivich M 64, 113,

368, 372, 460 Hoffman EJ 198, 205, 268, 300

Hoffman EJ, Huang SC, Phelps ME 185, 191, 205, 289, 290, 292, 293,300

Hoffman EJ, Huang SC, Phelps ME, Kuhl DE 191,227,287, 300

Hoffman EJ, Huang SC, Plummer D, Phelps ME 197, 206, 223, 293,300

Hoffman EJ, Phelps ME, Huang SC 200, 201, 235, 266, 301

Hoffman EJ, Phelps ME, Huang SC, Kuhl DE, Crabtree M, Burke M, Burgiss S, Keyser R, Highfill R, Williams C 189,300

Hoffman EJ, Phelps ME, Mullani NA, Higgins CS, Ter-Pogossian MM 172, 173, 205, 235, 300

HotTman EJ, Phelps ME, Ricci AR, Huang SC, Kuhl DE 185,300

HotTman EJ, Phelps ME, Weiss ES, Welch MJ, Coleman RE, Sobel BE, Ter-Pogossian MM 178, 300

Hoffman EJ, Phelps ME, Weiss ES, Welch MJ, Coleman RE, Sobel BE, Ter-Pogossian MM 410,449

HotTman EJ, Phelps ME, Wisenberg G, Schelbert HR, Kuhl DE 185, 205,300

Hoffman EJ, Ricci AR, van der Stee L, Phelps ME 199, 235, 301

Hoffman EJ, s. Gould KL 417,446 HotTman EJ, s. Huang SC 185,

191, 197,264,265,276,279,281, 301,324,331,333,342,344,365, 367,407, 413, 449

Hoffman EJ, s. Kuhl DE 174,304 Hoffman EJ, s. Parodi 0 420, 458 Hoffman EJ, s. Phelps ME 64,113,

170,171,173,180,185,197,223, 224,236, 241, 242, 274, 275, 308, 320, 340, 342, 365, 366, 368, 372, 380, 396, 412, 413, 428, 459

Hoffman EJ, s. Ricci AR 195,309 Hoffman EJ, s. Schelbert HR 187,

309,404,405,417,418,462 Hoffman EJ, s. Ter-Pogossian MM

170,171,172,175,205,311 Hoffman EJ, s. Weiss ES 77, 78,

117, 347, 410, 412, 420, 467 Hoffman EJ, s. Williams CW 313 Hoffman EJ, s. Wisenberg G 404,

468 Hoffman TJ, s. Chaplin SB 366,

441 Hofmann H 390, 393, 449 Hofstadter R, s. Van Sciver 185,

312 Holcomb HH, s. Lisi de 394, 455 Holcomb H, s. LaFrance ND 396,

398,401, 453 Holden JE, Gatley SJ, Hichawa

RD, Ip WR, Shaughnessy WJ, Nickles RJ, Polcyn RE 89,108

Holden JE, Gatley SJ, Hichwa RD, Ip WR, Shaughnessy WJ, Nickles RJ, Polcyn RE 364,449

Holden JE, Gatley SJ, Koeppe RA, Halama JR, Polcyn RA 64, 108

Holden IE, s. Celesia GG 336, 364, 365, 380, 383, 441

Holden JE, s. Hamala JR 344, 447 Holden JE, s. Koeppe RA 89, 110,

334, 364, 452 Hollenberg M, s. Herd JA 407,448 Holley RW 434,449 Holloway CJ 349, 352, 449 Holloway EC, s. Hubner KF 435,

450 Holloway E, s. Hubner KF 71,

108,450 Holloway E, s. King PH 288, 303 Holloway GA, s. Bassingthwaighte

JB 323,437 Holloway YJ, s. Anhalt E 348,436 Holm S, s. Lassen NA 220, 304,

453 Holm U, s. Block D 47,57,85,86,

103 Holman BL, Hill TC, Lee RGL,

Zimmerman RE, Moore SC, Royal HD 336, 449

Holman BL, Hill TC, Wynne J, Lo­vett RD, Zimmerman RE, Smith EM 181, 183,301

Holman BL, Idoine JD, Sos TA, Tancrell R, Meester G de 176, 301

Holman BL, Lee RGL, Hill TC, Lovett RD, Lister-James J 336, 449

Holman BL, Wick MM, Kaplan ML, Hill TC, Lee RGL, Wu J-L, Lin TH 336, 449

Holman BL, s. Eckelman WC 88, 106, 370, 443

Holman BL, s. O'Leary DH 220, 307

Holman BL, s. Parker JA 364,407, 458

Holman L, s. Hill TC 366, 448 Holman LA, s. Lonn AHR 216,

305 Holmes RA, s. Chaplin SB 366,

441 Holocomb HH, s. Buchsbaum MS

372, 440 Holst H von s. Bergstrom M 350,

356, 363, 397, 399, 438 Holst H von, s. Ericson L 350,

363, 382, 396, 398, 400, 443 Holst H, s. Bergstrom M 71, 103 Holzle R, s. Hemmerich J 125,

145 Homan RW, s. Bonte FJ 220,294 Homburger H, s. Keul J 414 Hong KS, s. Cho ZH 191, 206,

232, 235, 265, 297 Honig GR, s. Bush H 433,440 Hood JT, s. Kilbourn MR 46,87,

109 Hood JT, s. Mullani NA 179, 307 Hood JT, s. Ter-Pogossian MM

178,179,205,235,311

Namenverzeichnis - Author Index

Hood Sr JT, s. Ter-Pogossian MM 193, 195, 197, 206, 235, 311

Hood WB Jr, s. Malsky PM 407, 455

Hoop B Jr, s. Brownell GL 295 Hoop B Jr, s. Yano Y 178,313 Hoop B, s. Budinger TF 404, 405,

406,440 Hoop B, s. Goodman MM 191,

299 Hoop B, s. Jones SC 40,41, 109 Hoop B, s. Parker JA 364, 407,

458 Hoop B, s. Subramanyam R 45,

115, 320, 324, 336, 465 Hopfan S, s. Laughlin JS 433, 453 Hopkins JM, s. Mirell SG 191,306 Hopkins NF, s. Spinks IJ 435, 464 Horlock PL, s. Brooks DJ 356,

363, 382, 439 Horlock PL, s. Pike VW 90, 113 Horlock P, s. Deanfield IE 417,

442 Horlock P, s. Selwyn AP 406,407,

417,463 Hornykiewicz 0 384, 449 Horoupian DS, s. Terry RD 386,

466 Horrigan FA, s. Barrett HH 273,

294 Horst WD, s. Winchell HS 336,

468 Horwitz B, s. Rapoport SI 374,

460 Hosier K, s. Kaufman L 185, 302 Hossmann A, s. Coenen HH 75,

78, 104 Hossmann K-A, s. Bodsch W 75,

103 Hossmann KA, s. Mies G 375, 457 Hougen TJ, Smith TW 407,449 Houle S, Joy MLG 273, 301 Houle S, s. Soussaline F 370, 464 Hounsfield GN 163,204,260,301 Houser TS, s. MacIntyre WJ 186,

187, 198,206,305 Hover KH, Engenhart R, Lorenz

WJ, Maier-Borst W 145 Howard BE, Ginsberg MD, Hassel

WR, Lockwood AH, Freed P 333, 449

Hower CO, s. Stewart GW 40, 115 Hoyte RM, Lin SS, Christman DR,

Atkins HL, Hauser W, Wolf AP 75,108

Hoyte RM, s. Atkins HL 75, 102 Huang CC, s. Friedman AM ·61,

84, 107 Huang CC, s. Kulmala HK 84, 87,

110 Huang CY, s. Nestor OH 169, 178,

204,307 Huang SC, Phelps ME 338, 352,

449 Huang SC, Carson RE, Hoffman

EJ, Carson J, MacDonald N, Bar­rio RJ, Phelps ME 365,367,449

493

Huang SC, Carson RE, Hoffman EJ, Kuhl DE, Phelps ME 197, 301

Huang SC, Carson RE, Phelps ME 333,407, 449

Huang SC, Carson RE, Phelps ME, Hoffman EJ, Schelbert HR, Kuhl DE 191, 276, 279,301

Huang SC, Frazee J, Carson RE, Mazziotta J, Phelps ME, Hoff­man EJ, MacDonald N, Kuhl DE 197,301

Huang SC, Hoffman EJ, Phelps ME, Kuhl DE 185, 191, 264, 265,276,279, 281,301

Huang SC, Phelps ME, Carson RE 365, 449

Huang SC, Phelps ME, Hoffman EJ, Kuhl DE 324, 331, 342, 449

Huang SC, Phelps ME, Hoffman EJ, Sideris K, Selin CJ, Kuhl DE 342, 344, 413, 449

Huang SC, Schwaiger M, Carson RE, Henze E, Hoffman EJ, Phelps ME, Schelbert HR 333, 407,449

Huang SC, s. Carson RE 441 Huang SC, s. Hawkins RA 344,

356, 374, 396, 399, 447 Huang SC, s. Henze E 410, 412,

424,448 Huang SC, s. Hoffman EJ 185,

189, 191, 197,200,201,205,206, 223,227, 235, 266, 287, 289, 290, 292, 293, 300

Huang SC, s. Kuhl DE 198, 304, 366, 452

Huang SC, s. Marshall RC 413, 422,455

Huang SC, s. Mazziotta JC 372, 456

Huang SC, s. Phelps ME 64,71, 113, 171, 180, 185, 197, 223, 224, 236,274, 275, 308, 320, 340, 342, 344, 348, 350, 365, 366, 368, 369, 372, 380, 396, 399,402,412,413, 428,459

Huang S-C, s. Ratib 0 413, 460 Huang SC, s. Ricci AR 195, 309 Huang SC, s. Schelbert HR 187,

309,404,405,410,412,418,419, 422, 462

Huang SC, s. SchOn HR 410, 419, 463

Huang SC, s. Schwaiger M 413, 419, 421, 463

Huang SC, s. Shah A 405, 406, 463

Huard D, s. J aszczak RJ 176, 177, 205,301

Hubner KF, Andrews GA, Buono­core E, Hayes RL, Washburn LC, Collman IR, Gibbs WD 433, 449

Hubner KF, Andrews GA, Buono­core E, Hayes RL, Washburn LC, Collmann IR, Gibbs WD 72, 108

494

Hiibner KF, Andrews GA, Wash­burn L, Wieland BW, Gibbs WD, Hayes RL, Butler T A, Winebren­ner JD 435, 449

Hiibner KF, King P, Gibbs WD, Partain CL, Washburn LC, Hayes RL, Holloway E 71, 108

Hiibner KF, King P, Gibbs WD, Partain CL, Washburn LC, Hayes RL, Holloway E 450

Hiibner KF, Krauss S, Washburn LC, Gibbs WD, Holloway EC 435,450

Hiibner KF, Purvis JT, Mahaley SM, Robertson JT, Rogers S, Gibbs WD, King P, Partain CL 71, 108

Hiibner KF, Purvis JT, Mahaley SM, Robertson JT, Rogers S, Gibbs WD, King P, Partain CL 399,450

Hiibner KR, s. Buoncore E 433, 440

Hubner K, s. King PH 288, 303 Huchon GJ, s. Pascal 0 427,431,

458 Hiidepohl G, s. Rassow J 146 Hudson RF, s. Thakur ML 63,116 Huesman RH 178, 264, 266, 274,

275, 301 Huesman RH, Cahoon JL 187,301 Huesman RH, Derenzo SE, Bud­

inger TF 196, 230, 301 Huesman RH, Gullberg GT, Green­

berg WL, Budinger TF 252, 255, 301

Huesman RH, s. Budinger TF 175, 182, 185, 187, 197, 226, 233, 241, 252, 255, 262, 275, 279, 281, 284, 285,296

Huesman RH, s. Derenzo SE 186, 191, 197, 206, 230, 232, 235, 298

Huesman RH, s. Friedland RP 202, 299, 386, 387, 445

Huesman RH, s. Yen C-K 356, 363, 396, 468

Huffer E, s. Soussaline FP 191, 310

Hughes CP, Gado M 450 Hughes CP, s. Gado M 386,445 Hughes JMB 427,428,450 Hughes JMB, s. Amis TC 427,436 Hughes JMB, s. Fazio F 323,426,

428,444 Hughes JMB, s. Jones T 323, 364,

366, 428, 450 Hughes JMB, s. Rosenzweig DY

427,461 Hughes JMB, s. Swinburne AJ 465 Hughes JMB, s. Valind SO 427,

466 Hughes JMB, s. Wollmer P 325,

429, 431, 468 Hughes SPF, s. Lavender JP 335,

454 Hughes, s. MacCarther CGC 427,

455

Namenverzeichnis - Author Index

Hugh-Jones P, s. Dyson NA 366, 426,443

Hui J, s. Atkins HL 404,436 Huizenge JR, s. Atcher RW 404,

436 Hundeshagen H 179,301,350,432,

450 Hundeshagen H, s. Bockslaff H 76,

103 Hundeshagen H, s. Bossaller C

430,439 Hundeshagen H, s. Creutzig H 336,

366, 383, 442 Hundeshagen H, s. Helmeke H-J

323, 325, 428, 448 Hundeshagen H, s. Lauenstein L

350,453 Hundeshagen H, s. Lichtlen PR

403, 455 Hundeshagen H, s. Meyer G-J 43,

44,45, 71, 112, 197,201,306, 320, 325, 350, 402, 430, 433, 456, 457

Hundeshagen H, s. Miiller St 427, 457

Hundeshagen H, s. Schober 0 72, 114,201,310,350,382,396,399, 401,426,428, 429, 430, 431, 433, 462, 463

Hunter WM, Greenwood FC 61, 108, 109

Hurley PJ, s. Strauss HW 403,464 Hutchins GD, s. Nickles RJ 48,

112 Hutchins GM, s. Jugdutt BI 404,

450 Hutchinson JMS, s. Smith W 432,

464 Huvos AG, s. Reiman RE 435, 460

Iba-Zizen MT, s. Baron JC 366, 367,437

Ice RD, s. Beierwaltes WJ 408, 437 Ice RD, s. McAuley RJ 100,111 Idaker RE, s. Lett JT 454 Ido T, Wan C-N, Casella V, Fowler

JS, Wolf AP, Reivich M, Kuhl DE 66, 67, 109

Ido T, Wan CN, Casella V, Fowler JS, Wolf AP, Reivich M, Kuhl DE 368,450

Ido T, s. Casella V 45,46, 48, 104 Ido T, s. Fukuda H 71, 107, 434,

445 Ido T, s. Gallagher BM 64, 67, 107 Ido T, s. Imahori Y 71, 109 Ido T, s. Irie T 47, 82, 1IJ9 Ido T, s. Ishiwata K 65, 90, 92,

109 Ido T, s. Iwata R 39, 69, 109 Ido T, s. Kubota K 431, 452 Ido T, s. Reivich M 64, 113, 368,

372, 460 Ido T, s. Tada M 71, 115 Ido T, s. Takahashi K 336, 465 Idoine JD, s. Holman BL 176, 301 Ihnen E, Jensen JM 145

linuma TA, s. Endo M 288,298 linuma TA, s. Tanaka E 167,169,

199,311 linuma T, s. Nohara N 187, 199,

206,307 lio M, s. Hara T 90,108 lio M, s. Hiraiwa M 383, 448 lio M, s. Suzuki T 431,465 Ikeda Y, s. Hirose Y 195,206,220,

300 lisen HW, Sato M, Pawlik G, Her­

holz K, Wienhard K, Heiss WD 396,450

lisen HW, s. Heiss WD 368,383, 399,448

lisen HW, s. Wienhard K 344, 467 Imahori Y, Ido T, Ishiwata K,

Takahashi T, Yanai K, Miura Y, Iwata R 71, 109

Ingvar D, s. Duara R 374, 443 Ingvar DH 390, 450 Ingvar DH, Franzen G 390, 450 Ingvar DH, Lassen NA 330, 390,

450 Ingvar DH, s. Rapoport SI 374,

460 Ingvar DH, s. Widen L 394, 467 Inoue 0, s. Suzuki K 88,115 Inoue S, s. Takami K 199,206,

235,310 Inoue Y, Wagner HN, Wong DF,

Links JM, Frost JJ, Dannals RF, Rosenbaum AE, Takeda K, Di­Chiro G, Kuhar MJ 370, 450

Inouye T 185,272,301 Iorio LC, s. Billard W 86, 103 Ip WR, s. Holden JE 89, 108, 364,

449 Irda H, s. Takahashi K 336, 465 Irie T, Fukushi K, Ido T 47,82,

109 Irvin I, s. Langston JW 92, 110 Isenberg JF, Simon W 268,301 Ishibashi H, s. Kobayashi M 200,

207,303 Ishida S, Yaji K, Fujiwara T 390,

450 Ishii M, s. Kobayashi M 200, 207,

303 Ishii Y, s. Higa T 220,300 Ishii Y, s. Tamaki N 192, 198, 268,

311,428,465 Ishimatsu K, s. Nohara N 187,

199, 206, 307 Ishimatsu K,s. Takami K 199,

206, 235, 310 Ishimatsu K, s. Tanaka E 265, 311 Ishiwata K, Ido T, Kawashima K,

Murakami M, Takahashi T 90, 109

Ishiwata K, Ido T, Yanai K, Kaw­ashima K, Mura Y, Monma M, Watanuki S, Takahashi T, Iwata R 92,109

Ishiwata K, Monma M, Iwata R, Ido T 65,109

Ishiwata K, s. Fukuda H 71,107

Ishiwata K, s. Imahori Y 71, 109 Ishiwata K, s. Kubota K 431,452 Israelsson A, s. Axelsson B 288,

294 Israelsson A, s. Larsson SA 197,

304 Itabashi HH, s. Metter EJ 389,456 Ito K, s. Kubota K 431,452 Ito M, Lammertsma AA, Wise RJS,

Bernardi S, Frackowiak RSJ, Heather JD, McKenzie CG, Thomas DGT, Jones T 398, 450

Ito M, s. Ariyoshi Y 88, 102 Ito M, s. Fukuda H 434, 445 Ito M, s. Kubota K 431, 452 Itobashi H, s. Metter EJ 369, 382,

389,456 Itoh H, s. Tamaki N 428, 465 Itoh M, s. Lammertsma AA 324,

331, 338, 374, 397, 398, 453 Iwata R, Ido T, Saji H, Suzuki K,

Yoshikawa K, Tamate K, Kasida Y 109

Iwata R, Ido T, Takahashi T, Monna M 69, 109

Iwata R, Ido T, Tominaga T 39, 109

Iwata R, s. Fukuda H 434, 445 Iwata R, s. Imahori Y 71, 109 Iwata R, s. Ishiwata K 65,92,109 Iwata R, s. Kubota K 431, 452 Iwata R, s. Suzuki K 41, 115 Izuchi R, s. Hara T 90,108

Jackson DF, s. Kouris K 241, 244, 255, 266, 274, 275, 304

Jackson HG, s. Derenzo SE 298 Jacobsen JK, s. Sunduro-Wu BM

90,115 Jaeger J, s. Brodie JD 394,439 Jaeger J, s. Farkas T 387, 394,444 Jaeger J, s. Wolfkin A 394,468 Jaffe AS, s. Billadello JJ 420, 439 Jaffe AS, s. Sobel BE 420, 464 Jagoda EM, s. Gibson RE 88, 107 Jagust WJ, s. Friedland RP 386,

445 Jahangir SM, Brill AB, Bizais YJC,

Rowe RW 217,301 Jallut H, s. Maublant J 213, 305 Janson R, s. Biersack HJ 202,213,

294 Jansson PE, s. Ehrin E 345,443 Jaques JA 319, 450 Jarden JO, Dhawan V, Poltorak A,

Posner JB, Rottenberg DA 396, 450

Jarden JO, s. Rottenberg DA 355, 356, 372, 382, 396, 461

Jarritt J, s. Ell PJ 197, 298 Jarritt PH, Cullum ID 301 Jarritt PH, Cullum JD, Ell PJ 188,

216,301 Jarritt PH, Ell PJ, Myers MJ,

Brown NJG, Deacon JM 183, 301

Namenverzeichnis - Author Index

Jarritt PH, s. Ell PJ 336, 443 Jarritt PH, s. Todd-Pokropek A

219,275,289,293,312 Jaszczak RJ 197, 205, 214, 301 Jaszczak RJ, Coleman RE 216,301 Jaszczak RJ, Chang LT, Murphy

PH 183, 205, 301 Jaszczak RJ, Chang LT, Stein NA,

Moore FE 183,205,301 Jaszczak RJ, Coleman RE, Lim

CB 189,218, 241, 301 Jaszczak RJ, Coleman RE, White­

head FR 282, 288, 292, 302 Jaszczak RJ, Greer K, Coleman

RE 197, 202, 302 Jaszczak RJ, Greer KL, Carey CF,

Harris CC, Coleman RE 288, 289,302

Jaszczak RJ, Murphy PH, Huard D, Burdine JA 176, 177,205,301

Jaszczak RJ, Whitehead FR, Lim CB, Coleman RE 216,217,302

Jaszczak RJ, s. Beck JW 197,294 Jaszczak RJ, s. Coleman RE 197,

198, 220, 268, 297 Jaszczak RJ, s. Floyd CE 288,299 Jaszczak RJ, s. Lim CB 189, 305 Jaszczak RJ, s. Tsui BMW 264,

312 Jaszczak RL, s. Lim CB 275,276,

305 Jaszczak R, s. Drayer B 220, 298,

370,443 Javaheri S, s. Hales CA 447 Jean R, Fauchet M 120, 145 Jeavons A 205, 224, 302 Jeavons A, Schorr B, Kull K,

Townsend D, Frey P, Donath A 185,302

Jeavons AP, Charpak G, Stubbs RJ 171, 186, 302

Jeavons A, s. Frey P 435, 445 Jeavons A, s. Townsend D 271,

312 Jellinger K 386, 450 Jennings RB, s. Reimer KA 420,

460 Jensen BA, s. Wong DF 374,468 Jensen DP, s. Vogel RA 184,312 Jensen JM, s. Ihnen E 145 Jernigan TL, s. Zatz LM 374, 386,

468 Jewett DM, s. Ehrenkaufer RE 48,

66, 67, 68, 106 Jiva S, s. Adam MJ 69, 102 Johansson L, s. Widen L 394,467 Johnsen SW 124, 126, 146 Johnsen SW, s. Amols HI 145 Johnson DL, Mann FM, Watson

JW, Ullmann J, Wyckoff WG 146

Johnson J, s. Buchsbaum MR 394, 440

Johnson J, s. Buchsbaum MS 372, 440

Johnson PM, s. Cannon PJ 408, 441

495

Johnson TK, Kirch DL, Hasegawa BH, Thompson D, Steele PP 217,302

Johnson T, s. Hasegawa B 198, 273,300

Johnston GS, s. Di Chiro G 396, 398, 399, 442

Johnstrom P, s. Bergstrom M 350, 438

Johnstrom P, s. Ehrin E 86,87, 106

Jolly D, s. Diksic M 39, 69, 105 Jonckheere EA, s. Truong TK 255,

312 Jones AE, s. Mansi L 385, 455 Jones AKP, Luthra SK, Pike VW,

Herold S, Brady F 370, 450 Jones B, s. Lundqvist H 349,350,

455 Jones HA, s. Amis TC 427, 436 Jones HA, s. Jones T 364,366,

428,450 Jones LW, s. Rogers WL 164,309 Jones SC, Bucelewicz WM, Brissette

RA, Subramanyam R, Hoop B 40, 41, 109

Jones SC, Greenberg JH, Dann R, Robinson G Jr, Kushner M, Alavi A, Reivich M 331, 332, 370,450

Jones SC, s. Subramanyam R 45, 115, 320, 464

Jones T, Clark JC 21, 29 Jones T, Chesler DA, Ter-Pogossian

MM 42, 109, 320, 330, 336, 428, 450

Jones T, Clark JC, Buckingham PD, Grant BJB, Hughes JMB 323, 450

Jones T, Frackowiak RSJ, Lam­mertsma AA, Rhodes CG 331, 336, 450

Jones T, Jones HA, Rhodes CG, Buckingham PD, Hughes JMB 364, 366, 428, 450

Jones T, s. Allan RM 407,436 Jones T, s. Amis TC 427, 436 Jones T, s. Beaney RP 399,434,

437 Jones T, s. Brooks DJ 345, 355,

356, 363, 372, 382, 383, 396, 439 Jones T, s. Camici P 422, 441 Jones T, s. Deanfield JE 417,442 Jones T, s. Fazio F 323, 426,427,

428, 444 Jones T, s. Frackowiak RSJ 187,

299, 331, 336, 364, 365, 367, 374, 376, 388, 389, 407, 445

Jones T, s. Gallhofer B 391,445 Jones T, s. Gibbs JM 376, 446 Jones T, s. Ito M 398,450 Jones T, s. Lammertsma AA 320,

321, 324, 331, 335, 338, 356, 358, 363, 366, 374, 397, 398,453

Jones T, s. Leenders K 384, 454 Jones T, s. Leenders KL 365, 370,

384,454

496

Jones T, s. Lenzi GL 365, 367, 376, 380, 383,407, 454

Jones T, s. Lenzi GT 380, 384, 454 Jones T, s. Rhodes CG 191, 309,

325, 398, 399, 426, 428, 461 Jones T, s. Rosenzweig DY 427,

461 Jones T, s. Selwyn AP 463 Jones T, s. Sheppard G 394,463 Jones T, s. Spinks IJ 435, 464 Jones T, s. Wise RJS 375, 377, 380,

468 Jones T, s. Wolfson LI 384,468 Jonston RE, s. Patton J 160,308 Jordan K 193,204,206,240,302 Jordan K, Geisler S 166,302 Jordan K, Knoop BO 386,450 Jordan K, Friel HI, Gettner U,

Kaempf E, Geisler S, Harsdorf J von, Nentwig C 166, 302

Jordan K, Gettner U 166, 183, 185, 195, 227, 302

Jordan K, Gettner U, Judas R 183, 195, 302

Jordan K, Gettner U, Judas R, Knoop BO 235, 236, 302

Jordan K, Judas R, Gettner U, Knoop BO, Newiger H 229,235, 236, 237, 302

Jordan K, s. Judas R 229, 302 Jordan K, s. Knoop BO 224, 303 Jordan K, s. Lottes G 174,177,

182, 185, 188, 305 Josephson MA, s. Brown BG 405,

439 Jost G, s. Gado M 386,445 Joy MLG, s. Houle S 273, 301 Joy MLG, s. Renaud L 273,309 Judas R, Jordan K, Gettner U 229,

302 Judas R, s. Jordan K 183, 195,

229, 235, 236, 237, 302 Judas R, s. Knoop BO 224,303 Jugdutt BI, Hutchins GM, Bulkley

BH, Becker LC 404, 450 Juillard G, s. Hawkins RA 356,

396,447 Jullien P, s. Lawrence DA 434, 454 Junck L, Blasberg R, Rottenberg

DA 356,450 Junck L, s. Kearfott KJ 201, 303,

355,451 Junck L, s. Rottenberg DA 355,

356, 372, 382, 396, 461 Jung KJ, s. Cho ZH 198,206,220,

297 Junker D 131, 134, 146 Junker D, Fitschen J 135,146 Junker D, s. Helmeke H-J 121,

145, 323, 325, 428, 448 Junod AF 427,451

Kabalka GW, Gooch EE, Otto ChA 79, 80, 109

Kabalka GW, Gooch EE, Smith TL, Sells MA 109

Namenverzeichnis - Author Index

Kabalka GW, McCollum GW, Fa­birkiewicz AS, Lambrecht RM, Fowler JS, Sajjad M, Wolf AP 336, 451

Kabalka GW, Sastry KAR, Gooch EE 62,109

Kabalka GW, Sastry KAR, Pagni PG 62,109

Kabalka GW, s. Kothari PJ 89, 110

Kaempf E, s. Jordan K 166,302 Kai Y, s. Haradahira T 66,108 Kairento AL, Brownell GL, Schlue-

derberg J, Elmaleh DR 201,302 Kairento AL, s. Brownell GL 202,

295 Kak AC, s. Crawford CR 264, 298 Kalirei T, s. Ott RJ 202,268,308 Kambara H, s. Tamaki N 192,

198, 268, 311, 428, 465 Kameyama M, s. Higa T 220, 300 Kamimoto T, s. Sloviter HA 340,

464 Kamphuis JAA, s. Vaalburg W 41,

42,116 Kanarek DJ, s. Hales CA 447 Kanaya H, Endo H, Sugiyama T

383,451 Kanno I, Uemura K, Miura S,

Miura Y 189, 190,206,302 Kanno I, s. Hirose Y 195,206,

220,300 Kanno I, s. Lassen NA 187,304 Kanno I, s. Takahashi K 336, 465 Kanno I, s. Uemura K 195, 312 Kanoh T, s. Shibasaki T 399,463 Kanowski S, s. Hedde JP 198, 220,

300 Kant CJ, s. Creutzig H 427,441,

442 Kaplan HI, Freedman AM, Sadock

BJ 394,451 Kaplan ML, s. Holman BL 336,

449 Kaplan SN, Kaufman L, Perez-

Mendez V, Valentine K 166,302 Kaplan SN, s. Chu D 171,297 Karasawa T, s. Nozaki T 112 Karellas A, s. Leichter I 238, 305 Karlsson H-E, Poyhonen L, Sauk-

konen H, Vauramo E, Virjo A 135,146

Karlstroh KI, s. Fowler JS 66, 69, 70,107

Karlstrom KI, s. Christman DR 37, 39, 104

Kasida Y, s. Iwata R 109 Kaski JC, s. Camici P 422,441 Katchalski-Katzir F, s. Goldstein L

72,107 Kathman R, s. Rosen WG 389,

461 Kato A 451 Kato A, Diksic M, Yamamoto YL,

Feindel WC 344,398,451 Kato A, Menon D, Diksic M, Ya­

mamoto VL 451

Kato A, s. Diksic M 401,442 Kato A, s. Sako K 336, 462 Katus H, s. Khaw BA 423, 451 Katzenellenbogen JA, Senderoff SG,

McElvany KD, O'Brien HA, Welch MJ 61, 82, 109

Katzenellenbogen JA, s. Chi DY 55, 85, 86, 87, 104

Katzenellenbogen JA, s. Kiesewetter DO 47, 82, 109

Katzenellenbogen JA, s. Landvatter SW 47, 82, 110

Katzenellenbogen JA, s. McElvany KD 82,111

Katzenellenbogen JA, s. Senderoff SG 82,114

Kaufman D, s. Burnham C 189, 199, 200, 206, 235, 296

Kaufman EE, s. Nelson T 340, 457

Kaufman L, Ewins J, Rowan W, Hosier K, Okerlund M, Ortendahl D 185,302

Kaufman L, s. Chu D 297 Kaufman L, s. Gamsu G 427,445 Kaufman L, s. Kaplan SN 166,

302 Kaufman L, s. Shosa D 292,310 Kawafuchi JI, s. Shibasaki T 399,

463 Kawaguchi F, s. Yamamoto M

195, 196, 265, 313 Kawai C, s. Tamaki N 192,198,

268, 311, 428, 465 Kawana M, Krizek H, Porter J,

Lathrop D, Charleston D, Harper PV 403,451

Kawashima K, s. Ishiwata K 90, 92,109

Kay DB, Keyes JW 281,303 Kay DB, Keyes JW, Simon W 247,

303 Kazemi H, s. Ahluwalia B 191,

293,427,436 Kazemi H, s. Brownell GL 159,

295 Kazemi H, s. Hales CA 447 Kearfott KJ 197,303 Kearfott KJ, Carroll LR 235,303 Kearfott KJ, Junck L, Rottenberg

DA 201,303,355,451 Kearfott KJ, Rottenberg DA, Volpe

BT 374,451 Kearfott KJ, s. Brownell GL 202,

295, 368, 440 Kearfott KJ, s. Goodman MM

191, 299 Kearfott KJ, s. Rottenberg DA 91,

113,355,356,372,382,396,461 Keen RE, s. Barrio JR 348, 437 Keen RE, s. Krivokapich J 405,

413,452 Keen RE, s. Phelps ME 71, 113,

348, 350, 369, 399, 402, 459 Keen R, s. Barrio JR 348, 437 Keen R, s. Schelbert HR 410, 412,

418, 419, 462

Keen R, s. Schwaiger M 419,421, 463

Keller KA 12, 29 Kellershohn CL, s. Soussaline FP

189, 191, 197, 287, 310, 370, 464 Kellershohn C, s. Syrota A 71, 115,

185,310, 370, 427, 433, 434, 465 Kellershon C, s. Baron JC 370,

380, 436, 437 Kellershon C, s. Comar D 394, 441 Kellersohn C, s. Syrota A 71, 115 Kelley RF, s. Ackermann RH 377,

380, 383, 435 Kelly RE, Ackerman RH, Alpert

NM 383,451 Kelly RE, s. Davis SM 374, 442 Kemeny NE, s. Y onekura Y 434,

468 Kennedy C, s. Sokoloff L 64,115,

340, 341,368,464 Kenny PJ, s. Takagi S 332, 465 Kensett MJ, s. Brooks DJ 356,

363, 382, 439 Kensett MJ, s. Lammertsma AA

321, 363, 366, 453 Kensett M, s. Deanfield JE 417,

442 Kenyon DB, s. Nahmias C 195,

206,307 Kern H, s. Keul J 414 Kesselberg M, s. Eriksson L 189,

195, 299 Kessler R, s. Buchsbaum MS 372,

394,440 Kessler R, s. Lisi de 394, 455 Kessler RM, Ellis JR, Eden M 290,

291, 293, 303 Kessler RM, Goble JC, Barranger

JA, Bird JH, Rapoport SI 356, 451

Kessler RM, Goble JC, Bird JH, Girton ME, Doppman JL, Rapo­port SI, Baranger JA 356,451

Kessler RM, s. Di Chiro G 396, 398, 399, 442

Kessler RM, s. Patronas NJ 398, 458

Kessler RM, s. Rapoport SI 374, 460

Kessler RM, s. Theodore WH 391, 466

Kety SS 334, 340, 368,407, 451 Kety SS, Schmidt CF 323, 325,

326, 329, 364, 368, 407, 451 Kety SS, s. Bing RJ 408, 439 Kety SS, s. Eckenhoff JE 407, 443 Kety SS, s. Landau WM 333, 453 Keul J, Doll E, Steim H, Hom-

burger H, Kern H, Reindell H 414

Keyes JW Jr 197, 205, 213, 303 Keyes JW Jr, Leonard PF, Brody

SL, Svetkoff DJ, Rogers WL, Lucchesi BR 182,303

Keyes JW Jr, Leonard PF, Svetkoff DJ, Brody SL, Rogers WL, Luc­chesi BR 182, 303

Namenverzeichnis - Author Index

Keyes JW Jr, Orleanda N, Heet­derks WJ, Leonard PF, Rogers WL 176, 178, 205, 303

Keyes JW Jr, Rogers WL, Clin­thorne NH, Koral KF, Harkness BA 303

Keyes JW Jr, s. Borrello JA 191, 295

Keyes JW Jr, s. Brown ML 176, 295

Keyes JW Jr, s. Rizi HR 213,309 Keyes JW Jr, s. Rogers WL 188,

197, 198, 206, 309 Keyes JW, s. Kay DB 247,281,

303 Keyes JW, s. Koral KF 272, 273,

303 Keyes WI 185,303 Keyes WI, Chesser R, Undrill PE

303 Keyes WI, s. Bowley AR 165, 166,

177, 183,295 Keyes WI, s. Carril JM 183,296 Keyser RM, s. Williams CW 313 Keyser R, s. Hoffman EJ 189,300 Khan 0, s. Ell PJ 192, 298 Khan 0, s. Ott RJ 200, 202, 268,

308 Khan RAA, s. Lavender JP 335,

454 Khaw BA, Fallon JT, Katus H, El­

maleh D, Strauss HW, Locke E, Pohost GM, Haber E 423,451

Kiefer H, s. Gerson DF 355, 446 Kiesewetter DO, Eckelman WC,

Cohen RM, Finn RD, Larson SM 85, 86, 109

Kiesewetter DO, Kilbourn MR, Landvatter SW, Heiman DF, Katzenellenbogen JA, Welch MJ 47, 82, 109

Kiesewetter DO, s. Landvatter SW 47,82, 110

Kikuchi Y, s. Fukuyama T 407, 445

Kilbourn MR, Welch MJ 54, 109 Kilbourn MR, Hood JT, Welch MJ,

Dence CS, Tewson TJ, Saji H, Maeda M 46, 87, 109

Kilbourn MR, s. Chi DY 55, 85, 86, 87, 104

Kilbourn MR, s. Dence CS 345, 442

Kilbourn MR, s. Dischino DD 89, 105

Kilbourn MR, s. Kiesewetter DO 47,82,109

Kilbourn MR, s. Landvatter SW 47,82,110

Kilbourn MR, s. Mintun MA 338, 339, 354, 370, 457

Kilbourn MR, s. Welch MJ 84,87, 117, 370, 467

Kilbourn M, s. Raichle ME 334, 460

Kim KI, Tewarson RP, Bizais Y, Rowe RW 285, 286, 303

497

Kimmling I, s. Vyska K 344, 345, 466

King AC, s. Buchsbaum MR 394, 440

King AC, s. Buchsbaum MS 372, 440

King AC, s. Lisi de 394, 455 King PH, Hubner K, Gibbs W,

Holloway E 288, 303 King PH, s. Patton JA 160,308 King P, s. Hubner KF 71, 108,

399,450 Kingsley D, s. Bohm C 390, 439 Kinsky S, s. Yin ET 117 Kinsman JM, s. Hamilton WF 321,

322, 364, 447 Kirch DL, Vogel RA, LeFree MT,

Stern DM, Sklar J, Hasegawa BH, Steele PP 303

Kirch DL, s. Johnson TK 217,302 Kirch DL, s. Le Free MT 192,305 Kirch DL, s. Vogel RA 182,184,

188,205,263,271,312 Kirch D, s. Hasegawa B 198,273,

300 Kirchner PT, Ryan J, Zalutsky M,

Harper PV 432, 433, 451 Kircos LT, s. Brown ML 176,295 Kirsch CM, Doliwa R, Bull U,

Roedler D 202, 213, 303, 417, 451

Kirsch CM, s. Bull U 202, 213, 220,221,222,296,364,417,440

Kirsch CM, s. Moore SC 286, 288, 306

Kirsch G, s. Knapp FF 80, 110 Kistiakowsky GB, s. Cramer RD

38, 105 Kitano M, s. Oldendorf WH 321,

399,458 Kitchner D, s. Tomlinson BE 386,

466 KIa T, s. Atkins HL 404, 436 Klatte B, s. Block D 47,57,85,86,

103 Klatte B, s. Coenen HH 47,57,78,

104 Klein MD, Cohen LS, Goriin R

403,451 Klein MS, Goldstein RA, Welch

MJ, Sobel BE 77, 109 Klein MS, s. Geltman EM 419,

446 Klein MS, s. Goldstein RA 347,

410,412,414, 446 Kline RC, s. Rizi HR 213, 309 Kloner RA, s. Braunwald E 420,

439 Klopper JF, s. Atkins HL 75, 102 Kloster G, Laufer P 90,109 Kloster G, Stocklin G 77, 78, 109 Kloster G, Coenen HH, Szabo Z,

Ritzl F, Stocklin G 64,75,109 Kloster G, Laufer P, Stocklin G

71, 110 Kloster G, Laufer P, Wutz W,

Stocklin G 71, 110, 202, 220, 303

498

Kloster G, Miiller-Platz C, Laufer P 66,109

Kloster G, Roder E, Machulla H-J 88, 109

Kloster G, s. Bockslaff H 76, 103 Kloster G, s. Coenen HH 77, 79,

80, 104 Kloster G, s. Feinendegen LE 347,

444 Kloster G, s. Gjedde A 345,446 Kloster G, s. Heiss WD 364,368,

448 Kloster G, s. Laufer P 66, 78, 79,

110 Kloster G, s. Miiller-Platz CM 76,

112 Kloster G, s. Ritzl F 75, 113 Kloster G, s. Scholl H 88, 98, 99,

114 Kloster G, s. Stocklin G 77,79,92,

115, 370,408,464 Kloster G, s. Tisljar U 75,116 Kloster G, s. Vyska K 64, 116,

191, 197,312, 344, 345, 368,466, 467

Klug A, Crowther RA 247,263, 266, 271,303

Klug A, s. Rosier DJ de 161,247, 309

Kliinenberg H, s. Biersack HJ 213, 220,294

Knabb RM, Fox KA, Sobel BE, Bergman SR 417,451

Knabb RM, Fox KAA, Bergman SR 417,451

Knapp FF, Goodman MM, Callaham AP, Kirsch G 80, 110

Knapp FF, s. Goodman MM 71, 80, 107

Knapp WH, Vyska K 435,451 Knapp WH, Helus F, Ostertag H,

Tillmans H, Kiibler W 348,416, 422,451

Knapp WH, Helus F, Sinn H, Os­tertag H, Georgi P, Brandeis WE, Braun A 435, 452

Knapp WH, s. Vyska K 344, 345, 466

Knieper J, s. Friedrich W 145 Knieper J, s. Sauermann PF 121,

125, 131, 147 Knipper R, s. Berger G 52, 72, 87,

103 Knipping HW, Bolt W, Venrath H,

Valentin H, Ludes H, Endler P 425,452

Knipping HW, s. Fucks W 403, 445

Knochel A, s. Block D 47,57,85, 86,103

Knochel A, s. Coenen HH 47, 57, 78, 104

Knoebel SB, Lowe DK, Lovelace DE, Friedman JJ 405, 452

Knoll GF, Williams JJ 177, 184, 205,303

Namenverzeichnis - Author Index

Knoll GF, s. Koral KF 169,205, 273,303

Knoll GF, s. Rogers WL 198,206, 309

Knoll GF, s. Williams JJ 184,313 Knoop BO 252,262,303,319,364,

407,452 Knoop BO, Jordan K, Judas R,

Schober 0 224, 303 Knoop BO, Jordan K, Schober 0

224,303 Knoop BO, s. Jordan K 229, 235,

236, 237, 302, 386, 450 Knoop B, s. Schober 0 201, 310,

426, 428, 430, 462 Knopp R, s. Biersack HJ 202, 213,

294,438 Knust EJ, Kupfernagel Ch, Stocklin

G 77, 78, 110, 408, 452 Knust EJ, Miiller-Platz C, Schiiller

M 58,110 Knust EJ, s. Machulla H-J 78,80,

111 Knust EJ, s. Mehdorn HM 375,

456 Knust EJ, s. Stocklin G 77,79,115 Knust EJ, s. Vyska K 344,345,

368, 466, 467 Knust J, s. Reske SN 347, 460, 461 Kobayashi M, Morimoto K, Y os­

hida H, Sugimoto S, Kobayashi S, Chiba M, Ishii M, Akiyama S, Ishibashi H 200, 207, 303

Kobayashi S, s. Kobayashi M 200, 207,303

Koeppe P, s. Wegener OH 428,467 Koeppe RA, Holden JE, Polcyn

RE, Nickles RJ, Gutchins GD, Weese JL 89, 110

Koeppe RA, Holden JE, Polcyn RE, Nickles RJ, Gutchins GD, Weese JL 334, 364, 452

Koeppe RA, s. Celesia GG 336, 364,441

Koeppe RA, s. Holden JE 64, 108 Koga K, s. Hirose Y 195,206,220,

300 Koga K, s. Tanaka M 191,311 Kogler W, s. Hemmerich J 125,

145 Kogure K, Busto R, Schwartzmann

RJ, Scheinberg P 382, 452 Kohler GD, s. Tochilin E 122, 147 Kojima M, s. Ariyoshi Y 88, 102 Kojima M, s. Haradahira T 66,

108 Kol M, s. Rozen S 47,113 Kolwicz R, s. Rusinek H 189,309 Komatsu K, s. Tada M 71, 115 Komnick K, s. Sauermann PF 121,

125, 147 Kondo K 25, 29 Kondo K, Lambrecht RM, Wolf

AP 93,110 Kondo Y, s. Takahashi K 336, 465 Konishi J, s. Hayashi N 434,448 Konishi Y, s. Tamaki N 428, 465

Kono T, s. Park CR 412,458 Konovalczyk W, s. Hartmann G

145 Kopald HH, s. Herd JA 407,448 Kopin IJ, s. Davis GC 92, 105 Koral KF, Rogers WL 184,263,

303 Koral KF, Clinthorne NH, Rogers

WL, Keyes JW 272, 303 Koral KF, Freitas JE, Rogers L,

Keyes JW 273, 303 Koral KF, Rogers WL, Knoll GF

169,205, 273, 303 Koral KF, s. Keyes JW Jr 303 Koral KF, s. Rogers WL 188, 197,

198, 206, 309 Korf J, s. Reiffers S 72, 74, 113 Kornblith DL, s. Patronas NJ 398,

458 Kornblith PL, s. Di Chiro G 202,

396, 398, 442 Kornblith PL, s. Graham JF 399,

447 Kornblith PL, s. Patronas NJ 398,

399,458 Koss B, s. Friedland RP 202, 299,

386, 387,445 Kostick FA, s. Bigler RE 331,336,

438 Kostick J, s. Bigler RE 331,438 Kothari PJ, Finn RD, Vora MM,

Boothe TE, Emran AM, Kabalka GW 89,110

Kothari PJ, s. Takagi S 332, 465 Kothari PJ, s. Vora MM 66,70,

116 Kouris K, Garnett ES, Herman

GT 191,266,304 Kouris K, Herman GT, Tuy HK,

Nahmias C 266,304 Kouris K, Spyrou NM, Jackson

DF 241, 244, 255, 266, 274, 275, 304

Kouris K, Tuy H, Lent A, Herman GT, Lewitt RM 266,304

Kouzes RT, s. Waterman FM 124, 126,147

Kowell AP, s. Kuhl DE 380, 383, 399,452

Koziarz BJ, s. Duara R 374,443 Kramer AV, s. Wagner HN 336,

353, 370, 467 Kraus E, s. Crouzel C 87,105 Krauss S, s. Hiibner KF 435,

450 Kreisig T, s. Biill U 364, 440 Kretz P, s. Carroll LR 180, 200,

296 Kreusser KL, s. Perlman JM 383,

458 Kreusser KL, s. Volpe JJ 383,

466 Kricheff II, s. Leon MJ de 374,

386, 387,454 Kriegel H, s. Schon RH 77, 114 Krikler S, s. Deanfield JE 417,

442

Krivokapich J, Barrio JR, Phelps ME, Watanabe CR, Keen RE, Padgett HC, Douglas A, Shine KI 405, 413, 452

Krivokapich J, s. Grover M 419, 447

Krivokapich J, s. Parodi 0 420, 458

Krivokapich J, s. Schwaiger M 413, 420, 463

Krizek H, Lembares N, Dinwoodie R, Gloria I 41, 110

Krizek H, s. Harper PV 405,417, 447

Krizek H, s. Kawana M 403, 451 Krizek H, s. Lathrop KA 41,42,

110,415,453 Krohn K, s. Root J 1,29 Krohn KA, Mathis ChA 40, 41,

110 Krohn KA, s. Parks NJ 41, 112 Ku D, Akera T, Pew CL, Brody

TM 407,452 Kubler W, s. Knapp WH 348,416,

422,451 Kubota K, Ito M, Fukuda H, Abe

Y, Ito K, Fujiwara T, Yoshioka S, Hatazawa J, Matsuzawa T, Iwata R, Watanuki S, Ishiwata K, Ido T 431,452

Kubota K, Matsuzawa, Ito M, Ito K, Fujiwara, Abe Y, Yoshioka S, Fukuda H, Hatazawa J, Iwata R, Watanuki S, Ido T 431,452

Kubota K, Yamada K, Fukada H, Endo S, Abe Y, Yamaguchi T, Fujiwara T, Sato, Ito K, Yshioka S, Hatazawa J, Matsuzawa T, Iwata R 431, 452

Kubota K, s. Fukuda H 434, 445 Kuchiki M, s. Suzuki K 88,115 Kuchnir FT, s. Waterman FM 124,

126, 147 Kufta CV, s. Di Chiro G 396, 398,

399,442 Kufta C, s. Patronas NJ 398,

458 Kuge Y, s. Saji H 84,87,114 Kuhar MJ, s. Burns HD 84, 87,

104 Kuhar MJ, s. Corley EG 84,87,

105 Kuhar MJ, s. Frost JJ 370,445 Kuhar MJ, s. Inoue Y 370,450 Kuhar MJ, s. Wagner HN 336,

353, 370, 467 Kuhar MJ, s. Wong DF 374,468 Kuhl DE 149, 153, 154, 155, 203,

204, 220, 221, 260, 304, 366,452 Kuhl DE, Edwards RQ 150, 151,

154, 155, 159, 161, 162, 177, 248, 304

Kuhl DE, Hale J 156,304 Kuhl DE, Barrio JR, Huang SC, Se­

lin C, Ackerman RF, Lear JL, Wu JL, Lin TH, Phelps ME 198, 304

Namenverzeichnis - Author Index

Kuhl DE, Barrio JR, Huang SC, Se­lin C, Ackermann RF, Lear JL, Wu JL, Lin TH, Phelps ME 366, 452

Kuhl DE, Edwards RQ, Ricci AR, Reivich M 165, 260, 304

Kuhl DE, Edwards RQ, Ricci AR, Yacob RJ, Mich TJ, Alavi A 174,205,304

Kuhl DE, Engel J Jr, Phelps ME, Selin C 390, 391, 392,452

Kuhl DE, Hale J. Eaton WL 156, 304

Kuhl DE, Hoffman EJ, Phelps ME, Ricci A, Reivich M 174, 304

Kuhl DE, Metter EJ, Riege WH 374, 384, 385, 387, 389, 452

Kuhl DE, Metter EJ, Riege WH, Markham CH 384, 386, 452

Kuhl DE, Metter EJ, Riege WH, Phelps ME, Winter J 384, 386, 452

Kuhl DE, Phelps ME, Engel J Jr 187, 304

Kuhl DE, Phelps ME, Kowell AP, Metter EJ, Selin C, Winter J 380, 383, 399, 452

Kuhl DE, Phelps ME, Markham C 385, 386, 452

Kuhl DE, Phelps ME, Markham CH, Metter EJ, Riege WH, Winter J 385, 386, 452

Kuhl DE, Reivich M, Alavi A, Ny­ary I, Staum MM 171,304

Kuhl DE, s. Barrio JR 69, 72, 74, 102

Kuhl DE, s. Benson DF 387, 388, 438

Kuhl DE, s. Engel J Jr 390,391, 393,443

Kuhl DE. s. Gallagher BM 64,67, 107

Kuhl DE, s. Hawkins RA 385, 386, 447

Kuhl DE, s. Hawkins RA 399, 447 Kuhl DE, s. Hoffman EJ 185, 189,

191, 205, 227, 287, 300 Kuhl DE, s. Huang SC 185, 191,

197,264,265,276,279,281,301, 324,331,342,344,413,449

Kuhl DE, s. Ido T 66, 67, 109, 368,450

Kuhl DE, s. Mazziotta JC 191, 293, 306, 368, 372, 385, 456

Kuhl DE, s. Metter EJ 374, 389, 456

Kuhl DE, s. Phelps ME 64, 113, 180, 185, 197, 241, 242, 308, 320, 340, 342, 365, 366, 368, 372, 373, 380,396,412,413,428,459

Kuhl DE, s. Reivich M 368,372, 460

Kuhl DE, s. Riege WH 374, 461 Kuhl DE, s. Schelbert HR 404,

405,417,418,462 Kuhl DE, s. Wisenberg G 404,468 Kuhl D, s. Reivich M 64,113

499

Kuhn H 146 Kuhnen U, s. Biersack HJ 390,438 Kujoory A, s. Gindi GR 199,273,

299 Kulkarni PV, Parkey RW 80,110 Kulkarni P, s. Morgan CG 410,

457 Kull K, s. Jeavons A 185,302 Kulmala HK, Huang CC, Diner­

stein RJ, Friedman AM 84,87, 110

Kulprathipanja S, s. Elmaleh DR 74, 106

Kulprathipanja S, s. Hnatowich DJ 320, 404, 449

Kumala HA, s. Friedman AM 61, 84,107

Kung HF, Blau M 335,336,452 Kung HF, Tramposch KM, Blau

M 336,453 Kung H, s. Drayer B 220, 298 Kung H, s. Tramposch K 91,116 Kuo TYT, s. Laughlin JS 146 Kupfernagel Ch, s. Knust EJ 77,

78, 110, 408, 452 Kupfernagel CH, s. Machulla HJ

77, 78, 79, 111, 408, 455 Kupfernagel Ch, s. Stocklin G 77,

79,115 Kuroiwa A, s. Fukuyama T 407,

445 Kushner M, Alavi A, Reivich M,

Dann R, Burkke A, Robinson G 383, 453

Kushner M, s. Bosley TM 383, 439 Kushner M, s. Jones SC 331, 332,

370, 450 Kutzman R, s. Shiue CY 114 Kwoh YS, Reed IS, Truong TK

252, 255, 304 Kwoh YS, s. Truong TK 255,312

L'Abbate A, s. Selwyn AP 406, 407,417,463

Lade RE, s. Fowler JS 71,107 Lade RE, s. MacGregor RR 64,

65, 111 Lade RE, s. Shiue CY 64, 65, 114 LaFrance ND, Links J, Williams J,

Holcomb H, Dannals R, Ravert H, Wilson A, Drew H, Herda S, Wong D, Brem H, Long D, Wagner H 396,398,401,453

Lajtha A, Ford DH 363, 453 Lakshminarayanan AV, s. Herman

GT 254,300 Lakshminarayanan AV, s. Rama-

chandran GN 251,309 Lambert D, s. Chu D 171,297 Lambrecht RM 396, 453 Lambrecht RM, Rescigno A 318,

335, 363, 453 Lambrecht RM, Mantescu C, Red­

vanly C, Wolf AP 49,110 Lambrecht RM, Neirinckx R, Wolf

AP 45, 46, 48, 110

500

Lambrecht RM, s. Fowler JS 90, 106

Lambrecht RM, s. KabaIka GW 336, 451

Lambrecht RM, s. Kondo K 93, 110

Lambrecht RM, s. Neirinckx RD 47,112

Lambrecht RM, s. Wolf AP 35, 117

Lambrecht RN, s. Duncan CC 332, 443

Lammertsma AA, Jones T 320, 338, 366, 453

Lammertsma AA, Brooks DJ, Beaney RP, Turton DR, Kensett MJ, Heather JD, Marshall J, Jones T 321, 363, 366, 453

Lammertsma AA, Brooks DJ, Frackowiak RSJ, Heather JD, Jones T 321, 356, 358, 363,453

Lammertsma AA, Frackowiak RSJ, Lenzi GL, Heather JD, PoziIli C, Jones T 324, 331, 374, 397, 398, 453

Lammertsma AA, Heather JD, Jones T, Frackowiak RSJ, Lenzi GL 331, 335, 338, 453

Lammertsma AA, Itoh M, McKenzi CG, Jones T, Frackowiak RSJ 324, 331, 338, 374, 397, 398,453

Lammertsma AA, Jones T, Frack-owiak RSJ, Lenzi GL 324, 331, 338, 374, 374, 397, 398, 453

Lammertsma AA, Wise RJS, Heather JD, Gibbs JM, Leenders KL, Frackowiak RSJ, Rhodes CG, Jones T 366,397,453

Lammertsma AA, s. Beaney RP 399, 434, 435, 437

Lammertsma AA, s. Brooks DJ 345, 355, 356, 363, 372, 382, 396, 439

Lammertsma AA, s. Frackowiak RSJ 332, 366, 444

Lammertsma AA, s. Ito M 398, 450

Lammertsma AA, s. Jones T 331, 336,450

Lammertsma AA, s. Leenders KL 365,454

Lammertsma AA, s. Spinks JT 435,464

Lamotte D, s. Raets D 422,460 Landau WM, Freygang WH, Row­

land LP, Kety SS 333, 453 Landsheere CH de, s. Wilson RA

404,468 Landsheere CM de, s. Deanfield JE

417,442 Landvatter SW 87,110 Landvatter SW, Kiesewetter DO,

Kilbourn MR, Katzenellenbogen JA, Welch MJ 47, 82, 110

Landvatter SW, s. Kiesewetter DO 47, 82, 109

Lang A, s. Nahmias C 384, 457

Namenverzeichnis - Author Index

Lang W, s. Schober 0 420, 462 Lange K, Carson R 262, 263, 304 Lange LG, s. Bergman SR 407,

424, 438 Langmann HJ 146 Langston JW, Ballard P, Tetrud

JW, Irvin I 92, 110 Langston JW, s. CaIne DB 384,

440 Langstrom B, Lundquist H 72, 110 Langstrom B, Antoni G, Gullberg

P, Halldin C, Nagren K, Rirnland A, Svard H 38, 52, 110

Langstrom B, Sjoberg S, Bergson G, Lundquist H, Malmborg P, Stal­nocke CG, Larson B 90, 110

Langstrom B, Sjoberg S, Ragnars­son U 72,110

Langstrom B, s. Bergstrom M 71, 103,350,356,363,397,399,438

Langstrom B, s. Burns HD 84,87, 104

Langstrom B, s. Dannals RF 88, 105

Langstrom B, s. Ericson L 350, 363, 382, 396, 398, 400, 443

Langstrom B, s. Frost JJ 371,445 Langstrom B, s. Halldin C 73, 86,

87,92,108 Langstrom B, s. Lilja A 396, 400,

455 Langstrom B, s. Lundqvist H 349,

350, 455 Langstrom B, s. MacGregor RR

92,111 Langstrom B, s. Nagren K 72,

112 Langstrom B, s. Svard H 115 Langstrom B, s. Wagner HN 84,

87, 116, 336, 353, 370, 467 Larsen OA, Lassen NA 321,366,

453 Larson B, s. Langstrom B 90, 110 Larson C-M, s. Ehrin E 64, 65,

106 Larson KB, s. Eichling JO 320,

443 Larson KB, s. Raichle ME 63, 89,

113, 332, 367. 368, 374, 407, 460 Larson KB, s. Roberts GW 328,

461 Larson SM, CarasquiIIo JA 1,29 Larson SM, DiChiro G 370, 453 Larson SM, s. Kiesewetter DO 85,

86,109 Larson SM, s. Patronas NJ 398,

458 Larsson SA 189, 268, 288, 304 Larsson SA, Israelsson A 197,

304 Lasjaunias P, s. Steinling M 335,

464 Lassen NA 191, 304, 364, 453 Lassen NA, Henriksen 0 323, 324,

453 Lassen NA, Perl W 321,322,327,

328, 329, 453

Lassen NA, Henriksen L, Holm S, Barry I, Paulson OB, Vorstrup S, Rapin J, Ie Poncin-Lafitte M, Moretti JL, Askienazy S, Rayn­aud C 220, 304

Lassen NA, Henriksen L, Paulson o 191,304

Lassen NA, Henriksen 0, Holm S, Barry DI, Paulson OB, Vorstrup S, Poncin-Lafitte Mle, Moretti JL, Askienazy S, Raynaud C 453

Lassen NA, Sveinsdottir E, Kanno I, Stokely EM, Rommer P 187, 304

Lassen NA, s. Celsis P 191,296 Lassen NA, s. Crone C 332, 442 Lassen NA, s. Henriksen L 188,

300 Lassen NA, s. Ingvar DH 330, 390,

450 Lassen NA, s. Larsen OA 321, 366,

453 Lassen NA, s. Lauritzen M 191,

304 Lassen NA, s. Perl W 328, 458 Lassen NA, s. Stokely EM 187,

310 Lathrop D, s. Kawana M 403,451 Lathrop KA, Harper PV, Rich BH,

Dinwood P, Krizek H, Lembares N, Gloria I 415, 453

Lathrop KA, Harper PV, Rich BH, Dinwoodie R, Krizek H, Lem­bares N, Gloria I 41,42, 110

Lathrop KA, s. Hara T 72,108 Lathrop KA, s. Harper PV 156,

300,403,405,417,447 Lathrop KA, s. Wu JHC 72, 117 Lattke H, s. Rossler K 39, 113 Latty A, s. Hales CA 447 Lauenstein L, Meyer G-J, Sewing

KF, Schober 0, Hundeshagen H 350,453

Laufer P, Kloster G 66, 110 Laufer P, Machulla H-J, Michael H,

Coenen HH, EI-Wetery AS, Klo­ster G, Stocklin G 78, 79, 110

Laufer P, s. Block D 85,86,87, 103

Laufer P, s. Coenen HH 86,87, 104

Laufer P, s. Kloster G 66, 71, 90, 109, 110, 202, 220, 303

Laufer P, s. Moerlein SM 84, 87, 92,112

Laughlin JS, Canada TR, Simpson LD, McDonald JC, Kuo TYT, Mittelman A 146

Laughlin JS, Gelbard AS, Benua RS, Reiman RE, Rosen G, Allen J, Helson L, Bigler RE, Hopfan S, Dahl JR, Lee R, Schmall B, Myers WG 433, 453

Laughlin JS, Tilbury RS, Dahl JR 146

Laughlin JS, s. Gelbard AS 145, 415,416, 435, 446

Laughlin JS, s. Lockwood AH 435, 455

Laughlin JS, s. Monahan WG 2, 162,306

Laughlin JS, s. Myers WG 307 Laughlin JS, s. Reiman RE 435,

460 Laughlin JS, s. Sordillo PP 435,

464 Laughlin JS, s. Tilbury RS 40,41,

47,48,116 Lauritzen M, Henriksen L, Lassen

NA 191,304 Lauter JL, Formby C, Fox P, Hers­

covitch P, Raichle ME 374,454 Lauterbur PC 166, 304 Laval M, Allemand R, Campagnolo

R, Garderet P, Gariod R, Guinet P, Moszynski M, Tournier E, Vacher J 193, 206, 228, 304

Laval M, Moszynski M, Allemand R, Cormoreche E, Guinet P, Odru R, Vacher J 229,305

Laval M, s. Gariod R 193, 228, 230, 235, 299

Laval M, s. Moszynski M 229, 306 Lavender JP, Khan RAA, Hughes

SPF 335,454 Lavender JP, s. Fazio F 444 Lavender P, s. Selwyn AP 463 Lavy S, Melamed E, Portnoy Z

390,454 Lawrence DA, Jullien P 434, 454 Le Coq G, s. Soussaline F 197,

202, 287, 310 Le Free MT, Vogel RA, Kirch DL,

Steele PP 192, 305 Le Free MT, s. Vogel RA 182,

184, 188, 205, 263, 271,312 Le Jeune JJ, s. Maublant J 213,

305 Ie Poncin-Lafitte M, s. Lassen NA

220,304 Leach MO, s. Ott RJ 200, 202,

268,308 Leach MO, s. Webb S 198,202,

313 Lear JL, s. Kuhl DE 198,304,366,

452 Lebowitz E 2, 29 Lebowitz E, Greene MW, Farchild

R, Bradley-Moore PR, Atkins HL, Ansari AN, Richards P, Bel­grave E 403, 454

Lebrun-Grandi€: P, Baron JC, Sous­saline F, Loch'h C, Sastre J, Bousser MG 367, 374, 454

Lebrun-Grandie Ph, s. Baron JC 197, 294, 366, 367, 369, 437

Lebrun-Grandi€: P, s. Rougemont D 380,461

Lebrun-Grandi€:, s. Pantano P 374, 458

Lecomte JM, s. Crouzel C 87, 105 Lederer CM, Shirley VS 146 Ledley RS, di Chiro G, Luessenhop

AJ, Twigg HL 251, 305

Namenverzeichnis - Author Index

Lee AW, s. Robinson GD 78,113, 408,461

Lee BU, s. Cho ZH 198,206,220, 297

Lee H, s. Otto CA 63, 80, 112 Lee HS, s. Cho ZH 265, 297 Lee RGL, s. Holman BL 336, 449 Lee RGL, s. O'Leary DH 220, 307 Lee R, s. Dahl JR 48, 105 Lee R, s. Laughlin JS 433, 453 Lee SY, s. Cho ZH 191, 206, 232,

297 Leeman S, s. Gore JC 269, 299 Leenders K, Wolfson L, Gibbs J,

Wise R, Jones T, Legg N 384, 454

Leenders KL, Gibbs JM, Frackow­iak RSJ, Lammertsma AA, Jones T 365,454

Leenders KL, Harold S, Brooks DJ, Palmer AJ, Turton D, Firnau G, Garnett ES, Nahmais C, Veall N 370, 454

Leenders KL, Wolfson L, Gibbs JM, Wise RSJ, Causon R, Jones T, Legg NJ 370, 384, 454

Leenders K, s. Gibbs JM 376, 380, 446

Leenders KL, s. Beaney RP 399, 437

Leenders KL, s. Brooks DJ 355, 356,363,372,382,383,439

Leenders KL, s. Gibbs JM 376, 446

Leenders KL, s. Lammertsma AA 366, 397, 453

Leenders KL, s. Wolfson LI 384, 468

LeFree MT, s. Kirch DL 303 Legg N, s. Leenders K 384,454 Legg NJ, s. Brooks DJ 383, 439 Legg NJ, s. Frackowiak RSJ 388,

389, 445 Legg NJ, s. Leenders KL 370, 384,

454 Legg NJ, s. Wise RJ 375, 377, 380,

468 Lehninger AL 347,454 Lehr L, s. He1meke H-J 323, 325,

428, 448 Lehr L, s. Schober ° 382, 462 Leichter I, Karellas A, Craven JD,

Greenfield MA 238, 305 Leighton SB, s. Brooks RA 186,

187, 193, 206, 224, 235, 236, 295 Leighton SB, s. Sank VJ 200, 309 Leinsinger G, s. Biill U 364, 440 Lemaire C, Guillaume M,

Christiaens L, Cantineau R 75, 110

Lembares N, s. Hara T 72, 108 Lembares N, s. Harper PV 405,

417,447 Lembares N, s. Krizek H 41, 110 Lembares N, s. Lathrop KA 41,

42,110,415,453 Lent A, s. Kouris K 266, 304

501

Lentle BC, s. Flanagan RJ 63, 106 Lenzi GL, Frackowiak RSJ, Jones

T 365, 367, 376, 380, 383, 454 Lenzi GL, Jones T, McKenzie CG

380,407,454 Lenzi GL, s. Frackowiak RSJ 187,

299, 331, 336, 364, 365, 366, 367, 388, 389, 407, 445

Lenzi GL, s. Lammertsma AA 324, 331, 335, 338, 374, 397, 398,453

Lenzi GT, Jones T, Reidl JL, Moss S 380, 384, 454

Leon MJ de, George AE 374, 386, 387,454

Leon MJ de, Ferris SH, George A, Christman DR, Fowler JS, Gentes C, Reisberg B, Gee B, Emmerich M, Yonekura Y, Brodie J, Kri­cheff II, Wolf AP 374, 386, 387, 454

Leon MJ de, Ferris SH, George A, Reisberg G, Christman DR, Kri­cheff II, Wolf AP 386, 387,454

Leon MJ de, George A, Ferris SH, Rosenbloom S, Christman DR, Gentes CI, Reisberg B, Kricheff II, Wolf AP 374,386,387,454

Leon MJ de, George AE, Ferris SH, Christman DR, Fowler JS, Gentes CI, Brodie J, Reisberg B, Wolf AP 374, 386, 454

Leon MJ de, George AE, Ferris SH, Rosenbloom S, Christman DR, Gentes CI, Reisberg B, Kricheff II, Wolf AP 374,386,454

Leon MJ de, s. Alavi A 385,436 Leonard PF, s. Brown ML 176,

295 Leonard PF, s. Keyes JW Jr 176,

178,182, 188,205,303 Leonard PF, s. Rogers WL 188,

309 Lerch RA, Ambos HD, Bergmann

SR, Ter-Pogossian MM, Sobel BE 418,419,454

Lerch RA, Bergmann SR, Ambos HD, Welch MJ, Ter-Pogossian MM, Sobel BE 347,410,419, 455

Lerch RA, s. Bergman SR 420, 438 Lerman 0, Tor Y, Rozen S 47, 110 Lerman 0, s. Rozen S 47,113 Lett JT, Idaker RE, Reimer KA

454 Levi S, s. Livni E 78, 111 Levin J, s. Cooper JF 100, 105 Levy G 164,305 Levy RL, s. Bateman TM 427, 428,

430,437 Levy S, Elmaleh DR, Livni E 66,

68, 69, 70, 111 Levy S, s. Livni E 348,410,422,

455 Lewis FR, Elings VB, Hill SL,

Christensen JM 428, 455 Lewis MH, Bonte FJ, Lewis SE,

Stokely EM 268, 305

502

Lewis SE, Stokely EM, Devous MD, Bonte FJ, Buja LM, Parkey R W, Willerson JT 193, 305

Lewis SE, s. Lewis MH 268, 305 Lewis SE, s. Morgan CG 410,457 Lewitt RM, s. Kouris K 266, 304 Lichtlen PR 403, 455 Lichtlen PR, Engel HJ, Hundesha­

gen H 403, 455 Lichtlen PR, s. Bossaller C 430,

439 Lichtlen PR, s. Schober 0 429,

430,431,462 Lichtlen P, s. Schober 0 201,310,

426, 428, 430, 462 Lieberman LM, s. Shaugnessy WJ

45,114 Lieberman S, s. Gurpide E 447 Lieser KH 12,29,93,111 Lifton JF, Welch MJ 63,64,111,

345,455 Lifton JF, s. Welch MJ 43,45,117 Lilja A, Bergstrom K, Hartvig P,

Spannare B, Halldin C, Lundquist H, Langstrom B 396, 400, 455

Lilja A, s. Bergstrom M 71, 103, 350, 356, 363, 397, 399, 438

Lilja A, s. Blomquist G 64, 103, 346, 353, 368, 439

Lilja A, s. Ericson L 350, 363, 382, 396, 398, 400, 443

Lim CB, Chang LT, Jaszczak RJ 189, 305

Lim CB, Cheng A, Boyd DP, Hattner RS 182, 305

Lim CB, Han KS, Hawman EG, Jaszczak RL 275, 276, 305

Lim CB, s. Chu D 171,297 Lim CB, s. Del Guerra A 196, 200,

206,298 Lim CB, s. Gottschalk SC 202,

216,299 Lim CB, s. Jaszczak RJ 189, 216,

217, 218, 241, 301, 302 Lim CB, s. Ra JB 209,309 Lim CB, s. Tam KC 182,311 Lim C, s. Chu D 297 Lin SL, s. Chang W 199, 206,

297 Lin SS, s. Atkins HL 75, 102 Lin SS, s. Hoyte RM 75, 108 Lin TH, s. Hill TC 366, 448 Lin TH, s. Holman BL 336, 449 Lin TH, s. Kuhl DE 198, 304, 366,

452 Lin TH, s. Winchell HS 91, 117 Lindberg B, s. Blomquist G 64,

103, 346, 353, 368, 439 Linke G, s. Dohring W 428, 442 Links HT, s. Wagner HN 336,353,

370,467 Links JM, s. Frost JJ 370, 445 Links JM, s. Inoue Y 370, 450 Links JM, s. Wagner HN 84,87,

116 Links JM, s. Wong DF 374,468 Links JM, s. Wong DR 374,468

Namenverzeichnis - Author Index

Links J, s. LaFrance ND 396,398, 401,453

Liotta CL, s. Gnade BE 47,107 Lipman A, s. Tang DY 54,115 Lischko M, s. Drayer B 220, 298,

370,443 Lisi de, Holcomb HH, Cohen RM,

Pickar D, Carpenter W, Morihisa JM, King AC, Kessler R, Buchs­baum MS 394, 455

Liss RH, s. Wollmer Per 431,468 Listerja J, s. Alker D 55, 102 Lister-James J, s. Holman BL 336,

449 Litton J, s. Bergstrom M 189,279,

287, 288, 294 Litton J, s. Bohm C 178, 180, 205,

235,294 Litton J, s. Eriksson L 187, 189,

195, 299 Litton JE, s. Alpert NM 334, 436 Litton J-E, s. Blomquist G 64, 103,

346, 353, 368, 439 Litton JE, s. Ehrin E 86, 87, 106,

345,443 Litton J-E, s. Farde L 86, 106, 370,

444 Litton JE, s. Widen L 394, 467 Livni E, Elmaleh DR, Levi S, Brow­

nell G L, Strauss WH 78, 111 Livni E, Elmaleh DR, Levy S,

Brownell GL, Strauss WH 348, 410, 422, 455

Livni E, s. Levy S 66, 68, 69, 70, 111

Llacer J 185, 259, 305 Llacer J, Spieler H, Goulding FS

195,305 Lobenhoffer P, s. Schober 0 201,

310. 426, 428, 430, 462 Loberg MD, s. Mullani NA 407,

457 Loc'ch C, s. Syrota A 372, 382,

465 Loch C, Maziere B, Comar D 20,

29 Loc'h C, s. Maziere B 84, 87, 111,

370,456 Loch C, s. Soussaline F 370, 464 Loc'h C, s. Steinling M 335, 464 Loch'h C, s. Lebrun-Grandie P

367, 374, 454 Locke E, s. Khaw BA 423,451 Lockwood AH, Finn RD 355, 455 Lockwood AH, Bolomey L, Napo-

leon F 356, 365, 455 Lockwood AH, Finn RD, Campbell

JA 363,455 . Lockwood AH, McDonald JM, Rei­

man RE, Gelbard AS, Laughlin JS, Duffy TE, Plum F 435, 455

Lockwood AH, s. Ginsberg MD 364, 446

Lockwood AH, s. Howard BE 333, 449

Logan BF, s. Shepp LA 251, 263, 274,310

Logan J, s. Arnett CD 84, 87, 102 Loiseau E, Strube E, Broustet D,

Bettolechi S, Gomeni C, Morselli PL 390,455

London ED, s. Duara R 374, 443 Lone MA, Bigham CB, Fraser JS,

Schneider HR, Alexander TK, Ferguson AJ, Mc Donald AB 146

Long D, s. LaFrance ND 396, 398, 401,453

Lonn AHR, Rowbotham GD, Hol-man LA 216,305

Loo H, s. Baron JC 370, 393, 437 Loo H, s. Comar D 394,441 Lorenz WJ, s. Hover KH 145 Losse B, s. Hock A 410,449 Lotterhos HF, s. Elias H 63, 106 Lottes G 205, 208, 209, 210, 260,

263, 269, 270, 271, 305 Lottes G, Jordan K 174, 177, 182,

185, 188,305 Lou RY, s. Nalcioglu 0 185,307 Love WD, Burch GE 405, 455 Lovelace DE, s. Knoebel SB 405,

452 Lovett RD, s. Holman BL 181,

183,301,336,449 Lovett R, s. Hill TC 181, 300, 366,

448 Lowe DK, s. Knoebel SB 405, 452 Lowe JE, s. Reimer KA 420, 460 Lowenstein E, s. Cooper JD 323,

428, 441 Lubens P, s. Engel J Jr 393, 443 Lubin M, s. Eckenhoff JE 407, 443 Lucchesi BR, s. Keyes JW Jr 182,

303 Ludbrook PA, s. Bergman SR 420,

438 Ludbrook PA, s. Billadello JJ 420,

439 Ludbrook PA, s. Geltman EM 423,

425,446 Ludbrook PA, s. Sobel BE 420,

464 Ludes H, s. Knipping HW 425,

452 Luessenhop AJ, s. LOOley RS 251,

305 Lui D, s. Ell PJ 336, 443 Lukas SE, s. Wagner HN 84,87,

116, 336, 353, 370, 467 Lum GK, s. Del Guerra A 196,

200, 206, 498 Lundmark L, s. Blomquist G 64,

103, 346, 353, 368, 439 Lundquist H, s. Bergstrom M 71,

103, 350, 356, 363, 397, 399, 438 Lundquist H, s. Blomquist G 64,

103, 346, 353, 368, 439 Lundquist H, s. Ericson L 350,

363, 382, 396, 398, 400, 443 Lundquist H, s. Langstrom B 72,

90,110 Lundquist H, s. Lilja A 396, 400,

455

Lundqvist H, Stalnacke C-G, Lang­strom B, Jones B 349, 350, 455

Lung HP, s. Herman GT 265, 300 Luthra SK, Pike VW, Brady F 88,

111 Luthra SK, s. Brooks DJ 345, 396,

439 Luthra SK, s. Ehrin E 88,106 Luthra SK, s. Jones AKP 370,450 Luxen A, Barrio JR, Bida GT, Sa-

tyamurthy N 57,74,111 Luxen A, s. Satyamurthy N 86, 87,

114 Lyall D, s. Sharp PF 366, 463 Lyster DM, s. Dougan H 63, 79,

80, 105

Mabe H, Blomquist P, Siesjo BK 382,455

Mac Arther CGC, s. Rhodes CG 325, 461

Mac Donald AF, s. Carril JM 183, 296

Mac Donald B, s. Chang LT 174, 271,297

MacArther CGC, s. Fazio F 323, 426, 428, 444

MacArther CGC, s. Swinburne AJ 465

MacCarther CGC, Rhodes CG, Swinburne AJ, Heather JD, Hughes 427, 455

Macdonald B, s. Budinger TF 169, 273,296

Macdonald B, s. Tam KC 185, 272,311

MacDonald N, s. Cho ZH 172. 235,297

MacDonald N, s. Huang SC 197, 301, 365, 367, 449

MacDonald N, s. Phelps ME 340. 396, 412, 413, 459

MacDonald NS 146 MacDonald NS, s. Barrio JR 69,

102, 348, 437 MacDonald NS. s. Cho ZH 171,

205, 297 MacDonald NS, s. Cohen MB 74,

90, 104, 105 MacDonald NS, s. Henze E 71,

108,412,415,416,422,424, 448

MacDonald NS, s. Mazziotta JC 372, 456

MacDonald NS, s. Poe ND 77, 78, 113,408,459

MacDonald NS, s. Schelbert HR 404, 405, 462

MacGregor B, s. Greenberg HJ 372,447

MacGregor RR, Fowler JS. Wolf AP, Shiue C-Y. Lade RE, Wan C-N 64, 65, 111

MacGregor RR, Halldin C, Fowler JS, Wolf AP, Arnett CD, Lang­strom B, Alexoff D 92, 111

Namenverzeichnis - Author Index

MacGregor RR, s. Alexoff DL 69, 102

MacGregor RR, s. Bida GT 103 MacGregor RR, s. Ehrenkaufer

RE 46, 48, 106 MacGregor RR, s. Farkas T 394,

444 MacGregor RR, s. Fowler JS 47,

53, 66, 69, 70, 71, 84, 87, 88, 90, 106, 107, 444

MacGregor RR, s. Gallagher BM 64, 67, 10~ 368, 445

MacGregor RR, s. Halldin C 92, 108

MacGregor RR, s. Shiue CY 47, 64,65,66.67,70,71, 114

MacGregor RR, s. Y onekura Y 434,468

MacGregor R, s. Alavi A 368, 436 Machulla H-J, Knust EJ, Vyska K

78,80, 111 Machulla H-J, Marsmann M,

Dutschka K 79, 111 Machulla H-J, Shanshal A, Stocklin

G 49,111 Machulla H-J, Stocklin G, Kupfer­

nagel Ch, Freundlieb Ch, Hock A, Vyska K, Feinendegen LE 77, 78, 79, 111

Machulla HJ, Stocklin G, Kupfer­nagel CH, Freundlieb CH, Hock A, Vyska K, Feinendegen LE 408,455

Machulla H-J. s. Feinendegen LE 347, 444

Machulla HJ, s. Freundlieb C 77, 107

Machulla H-J. s. Kloster G 88, 109 Machulla H-J. s. Laufer P 78, 79,

110 Machulla HJ, s. Mehdorn HM

375,456 Machulla HJ, s. Reske SN 347,

460,461 Machulla H-J, s. Stocklin G 77, 79.

115 Machulla HJ, s. Vyska K 344,345,

368, 466. 467 MacIntyre WJ, Go RT, Houser TS,

Sufka B, Napoli C, Cook SA 186, 187, 198, 206, 305

Macovski A. s. Nassi M 272, 307 Macovski A, s. Rosenfeld D 177,

309 Macovski A, s. Wood SL 185,271,

313 Madsen MT. Hichwa RD, Nicjdes

RJ 364.455 Maeda M. s. Ariyoshi Y 88, 102 Maeda M, s. Haradahira T 66, 108 Maeda M, s. Kilbourn MR 46,87,

109 Maghsudi M, s. Sturm JA 427,464 Magill GB, s. Sordillo PP 435, 464 Magistretti P, s. Hill TC 366,448 Magloire JR, s. Vyska K 344, 345,

368,467

503

Mahaley SM, s. Hiibner KF 71, 108, 399, 450

Mahoney K, s. Mazziotta JC 372, 456

Mahunka I, s. Helus F 26, 29 Maienschein FC, s. Zobel W 147 Maier E, s. Rassow J 146 Maier-Borst W, s. Helus F 8,24,

29, 46, 48, 89, 108 Maier-Borst W, s. Hover KH 145 Maisey MN, s. Brookeman VA

272,295 MaIko JA, s. Gullberg GT 202,

279,299 Mallard JR, s. Bowley AR 165,

166, 177, 183, 295 Mallard JR, s. Carril JM 183,296 Mallard JR, s. Smith DB 198,206,

220, 310, 432, 464 Malmborg P, s. Blomquist G 64.

103, 346, 353, 368, 439 Malmborg P, s. Ehrin E 64,65,

106, 345, 443 Malmborg P, s. Langstrom B 90,

110 Malmborg P, s. Sviird H 115 Malsky PM, Vokonas PS, Paul S1.

Robbins SL, Hood WB Jr 407, 455

Mamacos JP, s. Tilbury RS 47,48, 116

Manchanda R, s. Sheppard G 394, 463

Mangner TJ, Wu J-L, Wieland DM 63, 88, 111

Mangner TJ, s. Otto CA 63, 80, 112

Mankovich NJ, s. Metter EJ 389, 456

Mann FM. s. Johnson DL 146 Mann J, s. Gurpide E 447 Manning RG, s. Di Chiro G 396,

398, 399, 442 Manning RG, s. Patronas NJ 398,

458 Manning RG, s. Theodore WH

391,466 Mansi L, Dalakas MC, DiChiro G,

Sever JL, Patronas N, Bairamian D, Brooks RA, Jones AE 385, 455

Mansi L, s. Di Chiro G 202, 298, 398,442

Mansi L, s. Foster NL 387,444 Mansi L, s. Patronas NJ 399, 458 Mansi L, s. Theodore WH 393,

466 Manske RF, s. Blau M 432, 439 Mantescu C, s. Lambrecht RM 49,

110 Marani SK, s. Goldstein RA 405,

407,446 Marani SK, s. Mullani NA 407,

457 Marazano C, Maziere M, Berger G,

ComarD 37,111 Marazano C, s. Berger G 87, 103

504

Marazano C, s. Comar D 72,105 Margolin RA, s. Duara R 374, 443 Margolin RA, s. Rumsey JM 395,

461 Margolin RM, s. Cutler NR 387,

442 Margolin R, s. Di Chiro G 202,

298, 398, 442 Margolin R, s. Theodore WH 391,

393,466 Marino CA, s. Spitznagle LA 81,

115 Markey SP, s. Davis GC 92,105 Markham C, s. Kuhl DE 384, 385,

386,452 Markham J, s. Bergman SR 407,

438 Markham J, s. Herscovitch P 201,

300, 333, 334, 448 Markham J, s. Mullani NA 185,

206, 228, 307 Markham J, s. Raichle ME 201,

309, 332, 334, 336, 460 Markham J, s. Ter-Pogossian NM

191, 229,311 Markland ON 390, 455 Marklin GF, s. Schuster DP 325,

463 Markwell RE, s. Alker D 55, 102 Marr RB 255, 305 Marr RB, s. Robertson JS 155,

178,309 Marsac J, s. Pascal 0 427, 431, 458 Marsh R, s. Todd-Pokropek A

288, 289, 312 Marshall J, s. Brooks DJ 345, 355,

356, 363, 372, 382, 383, 396, 439 Marshall J, s. Frackowiak RSJ

388, 389, 445 Marshall J, s. Lammertsma AA

321, 363, 366, 453 Marshall RC, Huang SC, Nash

WW, Phelps ME 413, 455 Marshall RC, Schelbert HR, Phelps

ME, Tillisch JH, Henze E, Huang SC 413, 422, 455

Marshall RC, Tillisch JH, Phelps ME, Huang SC, Carson R, Henze E, Schelbert HR 413, 422, 455

Marshall RC, s. Schwaiger M 420, 463

Marshall R, s. Tillisch J 422, 466 Marsmann M, s. Machulla H-J 79,

111 Martin JA 13,29 Martin WR, Raichle ME 383, 456 Martin WRW, s. Mintun MA 221,

306, 338, 339, 370, 457 Martin WRW, s. Raichle ME 201,

309, 332, 334, 336, 460 Martin WR, s. Caine DB 384,440 Martin WR, s. Powers WJ 376, 459 Maseri A, s. Allan RM 407,436 Maseri A, s. Camici P 422,441 Maseri A, s. Deanfield JE 417,442 Maseri A, s. Selwyn AP 414,422,

463

Namenverzeichnis - Author Index

Maseri A, s. Wilson RA 404, 468 Maseri A, s. Wollmer P 325,429,

468 Massai MM, s. Perez-Mendez V

200,308 Mathers JAL, s. Sugerman HJ 427,

465 Mathias CJ, s. Welch MJ 84, 87,

117 Mathias C, s. Rossler K 39,113 Mathieu L, Budinger TF 166,168,

204,305 Mathis CA, s. Friedland RP 202,

299, 386, 387, 445 Mathis ChA, s. Krohn KA 40,41,

110 Mathis ChA, s. Moerlein SM 62,

)12 Matloff JM, s. Bateman TM 427,

428, 430, 437 Matsuguchi H, s. Fukuyama T

407, 445 Matsuzawa T, s. Fukuda H 71,

107 Matsuzawa T, s. Kubota K 431,

452 Matsuzawa T, s. Tada M 71, 115 Matsuzawa Z, s. Fukuda H 434,

445 Matsuzawa, s. Kubota K 431, 452 Matter L, s. Binswanger RO 323,

325, 426, 439 Maublant J, Cassagnes J, Le Jeune

JJ, Mestas D, Veyre A, Jallut H, Meyniel G 213, 305

Mausner LF, s. Goodman MM 80, 107

May RS, s. Egbert SD 288, 298 Mayans R, s. Rogers WL 188, 198,

206,309 Mayoorga A, s. Harper PV 447 Mazaitis JK, s. Eckelman WC 83,

105 Maziere B, Comar D, Godot JM,

Collard PH, Cepeda C, Naquet R 416,456

Maziere B, Loc'h C, Hantraye P, Guillon R, Duquesnoy N, Soussa­line F, Naquet R, Comar D, Ma­ziere M 84, 87, 111

Maziere B, Loc'h C, Hantraye P, Guillon R, Duquesnoy N, Soussa­line F, Naquet R, Comar D, Ma­ziere M 370, 456

Maziere B, Todd-Pokropek AE, Berger G, Comar D 39, 111

Maziere B, s. Loch C ,20, 29 Maziere B, s. Steinling M 335,

464 Maziere B, s. Syrota A 91, 115 Maziere M, Comar D, Godot JM,

Collard P, Cepeda C, Naquet R 88,111

Maziere M, Godot JM, Berger G, Prenant Ch, Comar D 88, 111

Maziere M, Hantraye P, Prenant C, Sastre J, Comar D 84, 88, 111

Maziere M, s. Berger G 39, 52, 72, 81, 87, 88, 97, 103, 370,427, 431, 438

Maziere M, s. Comar D 72, 105, 394,441

Maziere M, s. Marazano C 37, 111 Maziere M, s, Maziere B 84, 87,

111, 370, 456 Maziere M, s. Syrota A 71, 115,

185,310, 416,433,465 Mazziotta JC, Engel J Jr 390, 456 Mazziotta JC, Phelps ME 82,83,

111, 363, 364, 365, 366, 369, 372, 375, 376, 380, 390, 391, 456

Mazziotta JC, Huang SC, Phelps ME, Carson RE, MacDonald NS, Mahoney K 372, 456

Mazziotta JC, Phelps ME, Carson RE 372,456

Mazziotta JC, Phelps ME, Carson RE, Kuhl DE 372, 456

Mazziotta JC, Phelps ME, Halgren E 372, 373, 456

Mazziotta JC, Phelps ME, Miller J, Kuhl DE 368, 372, 456

Mazziotta JC, Phelps ME, Plummer D, Kuhl DE 191,293,306

Mazziotta JC, Wapenski JA, Phelps ME, Riege W, Baxter LR, Fuller­ton A, Kuhl DE, Selin C, Sumida R 385,456

Mazziotta JC, s. Baxter LR 394, 395,437

Mazziotta JC, s. Carson RE 441 Mazziotta JC, s. Chugani HT 441 Mazziotta JC, s. Engel J Jr 390,

391, 393, 443 Mazziotta JC, s. Hawkins RA 344,

374, 385, 386, 399, 447 Mazziotta JC, s. Metter EJ 369,

382, 389, 456 Mazziotta JC, s. Phelps ME 71,

113,344,348,350,369,372,373, 394, 399, 402, 459'

Mazziotta J, s. Huang SC 197, 301 Mazzuca N, s. Pistolesi M 427,459 Mc Donald AB, s. Lone MA 146 McAffee JG, Mozley JM 160, 161,

306 McArdle R, s. Harper PV 403, 447 McAuley RJ, Ice RD, Curtis EG

100, 111 McCollum GW, s. Kabalka GW

336,451 McCready YR, Flower MA, Meller

ST 188,306 McCready VR, s. Ott RJ 200, 202,

268,308 McCullogh NJ, s. Cooper JD 323,

428,441 McDonald JC, s. Laughlin JS 146 McDonald JM, s. Gelbard AS 415,

416,435, 446 McDonald JM, s. Lockwood AH

435,455 McDonald NS, s. Cohen MB 414,

416, 441

McElvany KD, Welch MJ 76,111 McElvany KD, Barnes JW, Welch

MJ 76,111 McElvany KD, Katzenellenbogen

JA, Shafer KE, Siegel BA, Sen­deroff SG, Welch MJ 82, 111

McElvany KD, s. Bergman SR 407, 420, 438

McElvany KD, s. Katzenellenbogen JA 61, 82, 109

McElvany KD, s. Senderoff SG 82, 114

McEwan AJ, Wyeth P, Ackery D 88,111

McGowan DG, s. Flanagan RJ 63, 106

McGregor RR, s. Casella V 45, 46, 48,104

McGregor RR, s. Fowler JS 416, 444

McIntosh HD, s. Thompson HK 466

McIntyre JA 195,306 McKee BT A 197, 206, 306 McKenzi CG, s. Lammertsma AA

324, 331, 338, 374, 397, 398, 453 McKenzie CG, s. Beaney RP 434,

437 McKenzie CG, s. Ito M 398, 450 McKenzie CG, s. Lenzi GL 380,

407,454 McLaughlin A, s. Harper PV 447 McNeil BJ, s. Hill TC 181,300 McPherson DW, Fowler JS, Wolf

AP, Arnett CD, Brodie JD, Vol­kow N 90,111

McPherson RW, s. Frost JJ 370, 445

McRae J, s. Budinger TF 165,296 Medoff BP, s. Nassi M 272,307 Meester G de, s. Holman BL 176,

301 Meester GD de, s. Barrett HH 169,

273,294 Megnan M, Simonneau G, Oliveira

L, Harf A, Cinotti L, Cavellier J­F, Duroux P, Ansquer J-C, Galle P 427,456

Mehdorn HM, Vyska K, Machulla HJ, Knust EJ 375,456

Mehdorn HM, s. Vyska K 344, 345, 368, 466, 467

Meier P, Zierler KL 320, 322, 327, 456

Meissner P 120, 121, 125, 129, 134, 146

MeiBner P, s. Rassow J 146 Melamed E, s. Lavy S 390, 454 Meller ST, s. McCready VR 188,

306 Menon D, s. Kato A 451 Ment LR, s. Duncan CC 332, 443 Merlis JK 390, 456 Mersereau RM 241, 247, 248, 253,

265, 266, 306 Mertens J, Eersels J, Vanryckeghem

W, Robbins MS 63, 80, 111

Namenverzeichnis - Author Index

Mertens J, Vanryckeghem W, Bas­suyt A 63, 111

Mestas D, s. Maublant J 213, 305 Mestelan G, Aubert F, Beaucourt

JP, Comar D, Pichat L 64, 65, 112

Mestelan G, s. Baron JC 197,294, 367, 369, 370, 393, 437

Mestelan G, s. Crouzel C 87,105 Metter EJ, Mazziotta JC, Itabashi

HH, Mankovich NJ, Phelps ME, Kuhl DE 389, 456

Metter EJ, Mazziotta JC, Itobashi H 369,382,389,456

Metter EJ, Riege WH, Hanson WH 383, 389, 456

Metter EJ, Riege WH, Hanson WR, Kuhl DE, Phelps ME, Squile LR, Wasterlain CG, Benson DF 389, 456

Metter EJ, Riege WH, Kuhl DE, Phelps ME 374, 456

Metter EJ, s. Kuhl DE 374, 380, 383, 384, 385, 386, 387, 389, 399, 452

Metter EJ, s. Riege WH 374,461 Metter RJ, s. Hawkins RA 344,

374, 399, 447 Metwally S, Coenen HH, Stocklin

G 75,112 Metwally S, s. Coenen HH 55, 56,

75,78, 104 Metz CE, Beck RN 274, 306 Metz CE, s. Chen CT 256,257,

297 Metz CE, s. Tretiak OJ 285, 312 Metzger JM, s. Ter-Pogossian MM

328, 330, 338, 465 Mey M, s. Guzzardi R 427,447 Meyer E, Yamamoto YL 365,

456 Meyer E, s. Roland PE 364, 374,

461 Meyer E, s. Thompson CJ 184,

186, 205, 235, 311 Meyer E, s. Yamamoto YL 91,

117, 178,313,364,380,382,396, 468

Meyer G-J 43,44,45,97,98, 112 Meyer GJ, Hundeshagen H 320,

456 Meyer G-J, Osterholz A, Hundesha­

genH 43,44,45,112 Meyer GJ, Schober 0, Bossaller C,

Hundeshagen H 430, 457 Meyer GJ, Schober 0, Gielow P,

Hundeshagen H 197, 306,430, 433, 456

Meyer GJ, Schober 0, Hundeshagen H 71, 112, 201, 306, 320, 325, 350,402,430,456,457

Meyer G-J, s. Bossaller C 430, 439

Meyer G-J, s. Helmeke H-J 323, 325, 428, 448

Meyer G-J, s. Lauenstein L 350, 453

505

Meyer GJ, s. Schober 0 72,114, 201, 310, 350, 396, 399, 401, 426, 428, 429, 430, 431, 433, 462, 463

Meyer GJ, s. Tang DY 54, 115 Meyer HO, s. Nickles RJ 182, 205,

307 Meyer JS, s. Sakai F 390, 462 Meyniel G, s. Maublant J 213, 305 Mich TJ, s. Kuhl DE 174, 205, 304 Michael H, s. Laufer P 78, 79, 110 Micheels P A, s. Brodie JD 394,

439 Michel B, s. Gastaut JL 390, 446 Mies G, Paschen W, Hossmann

KA 375,457 Milam HL, s. Patronas NJ 399,

458 Milazzo JP, s. Bozzo SR 160,295 Miller AJ, s. Stephens LD 147 Miller EL, s. Gindi GR 199,273,

299 Miller ER, s. Newell RR 149,307 Miller J, s. Mazziotta JC 368, 372,

456 Mills J, s. Condon B 202,221,272,

298 Milward RC, s. Bernard AD 176,

294 Milward RC, s. Feine U 177,299 Min HB, s. Cho ZH 198,206,220,

297 Minato K, s. Tamaki N 198,268,

311 Miniati M, s. Pistolesi M 427, 430,

459 Minturn MA, s. Herscovitch P 386,

448 Mintun MA, Raichle ME, Kilbourn

MR, Wooten GF, Welch MJ 338, 339, 354, 370, 457

Mintun MA, Raichle ME, Martin WRW, Herscovitch P 221, 306, 338, 339, 370, 457

Mintun MA, s. Powers WJ 376, 380, 383, 459

Mintun MA, s. Raichle ME 201, 309, 332, 334, 336, 460

Mintun MA, s. Schuster DP 325, 463

Mintun MA, s. Welch MJ 84,87, 117, 370, 467

Miraldi F, Chiro G di 159, 160, 306

Miraldi F, Chiro G di, Skoff G 160,306

Mirell SG, Hecht HS, Hopkins JM, Blahd WH 191,306

Missala K, s. Firnau G 370, 384, 444

Mitsutake A, s. Fukuyama T 407, 445

Mittelman A, s. Laughlin JS 146 Miura S, s. Hirose Y 195, 206, 220,

300 Miura S, s. Kanno I 189, 190,206,

302 Miura S, s. Uemura K 195,312

506

Miura Y, s. Hirose Y 195. 206, 220,300

Miura Y, s. Imahori Y 71, 109 Miura Y, s. Kanno I 189, 190,206,

302 Miura Y, s. Demura K 195,312 Miuras S, s. Takahashi K 336, 465 Mizusawa S. s. Takahashi K 336.

465 Modell HI, Graham MM 427, 457 Moerlein SM, Coenen HH 62, 112 Moerlein SM. Stocklin G 84,87,

112 Moerlein SM, Welch MJ 396, 457 Moerlein SM, Beyer W, Stocklin G

61,62.92, 112 Moerlein SM, Laufer p. Stocklin G,

Pawlik G, Wienhard K, Heiss W­D 84, 87, 92, 112

Moerlein SM, Mathis ChA, Bren­nan KM, Budinger ThF 62, 112

Moerlein SM, Stocklin G, Pawlik G. Wienhard K, Heiss W-D 92, 112

Moerlein SM, s. Coenen HH 56. 104

Moerlein SM. s. Coenen HH 60, 61, 63, 104

Moerlein SM, s. Stocklin G 92, 115 Monaham WG, s. Tilbury RS 40,

41,116 Monahan WG, Beattie JW, Laugh­

lin JS 2,306 Monahan WG, Beattie JW, Powell

MD. Laughlin JS 162,306 Monakow C von 382, 399, 457 Monma M, s. Ishiwata K 65. 92,

109 Monna M, s. Iwata R 69. 109 Moore AM, s. Cutler NR 387,

442 Moore AM, s. Duara R 374, 443 Moore FE, s. Jaszczak RJ 183.

205,301 Moore JW, s. Hamilton WF 321,

322, 364, 447 Moore ML, s. Murphy PH 183.

307 Moore RH, Alpert NM, Strauss

HW 221,306 Moore SC 197, 279, 282, 286, 288,

306 Moore SC, Brunelle JA, Kirsch

CM 286, 288, 306 Moore SC, s. Holman BL 336. 449 Moore S, s. Hill TC 366, 448 Moore WH, s. Watennan FM 124,

126, 147 Moretti JL, s. Lassen NA 220, 304,

453 Morf M, s. Wood SL 185, 271, 313 Morgan CG, Rellas JS, Corbett JR,

Kulkarni P, Devous MD, Parkey R W, Willerson JT, Lewis SE 410,457

Morgan M, s. Deanfield JE 417, 442

Morihisa JM, s. Lisi de 394, 455

Namenverzeichnis - Author Index

Morimoto K, s. Kobayashi M 200, 207,303

Morita R, s. Higa T 220. 300 Morselli PL, s. Loiseau E 390, 455 Moser EA, s. Bull D 220,221,296,

364, 440 Moss AA, s. Stark DD 432, 464 Moss S, s. Lenzi GT 380, 384, 454 Mosskin M, s. Bergstrom M 350.

438 Mosskin M, s. Ericson L 350, 363,

382, 396, 398, 400, 443 Most AS, Brachfield N, Gorlin R,

Wahren J 410, 457 Mostrom D, s. Blomquist G 64,

103,346,353,368,439 Moszynski M, Allemand R. Laval

M, Odru R, Vacher J 229,306 Moszynski M, Gresset C. Vacher J.

Odru R 189,306 Moszynski M, s. Gariod R 193,

228, 230, 235, 299 Moszynski M, s. Laval M 193.

206, 228, 229, 304 Motte J, s. Syrota A 416,465 Moyer BR, s. Budinger TF 176,

178,296 Mozley JM, s. McAffee JG 160,

161, 306 Msaki P, s. Axe1sson B 288, 294 Muehllehner G 162, 165, 171, 173,

189, 204, 205. 206, 306 Muehllehner G, Colsher JG 185.

186, 193, 224,306 Muehllehner G, Hashmi Z 164,

307 Muehllehner G, Wetzel RA 162.

249, 307 Muehllehner G, Atkins F, Harper

PV 173,307 Muehllehner G, Buchin MP, Dudek

JH 173, 234, 307 Muehllehner G, s. Colsher JG 191,

265,298 Mukai T, s. Higa T 220, 300 Mukai T. s. Tamaki N 192, 198,

268,311 Mullani NA 407,457 Mullani NA, Gould KL 407, 457 Mullani NA, Ficke DC, Ter-Pogos-

sian MM 185, 206, 307 Mullani NA, Goldstein RA. Gould

KL, Marani SK, Fisher DJ, O'Brien HAA Jr. Loberg MD 407,457

Mullani NA, Gould KL, Gaeta JM 192, 213, 307

Mullani NA, Higgins CS, Hood JT, Currie CM 179. 307

Mullani NA, Markham J, Ter-Po­gossian MM 185,206,228,307

Mullani NA, Wong WH, Hartz R, Yerian K, Philippe EA, Gaeta JM, Gould KL 201, 235, 307

Mullani NA, Wong WH, Hartz RK, Yerian K, Philippe EA, Gould KL 193,206,307

Mullani NA, s. Goldstein RA 405, 407,446

Mullani NA, s. Hoffman EJ 172, 173, 205, 235, 300

Mullani NA, s. Phelps ME 170, 223, 308

Mullani NA, s. Ter-Pogossian MM 170,171,175,178,179,191,195, 197, 205, 206, 229, 235, 311

Mullani NA, s. Wong WH 228, 313

Mullani N, s. Gould KL 447 Muller JA, s. Schober 0 72, 114,

350, 433, 463 Muller St, Creutzig H, Hundeshagen

H 427,457 Muller St, s. Schober 0 426, 428,

430,462 Muller S, s. Schober 0 201, 310 Muller-Platz CM, Kloster G, Stock­

lin G 76, 112 Muller-Platz C, s. Kloster G 66,

109 Muller-Platz C, s. Knust EJ 58,

110 Muller-Schauenburg W, s. Feine D

177,299 Munari C, s. Baron JC 370, 393,

437 Mura Y, s. Ishiwata K 92,109 Murakami M, s. Ishiwata K 90,

109 Murakami M, s. Takahashi K 336,

465 Murayama H. Nohara N, Tanaka

E. Hayashi T 195, 307 Murayama H, s. Nohara N 187,

199, 206. 307 Murayama H, s. Takami K 199,

206, 235, 310 Murayama H, s. Tanaka E 265,

282, 285, 311 Murphy PH, Thompson WL,

Moore ML. Burdine JA 183, 307

Murphy PH, s. Burdine JA 183, 296

Murphy PH, s. Jaszczak RJ 176, 177, 183,205,301

Murray JF, s. Simon DS 427, 463 Myers MJ, Buseman Sokole E,

Bakker J de 221, 272, 307 Myers MJ, s. Jarritt PH 183.301 Myers WG 38, 39, 112, 404, 457 Myers WG, Bigler RE, Benua RS,

Graham MC, Laughlin JS 307 Myers WG, Bigler RE, Buena RS,

Graham MC 433, 457 Myers WG, Bigler RE, Graham

MC 457 Myers WG, s. Laughlin JS 433,

453

Nagele S, s. Ballard F 408, 436 Niigren K, Ragnarsson D, Lang­

strom B 72, 112

Nagren K, s. Bergstrom M 71, 103, 356, 363, 397, 399, 438

Nagren K, s. Langstrom B 38, 52, 110

Nagren K, s. Svard H 115 Nahmias C, Firnau G, Garnett ES

307 Nahmias C, Garnett ES, Firnau G,

Lang A 384, 457 Nahmias C, Kenyon DB, Garnett

ES 195,206,307 Nahmias C, s. Garnett ES 74, 107,

370, 371, 384, 385, 445 Nahmias C, s. Kouris K 266, 304 Nahmias C, s. Leenders KL 370,

454 Naimark A, s. West JB 429, 467 Nair PV, s. Bush H 433,440 Najafi A, s. Barrio JR 69, 102 Najafi A, s. Henze E 412,424,448 Najafi A, s. Schon HR 410,419,

463 Nakagaki 0, s. Fukuyama T 407,

445 Nakajima M, s. Ogawa K 270, 307 Nakamura M, s. Fukuyama T 407,

445 Nakase S, s. Takami K 199,206,

235, 310 Nakatsuka I, s. Saji H 84, 87, 114 Nalcioglu 0, Cho ZH, Lou RY

185,307 Nalcioglu 0, s. Cho ZH 180,297 Namishi H, s. Takahashi K 336,

465 Naparstek A, s. Herman GT 244,

254, 255, 300 Napoleon F, s. Lockwood AH 356,

365,455 Napoli C, s. MacIntyre WJ 186,

187, 198,206,305 Naquet R, s. Maziere B 84, 87,

111,370,416,456 Naquet R, s. Maziere M 88, 111 Nardini M, s. Fazio F 364, 444 Naritomi H, s. Sakai F 390, 462 Nash WW, s. Marshall RC 413,

455 Nassi M, Brody WR, Medoff BP,

Macovski A 272, 307 Natarajan TK, s. Strauss HW 403,

464 Navone J, s. Friedman AM 61, 84,

107 Nechvatal G, s. Nowotnik DP 336,

457 Neely JR, Rovetto MJ, Oram JF

412, 415, 457 Neirinckx R, s. Biersack HJ 390,

438 Neirinckx R, s. Lambrecht RM 45,

46,48,110 Neirinckx RD, Lambrecht RM,

Wolf AP 47, 112 Neirinckx RD, s. Ell PJ 336, 443 Neirinckx RD, s. Nowotnik DP

336,457

Namenverzeichnis - Author Index

Neirinckx RD, s. Sharp PF 366, 463

Nelson T, Kaufman EE, Sokoloff L 340,457

Nelson WR, s. Del Guerra A 200, 206, 238, 298

Nelson WR, s. Perez-Mendez V 200,308

Nentwig C, s. Jordan K 166, 302 Nerdrum H-J, s. Skretting A 135,

147 Nerlich ML, s. Creutzig H 427,

441,442 Nestor OH, Huang CY 169, 178,

204,307 Neundorfer B 393, 457 Nevelling M, s. Bewermeyer H 383,

438 Newbery GR, s. Dyson NA 366,

426, 443 Newell RR, Saunders W, Miller

ER 149,307 Newiger H, s. Jordan K 229, 235,

236, 237, 302 Newmark ME, s. Theodore WH

391,466 Newskham LGS, s. Ball WC Jr

425, 436 Nichols AB, Cochavi S, Hales CA,

Beller GA, Strauss HW 185, 307

Nickles RJ, Meyer HO 182,205, 307

Nickles RJ, Daube ME, Ruth TJ 21,29

Nickles RJ, Hichwa RD, Daube ME, Hutchins GD, Congdon DD 48,112

Nickles RJ, s. Celesia GG 336, 364, 383, 441

Nickles RJ, s. Gatley SJ 89, 107 Nickles RJ, s. Holden JE 89, 108,

364,449 Nickles RJ, s. Koeppe RA 89, 110,

334, 364, 452 Nickles RJ, s. Madsen MT 364,

455 Nickles RJ, s. Shaugnessy WJ 45,

114 Nickoloff EL 100, 112 Nieweg OE, Beekhuis H, Paans

AMJ, Pier DA, Vaalburg W, Wel­leweerd J 431, 457

Nieweg OE, Piers DA, Beekhuis H, Paans AMJ, Welleweerd J, Vaal­burg W, Woldring MG 431,457

Nieweg OE, s. Beekhuis H 431, 437

Nilsson JLG, s. Ehrin E 64,65,86, 87, 106, 345, 443

Nilsson L, s. Blomquist G 64, 103

Nilsson L, s. Widen L 394, 467 Nilsson SO, s. Ehrin E 64, 65,

106 Noelpp V, s. Binswanger RO 323,

325, 426, 439

507

Nohara N, Tanaka E, Tomitani T, Yamamoto M, Murayama H, Suda Y, Endo M, Iinuma T, Ta­teno Y, Shishido F, Ishimatsu K, Veda K, Takami K 187, 199, 206,307

Nohara N, s. Murayama H 195, 307

Nohara N, s. Takami K 199, 206, 235, 310

Nohara N, s. Tanaka E 195,265, 311

Nohr ML, s. Budinger TF 165,296 Nolan MF, s. Chinard FP 323,

428,441 Nolte LW, s. Beck JW 197,294 Nomura H, s. Bergman SR 407,

424, 438 Nonaka C, s. Hiraiwa M 383,448 Noordhuis P, s. Visser GWM 90,

116 Nordman E, s. Paul R 434, 458 Northcliff LC, Shilling RF 12, 29 Norton EF, s. Fowler JS 84,87,

107,444 Nowotnik DP, Canning LR, Cum­

ming SA, Harrison RC, Highley B, Nechvatal G, Pickett RD, Piper JM, Bayne VJ, Forster AM, Weisner PS, Neirinckx RD 336, 457

Nowotnik DP, s. Ell PJ 336,443 Nowotny R, s. Grabmayr P 18,29 Nozaki T, Tanaka Y, Shimamora

A, Karasawa T 112 Nuwer M, s. Engel J Jr 390,391,

443 Nyary I, s. Kuhl DE 171, 304 Nyerges AM, s. Crane PO 441 Nyhan WL, s. Bush H 433, 440

Ober BA, s. Friedland RP 202, 299, 386, 387, 445

Oberdorfer F, Crouzel C, Comar D 58, 112

Oberdorfer F, s. Helus F 89, 108 Oberle PO, s. Chaplin SB 366, 441 O'Brain HA Jr, s. Yano Y 178,

313 O'Brien HAA Jr, s. Mullani NA

407,457 O'Brien HA, s. Goldstein RA 405,

407,446 O'Brien HA, s. Grant PM 404, 447 O'Brien HA, s. Katzenellenbogen

JA 61, 82, 109 O'Brien HA, s. Selwyn AP 406,

407,417,463 O'Brien HA, s. Wilbur DS 62, 117 O'Brien HA, s. Yen C-K 356,363,

396,468 O'Connor CM, s. Patronas NJ 398,

458 O'Connor M, s. Gur RC 393, 447 Odori T, s. Higa T 220, 300 Odru R, s. Laval M 229, 305

508

Odru R, s. Moszynski M 189,229, 306

Oeser H, s. Wegener OH 428, 467 Oestern H-J, s. Sturm JA 427,464 Ogart AE, s. Yano Y 178,313 Ogawa K, Nakajima M, Yuta S

270,307 Ogren S-O, s. Ehrin E 86,87,106 O'Hara KT, s. Hamala JR 344,

447 Ohgushi A, s. Takami K 199, 206,

235,310 Ohrui H, s. Tada M 71, 115 Okada Rd, Elmaleh D, Werre GS,

Strauss HW 347,457 Okajima K, s. Takami K 199,206,

235, 310 Okerlund M, s. Kaufman L 185,

302 Okuno M, s. Saji H 84,87,114 Oldendorf SZ, s. Oldendorf WH

321, 399,458 Oldendorf WH 340, 348, 457, 458 Oldendorf WH, Szabo J 348, 458 OIdendorf WH, Kitano M, Shimizu

S, OIdendorf SZ 321, 399, 458 OIdendorf WH, s. Crane PO 441 Oldendorf WH, s. Pardridge WM

63, 112, 344, 458 Oldendorf WH, s. Winchell HS

336,468 Oldfield E, s. Di Chiro G 202,298,

398,442 O'Leary DH, Hill TC, Lee RGL,

Clouse ME, Holman BL 220, 307

O'Leary DH, s. Hill TC 366, 448 Oliveira L, s. Megnan M 427,456 Olsson L, s. Bohm C 390, 439 Opie LH 417,458 Opie LH, Owens P, Riemersma

RA 422,458 Oppenheim BE 253,259,260,269,

270, 289, 307, 308 Oram JF, s. Neely JR 412,415,

457 Orcutt G, s. Carroll LR 180, 200,

296 Ore A, Powell JL 224, 308 Orleanda N, s. Keyes JW Jr 176,

178, 205, 303 Orr JS 323, 364, 458 Ortendahl D, s. Del Guerra A 196,

200, 206, 298 Ortendahl D, s. Kaufman L 185,

302 Osamu I 201, 308 Osterholz A, s. Meyer G-J 43, 44,

45,112 Ostertag H, s. Knapp WH 348,

416, 422, 435, 451, 452 Ott RJ, Bateman JE, Flesher AC,

Flower MA, Leach MO, Webb S, Khan 0, McCready VR 200, 308

Ott RJ, Flower MA, Khan 0, Ka­lirei T, Webb S, Leach MO, McCready VR 202, 268, 308

Namenverzeichnis - Author Index

Ott RJ, s. Webb S 198, 202, 313 Otto CA, Brown LE, Wieland PM,

Beierwaltes WH 79, 112 Otto CA, Lee H, Mangner TJ, Wie­

land DM 63,80,112 Otto CA, s. Kabalka GW 79,80,

109 Owens P, s. Opie LH 422, 458

Paans AMJ, s. Nieweg OE 431, 457

Paans AMJ, s. ReifTers S 72,74, 113

Pabst HW, s. Schon RH 77, 114 Padgett HC, s. Barrio JR 348, 437 Padgett HC, s. Krivokapich J 405,

413,452 Padovan R, s. Tarle M 63, 116 Paganow JV, s. Turner DA 174,

312 Pagni PG. s. Kabalka GW 62,109 Paillotin G, s. Syrota A 88,115,

353, 416, 465 Palmer AJ, Widdowson DA 81,

112 Palmer AJ, Clark JC, Goulding

RW 81,112 Palmer AJ, s. Clark JC 46, 104 Palmer AJ, s. Goulding R W 64,

75, 108 Palmer AJ, s. Leenders KL 370,

454 Palmer AJ, s. Rhodes CG 398,399,

461 Palmer AJ, s. Wollmer Per 431,

468 Palmer T, s. Wise RJS 375,377,

380,468 Pang JA, Burtland RJA, Brooks N,

Catell M, Geddes DM 427,458 Pang SC. Genna S 219,288,308 Pang SC, s. Genna S 198,299 Pantano P, Baron JC, Crouzel C,

Collard P, Sirou P, Samson Y 320,458

Pantano P, Baron JC, Lebrun-Gran­di€:, Duquesnoy N, Bousser MG, Comar D 374, 458

Pantano P, s. Baron JC 366, 367, 380,437

Paraf A, s. Syrota A 71, 115,433, 434,465

Pardridge WM 344, 356, 458 Pardridge WM, Oldendorf WH 63,

112,344,458 Pardridge WM, s. Crane. PO 441 Parisi JE, s. Cutler NR 387,442 Park CR, Crofford OB, Kono T

412,458 Park CR, s. Abumrad NA 346,

435 Parker H, s. Winchell HS 336, 468 Parker JA, Beller BA, Hoop B, Hol­

man BL, Smith TW 364,407, 458

Parker JA, s. Brownell GL 295

Parker RG, s. Hawkins RA 356, 396,447

Parker RP, s. Flower MA 188,299 Parker RP, s. Wilson BC 273,313 Parker W, s. Colonomos M 10,29 Parkey RW, s. Kulkarni PV 80,

110 Parkey RW, s. Lewis SE 193,305 Parkey RW, s. Morgan CG 410,

457 Parks NJ, Krohn KA 41, 112 Parks NJ, Peek NF, Goldstein E

41, 112 Parodi 0, Schelbert HR, Schwaiger

M, Hanssen H, Selin C, Hoffman EJ 420,458

Parodi 0, Schwaiger M, Krivoka­pich J, Schelbert HR 420,458

Partain CL, s. Hubner KF 71,108, 399, 450

Partain CL, s. Pickens DR 189, 308

Pascal 0, Syrota A, Berger G, Sous­saline F, Huchon GJ. Grandory B, Marsac J 427,431,458

Pascal 0, s. Syrota A 370,427, 465

Paschen W, s. Mies G 375, 457 Pate BD, s. Adam MJ 56, 62, 69,

102 Pate BD, s. Caine DB 384, 440 Pate HR, s. Susskind H 427,465 Patel M, s. Welch MJ 467 Patlak CS, s. Blasberg RG 356,

439 Patlak CS, s. Pettigrew KE 344,

458 Patlak CS, s. Sokoloff L 64, 115 Patlak C, s. Smith CB 71, 114, 348,

350, 399, 464 Patronas NJ, Di Chiro G, Brooks

RA, DeLaPaz RL, Kornblith PL, Smith LH, Rizzoli HV, Kessler RM, Manning RG, Channing M, Wolf AP, O'Connor CM 398, 458

Patronas NJ, Di Chiro G, Kufta C, Bairamian D, Kornblith DL, Si­mon R, Larson SM 398, 458

Patronas NJ, Di Chiro G, Smith BH, DeLaPaz RL, Brooks RA, Milam HL, Kornblith PL, Baira­mian D, Mansi L 399, 458

Patronas NJ, s. Di Chiro G 202, 298, 396, 398, 399, 442

Patronas NJ, s. Foster NL 387, 389,444

Patronas NJ, s. Grimes AM 387, 447

Patronas N, s. Mansi L 385, 455 Patronas N, s. Theodore WH 391,

393, 466 Patten M, s. Critchley M 428, 442 Patterson HW, Thomas RH 121,

122, 146 Patton DD, s. Feinendegen LE 64,

106

Patton J, Brill AB, Erickson J, Cook WE, Jonston RE 160,308

Patton JA, Brill AB, King PH 160, 308

Patton JA, Price RR, Brill AB, Pehl R 175,205,308

Patton JA, Price RR, Pickens DR, Brill AB 240, 308

Patton JA, Price RR, Rollo FD, Brill AB, Pehl RH 175,308

Patton JA, s. Pickens DR 189,272, 308

Patton JA, s. Rollo FD 188, 272, 309

Paul J, s. Stark H 247,310 Paul R, Ahonen A, Roeda D, Nord-

man E 434, 458 Paul SJ, s. Malsky PM 407,455 Paulson 0, s. Lassen NA 191, 304 Paulson OB, s. Henriksen L 188,

300 Paulson OB, s. Lassen NA 220,

304,453 Pavia D, s. Skort MD 427, 463 Pawlik G, s. Coenen HH 86,87,

104 Pawlik G, s. Gjedde A 345, 446 Pawlik G, s. Heiss WD 344, 363,

368, 372, 374, 379, 380, 381, 382, 383, 389, 393, 399, 448

Pawlik G, s. Herholz K 448 Pawlik G, s. Usen HW 396, 450 Pawlik G, s. Moerlein SM 84,87,

92, 112 Pawlik G, s. Stocklin G 92, 115 Pawlik G, s. Wienhard K 344,387,

399,467 Pecht MM, s. Alker D 55, 102 Peck A, s. Rosen WG 389, 461 Peck A, s. Terry RD 386, 466 Peek NF, s. Parks NJ 41, 112 Pehl RH, s. Patton JA 175,308 Pehl R, s. Patton JA 175, 205, 308 Pelc NJ, Chesler DA 209,308 Pelc NJ, s. Chesler DA 274, 297 Pellegrini N, s. Pistolesi M 427,

459 Penin H, s. Biersack HJ 390, 438 Peres A 272, 308 Perez-Mendez V, Schwartz G, Nel­

son WR, Bellazini R, Del Guerra A, Massai MM, Spandre G 200, 308

Perez-Mendez V, s. Chang LT 174, 271,297

Perez-Mendez V, s. Chu D 171, 297

Perez-Mendez V, s. Del Guerra A 196, 200, 206, 298

Perez-Mendez V, s. Kaplan SN 166,302

Perez-Mendez V, s. Tam KC 182, 185, 272, 311

Perl W, Effros RM, Chinard FP 327,458

Perl W, Lassen NA, Effros RM 328,458

Namenverzeichnis - Author Index

Perl W, s. Lassen NA 321, 322, 327, 328, 329, 453

Perlan JM, s. Herscovitch P 333, 383,448

Perlman JM, Herscovitch P, Kreusser KL, Raichle ME, Volpe JJ 383,458

Perlman JM, s. Volpe JJ 383,466 Perlmutter JS, Raichle ME 384,

458 Perlmutter JS, s. Fox PT 390, 444 Perlmutter MM, s. Beeley P A 66,

102 Perloff JK, DeLeon AC Jr, Doherty

D 424,458 Perl<;>ff JK, Henze E, Schelbert HR

424, 426, 458 Perloff JK, s. Henze E 413,448 Perri cos DC, s. Belkas HP 10, 29 Persson A, s. Sedvall G 394, 463 Peters JM, s. Chevigne M 407,441 Peters J-M, s. Del Fiori G 45, 105 Peters JM, s. Raets D 422, 460 Peters TM, s. Bates RHT 249, 250,

294 Peterson RB, s. Brown BG 405,

439 Petry NA, s. Coleman RE 220,297 Petry N, s. Drayer B 220, 298, 370,

443 Pettigrew KD, s. Sokoloff L 64,

115 Pettigrew KE, Sokoloff L, Patlak

CS 344,458 Pettigrew K, s. Smith CB 71, 114,

348, 350, 399, 464 Petzold G, Coenen HH 61, 75, 112 Petzold G, s. He Youfeng 61, 108 Pew CL, s. Ku D 407,452 Phelps ME 175, 192, 241, 264, 308,

342, 399, 459 Phelps ME, Barrio JR, Huang SC,

Keen RE, Chugani H, Mazziotta JC 71,113

Phelps ME, Barrio JR, Huang SC, Keen RE, Chugani H, Mazziotta JC 348, 350, 369, 399, 402, 459

Phelps ME, Hoffman EJ, Coleman RE, Welch MJ, Raichle ME, Weiss ES, Sobel BE, Ter-Pogos­sian MM 173, 308, 320, 459

Phelps ME, Hoffman EJ, Huang SC, Kuhl DE 180,197,308

Phelps ME, Hoffman EJ, Huang SC, Ter-Pogossian MM 171, 224,308

Phelps ME, Hoffman EJ, Kuhl'DE 241, 242, 308

Phelps ME, Hoffman EJ, Mullani NA, Ter-Pogossian MM 170, 223, 308

Phelps ME, Hoffman EJ, Raybaud C 365,459

Phelps ME, Hoffman EJ, Selin CE, Huang SC, Robinson G, Mac­Donald N, Schelbert HR, Kuhl DE 340, 396, 412, 413, 459

509

Phelps ME, Huang SC, Hoffman EJ, Kuhl DE 185,308, 320, 366, 428, 459

Phelps ME, Huang SC, Hoffman EJ, Plummer D, Carson R 197, 223, 236, 274, 275, 308

Phelps ME, Huang SC, Hoffman EJ, Selin C, Kuhl DE 365, 372, 380, 459

Phelps ME, Huang SC, Hoffman EJ, Selin CE, Sokoloff L, Kuhl DE 64,113,320,342,366,368, 428,459

Phelps ME, Huang SC, Mazziotta JC, Hawkins RA 344, 459

Phelps ME, Mazziotta JC, Huang SC 369, 372, 459

Phelps ME, Mazziotta JC, Kuhl DE 372, 373, 459

Phelps ME, Mazziotta JC, Schelbert HR 459

Phelps ME, Mazziotta JE, Baxter L, Gerner R 394, 459

Phelps ME, s. Barrio JR 72, 74, 102, 348, 437

Phelps ME, s. Baxter LR 394, 395, 437

Phelps ME, s. Benson DF 387, 388,438

Phelps ME, s. Chugani HT 441 Phelps ME, s. Engel J Jr 390,391,

393,443 Phelps ME, s. Gould KL 417,446 Phelps ME, s. Grubb RL 447 Phelps ME, s. Hawkins RA 344,

356, 374, 385, 386, 396, 399, 447, 448

Phelps ME, s. Henze E 71, 108, 410, 412, 415, 416, 422, 424, 448

Phelps ME, s. Hoffman EJ 172, 173, 178, 185,189, 191, 197, 199, 200,201, 205, 206, 223, 227, 235, 266,287,289,292,293,300,301, 410, 449

Phelps, ME, s. Huang SC 185, 191, 197,264,265,276,279,281,301, 324, 331, 333, 338, 342, 344, 352, 365, 367, 407,413,449

Phelps ME, s. Krivokapich J 405, 413,452

Phelps ME, s. Kuhl DE 174, 187, 198, 304, 366, 380, 383, 384, 385, 386,390,391,392,399,452

Phelps ME, s. Marshall RC 413, 422, 455

Phelps ME, s. Mazziotta JC 82, 83, 111,191,293,306,363,364,365, 366, 368, 369, 372, 373, 375, 376, 380, 385, 390, 391, 456

Phelps ME, s. Metter EJ 374,389, 456

Phelps ME, s. Raichle ME 368, 460

Phelps ME, s. Ratib 0 198,309, 413,460

Phelps ME, s. Reivich M 368, 372, 460

510

Phelps ME, s. Ricci AR 195, 309 Phelps ME, s. Riege WH 374,461 Phelps ME, s. Schelbert HR 187,

189,309, 404, 405,410,412,417, 418,419, 422, 462

Phelps ME, s. Schon HR 201,310, 410, 419, 463

Phelps ME, s. Schwaiger M 413, 419,421,463

Phelps ME, s. Ter-Pogossian MM 170,171,172,175,205,311

Phelps ME, s. Tillisch J 422, 466 Phelps ME, s. Weiss ES 77,78,

117, 347, 410, 412, 420, 467 Phelps ME, s. Williams CW 313 Phelps ME, s. Wisenberg G 404,

468 Phelps M, s. Reivich M 64,113 Philippe EA, s. Mullani NA 193,

201,206, 235, 307 Philippe EA, s. Wong WH 228,

313 Phillips L, Wray V 71, 113 Piacentini M, s. Bellini S 283, 284,

285,294 Pichat L, s. Mestelan G 64,65, 112 Pickar D, s. Lisi de 394, 455 Pickens DR, Price RR, Ericson JJ,

Patton JA, Partain CL, Rolle FD 189,308

Pickens DR, Price RR, Patton JA, Erickson JJ, Rollo FD, Brill AB 189, 272, 308

Pickens DR, s. Patton JA 240,308 Picket RD, s. Ell PJ 336, 443 Pickett RD, s. Nowotnik DP 336,

457 Pickett RD, s. Sharp PF 366, 463 Pier DA, s. Nieweg OE 431, 457 Pierce CD, s. Brown BG 405, 439 Piers DA, s. Nieweg OE 431, 457 Pike VW, Eakins MN, Allan RM,

Selwyn AP 78, 90, 113 Pike VW, Eakins MN, Allan TM,

Selwyn AP 414, 459 Pike VW, Horlock PL, Brown C,

Clark JC 90, 113 Pike VW, s. Allan RM 436 Pike VW, s. Ehrin E 88, 106 Pike VW, s. Jones AKP 370,450 Pike VW, s. Luthra SK 88,111 Pike VW, s. Wollmer Per 431,468 Pike V, s. Selwyn AP 404,417,463 Pike V, s. Selwyn AP 414,422,463 Pike YW, s. Turton DR 320, 321,

466 Piney C, s. Townsend D 271,312 Piper JM, s. Nowotnik DP 336,

457 Pistolesi M, Giuntini C 430, 459 Pistolesi M, Miniati M, Ghelarducci

L, Mazzuca N, Giuntini C, Tac­cini E, Renzoni G, Pellegrini N, Gilardi MC, Gerundini P, Fazio F 427,459

Pistolesi M, Miniati M, Ravelli V 430,459

Namenverzeichnis - Author Index

Pitt B, s. Rizi HR 213, 309 Pitt B, s. Strauss HW 403, 464 Pitt B, s. Weich HF 405, 467 Plenevaux A, Cantineau R, Guil-

laume M, Christians L, Tihange G 76,113

Plum F, s. Lockwood AH 435,455 Plummer D, s. Baron JC 380, 436 Plummer D, s. Hoffman EJ 197,

206, 223, 293, 300 Plummer D, s. Mazziotta JC 191,

293, 306 Plummer D, s. Phelps ME 197,

223, 236, 274, 275, 308 Plummer D, s. Ricci AR 195,309 Plummer D, s. Soussaline F 370,

464 Plummer D, s. Syrota A 71, 115,

185,310,433, 465 Pocidalo JJ, s. Syrota A 91,115,

372, 382, 465 Poe ND 405, 459 Poe ND, Robinson GD, Graham

LS, MacDonald NS 77,113 Poe ND, Robinson GD Jr, Graham

LS, MacDonald NS 408, 459 Poe ND, Robinson GD Jr, Zielinski

FW, Cabeen WR Jr, Smith JW, Gomes AS 408, 459

Poe ND, Robinson GD, MacDon-ald NS 77,78, 113

Pohost GM, s. Cochavi S 423, 441 Pohost GM, s. Khaw BA 423,451 Pokrupa RP, s. Yamamoto YL 91,

117, 382, 468 Polcyn RA, s. Holden JE 64, 108 Polcyn RE, s. Celesia GG 336, 364,

365, 380, 383, 441 Polcyn RE, s. Holden JE 89, 108,

364, 449 Polcyn RE, s. Koeppe RA 89, 110,

334, 364, 452 Politte DG, Snyder DL 255,256.

257, 262, 263, 308 Politte DG, s. Snyder DL 257,262,

310 Poltorak A, s. Jarden JO 396,450 Poncin-Lafitte Mle, s. Lassen NA

453 Porter J, s. Kawana M 403,451 Porter RJ, s. Theodore WH 391,

466 Porter SJ, s. Theodore WH 393,

466 Portnoy Z, s. Lavy S 390, 454 Posner JB, s. Jarden JO 396, 450 Possa M, s. Fazio F 364, 444 Potocki JF, s. Ehrenkaufer RE 48,

66, 67, 68, 106 Powell JL, s. Ore A 224, 308 Powell MD, s. Monahan WG 162,

306 Powers SR, s. Bing RJ 408, 439 Powers WE, s. Ter-Pogossian MM

328, 364, 366, 465 Powers WJ, Raichle ME 375, 376,

459

Powers WJ, Grubb RL Jr, Baker RP, Mintun MA, Raichle ME 376, 380, 383, 459

Powers WJ, Grubb RL Jr, Darriet D, Raichle ME 376, 380, 459

Powers WJ, Martin WR, Hersco­vitch P 376, 459

Powers WJ, Martin WR, Hersco­vitch P, Raichle ME, Grubb RL 376,459

Poyhonen L, s. Karlsson H-E 135, 146

Pozilli C, s. Lammertsma AA 324, 331, 374, 397, 398, 453

Pozzili C, s. Frackowiak RSJ 388, 389,445

Pozzilli C, s. Frackowiak RSJ 388, 389,445

Prasad A, s. Dejesus OT 87, 105 Pratt JJ, s. Vaalburg W 81,116 Pratt TA, s. Amis TC 427,436 Pratt T, s. Selwyn AP 463 Prenant Ch, s. Maziere M 88, 111 Prenant C, s. Berger G 52, 72, 81,

87, 88, 97, 103, 370, 427, 431, 438

Prenant C, s. Maziere M 84, 88, 111

Prenant C. s. Syrota A 416,465 Prenet C, s. Syrota A 416,465 Preziosi TJ, s. Frost JJ 371, 384,

445 Price D, s. Chu D 297 Price LR 169. 170, 178, 184, 205,

308,309 Price RR, s. Patton JA 175, 205,

240,308 Price RR, s. Pickens DR 189,272,

308 Prichard H, s. Critchley M 428,

442 Pride NB, s. Wollmer Per 431,

468 Printz H, s. Friedrich W 145 Printz H, s. Sauerrnann PF 121,

124, 125, 131, 147 Prinzmetal M, Corday E, Bergman

HC, Schwartz L, Spritzler RJ 403,459

Profant M, s. Vyska K 344, 345, 466

Prusiner SB, s. Friedland RP 386, 445

Puey EG de, s. Burdine JA 183, 296 .

Purvis JT, s. Hubner KF 71, 108, 399,450

Qaim SM 32,113 Qaim SM, Stocklin G 32, 47, 94,

113 Qaim SM, s. Blessing G 45, 46, 48,

94,103 Quaglia L, s. Chevigne M 407, 441 Quaglia L, s. Del Fiori G 45, 105 Quaglia L, s. Raets D 422, 460

Ra JB, Cho ZH 209,309 Ra JB, Lim CB, Cho ZH, Hilal SK.

Correll J 209,309 Ra JB, s. Cho ZH 191, 206, 209,

232, 235, 265, 297 Rabi NA, s. Van Havar D 65,116 Radel A, s. Bewermeyer H 383,

438 Radeka V, s. Robertson JS 155,

178,309 Radon J 243, 309 Raets D, DelFiore G, Quaglia L,

Peters JM, Lamotte D, deLand­sheere C, Rogo P 422. 460

Rafter JJ, s. Washburn LC 433, 467

Ragnarsson U, s. Langstrom B 72, 110

Ragnarsson U, s. Niigren K 72, 112

Raichle ME 338, 372, 383, 407, 460 Raichle ME, Eichling JO, Straatman

MG, Welch MJ, Larson KB, Ter­Pogossian MM 89, 113

Raichle ME, Eichling JO, Straatman MG, Welch MJ, Larson KB, Ter­Pogossian MM 332,367,374, 460

Raichle ME, Grubb RL, Higgins CS 355, 372, 460

Raichle ME, Larson KB, Phelps ME, Grubb RL, Welch MJ, Ter­Pogossian MM 368,460

Raichle ME, Martin WRW, Hersco­vitch P, Mintun MA, Markham J 201, 309, 332, 334, 336, 460

Raichle ME, Martin WRW, Hers­cowitch P, Kilbourn M, Welch MJ 334,460

Raichle ME, Welch MJ, Grubb RL Jr, Higgins CS, Ter-Pogossian MM, Larson KB 63; 113

Raichle ME, Welch MJ, Grubb RL Jr, Higgins CS, Ter-Pogossian MM, Larson KB 368,407,460

Raichle ME, s. Dischino DD 89, 105

Raichle ME, s. Eichling JO 320, 407, 443

Raichle ME, s. Fox PT 372,374, 390,418,444

Raichle ME, s. Grubb RL 380, 447

Raichle ME, s. Herscovitch P 201, 300, 332, 333, 334, 338, 386,407, 448

Raichle ME, s. Lauter JL 374, 454 Raichle ME, s. Martin WR 383,

456 Raichle ME, s. Mintun MA 221,

306, 338, 339, 354, 370, 457 Raichle ME, s. Perlman JM 383,

458 Raichle ME, s. Perlmutter JS 384,

458 Raichle ME, s. Phelps ME 173,

308, 320, 459

Namenverzeichnis - Author Index

Raichle ME, s. Powers WJ 375, 376, 380, 383, 459

Raichle ME, s. Reiman EM 394, 460

Raichle ME, s. Tewson TJ 46, 64, 100, 116, 370, 466

Raichle ME, s. Volpe JJ 383,466 Raichle ME, s. Welch MJ 84,87,

117, 370, 467 Rainwater JO, s. Vogel RA 184,

312 Ramachandran GN, Lakshminar­

ayanan AV 251,309 Ramachandran PC, s. Turner DA

174,312 Ramos M, Rosier H 425,427,460 Ramos MV, s. Turner DA 174,

312 Rand AL, s. Bergman SR 407,420,

424,438 Rand AL, s. Bergman SR 407,438 Rangayyan RM, Gordon R 267,

309 Rankowitz S, Robertson JS, Hihin­

botham W A, Rosenblum MJ 155, 156,309

Rapin J, s. Lassen NA 220, 304 Rapoport JL, s. Rumsey JM 395,

461 Rapoport SI 356, 460 Rapoport SI, Duara R, Horwitz B,

Kessler RM, Sokoloff L, Ingvar DH 374,460

Rapoport SI, s. Cutler NR 374, 387,442

Rapoport SI, s. Kessler RM 356, 451

Rapoport SI, s. Rumsey JM 395, 461

Raptou E, s. Strauss L 213, 310 Rasche A, s. Biersack HJ 213. 220,

294 Rassmussen MM, s. Reimer KA

420, 460 Rassow J 125, 127, 146 Rassow J, Hudepohl G, Maier E,

MeiBner P 146 Ratcheson RA, s. Grubb RL 380,

447 Ratib 0, Henze E, Hoffman E,

Phelps ME, Schelbert HR 198, 309

Ratib 0, Phelps ME, Huang S-C, Henze E, Selin CE, Schelbert HR 413,460

Rausch R, s. Engel J Jr 390, ,391, 393,443

Ravelli V, s. Pistolesi M 430,459 Ravert H, s. LaFrance ND 396,

398, 401, 453 Ravert HT, s. Bums HD 84,87,

104 Ravert HT, s. Dannals RF 84,87,

88,105 Ravert HT, s. Frost JJ 370, 371,

384,445 Ravert HT, s. Wong DR 374, 468

511

Ravert JJ, s. Wagner HN 336, 353, 370, 467

Raybaud C, s. Phelps ME 365, 459 Raynaud CE, s. Soussaline FP 191,

310 Raynaud C, s. Lassen NA 220,

304,453 Raynaud C, s. Soussaline FP 189,

197, 287, 310 Rayudo GYS, s. Atcher RW 404,

436 Reba RC, s. Eckelman WC 83, 88,

105, 106, 370, 443 Reba RC, s. Gibson RE 88, 107 Redvanly CS, s. Wolf AP 35, 117 Redvanly C, s. Lambrecht RM 49,

110 Redwanly CS, s. Wolf AP 24,30 Reed IS, s. Kwoh YS 252,255,304 Reed IS, s. Truong TK 255, 312 Reich T, s. Rusinek H 183, 189,

309 Reichert CM, s. Davis GC 92, 105 Reichmann K, s. Biersack HJ 202,

213.220,294,390.438 Reid A, s. Smith W 432, 464 Reidel G, s. Schon RH 77,114 Reidl JL, s. Lenzi GT 380, 384,

454 Reiffers S, Beerling-van der Molen

HD, Vaalburg W, Ten Hoeve W, Paans AMJ, Korf J, W oldring MG, Wynberg H 72, 74, 113

Reiffers S, Vaalburg W. Wiegman T. Wynberg H, Woldring MG 52,81,113

Reiffers S, s. Vaalburg W 41,42, 51, 72, 81. 116

Reiman EM, Raichle ME, Butler FK, Herscovitch P, Robins E 394,460

Reiman RE, Buena RS, Gelbard AS, Allen JC, Vomero JJ, Laugh­lin JS 460

Reiman RE, Huvos AG, Buena RS, Rosen G, Gelbard AS, Laughlin JS 435,460

Reiman RE, Rosen G, Gelbard AS, Buena RS. Laughlin JS 435, 460

Reiman RE, s. Gelbard AS 74, 107,415,416,435,446

Reiman RE, s. Laughlin JS 433, 453

Reiman RE. s. Lockwood AH 435, 455

Reiman RE, s. Sordillo PP 435, 464

Reimer KA, Lowe JE. Rassmussen MM, Jennings RB 420, 460

Reimer KA, s. Lett JT 454 Reindell H, s. Keul J 414 Reiner Chr. s. Bomer W 145 Reisberg B, s. Farkas T 387,444 Reisberg B, s. Ferris SH 374, 387,

444 Reisberg B, s. Leon MJ de 374,

386, 387, 454

512

Reischies FM, s. Hedde JP 198, 220,300

Reivich M 342, 460 Reivich M, Gur R 372, 460 Reivich M, Alavi A, Breenberg J,

Wolf A 341, 342, 372, 460 Reivich M, Cobbs W, Rosenquist

A, Stein A, Schatz N, Savino P, Alavi A, Greenberg J 372, 460

Reivich M, Gur R, Alavi A 372, 395,460

Reivich M, Kuhl D, Wolf A, Green­berg J, Phelps M, Ido T, Casella V, Fowler J, Hoffman E, Alavi A, Som P, Sokoloff L 64,113

Reivich M, Kuhl DE, Wolf A, Greenberg J, Phelps ME, Ido T, Casela V, Hoffman E, Alavi A, Sokoloff L 368, 372, 460

Reivich M, s. Alavi A 368, 387, 436

Reivich M, s. Farkas T 387, 394, 444

Reivich M, s. Gallagher BM 64, 67,107

Reivich M, s. Greenberg HJ 372, 447

Reivich M, s. Gur RC 372, 393, 447

Reivich M, s. Ido T 66,67,109, 368,450

Reivich M, s. Jones SC 331,332, 370, 450

Reivich M, s. Kuhl DE 165, 171, 174, 260, 304

Reivich M, s. Kushner M 383, 453 Reivich M, s. Sokoloff L 64, 115,

340, 341, 368, 464 Rellas JS, s. Morgan CG 410,457 Renaud L, Joy MLG, Gilday GL

273,309 Renfrew JW, s. Duara R 374,443 Renkin EM 331, 335, 363, 396, 460 Renzoni G, s. Pistolesi M 427,459 Rescigno A, Segre G 319,460 Rescigno A, s. Duncan CC 332,

443 Rescigno A, s. Lambrecht RM 318,

335, 363, 453 Reske SN, Sauer W, Machulla HJ,

Knust J, Winkler C 347, 460, 461

Reske SN, s. Biersack HJ 202,213, 220, 294, 438

Resnekov L, s. Harper PV 447 Resnekov L, s. Walsh WF 404,

405,417,467 Revenaugh JR, s. Dejesus OT 87,

105 Rey A, s. Baron JC 376, 377, 380,

436 Rey A, s. Samson Y 375, 462 Rhode CG, s. Wollmer Per 431,

468 Rhodes CG, Mac Arther CGC,

Swinburne AJ, Heather JD 325, 461

Namenverzeichnis - Author Index

Rhodes CG, Wise RJS, Gibbs JM, Frackowiak RSJ, Hatazawa J, Palmer AJ, Thomas DG, Jones T 398, 399, 461

Rhodes CG, Wollmer P, Fazio F, Jones T 191, 309, 325, 398,426, 428,461

Rhodes CG, s. Allan RM 407, 436 Rhodes CG, s. Fazio F 323, 426,

428, 444 Rhodes CG, s. Gibbs JM 376, 380,

446 Rhodes CG, s. Jones T 331, 336,

364, 366, 428, 450 Rhodes CG, s. Lammertsma AA

366, 397, 453 Rhodes CG, s. MacCarther CGC

427, 455 Rhodes CG, s. Spinks JT 435, 464 Rhodes CG, s. Swinburne AJ 465 Rhodes CG, s. Valind SO 427,466 Rhodes CG, s. Wise RJS 375, 377,

380, 468 Rhodes CG, s. Wollmer P 325,

429, 431, 468 Ribeiro P, s. Deanfield JE 417,

442 Ricci AR, Hoffman EJ, Phelps ME,

Huang SC, Plummer D, Carson R 195,309

Ricci AR, s. Hoffman EJ 185, 199, 235, 300, 301

Ricci AR, s. Kuhl DE 165, 174, 205, 260, 304

Rice KC, s. Channing MA 88, 104 Rich BH, s. Lathrop KA 41, 42,

110, 415, 453 Richards P 9, 29 Richards P, s. Goodman MM 80,

107 Richards P, s. Lebowitz E 403,454 Richards P, s. Susskind H 427,465 Riddle AC, s. Bracewell RN 159,

203, 251, 266, 267, 295 Riederer SJ, s. Chesler DA 252,

274,297 Riege WH, Metter EJ, Kuhl DE,

Phelps ME 374, 461 Riege WH, s. Hawkins RA 344,

374,399,447 Riege WH, s. Kuhl DE 374, 384,

385, 386, 387, 389,452 Riege WH, s. Metter EJ 374, 383,

389,456 Riege W, s. Mazziotta JC 385,456 Rieman RE, s. Gelbard AS 415,

416,446 . Riemersma RA, s. Opie LH 422,

458 Riese W 461 Rigo P, s. Chevigne M 407,441 Rijskamp A, s. Vaalburg W 41,42,

51,72, 116 Rikitake T 461 Rimland A, s. Langstrom B 38, 52,

110 Rintelman W, s. Alavi A 368,436

Rintelmann W, s. Greenberg HJ 372, 447

Ritchie JL, s. Williams DL 188, 189, 190, 221, 272, 313

Ritzl F, Kloster G, Coenen HH, Tisljar U, Stocklin G 75, 113

Ritzl F, s. Kloster G 64,75,109 Ritz! F, s. Szabo Z 325,465 Ritzl F, s. Tisljar U 75, 116 Ritz! F, s. Weinreich R 320,467 Rizi HR, Kline RC, Thrall JH, Be-

sozzi MC, Keyes JW Jr, Rogers WL, Clare J, Pitt B 213,309

Rizzoli HV, s. Patronas NJ 398, 458

Robb RA, s. Heffernan PB 272, 300

Robbins MS, s. Mertens J 63, 80, 111

Robbins SL, s. Malsky PM 407, 455

Roberts GW, Larson KB, Spaeth EE 328,461

Roberts R, s. Geltman EM 419, 420,446

Roberts S 399, 461 Roberts TR 95, 113 Robertson JS 333, 461 Robertson JS, Marr RB, Rosenblum

M, Radeka V, Yamamoto YL 155,178,309

Robertson JS, s. Bozzo SR 160, 295

Robertson JS, s. Rankowitz S 155, 156,309

Robertson JS, s. Yamamoto YL 178,313

Robertson JT, s. Hubner KF 71, 108, 399, 450

Robertson J, s. Rogers S 399, 461 Robertson SJ, s. Yamamoto YL

364, 380, 396, 468 Robertson-Tchabo EA, s. Duara R

374,443 Robins E, s. Reiman EM 394, 460 Robinson G Jr, s. Jones SC 331,

332, 370, 450 Robinson GD 78, 113 Robinson GD Jr, s. Poe ND 408,

459 Robinson GD Jr, s. Wisenberg G

404,468 Robinson GD, Lee A W 78, 113,

408,461 Robinson GD, s. Barrio JR 69, 102 Robinson GD, s. Poe ND 77,78,

113 Robinson GR, s. SchOn HR 410,

419, 463 Robinson G, s. Kushner M 383,

453 Robinson G, s. Phelps ME 340,

396, 412, 413, 459 Rocca F, s. Bellini S 283, 284, 285,

294 ROder E, s. Kloster G 88, 109 ROdier D, s. Kirsch CM 417,451

Roeda D, Westera G 39, 113 Roeda D, Crouzel C, Van Zanten

B 39,113 Roeda D, s. Baron JC 370, 393,

437 Roeda D, s. Berridge M 91, 103,

438 Roeda D, s. Paul R .434, 458 Roedler D, s. Kirsch CM 202, 213,

303 Roedler HD 135, 146 Roedler HD, s. Biill U 202, 213,

221,222,296,417,440 Rogers L, s. Koral KF 273, 303 Rogers S, Robertson J 399,461 Rogers S, s. Hiibner KF 71, 108,

399,450 Rogers WL, Clinthome NH, Hark­

ness BA, Koral KF, Keyes JW Jr 197, 206, 309

Rogers WL, Clinthome NH, Stamos J, Koral KF, Mayans R, Keyes JW Jr, Williams JJ, Snapp WP, Knoll GF 198,206,309

Rogers WL, Han KS, Jones LW, Beierwaltes WH 164, 309

Rogers WL, Koral KF, Mayans R, Leonard PF, Thrall JH, Brady TJ, Keyes JW Jr 188,309

Rogers WL, s. Borrello JA 191, 295

Rogers WL, s. Keyes JW Jr 176, 178, 182,205,303

Rogers WL, s. Koral KF 169, 184, 205, 263, 272, 273, 303

Rogers WL, s. Rizi HR 213, 309 Rogo P, s. Raets D 422, 460 Roland PE, Meyer E, Shibasaki T

374,461 Roland PE, Meyer E, Yamamoto

YL, Thompson CJ 364, 374, 461 Rolle FD, s. Pickens DR 189,308 Rollo FD, Patton JA 188, 272, 309 Rollo FD, s. Patton JA 175,308 Rollo FD, s. Pickens DR 189,272,

308 Roman M, s. Clark JC 46, 104 Rommer P, s. Lassen NA 187,304 Rommer P, s. Stokely EM 187,310 Roos A, Boron WF 356, 461 Roos JP, s. Visser FC 77, 116, 347,

466 Root J, Krohn K 1,29 Rootwe1t K, s. Skretting A 135,

147 Ropchan JR, s. Barrio JR 348,

437,461 Rose CP, Goresky CA 346,407,

461 Rose CP, Goresky CA, Bach GG

346, 407, 461 Rosen AD, s. Gur RC 372, 393,

447 Rosen G, s. Gelbard AS 435, 446 Rosen G, s. Laughlin JS 433, 453 Rosen G, s. Reiman RE 435,460 Rosen G, s. Sordillo PP 435, 464

Namenverzeichnis - Author Index

Rosen WG, Terry RD, Fuld PA, Kathman R, Peck A 389,461

Rosenbaum AA, s. Wong DR 374, 468

Rosenbaum AE, s. Frost JJ 370, 445

Rosenbaum AE, s. Inoue Y 370, 450

Rosenbloom SB, s. Wagner HN 84, 87, 116, 336, 353, 370,467

Rosenbloom S, s. Leon MJ de 374, 386, 387, 454

Rosenblum MJ, s. Rankowitz S 155, 156,309

Rosenblum M, s. Robertson JS 155, 178,309

Rosenfeld D, Macovski A 177, 309 Rosenquist A, s. Alavi A 368,436 Rosenquist A, s. Greenberg HJ

372,447 Rosenquist A, s. Reivich M 372,

460 Rosenquist AC, s. Bosley TM 383,

439 Rosenthal DJ, s. Anger HO 293 Rosenzweig DY, Hughes JMB,

Jones T 427, 461 Rosier DJ de, Klug A 161, 247,

309 Rosier H, s. Binswanger RO 323,

325, 426, 439 Rosier H, s. Ramos M 425,427,

460 Rosner B, s. Davis SM 374, 442 Rossler K 113 Rossler K, Lattke H, Mathias C, Al

Shukri LM, Vogt M 39, 113 Rossler K, Vogt M, Stocklin G 39,

113 Rothlin ME, Bing RJ 408,461 Rotrosen J, s. Brodie JD 394, 439 Rotrosen J, s. Wolfkin A 394,468 Rottenberg DA, Ginos JZ, Kearfott

KJ 91, 113,355,372,382, 461

Rottenberg DA, Ginos JZ, Kearfott KJ, Junck L, Dhawan V, Jarden 10 355, 356, 372, 382, 396, 461

Rottenberg DA, s. Ginos JZ 91, 107

Rottenberg DA, s. Jarden JO 396, 450

Rottenberg DA, s. Junck L 356, 450

Rottenberg DA, s. Kearfott KJ 201, 303, 355, 374, 451

Roucayrol JC, s. Bmnol J 177, 205,295

Rougemont D, Baron JC, Collard P, Bustany P, Comar D, Agid Y 384,461

Rougemont D, Baron JC, Lebrun­Grandi€: P 380,461

Rougemont D, s. Baron JC 366, 367, 380, 437

Rougemont D, s. Syrota A 91, 115, 372, 382, 465

513

Rovetto MJ, s. Neely JR 412,415, 457

Rowan W, s. Kaufman L 185,302 Rowbotham GD, s. Lonn AHR

216,305 Rowe RW, s. Jahangir SM 217,

301 Rowe RW, s. Kim KI 285,286,

303 Rowland LP, s. Landau WM 333,

453 Rowland SW 241, 253, 265, 267,

309 Rowland SW, s. Herman GT 241,

242, 259, 260, 263, 265, 271, 300 Rowland SW, s. Herman GT 253,

300 Roy CS, Sherrington MB 372,461 Royal HD, s. Holman BL 336,

449 Rozen S, Lerman 0, Kol M 47,

113 Rozen S, s. Alker D 55, 102 Rozen S, s. Lerman 0 47, 110 Rudin S, s. Hart HE 238, 300 Ruiz HV, Wolf AP 44,45,113 Rumsey JM, Duara R, Grady C,

Rapoport JL, Margolin RA, Ra­poport SI, Cutler NR 395, 461

Ruperto V, s. Billard W 86, 103 Rusinek H, Reich T, Youdin M,

Clagnaz M, Kolwicz R 189, 309 Rusinek H, Y oudin M, Reich T

183, 189,309 Russell JAG, s. Alexoff DL 69, 102 Russel JAG, s. Brodie JD 394, 439 Ruth TH, Adam MJ 28, 29 Ruth TJ, Wolf AP 46,48, 113 Ruth TJ, s. Adam MJ 56,62,69,

102 Ruth TJ, s. Bida GT 103 Ruth TJ, s. Caine DB 384,440 Ruth TJ, s. Casella V 45, 46, 48,

104 Ruth TJ, s. Ehrenkaufer RE 46,

48,106 Ruth TJ, s. Fowler JS 66,69,70,

107 Ruth TJ, s. Nickles RJ 21,29 Ryan J, s. Kirchner PT 432,433,

451 Rydberg J, s. Choppin GR 12,29 Ryo UY, s. Beierwaltes WJ 408,

437 Rzeszotarski WJ, s. Eckelman WC

83, 88, 106, 370, 443 Rzeszotarski WJ, s. Gibson RE 88,

107

Sacks S, s. Sacks W 368, 461 Sacks W, Sacks S, Fleischer A 368,

461 Sadock BJ, s. Kaplan HI 394, 451 Sadzot B, s. Depresseux JC 393,

442 Safi N, s. Bockslaff H 76, 103

514

Sahm U, s. Helus F 2, 29, 46, 48, 108

Said SI 427,461 Saig A, s. Saji H 84, 87, 114 Saji H, Nakatsuka I, Tokui T, Kuge

Y, Saig A, Yokoyama A, Tori­zuda K, Okuno M, Yoshitake A 84,87,114

Saji H, s. Hayashi N 434, 448 Saji H, s. Iwata R 109 Saji H, s. Kilbourn MR 46,87, 109 Saiiad M, s. Kabalka GW 336,451 Sakai F, Meyer JS, Naritomi H

390,462 Sako K, Diksic M, Kato A, Yama-

moto YL, Feindel W 336,462 Sako K, s. Diksic M 401, 442 Sakurada 0, s. Sokoloff L 64, 115 Salem D, s. Gottschalk SC 197,

202, 216,299 Salvadori PA, Bottigli U, Guzzardi

R, Crouzel C, Comar D 147 Salvadori PA, s. Fowler JS 47, 107 Salvadori PA, s. Shiue CY 47,66,

67,114 Salvadori P, s. Shiue CY 58,90,

114 Samson Y, Baron JC, Bousser MG,

Rey A, Derlon JM, David P, Comoy J 375, 462

Samson Y, s. Baron JC 366,367, 380,437

Samson Y, s. Pantano P 320,458 Samson Y, s. Syrota A 372,382,

465 Sanders A, s. Wollmer Per 431,

468 Sank VJ, Brooks RA, FriaufWS,

Leighton SB, Cascio HE, Di Chiro G 200, 309

Sank VJ, s. Brooks RA 186, 187, 193, 206, 224, 235, 236, 265, 295

Sapirstein LA 403, 404, 462 Sargent T III, Budinger TF, Braun

G, Shulgin AT, Braun U 91, 114 Sargent T, s. Braun G 91, 104 Sargent T, s. Bustany P 71, 104,

348, 349, 369, 389, 394, 399,400, 402,440

Sarmiento ME, s. Yin ET 117 Sasaki H, s. Takahashi K 336, 465 Sastre J, s. Berger G 39, 52, 81, 88,

103, 370,427, 431, 438 Sastre J, s. Lebrun-Grandie P 367,

374,454 Sastre J, s. Maziere M 84, 88, 111 Sastre J, s. Syrota A 416,465 Sastry KAR, s. Kabalka GW 62,

109 Sato M, s. lisen HW 396, 450 Sato S, s. Theodore WH 391,393,

466 Sato T, s. Fukuda H 71,107,434,

445 Sato, s. Kubota K 431,452 Satyamurthy N, Bida GT, Luxen A,

Barrio JR 86, 87, 114

Namenverzeichnis - Author Index

Satyamurthy N, s. Bida GT 45, 66, 67, 71, 103

Satyamurthy N, s. Luxen A 57, 74, 111

Saudubray JM, s. Bustany P 348, 369,402,440

Saudubray J, s. Bustany P 71, 104 Sauer J, s. Doring V 220, 298 Sauer W, s. Reske SN 347,460,

461 Sauermann PF 121, 123, 147 Sauermann PF, Friedrich W,

Knieper J, Komnick K, Printz H 121, 125, 147

Sauermann PF, Knieper J, Printz H 124, 131, 147

Sauermann PF, s. Friedrich W 145 Saukkonen H, s. Karlsson H-E

135, 146 Saunders W, s. Newell RR 149,

307 Savino PJ, s. Bosley TM 383,439 Savino P, s. Reivich M 372, 460 Schaack W, s. Wagner R 37, 117 Schachner E, s. Atkins HL 404,

436 Schad K, s. Bockslaff H 76, 103 Schafer DE 354, 462 Schapiro MB, s. Cutler NR 387,

442 Schatz NJ, s. Bosley TM 383,439 Schatz N, s. Reivich M 372,460 Schecter R, s. Terry RD 386,466 Scheinberg P, s. Kogure K 382,

452 Schelbert HR 77, 114, 340, 347,

415,421,462 Schelbert HR, Schwaiger M 71,77,

83, 114, 340, 347, 348,405, 407, 409, 410, 411, 412, 414, 416. 417, 419,421, 462

Schelbert HR, Henze E, Guzi PM, DonMichael T A, Schwaiger M, Barrio JR 462

Schelbert HR, Henze E, Phelps ME, Kuhl DE 189,309, 405, 417, 462

Schelbert HR. Henze E, Schon HR, Keen R, Hansen HW, Selin C, Huang SC, Barrio J, Phelps ME 410, 412, 418, 419, 462

Schelbert HR, Phelps ME, Hoffman EJ. Huang SC 187.309

Schelbert HR, Phelps ME, Hoffman EJ. Huang S-C, Selin CE, Kuhl DE 404,405,462

Schelbert HR, Phelps ME, Huang S-C, MacDonald NS, Hansen H, Selin CE, Kuhl DE 404, 405, 462

Schelbert HR, Schon HR, Henze E, Huang SC, Barrio J, Phelps ME 422, 462

Schelbert HR, Wisenberg G, Phelps ME, Gould KL, Henze E, Hoff­man EJ, Gomes A, Kuhl DE 405,417,418,462

Schelbert HR, s. Barrio JR 71, 72, 74,102

Schelbert HR, s. Gould KL 417, 446

Schelbert HR, s. Grover M 419, 447

Schelbert HR, s. Henze E 71,108, 410, 412, 413, 415, 416, 422, 424, 448

Schelbert HR, s. Hoffman EJ 185, 205,300

Schelbert HR, s. Huang SC 191, 276, 279, 301, 333, 407, 449

Schelbert HR, s. Marshall RC 413, 422,455

Schelbert HR, s. Parodi 0 420, 458 Schelbert HR, s. Perloff JK 424,

426,458 Schelbert HR, s. Phelps ME 340,

396, 412, 413, 459 Schelbert HR, s. Ratib 0 198,309,

413,460 Schelbert HR, s. Schon HR 201,

310, 410, 419, 463 Schelbert HR, s. Schwaiger M 413,

419,420,421,463 Schelbert HR, s. Shah A 405, 406,

463 Schelbert HR, s. Tillisch J 422, 466 Schelbert HR, s. Wisenberg G 404,

468 Schermuly W, s. Stender HSt 427,

430,464 Schicha H 403,417,462 Schicha H, Emrich D 403, 417, 462 Schieferdecker H 135, 147 Schluederberg J, s. Kairento AL

201, 302 Schlyer DJ, s. Ehrenkaufer RE 46,

48, 106 Schmall B, s. Dahl JR 48, 105 Schmall B, s. Laughlin JS 433, 453 Schmall B, s. Sunduro-Wu BM 90,

115 Schmall B, s. Zanzonico PB 370,

468 Schmid A, s. Feinendegen LE 64,

106 Schmid A, s. Vyska K 64, 116,

344, 345, 368, 466, 467 Schmidlin P 163, 204, 260, 309 Schmidt A, s. Vyska K 191, 197,

312 Schmidt CF, s. Kety SS 323, 325,

326, 329, 364, 368, 407, 451 Schmidt CG, s. Firusian N 183,

299 Schmidt EL, s. Berberich R 289,

294 Schmiedek P, s. Bull U 220, 221,

296, 364, 440 Schmitz-Feuerhake I 238, 239,310 Schmitz-Feuerhake I, s. Boetticher

H von 238, 239, 294 Schmitz-Feuerhake I, s. Helmers H

238,300 Schneider HR, s. Lone MA 146 Schneidereit M, s. Schon RH 77,

114

Schnippering HG, s. Weinreich R 320,467

Schober 0, Creutzig H, Meyer GJ, Becker H, Schwarzrock R, Dietz H, Hundeshagen H 396, 399, 401,462

Schober 0, Lehr L, Hundeshagen H 382,462

Schober 0, Meyer G-J, Bossaller C, Creutzig H, Lichtlen PR, Hundes­hagenH 429,430,431,462

Schober 0, Meyer GJ, Bossaller C, Lobenhoffer P, Knoop B, Muller S, Creutzig H, Sturm J, Lichtlen P, Hundeshagen H 201,310, 426, 428, 430, 462

Schober 0, Meyer GJ, Creutzig H, Hundeshagen H 399,462

Schober 0, Meyer GJ, Gaab MR, Muller JA, Becker H, Schwarz­roch R, Hundeshagen H 72, 114, 350, 433, 463

Schober 0, Meyer GJ, Stolke D, Hundeshagen H 399,462

Schober 0, SchUler S, Gratz K, Warneke H, Lang W, Hetzer R, CreutzigH 420,462

Schober 0, s. Bossaller C 430, 439 Schober 0, s. Creutzig H 336, 366,

383,427,441,442 Schober 0, s. Helmeke H-J 323,

325, 428, 448 Schober 0, s. Knoop BO 224, 303 Schober 0, s. Lauenstein L 350,

453 Schober 0, s. Meyer G-J 71, 112,

197, 201, 306, 320, 325, 350, 402, 430, 433, 456, 457

Schober 0, s. Sturm JA 427, 464 Scholl H, Kloster G, Stocklin G

88, 98, 99, 114 Schon HR, Schelbert HR, Najafi A,

Hansen H, Robinson GR, Huang SC, Barrio J, Phelps ME 410, 419,463

Schon HR, Schelbert HR, Najafi A, Robinson GR, Huang SC, Barrio J, Phelps ME 410,419, 463

Schon HR, Schelbert HR, Phelps ME 201,310

Schon HR, s. Schelbert HR 410, 412, 418, 419, 422, 462

SchOn RH, Senekowitsch R, Berg D, Schneidereit M, Reidel G, Kriegel H, Pabst HW, Blomer H 77, 114

Schorr B, s. Jeavons A 185,302 Schorr B, s. Townsend D 271,312 Schreiber P, s. Boetticher H von

238, 239, 294 Schrobilgen G, Firnau G, Chirakal

R, Garnett ES 47, 114 Schubiger PA, s. Argentini M 78,

79,102 Schuessler GB, s. Fan FC 404,407,

443 Schuier FJ, s. Stocklin G 92, 115

Namenverzeichnis - Author Index

Schuier FJ, s. Vyska K 344, 345, 368,467

Schuler F, s. Vyska K 466 SchUler S, s. Schober 0 420, 462 SchUller M, Blessing G 37, 38, 114 Schuller M, s. Coenen HH 47,57,

58,78, 104 SchUller M, s. Knust EJ 58, 110 Schulzer M, s. Caine DB 384, 440 Schuster DP, Marklin GF 325,463 Schuster DP, Marklin GF, Mintun

MA, Ter-Pogossian MM 325, 463

Schwaiger GP, s. Gnade BE 47, 107

Schwaiger M, Brunken RC, Grover M, Krivokapich J, Child JS, Till­isch JM, Marshall RC, Schelbert HR 420,463

Schwaiger M, Huang SC, Krivoka­pich J, Phelps ME, Schelbert HR 413,463

Schwaiger M, Schelbert HR, Ellison D, Hansen H, Yeatman L, Vin­ten-Johansen J, Selin C, Barrio J, Phelps ME 419, 421, 463

Schwaiger M, Schelbert HR, Keen R, Vinten-Johansen J, Hansen H, Selin C, Barrio J, Huang SC, Phelps ME 419,421,463

Schwaiger M, s. Grover M 419, 447

Schwaiger M, s. Huang SC 333, 407, 449

Schwaiger M, s. Parodi 0 420, 458 Schwaiger M, s. Schelbert HR 71,

77, 83, 114, 340, 347, 348, 405, 407,409,410.411. 412, 414, 416, 417, 419, 421, 462

Schwaiger M, s. Shah A 405, 406, 463

Schwaiger M, s. Tillisch J 422, 466 Schwartz G, s. Perez-Mendez V

200,308 Schwartz JM, s. Harper PV 447 Schwartz JM, s. Baxter LR 394,

395, 437 Schwartz JMD, s. Harper PV 41,

108 Schwartz L, s. Prinzmetal M 403,

459 Schwartz M, Duara R, Haxby J

368,463 Schwartz M, s. Duara R 374, 443 Schwartzkroin PA, Wyler AR 390,

463 Schwartzmann RJ, s. Kogure K·

382, 452 Schwarzroch R, s. Schober 0 72,

114, 350, 433, 463 Schwarzrock R, s. Schober 0 396,

399, 401, 462 Sedvall G, Farde L, Persson A,

Wiesel FA 394, 463 Sedvall G, s. Ehrin E 86, 87, 106 Sedvall G, s. Farde L 86, 87, 106,

370, 444

515

Sedvall G, s. Halldin C 86, 87, 108 Sed vall G, s. Widen L 394, 467 Seevers RH, Counsell RE 60, 114 Segre G, s. Rescigno A 319, 460 Sejourne C, s. Crouzel C 38,39,

105 Seldon L, s. Herholz K 448 Selikson M, Eichling J 322, 332,

463 Selin C, s. Kuhl DE 198,304,366,

380, 383, 390, 391, 392, 399, 452 Selin C, s. Mazziotta JC 385, 456 Selin C, s. Parodi 0 420, 458 Selin C, s. Phelps ME 320, 342,

365, 366, 368, 372, 380, 428, 459 Selin C, s. Schelbert HR 410,412,

418,419,462,463 Selin C, s. Shah A 405, 406, 463 Selin CE, s. Baxter LR 394, 395,

437 Selin CE, s. Phelps ME 64,113,

340, 396, 412, 413, 459 Selin CE, s. Ratib 0 413,460 Selin CE, s. Schelbert HR 404, 405,

462 Selin CE, s. Wisenberg G 404, 468 Selin CJ, s. Huang SC 342,344,

413,449 Sells MAo s. Kabalka GW 109 Selwyn AP, Allan RM, L'Abbate A,

Horlock P, Camici P, Clark J, O'Brien HA, Grant PM 406, 407,417,463

Selwyn AP, Allan RM, Pike V, Fox K, Maseri A 414,422,463

Selwyn AP, Jones T, Turner HJ, Pratt T, Clark J, Lavender P 463

Selwyn AP, Shea MT, Foale R, Deanfield JE, Wilson R, Brookes D. de Landsheere C, Brady F, Turton D, Pike V 404,417,463

Selwyn AP, s. Allan RM 407, 436 Selwyn AP, s. Camici P 422, 441 Selwyn AP, s. Deanfield JE 417,

442 Selwyn AP, s. Pike VW 78, 90,

113, 414, 459 Selwyn AP, s. Turton DR 320,

321,466 Selwyn AP, s. Wilson RA 404,468 Selzer ME, s. Gur RC 390, 393,

447 Senda M, s. Hayashi N 434, 448 Senderoff SG, McElvany KD, Carl­

son KE, Heiman DF, Katzenel­lenbogen JA, Welch MJ 82, 114

Senderoff SG, s. Katzenellenbogen JA 61, 82, 109

Senderoff SG, s. McElvany KD 82, 111

Sendyk AM, s. Cooke BE 298 Senekowitsch R, s. SchOn RH 77,

114 Servian JL 100, 114 Sever JL, s. Mansi L 385, 455 Sewing KF, s. Lauenstein L 350,

453

516

Sgouropoulos P, s. Bustany P 400, 440

Shabetai R 423, 463 Shafer KE, s. McElvany KD 82,

111 Shah A, Schelbert HR, Schwaiger

M, Henze E, Hansen H, Selin C, Huang SC 405, 406, 463

Shangruny WJ, s. Gatley SJ 89, 107

Shanshal A, s. Machulla H-J 49, 111

Shapiro B, s. Britton KE 189,295 Shapiro MB, s. Cutler NR 374,

387,442 Shar JM, s. Beierwaltes WJ 408,

437 Sharp DE, s. Sugerman HJ 427,

465 Sharp PF, Smith FW, Gemmell

HG, Lyall D, Evans NTS, Gvoz­danovic D, Davidson J, Tyrrell DA, Pickett RD, Neirinckx RD 366,463

Sharp SE, s. Sugerman HJ 427, 465

Shaughnessy WJ, s. Holden JE 89, 108, 364, 449

Shaugnessy WJ, Gatley SJ, Hichwa RO, Lieberman LM, Nickles RJ 45, 114

Shaw MJ, s. Beierwaltes WJ 408, 437

Shea M, s. Deanfield JE 417, 442 Shea MJ, s. Camici P 422,441 Shea MJ, s. Turton DR 320,321,

466 Shea MJ, s. Wilson RA 404, 468 Shea MT, s. Selwyn AP 404, 417,

463 Shepp LA, Logan BF 251, 263,

274,310 Shepp LA, Vardi Y 260,262,310 Sheppard G, Gruzelier J, Man­

chanda R, Hirsch SR, Wise R, Jones T, Frackowiak RSJ, Jones T 394,463

Sherrington MB, s. Roy CS 372, 461

Shibasaki T, Uki J, Kanoh T, Kaw­afuchi II 399, 463

Shibasaki T, s. Roland PE 374, 461

Shilling RF, s. Northcliff LC 12, 29

Shima Y, Alsmiller RG Jr 147 Shimamora A, s. Nozaki T 112 Shimizu S, s. Oldendorf WH 321,

399,458 Shine KI, s. Krivokapich J 405,

413,452 Shinohara M, s. Sokoloff L 64,

115 Shinohara M, s. Tada M 71, 115 Shirazi KK, s. Sugerman HJ 427,

465 Shirley VS, s. Lederer CM 146

Namenverzeichnis - Author Index

Shishido F, Tatento Y, Takashima T, Tamachi S, Yamaura A, Ya­masaki T 380, 463

Shishido F, s. Nohara N 187, 199, 206,307

Shishido F, s. Takami K 199,206, 235,310

Shiue C, s. Fowler JS 71,207 Shiue CV, s. Duncan CC 332, 443 Shiue CY, Wolf AP 64,65,89,114 Shiue CY, Bai L-Q, Teng R-R,

Wolf AP 85, 86, 87, 114 Shiue CY, Fowler JS, Wolf AP,

Alexoff D, MacGregor RR 70, 71, 114

Shiue CY, Fowler JS, Wolf AP, Watanabe M, Arnett CD 71, 84, 85, 87, 114

Shiue CY, Kutzman R, Wolf AP 114

Shiue CY, MacGregor RR, Lade RE, Wan C-N, Wolf AP 64,65, 114

Shiue CY, Salvadori PA, Wolf AP, Fowler JS, MacGregor RR 47, 66,67, 114

Shiue CY, To KC, Wolf AP 66, 67,114

Shiue CY, Watanabe M, Wolf AP, Fowler JS, Salvadori P 58,90, 114

Shiue CY, Wolf AP, Friedkin M 90,114

Shiue C-Y, s. Alexoff DL 69, 102 Shiue C-Y, s. Arnett CD 84,87,

102 Shiue C-Y, s. Fowler JS 47, 107 Shiue C-Y, s. MacGregor RR 64,

65, 111 Shosa D, Kaufman L 292,310 Shuler F, s. Vyska K 344,345,466 Shulgin AT, s. Braun G 91,104 Shulgin AT, s. Sargent T III 91,

114 Sideris K, s. Huang SC 342, 344,

413,449 Siefenbrunn AJ, s. Sobel BE 420,

464 Siegel BA, s. Geltman EM 419,

446 Siegel BA, s. McElvany KD 82,

111 Siegel BA, s. Sobel BE 420, 464 Siegel BA, s. Welch MJ 467 Siemkowicz E, s. Gjedde A 332,

446 Siesjo BK 372, 380, 382, 463 Siesjo BK, s. Mabe H 382, 455 Signoret P, s. Bustany P 384, 440 Silverstein EA, s. Atcher RW 404,

436 Silvester DJ 1, 29 Silvester DJ, Waters S 13,30 Silvester DJ, s. Clark JC 8,29 Silvester DJ, s. Helus F 89, 108 Silvester DJ, s. Wollmer Per 431,

468

Simon DS, Murray JF, Staub NS 427,463

Simon H 95, 114 Simon R, s. Patronas NJ 398, 458 Simon W, s. Isenberg JF 268,301 Simon W, s. Kay DB 247,303 Simon W, s. Walters TE 192, 279,

287,313 Simonneau G, s. Megnan M 427,

456 Simpson LD, s. Laughlin JS 146 Simpson RG, s. Gindi GR 199,

273,299 Sinclair JD, s. Dollery CT 366,

426,442 Sinclair JD, s. Dyson NA 366, 426,

443 Singh M 202,206,310 Singh M, Doria D 192, 193, 202,

310 Singh M, s. Bohm C 178, 180,205,

235,294 Singh M, s. Cho ZH 171,172,205,

235,297 Singh M, s. Doria D 192, 298 Sinn H, s. Knapp WH 435, 452 Sirou P, s. Pantano P 320, 458 Sisson J, Wieland DM 88, 114 Sjoberg S, s. Langstrom B 72, 90,

110 Sjoberg S, s. Sviird H 115 Skaggs LS, s. Waterman FM 124,

126,147 Sklar J, s. Hasegawa B 198, 273,

300 Sklar J, s. Kirch DL 303 Skoff G, s. Miraldi F 160,306 Skort MD, Dowsett DJ, HeafPJD,

Pavia D, Thomson ML 427, 463 Skorton D, s. Wisenberg G 404,

468 Skretting A, Rootwelt K, Berthelsen

T, Hertzenberg L, Bjornerud T, Boye E, Nerdrum H-J, Falch D, Bremer PO 135, 147

Slatkin DN, s. Fowler JS 90,107 Sloviter HA, Kamimoto T 340, 464 Smalling RW 213,310 Smith A, s. Genna S 198, 299 Smith BH, s. Di Chiro G 202, 298,

396, 398, 399, 442 Smith BH, s. Graham JF 399, 447 Smith BH, s. Patronas NJ 399,458 Smith CB, Davidsen L, Deibler G,

Patlak C, 'Pettigrew K, Sokoloff L 71, 114, 348, 350, 399, 464

Smith DB, Cumpstey DE, Evans NTS, Coleman JD, Ettinger KV, Mallard JR 198,206,220,310

Smith EM 3, 30 Smith EM, s. Holman BL 181,

183,301 Smith FW, s. Sharp PF 366,463 Smith JL, s. Billadello JJ 420, 439 Smith JL, s. Geltman EM 423, 425,

446 Smith JW, s. Poe ND 408,459

Smith LH, s. Patronas NJ 398, 458 Smith T, s. Beller GA 404, 405,

438 Smith TL, s. Kabalka GW 109 Smith TW, s. Hougen TJ 407,449 Smith TW, s. Parker JA 364,407,

458 Smith W, Reid A, Hutchinson JMS,

Mallard JR 432, 464 Snapp WP, s. Rogers WL 198,206,

309 Snapp WP, s. Williams JJ 313 Snyder DL 228, 255, 256, 262, 310 Snyder DL, Cox JR Jr 310 Snyder DL, Politte DG 257,262,

310 Snyder DL, Thomas LJ, Ter-Pogos­

sian MM 255, 256, 310 Snyder DL, s. Politte DG 255, 256,

257, 262, 263, 308 Snyder DL, s. Ter-Pogossian NM

191, 229, 311 Snyder SH, s. Frost JJ 370, 445 Sobel BE 420, 464 Sobel BE, Geltman EM, Siefen­

brunn AJ, Jaffe AS, Spadaro JJ, Ter-Pogossian MM, Collen D, Ludbrook P A 420, 464

Sobel BE, Weiss ES, WeIch MJ, Sie­gel BA, Ter-Pogossian MM 420, 464

Sobel BE, s. Bergman SR 407,420, 424,438

Sobel BE, s. Billadello JJ 420, 439 Sobel BE, s. Fox KAA 374, 444 Sobel BE, s. Geltman EM 340,

347, 404, 409, 412, 413, 419, 420, 423, 425, 446

Sobel BE, s. Goldstein RA 347, 410, 412, 414, 446

Sobel BE, s. Hack SN 407,447 Sobel BE, s. Hoffman EJ 178, 300,

410, 449 Sobel BE, s. Klein MS 77, 109 Sobel BE, s. Knabb RM 417,451 Sobel BE, s. Lerch RA 347, 410,

418, 419, 454, 455 Sobel BE, s. Phelps ME 173, 308,

320,459 Sobel BE, s. Ter-Pogossian MM

311 Sobel BE, s. Weiss ES 77, 78, 117,

347, 410, 412, 420, 467 Sobel RE, s. Bergman SR 405,

438 Sochor H, s. Grover M 419,447 SOderstrom CE, s. Ericson K 382,

396,443 Sohn D, s. Sviird H 115 Sokoloff L 71, 114, 340, 341, 344,

368,464 Sokoloff L, Reivich M, Kennedy C

340, 341, 368, 464 Sokoloff L, Reivich M, Kennedy C,

Des Rosiers MH, Patlak CS, Pet­tigrew KD, Sakurada 0, Shino­hara M 64, 115

Namenverzeichnis - Author Index

Sokoloff L, s. Di Chiro G 396, 398, 442

Sokoloff L, s. Duara R 374, 443 Sokoloff L, s. Nelson T 340, 457 Sokoloff L, s. Pettigrew KE 344,

458 Sokoloff L, s. Phelps ME 64,113,

320,342,366,368,428,459 Sokoloff L, s. Rapoport SI 374,

460 Sokoloff L, s. Reivich M 64,113,

368, 372, 460 Sokoloff L, s. Smith CB 71,114,

348,350,399,464 Som P, s. Atkins HL 404,436 Som P, s. Gallagher BM 64,67,

107 Som P, s. Reivich M 64, 113 Som P, s. Yonekura Y 434,468 Somayji VV, s. Flanagan RJ 63,

106 Song HB, s. Cho ZH 198,206,

220,297 Sood S, Firnau G, Garnett EX 66,

67,115 Sood S, s. Firnau G 74, 106, 384,

385,444 Sordillo PP, Reiman RE, Buena RS,

Gelhard AS, Magill G~, Rosen G, Laughlin JS 435, 464

Sordillo PP, Reiman RE, Gelbard AS, Buena RS, Magill GB, Laughlin JS 435, 464

Sorensen JA 282, 310 Sos TA, s. Holman BL 176,301 Sourkes TL, s. Firnau G 370, 384,

444 Soussaline F, Le Coq G 202, 287,

310 Soussaline F, Todd-Pokropek AE,

Comar D, Raynaud C, Keller­shohn C 189, 310

Soussaline F, Todd-Pokropek AE, Plummer D, Comar D, Loch C, Houle S, Kellershohn C 370,464

Soussaline FP, Cao A, Le Coq G, Raynaud C, Kellershohn C 197, 287, 310

Soussaline FP, Todd-Pokropek AE, Zurowski S, Huffer E, Raynaud CE, Kellershohn CL 191, 310

Soussaline F, s. Baron JC 365, 377, 380, 436, 437

Soussaline F, s. Bustany P 348, 369, 384, 400, 440

Soussaline F, s. Comar D 394,441 Soussaline F, s. Lebrun-Grandie P

367, 374, 454 Soussaline F, s. Maziere B 84, 87,

111, 370, 456 Soussaline F, s. Pascal 0 427, 431,

458 Soussaline F, s. Todd-Pokropek A

216,312 Spadaro JJ, s. Sobel BE 420, 464 Spaeth EE, s. Roberts GW 328,

461

517

Spandre G, s. Perez-Mendez V 200, 308

Spiinnare B, s. Lilja A 396, 400, 455

Spaventi S, s. Tarle M 63, 116 Spears JC, s. Evans JR 77, 106,

408, 443 Spector AA, Steinberg D 408, 464 Spencer FC, s. Bing RJ 408, 439 Speranza M, s. Cacace F 58, 104 Spieler H, s. Llacer J 195,305 Spinelli F, s. Fazio F 364,444 Spinks IJ, Bateman JE, Flesher AC,

Clark JC, Hopkins NF, Jones T 435, 464

Spinks JT, Lammertsma AA, Jones T, Rhodes CG, Hopkins NF 435,464

Spitznagle LA, Marino CA 81,115 Spitznagle LA, s. Eng RR 106 Spohr G, s. Vyska K 344,345,466 Spolter L, s. Cho ZH 172, 235, 297 Spolter L, s. Cohen MB 74, 90,

104, 105, 414, 416, 441 Spritzler RJ, s. Prinzmetal M 403,

459 Spurling RG, s. Hamilton WF 321,

322, 364, 447 Spyrou NM, s. Kouris K 241,244,

255, 266, 274, 275, 304 Squile LR, s. Metter EJ 389, 456 Stalnacke C-G, s. Lundqvist H

349, 350, 455 Stalnocke CG, s. Langstrom B 90,

110 Stamm R, s. Brodie JD 394, 439 Stamm R, s. Y onekura Y 434, 468 Stamos J, s. Rogers WL 198, 206,

309 Stange R, s. Aurich F 238, 294 Stark DD, Moss AA, Goldberg HI,

Davis PL, Federle MP 432, 464 Stark H, Woods JW, Paul J,

Hingorani R 247, 310 Stark V, s. Harper PV 405,417,

447 Stark VJ, s. Harper PV 447 Starling EH 427, 464 Starmer CF, s. Beck JW 197,294 Starmer CF, s. Thompson HK 466 Staub NC 427, 464 Staub NC, s. Crandall ED 427, 441 Staub NS, s. Simon DS 427,463 Staum MM, s. Kuhl DE 171,304 Stedeford JBH, s. Goodhead DT

145 Steele PP, s. Johnson TK 217,302 Steele PP, s. Kirch DL 303 Steele PP, s. Le Free MT 192,305 Steele PP, s. Vogel RA 182, 184,

205, 263, 312 Steele P, s. Hasegawa B 198,273,

300 Steim H, s. Keul J 414 Stein A, s. Bosley TM 383, 439 Stein A, s. Greenberg HJ 372,447 Stein A, s. Reivich M 372, 460

518

Stein NA, s. Jaszczak RJ 183,205, 301

Steinberg D, s. Spector AA 408, 464

Steiner RE, s. Fazio F 323, 426, 428,444

Steinling M, Baron JC, Maziere B, Lasjaunias P, Loc'h C, Cabanis EA, Guillon B 335,464

Steinling M, s. Baron JC 365,377, 380,436

Stender HSt 427, 430, 464 Stender HSt, Schermuly W 427,

430,464 Stender HSt, s. Dohring W 428,

442 Stephan H, s. Biersack HJ 390,

438 Stephens LD, Miller AJ 147 Stephenson R, s. Bateman JE 186,

200,294 Stem DM, s. Kirch DL 303 Stem D, s. Hasegawa B 198, 273,

300 Stewart GN 321, 322, 364, 407, 464 Stewart GW, Dymerski PP, Hower

CO 40,115 Stewart ME, s. Bateman TM 427,

428,430,437 Stewart PB, s. Ball WC Jr 425, 436 Stieve FE 135, 147 Stocklin G 2, 30, 35, 38, 48, 77, 78,

115 Stocklin G, Kloster G 77, 115, 370,

408,464 Stocklin G, Coenen HH, Harmand

MF, Kloster G, Knust EJ, Kup­fernagel Ch, Machulla H-J, Wein­reich R, Feinendegen LE, Vyska K, Hock A, Freundlieb C 77, 79, 115

Stocklin G, Moerlein SM, Kloster G, Voges F, Schuier FJ, Wien­hard K, Pawlik G, Feinendegen LE, Heiss W-D 92,115

Stocklin G, s. Blessing G 94, 103 Stocklin G, s. Block D 57,58,59,

60, 77, 85, 86, 87, 103 Stocklin G, s. Bockslaff H 76, 103 Stocklin G, s. Bodsch W 75, 103 Stocklin G, s. Coenen HH 47, 55,

56, 57, 58, 60, 61, 63, 75, 77, 78, 79, 80, 86, 87, 104

Stocklin G, s. EI-Garhy M 40,106 Stocklin G, s. Feinendegen LE 347,

444 Stocklin G, s. Freundlieb C 77, 107 Stocklin G, s. Hamacher K 57,66,

68, 69, 85, 87, 108 Stocklin G, s. He Youfeng 61, 108 Stocklin G, s. Kloster G 64, 71, 75,

77,78,109,110,202,220,303 Stocklin G, s. Knust EJ 77,78,

110, 408, 452 Stocklin G, s. Laufer P 78, 79, 110 Stocklin G, s. Machulla H-J 49, 77,

78, 79, 111, 408, 455

Namenverzeichnis - Author Index

St6cklin G, s. Metwally SAM 75, 112

Stocklin G, s. Moerlein SM 61, 62, 84, 87, 92, 112

Stocklin G, s. Miiller-Platz CM 76, 112

Stocklin G, s. Qaim SM 32,47,94, 113

Stocklin G, s. Ritzl F 75,113 Stocklin G, s. Rossler K 39, 113 Stocklin G, s. Scholl H 88, 98, 99,

114 Stocklin G, s. Tisljar U 75, 116 Stocklin G, s. Vyska K 64, 116,

191, 197, 312, 344, 345, 368, 466, 467

Stocklin G, s. Wagner R 37, 117 Stocklin G, s. Weinreich R 320,

467 Stoddart HA, s. Stoddart HF 183,

310 Stoddart HF, Stoddart HA 183,

310 Stoffels C, s. Baron JC 370, 393,

437 Stokely EM 198,206,310 Stokely EM, Sveinsdottir E, Lassen

NA, Rommer P 187,310 Stokely EM, s. Bonte FJ 220, 294 Stokely EM, s. Lassen NA 187,

304 Stokely EM, s. Lewis MH 268, 305 Stokely EM, s. Lewis SE 193,305 Stolke D, s. Schober 0 399, 462 Stone WE, s. Wilbur DS 62,117 Stone-Elander S, s. Blomquist G

64, 103, 346, 353, 368, 439 Stone-Elander S, s. Ehrin E 86, 87,

106, 345, 443 Stone-Elander S, s. Halldin C 86,

87, 108 Stone-Elander S, s. Widen L 394,

467 Stoner WW, s. Barrett HH 273,

294 Storni A, s. Drayer B 370, 443 Stossl AJ, s. Caine DB 384,440 Straatman MG 39, 115 Straatman MG, Welch MJ 40, 41,

46, 47, 52, 65, 115 Straatman MG, s. Raichle ME 89,

113,332,367,374,460 Strash AM, s. Sugerman HJ 427,

465 Strauer BE, s. Biill U 417, 440 Strauss HW, Zaret BL, Hurley PJ,

Natarajan TK, Pitt B. 403, 464 Strauss HW, s. Brownell GL 368,

440 Strauss HW, s. Cochavi S 423, 441 Strauss HW, s. Goodman MM

191,299 Strauss HW, s. Khaw BA 423,451 Strauss HW, s. Moore RH 221,

306 Strauss HW, s. Nichols AB 185,

307

Strauss HW, s. Okada Rd 347,457 Strauss HW, s. Weich HF 405,467 Strauss L, Bostel F, Clorius JH,

Raptou E, Wellman H, Georgi P 213,310

Strauss WH, s. Livni E 78, 111, 348, 410, 422, 455

Strieder D, s. Brownell GL 159, 295

Strube E, s. Loiseau E 390, 455 Stubbs RJ, s. Jeavons AP 171,186,

302 Sturm JA, Creutzig H, Oestern H-J,

Maghsudi M, Wisner DH, Schober 0 427,464

Sturm JA, s. Creutzig H 427,441, 442

Sturm J, s. Schober 0 201, 310, 426,428,430,462

Subramanyam R, Alpert NM, Hoop B, Brownell GL, Taveras JM 320, 324, 336, 465

Subramanyam R, Bucelewicz WM, Hoop B, Jones SC 45, 115, 320, 464

Subramanyam R, s. Brownell GL 295

Subramanyam R, s. Jones SC 40, 41, 109

Suda Y, s. Nohara N 187, 199, 206,307

Suehiro M, s. Ariyoshi Y 88, 102 Sufka B, s. MacIntyre WJ 186,

187,198,206,305 Sugerman HJ, Hirsch n, Tatum JL,

Strash AM, Sharp SE, Greenfield LJ 427,465

Sugerman HJ, Strash AM, Hirsch n, Glauser FL, Shirazi KK, Sharp DE, Greenfield LJ 427, 465

Sugerman HJ, Strash AM, Hirsch n, Shirazy KL, Tatum JL, Mathers JAL, Greenfield LJ 427, 465

Sugimoto S, s. Kobayashi M 200, 207,303

Sugiyama T, s. Kanaya H 383, 451

Sumida RM, s. Baxter LR 394, 395,437

Sumida R, s. Mazziotta JC 385, 456

Sun TT, s. Washburn LC 72,117, 416, 433, 467

Sundaram M, s. Duara R 374, 443

Sunderland T, s. Grimes AM 387, 447

Sundman R, s. Bohm C 178,180, 205, 235, 294

Sunduro-Wu BM, Schmall B, Conti PS, Dahl JR, Drumm P, Jacobsen JK 90,115

Susskind H, Atkins HL, Goldman AG, Acevedo JC, Pate HR, Ri­chards P, Brill AP 427,465

Sussman NM, s. Gur RC 390, 393, 447

Suzuki K, Iwata R 41, 115 Suzuki K, Inoue 0, Hashimuto K,

Yamasaki T, Kuchiki M, Tamate K 88,115

Suzuki K, s. Iwata R 109 Suzuki T, lio M 431,465 Svard H, Nagren K, Malmborg P,

Sohn D, Sjoberg S, Langstrom B 115

Svard H, s. Langstrom B 38, 52, 110

Sveinsdottir E, s. Lassen NA 187, 304

Sveinsdottir E, s. Stokely EM 187, 310

Svetkoff Dl, s. Keyes lW 1 r 182, 303

Swan Hl, s. Bateman TM 427, 428, 430, 437

Swan S, s. Chu D 297 Swann S, s. Gamsu G 427,445 Swinburne Al, MacArther CGC,

Rhodes CG, Heather lD, Hughes 1MB 465

Swinburne Al, s. MacCarther CGC 427,455

Swinburne Al, s. Rhodes CG 325, 461

Swindell W, s. Barrett HH 252, 294 Syrota A, Castaing M, Rougemont

D 372,465 Syrota A, Castaing M, Rougemont

D, Berridge M, Baron lC, Bousser MG, Pocidalo JJ 372, 382,465

Syrota A, Castaing M, Rougemont D, Berridge M, Maziere B, Baron lC, Bousser MG, Pocidalo JJ 91, 115

Syrota A, Comar D, Cerf M, Plum­mer D, Maziere M, Kellersohn C 71, 115, 185, 310, 433, 465

Syrota A, Dop-Ngassa M, Cerf M, Paraf A 71, 115,433,465

Syrota A, Dormont D, Betrger 1, Maziere M, Prenant C, Sastre 1, Davy 1M, Aumant MC, Motte 1, Gourgon R 416, 465

Syrota A, Duquesnoy N, Paraf A, Kellershohn C 71, 115, 433, 434, 465

Syrota A, Maziere M, Crouzel M, Sastre 1, Prenet C 416,465

Syrota A, Paillotin G, Davy 1M, Aumont MC 88, 115, 353,416, 465

Syrota A, Pascal 0, Crouzel M, Kellershohn C 370,427,465

Syrota A, Samson Y, Boullais C, Wajnberg P, Loc'ch C 372, 382, 465

Syrota A, s. Berger G 88, 103, 370, 427,431,438

Syrota A, s. Berridge M 91, 103, 438

Namenverzeichnis - Author Index

Syrota A, s. Bustany P 400, 440 Syrota A, s. Pascal 0 427, 431,

458 Szabo 1, s. Oldendorf WH 348,

458 Szabo Z, Ritzl F 325, 465 Szabo Z, s. Kloster G 64,75.109 Szarek WA, s. Beeley PA 66,102 Szillard L, Chalmers T A 5, 30

Taccini E, s. Pistolesi M 427,459 Tachikawa E, s. Tominaga T 35,

48,116 Tada M, Matsuzawa T, Ohrni H,

Fukuda H, Ido T, Takahashi T, Shinohara M, Komatsu K 71, 115

Tada M, s. Fukuda H 71, 107 Taegtmeyer H 346, 348, 465 Takagi S, Ehera K, Kenny Pl, Finn

RD, Kothari Pl, Gilson El 332, 465

Takahashi K, Murakami M, Ha­gami E, Sasaki H, Kondo Y, Mi­zusawa S, Namishi H, Irda H, Miuras S, Kanno I, Vemura K, Ido T 336, 465

Takahashi K, s. Bodsch W 75, 103 Takahashi K. s. Coenen HH 75,

78, 104 Takahashi T, s. Fukuda H 71, 107,

434, 445 Takahashi T, s. Imahori Y 71, 109 Takahashi T, s. Ishiwata K 90, 92,

109 Takahashi T, s. Iwata R 69, 109 Takahashi T, s. Tada M 71, 115 Takakusa Y, s. Takami K 199,

206, 235, 310 Takami K. Veda K, Okajima K.

Tanaka E, Nohara N, Tomitani T, Yamamoto M, Murayama H, Shishido F, Ishimatsu K, Ohgushi A, Inoue S, Takakusa Y, Hayashi T, Nakase S 199, 206, 235, 310

Takami K, s. Nohara N 187, 199, 206,307

Takami K, s. Tanaka E 265, 311 Takashima T, s. Shishido F 380.

463 Takeda K, s. Inoue Y 370. 450 Takeshit T, s. Alker D 55, 102 Taki W, s. Higa T 220, 300 Talbert AJ, s. Brooks RA 264,265,

267,295 Talbert AJ, s. Weiss GH 313 ' Talma A, s. Vaalburg W 81,116 Tam KC 272, 311 Tam KC, Perez-Mendez V 272,311 Tam KC, Chu G, Perez-Mendez V,

Lim CB 182, 311 Tam KC, Perez-Mendez V, Mac-

donald B 185,272,311 Tam KC, s. Chu D 171, 297 Tam KC, s. Chu G 252,271,297 Tamachi S, s. Shishido F 380, 463

519

Tamaki N, Itoh H, Ishii Y, Yonek­ura K, Yamamoto Y, Torizuka K, Konishi Y, Hikasa Y, Kam­bara H, Kawai C 428, 465

Tamaki N, Mukai T, Ishii Y, Fujita T, Yamamoto K, Minato K, Yonekura Y, Tamaki S, Kambara H, Kawai C, Torizuka K 198, 268,311

Tamaki N, Mukai T, Ishii Y, Yon­ekura Y, Kambara H, Kawai C, Torizuka K 192, 311

Tamaki N, s. Hayashi N 434,448 Tamaki S, s. Tamaki N 198, 268,

311 Tamate K, s. Iwata R 109 Tamate K, s. Suzuki K 88, 115 Tanada S, s. Higa T 220, 300 Tanaka E 255, 256, 257, 282, 285,

311 Tanaka E, linuma TA 167, 169.

199, 311 Tanaka E, Nohara N, Tomitani T,

Endo M 195,311 Tanaka E, Nohara N, Yamamoto

M, Tomitani T, Murayama H, Ishimatsu K, Takami K 265,311

Tanaka E, Toyama H, Murayama H 282, 285, 311

Tanaka E, s. Murayama H 195, 307

Tanaka E, s. Nohara N 187, 199, 206,307

Tanaka E, s. Takami K 199, 206, 235,310

Tanaka M, Hirose Y, Koga K, Hat­tori H 191,311

Tanaka T, s. Baron lC 365, 377, 380,436

Tanaka Y, s. Nozaki T 112 Tancrell R, s. Holman BL 176,301 Tang DY, Lipman A, Meyer Gl

54,115 Tarle M, Padovan R, Spaventi S

63, 116 Tateno Y, s. Nohara N 187, 199,

206,307 Tatento Y, s. Shishido F 380,463 Tatum lL, s. Sugerman Hl 427,

465 Tavares 1, s. Brownell G 184, 235,

295, 368, 440 Taveras 1M, s. Ackerman RH 331,

377, 380, 383, 397, 435 Taveras 1M, s. Alpert NM 275,

276, 278, 293, 334, 436 Taveras 1M, s. Davis SM 374, 442 Taveras 1M, s. Subramanyam R

320, 324, 336, 465 Taylor C, s. Hara T 72, 108 Taylor CG, s. Bowley AR 165,

166,177,183,295 Taylor D, s. Condon B 202, 221,

272, 298 Tegtmeier F, s. Anhalt E 348, 436 Ten Hoeve W, s. Reiffers S 72, 74,

113

520

Teng R-R, s. Shiue CY 85, 86, 87, 114

Ter-Pogossian MM 192,195,311, 364,466

Ter-Pogossian MM, Herscovitch P 364, 466

Ter-Pogossian MM, Powers WE 328, 364, 366, 465

Ter-Pogossian MM, Bergmann SR, Sobel BE 311

Ter-Pogossian MM, Eichling JO, Davis DO 336, 338, 465

Ter-Pogossian MM, Eichling JO, Davis DO, Welch MJ, Metzger JM 328, 330, 338, 465

Ter-Pogossian MM, Ficke DC, Hood Sr JT, Yamamoto M, Mul­lani NA 195, 197, 206, 235, 311

Ter-Pogossian MM, Ficke DC, Ya-mamoto M, Hood Sr JT 193, 197, 206, 235, 311

Ter-Pogossian MM, Mullani NA, Hood JT, Higgins CS, Ficke DC 178, 179,205,235,311

Ter-Pogossian MM, Mullani NA, Wood J, Higgins CS, Currie CM 175,179,205,235,311

Ter-Pogossian MM, Phelps ME, Hoffman EJ, Coleman RE 172, 175,311

Ter-Pogossian MM, Phelps ME, Hoffman EJ, Mullani NA 170, 171, 205, 311

Ter-Pogossian MM, s. Bergman SR 407, 420, 438

Ter-Pogossian MM, s. Dence CS 345,442

Ter-Pogossian MM, s. Eichling JO 178, 298, 320, 407, 443

Ter-Pogossian MM, s. Geltman EM 419,420,423,425,446

Ter-Pogossian MM, s. Grubb RL 447

Ter-Pogossian MM, s. Hoffman EJ 172,173,178,205,235,300,410, 449

Ter-Pogossian MM, s. Jones T 42, 109,320,330,336,428,450

Ter-Pogossian MM, s. Lerch RA 347, 410, 418, 419, 455

Ter-Pogossian MM, s. Mullani NA 185, 206, 228, 307

Ter-Pogossian MM, s. Phelps ME 170, 171, 173, 223, 224, 308, 320, 459

Ter-Pogossian MM, s. Raichle ME 63, 89, 113, 332, 367, 368, 374, 407,460

Ter-Pogossian MM, s. Schuster DP 325,463

Ter-Pogossian MM, s. Snyder DL 255, 256, 310

Ter-Pogossian MM, s. Sobel BE 420,464

Ter-Pogossian MM, s. Weiss ES 77, 78, 117, 347, 410, 412, 420, 467

Namenverzeichnis - Author Index

Ter-Pogossian MM, s. Welch MJ 43, 45, 117, 467

Ter-Pogossian NM, Mullani NA, Ficke DC, Markham J, Snyder DL 191,229,311

Ter-Pogossian NM, s. Yamamoto M 193, 195, 206, 313

Terry RD, Peck A, DeTeresa R, Schecter R, Horoupian DS 386, 466

Terry RD, s. Rosen WG 389, 461 Tesoro A, s. Fowler JS 90, 107 Tetrud JW, s. Langston JW 92,

110 Tewarson RP, s. Kim KI 285,286,

303 Tewson T, s. Bergman SR 405,438 Tewson TJ 66,68,69,87, 116 Tewson TJ, Raichle ME, Welch

MJ 100, 116, 370, 466 Tewson TJ, Welch MJ, Raichle

ME 46,64,116 Tewson TJ, s. Kilbourn MR 46,

87,109 Tewson TJ, s. Welch MJ 77,117 Thach WT, s. Fox PT 372, 418,

444 Thakur ML 2, 30 Thakur ML, Chauser BM, Hudson

RF 63,116 Thakur ML, s. Welch MJ 467 Thai HU, s. Vyska K 466 Theodore WH, Brooks R, Margolin

R, Patronas N, Sato S, Porter SJ, Mansi L, Bairamian D, Di Chiro G 393,466

Theodore WH, Brooks R, Sato S, Patronas N, Margolin R, DiChiro G, Porter RJ 391,466

Theodore WH, Newmark ME, Sato S, Brooks R, Patronas N, DeLa­Paz R, DiChiro G, Kessler RM, Margolin R, Manning RG, Chan­ning M, Porter RJ 391,466

Theus RB, s. Amols HI 145 Thomas DG, Beaney RP, Brooks

DJ 396,466 Thomas DGT, s. Ito M 398,450 Thomas DG, s. Beaney RP 399,

437 Thomas DG, s. Brooks DJ 345,

356, 363, 382, 396, 439 Thomas DG, s. Rhodes CG 398,

399,461 Thomas DJ, s. Brooks DJ 383,439 Thomas LJ, s. Snyder DL 255,

256,310 Thomas RH, s. Patterson HW 121,

122, 146 Thompson CJ, Yamamoto YL,

Meyer E 184, 186, 205, 235, 311 Thompson CJ, s. Roland PE 364,

374, 461 Thompson CJ, s. Yamamoto YL

91,117,178,313,364,380,382, 396,468

Thompson C, s. Diksic M 401,442

Thompson D, s. Johnson TK 217, 302

Thompson HK, Starmer CF, Wha­len RE, McIntosh HD 466

Thompson WL, s. Murphy PH 183,307

Thomson ML, s. Skort MD 427, 463

Thombum GD, s. Herd JA 407, 448

Thrall JH, s. Borrello JA 191,295 Thrall JH, s. Brown ML 176, 295 Thrall JH, s. Rizi HR 213, 309 Thrall JH, s. Rogers WL 188,309 Tiefenbrunn AJ, s. Billadello JJ

420,439 Tihange G, s. Plenevaux A 76, 113 Tilbury RS 40,116 Tilbury RS, Dahl JR 21,30 Tilbury RS, Dahl JR, Mamacos JP,

Laughlin JS 47, 48, 116 Tilbury RS, Dahl JR, Monaham

WG, Laughlin JS 40, 41, 116 Tilbury RS, s. Gelbard AS 145 Tilbury RS, s. Ginos JZ 91,107 Tilbury RS, s. Laughlin JS 146 Tillberg JE, s. Ehrin E 64, 65, 106 Tillisch J, Brunken R, Marshall R,

Schwaiger M, Phelps ME, Schel­bert HR 422, 466

Tillisch JH, s. Marshall RC 413, 422,455

Tillisch JM, s. Schwaiger M 420, 463

Tillmans H, s. Knapp WH 348, 416, 422, 451

Tishbee A, s. Gil-Av E 72, 107 Tisljar U, Kloster G, Ritzl F, Stock-

lin G 75,116 Tisljar U, s. Ritz! F 75, 113 To KC, s. Shiue CY 66, 67, 114 Tochilin E, Kohler GD 122, 147 Todd JH, s. Zobel W 147 Todd-Pokropek A 197,202,216,

219, 241, 243, 247, 251, 263, 312 Todd-Pokropek A, Jarritt PH 219,

275, 289, 293, 312 Todd-Pokropek A, Soussaline F

216, 312 Todd-Pokropek A, Clarke G, Marsh

R, Gillardi MC, Fazio F 288, 289,312

Todd-Pokropek A, s. Ell PJ 179, 188,298

Todd-Pokropek AE, s. Maziere B 39, 111

Todd-Pokropek AE, s. Soussaline F 189,310, 370, 464

Todd-Pokropek AE, s. Soussaline FP 191,310

Tokui T, s. Saji H 84, 87, 114 Toli HT, s. Alker D 55, 102 Tominaga S, s. Uemura K 195,312 Tominaga T, Tachikawa E 35, 48,

116 Tominaga T, s. Iwata R 39, 109 Tomita M, Gotoh F 466

Tomitani T 228, 255, 256, 257, 312 Tomitani T, s. Nohara N 187, 199,

206,307 Tomitani T, s. Takami K 199, 206,

235, 310 Tomitani T, s. Tanaka E 195,265,

311 Tomlinson BE 386,466 Tomlinson BE, Kitchner D 386,

466 Tonelli G, s. Del Guerra A 200,

206, 238, 298 Tor Y, s. Lerman 0 47,110 Torizuda K, s. Saji H 84, 87, 114 Torizuka K, s. Hayashi N 434,448 Torizuka K, s. Higa T 220,300 Torizuka K, s. Tamaki N 192, 198,

268, 311, 428, 465 Toung JT, s. Wong DF 374,468 Tournier E, s. Laval M 193,206,

228,304 Townsend D, Piney C, Jeavons A

271,312 Townsend D, Schorr B, Jeavons A

271,312 Townsend DW, Zanella P 185, 312 Townsend D, s. Frey P 435, 445 Townsend D, s. Jeavons A 185,

302 Toyama H, s. Tanaka E 282, 285,

311 Trager WF, s. Eng RR 106 Tramposch K, Kung H, Blau M

91, 116 Tramposch KM, s. Kung HF 336,

453 Traupe H, s. Vyska K 466 Tretiak OJ, Delaney P 284,312 Tretiak OJ, Metz CE 285,312 Treves S, s. Hill TC 181,300 Trimble MR, s. Bernardi S 391,

438 Trimble MR, s. Gallhofer B 391,

445 Truong TK, Reed IS, Jonckheere

EA, Kwoh YS 255, 312 Truong TK, s. Kwoh YS 252,255,

304 Tsai SY, s. Benson DF 387, 388,

438 Tsui BMW, Jaszczak RJ 264, 312 Tsui E, Budinger TF 182,312 Tsukiyama T, s. Hara T 90, 108 Turner DA, Fordham EW, Pa-

ganow JV, Ali AA, Ramos MV, Ramachandran PC 174,312

Turner DA, Ramachandran PC, Ali AA, Fordham EW, Ferry TA 174,312

Turner DA, s. Atcher RW 404, 436

Turner HJ, s. Selwyn AP 463 Turton D, s. Leenders KL 370,

454 Turton D, s. Selwyn AP 404,417,

463 Turton D, s. Wilson RA 404, 468

Namenverzeichnis - Author Index

Turton DR, Brady F, Pike YW, Sel­wyn AP, Shea MJ, Wilson RA, De Landsheere CM 320, 321, 466

Turton DR, s. Brooks DJ 345,396, 439

Turton DR, s. Lammertsma AA 321, 363, 366, 453

Tusa R, s. Greenberg HJ 372,447 Tuy HK, s. Kouris K 266, 304 Tuy H, s. Kouris K 266, 304 Tweson T, s. Berridge M 336,438 Twigg HL, s. Ledley RS 251, 305 Tyler JL, Diksik M, Villemure J-G,

Evans AC, Yamamoto YL, Fein­del W 401, 466

Tyler J, s. Yamamoto YL 91, 117, 382,468

Tyrell D, s. Biersack HJ 390, 438 Tyrrell DA, s. Sharp PF 366, 463

Uchida H, s. Yamashita Y 237, 313

Ueda K, s. Nohara N 187, 199, 206,307

Ueda K, s. Takami K 199, 206, 235,310

Uemura K, Kanno I, Miura Y, Miura S, Tominaga S 195,312

Uemura K, s. Hirose Y 195, 206, 220,300

Uemura K, s. Kanno I 189, 190, 206,302

Uemura K, s. Takahashi K 336, 465

U gglas M, s. Ehrin E 345, 443 Uhl GE, s. Frost JJ 371, 384, 445 Uki J, s. Shibasaki T 399,463 Ullmann J, s. Johnson DL 146 Undrill PE, s. Bowley AR 165,

166, 177, 183,295 Undrill PE, s. Carril JM 183,296 Undrill PE, s. Keyes WI 303

Vaalburg W, Beerling-van der Mo­len HD, Reiffers S, Rijskamp A, Woldring MG, Wynberg H 51, 72;116

Vaalburg W, Feenstra A, Wiegman T, Beerling E, Reiffers S, Talma A, Woldring MG, Wynberg H 81, 116

Vaalburg W, Kamphuis JAA, Beer­ling-van der Molen HD, Reiffers S, Rijskamp A, Woldring MG 41,42,116

Vaalburg W, Reiffers S, Beerling E, Pratt JJ, Woldring MG, Wynberg H 81,116

Vaalburg W, s. Nieweg OE 431, 457

Vaalburg W, s. Reiffers S 52,72, 74, 81, 113

Vacher J, s. Allemand R 185, 206, 255, 293

521

Vacher J, s. Laval M 193, 206, 228, 229, 304, 305

Vacher J, s. Moszynski M 189, 229,306

Valentin H, s. Knipping HW 425, 452

Valentine K, s. Kaplan SN 166, 302

Valind SO, Rhodes CG, Clark J, Burke P, Hughes JMB 427,466

van der Stee L, s. Hoffman EJ 199, 235,301

van der Wall EE, s. Visser FC 77, 116,347,466

van Eenige KJ, s. Visser FC 347, 466 Van Eenige MJ, s. Visser FC 77,116 van Engelen CJ, s. Visser FC 347,

466 Van Havar D, Rabi NA, Vande­

walle M, Goethals P, Vande­casteele C 65, 116

van Lingen A, s. Visser FC 347, 466

Van Rijn CJS, Herscheid JDM, Visser GWM, Hoekstra A 70, 71,116

Van Sciver, Hofstadter R 185, 312

Van Train K, s. Areeda J 202, 294

Van Zanten B, s. Roeda D 39, 113

Vandecasteele C, s. Van Havar D 65, 116

Vandewalle M, s. Van Havar D 65, 116

Vanryckeghem W, s. Mertens J 63, 80, 111

Vardi Y, s. Shepp LA 260,262, 310

Vauramo E, s. Karlsson H-E 135, 146

Veall N, s. Leenders KL 370,454 Venrath H, s. Knipping HW 425,

452 Venturi R, s. Del Guerra A 200,

206, 238, 298 Verhas M, s. Comar D 394,441 Veyre A, s. Maublant J 213,305 Vieras F, s. Eckelman WC 83, 105 Vijayalaksmi K, s. Flanagan RJ 63,

106 Villemure J-G, s. Tyler JL 401, 466 Vincent JS, s. Dougan H 63, 79,

80,105 Vine EN, Young D, Vine WH, Wolf

W 91,116 Vine WH, s. Vine EN 91, 116 Vinten-Johansen J, s. Schwaiger M

419,421,463 Virjo A, s. Karlsson H-E 135, 146 Visser FC 77, 116 Visser FC, Hachiel J, Van Eenige

MJ, Westera G, Den Hollander W, Duwel CMB, van der Wall EE, Heidendal GAK, Roos JP 77,116

522

Visser FC, van Eenige KJ, van der Wall EE, Westera G, van Engelen CJ, van Lingen A, de Cock CC, den Hollander W, Heidendahl GA, Roos PJ 347, 466

Visser FC, Westera G, van Eenige KJ, vander Wall EE, den Hol­lander W, Roos PJ 347,466

Visser GWM, Halteren BW, Her­scheid JDM, Brinkman GA, Hoekstra A 56,57,116

Visser GWM, Noordhuis P, Zwaag­stra 0, Aersched JM, Hoekstra A 90,116

Visser GWM, s. Van Rijn CJS 70, 71, 116

Vogel RA, Kirch DL, Le Free MT, Rainwater JO, Jensen DP, Steele PP 184,312

Vogel RA, Kirch DL, Le Free MT, Steele PP 182, 205, 263, 312

Vogel RA, Le Free MT, Kirch DL 188, 271, 312

Vogel RA, s. Kirch DL 303 Vogel RA, s. Le Free MT 192,

305 Voges F, s. Stocklin G 92, 115 Vogt M, s. Rossler K 39,113 Vokonas PS, s. Malsky PM 407,

455 Volkert W A, s. Chaplin SB 366,

441 Volkow N, Goldman SS, Flamm

ES, Craviotto H, Wolf AP 90, 116

Volkow N, s. Brodie JD 394, 439

Volkow N, s. McPherson DW 90, 111

Volkow NA, Brodie JD, Gomez-Mont F 394, 466

Volkow ND, s. Brodie JD 394,439 Volpe BT, s. Kearfott KJ 374,451 Volpe JJ, Hercovitch P, Perlman

JM, Raichle ME 383, 466 Volpe JJ, Herscovitch P, Perlman

JM, Kreusser KL, Raichle ME 383,466

Volpe JJ, s. Herscovitch P 333, 383,448

Volpe JJ, s. Perlman JM 383,458 Vomero JJ, s. Gelbard AS 415,

416,446 Vomero JJ, s. Reiman RE 460 von Seggern R, s. Vyska K 344,

345, 466 Vonberg DD, s. Amphlett C 4,29 Vora MM, Boothe TE, Finn RD,

Kothari PJ, Emram AM, Carroll ST, Gilson AJ 66, 70, 116

Vora MM, s. Kothari PJ 89, 110 Vorstrup S, s. Lassen NA 220,304,

453 Vosburgh GJ, s. Chinard FP 428,

441 Vuletich T, s. Derenzo SE 186,

191, 200, 206, 235,298

Namenverzeichnis - Author Index

Vyska K, Freundlieb C, Hock A, Becker V, Feinendegen LE, Klo­ster G, Stocklin G, Traupe H, Heiss W-D 466

Vyska K, Freundlieb C, Hock A, Becker V, Schmid A, Feinendegen LE, Kloster G, Stocklin G, Heiss WD 64, 116, 197, 312

Vyska K, Hock A, Freundlieb C, Becker V, Schmidt A, Feinende­gen LE, Kloster G, Stocklin G 191,312

Vyska K, Kloster G, Feinendegen LE, Heiss WD, Stocklin G, Hock A, Freundlieb C, Aulich A, Schuler F, ThaI HU, Becker Y, Schmid A 466

Vyska K, Magloire JR, Freundlieb C, Hoeck A, Becker V, Schmid A, Feinendegen LE, Kloster G, Stocklin G, Schuier FJ 344, 345, 368,467

Vyska K, Mehdorn HM, MachulIa HJ, Knust EJ 344, 345, 368, 466, 467

Vyska K, Profant M, Shuler F, Knust EJ, MachulIa HJ, Mehdorn HM, Knapp WH, Spohr G, von Seggern R, Kimmling I, Becker V, Feinendegen LE 344, 345, 466

Vyska K, s. Feinendegen LE 347, 444

Vyska K, s. Freundlieb C 77,107 Vyska K, s. Heiss WD 364, 368,

448 Vyska K, s. Hock A 410, 449 Vyska K, s. Knapp WH 435,

451 Vyska K, s. MachulIa H-J 77,78,

79, 80, 111, 408, 455 Vyska K, s. Mehdorn HM 375,

456 Vyska K, s. Stocklin G 77, 79,

115

Waddell WJ, Butler TC 355,467 Wagner H jr 83, 116 Wagner HN 1,30 Wagner HN Jr 179,202,312 Wagner HN, Bums H, Dannals RF,

Wong DF, Langstrom B, Duelfer T, Frost JJ, Haxden TR, Links JM, Rosenbloom SB, Lukas SE 84,87,116

Wagner HN, Bums HD, Dannals RF 370,467

Wagner HN, Bums HD, Dannals RF, Wong DF, Langstrom B, Duelfer T, Frost JJ, Ravert JJ, Links HT, Rosenbloom SB, Lu­kas SE, Kramer AV, Kuhar MJ 336, 353, 370, 467

Wagner HN, s. Bums HD 84, 87, 104

Wagner HN, s. Cooper JF 100, 105

Wagner HN, s. Corley EG 84,87, 105

Wagner HN, s. Dannals RF 84, 87, 88, 105

Wagner HN, s. Frost JJ 370, 371, 384, 445

Wagner HN, s. Inoue Y 370,450 Wagner HN, s. Wong DF 374,

468 Wagner HN, s. Wong DR 374,

468 Wagner H, s. LaFrance ND 396,

398,401,453 Wagner R 89, 116, 117,467 Wagner R, Stocklin G, Schaack W

37,117 Wagner R, s. Heiss WD 344,363,

368, 372, 374, 379, 380, 381, 382, 383, 389, 393, 399, 448

Wagner R, s. Wienhard K 344, 387, 399,467

Wahren J, s. Most AS 410,457 Wajnberg P, s. Syrota A 372, 382,

465 Wake RH, s. Gottschalk SC 202,

216,299 Wallace R 147 Walsh WF, Fill HR, Harper PV

404, 405, 467 Walsh WF, Harper PV, Resnekov

L, Fill H 404, 405, 417, 467 Walters TE, Simon W, Chesler DA,

Correia JA 192, 279, 287, 313 Wan CoN, s. Fowler JS 71, 107 Wan CN, s. GalIagher BM 64, 67,

107, 368, 445 Wan CoN, s. Ido T 66, 67, 109,

368,450 Wan CoN, s. MacGregor RR 64,

65, 111 Wan CoN, s. Shiue CY 64, 65, 114 Wanek PM 63,117 Wangel BA, s. Goresky CA 323,

428,446 Wapenski JA, s. Hawkins RA 356,

396,447 Wapenski JA, s. Mazziotta JC 385,

456 Warach S, s. Gur RC 372,447 Warburg OH 395, 467 Ward JD, s. Gadisseux P 399,445 Warneke H, s. Schober ° 420, 462 Washburn LC, Sun TT, Byrd BL,

Callahan AP 72, 117,416,467 Washburn LC, Sun TT, Byrd BL,

Hayes RL, Butler TA 433,467 Washburn LC, Sun TT, Rafter JJ

433, 467 Washburn LC, Wieland BW, Sun

TT, Hayes RL, Butler T A 72, 117, 433, 467

Washburn LC, s. Casey DL 72, 104

Washburn LC, s. Hubner KF 71, 72,108,433,435,449,450

Wasterlain CG, s. Metter EJ 389, 456

Watanabe CR, s. Krivokapich J 405, 413, 452

Watanabe M, s. Arnett CD 84,87, 102

Watanabe M, s. Shiue CY 58, 71, 84, 85, 87, 90, 114

Watanuki S, s. Ishiwata K 92, 109 Watanuki S, s. Kubota K 431, 452 Waterman FM, Kuchnir FT, Skaggs

LS, Kouzes RT, Moore WH 124, 126, 147

Waters S, s. Silvester DJ 13, 30 Watson JW, s. Johnson DL 146 Watson NE, s. Cowan RJ 189,

298 Waxman A, s. Areeda J 202,294 Webb S, Flower MA, Ott RJ, Leach

MO 202,313 Webb S, Flower MA, Ott RJ, Leach

MO, Grey LJ 198,313 Webb S, s. Ott RJ 200, 202, 268,

308 Weber G 399,434,467 Wechsler LR, s. Buxton RB 355,

372, 440 Wechsler L, s. Brownell GL 202,

295 Weckstein DJ, s. Gibson RE 88,

107 Weese JL, s. Koeppe RA 89, 110,

334, 364, 452 Wegener OH, Koeppe P, Oeser H

428, 467 Weich HF, Strauss HW, Pitt B

405,467 Weinreich R, Ritzl F, Feinendegen

LE, Schnippering HG, Stocklin G 320,467

Weinreich R, s. Blessing G 94, 103

Weinreich R, s. Stocklin G 77,79, 115

Weisner PS, s. Nowotnik DP 336, 457

Weiss ES, Ahmed SA, Welch MJ, Williamson JR, Ter-Pogossian MM, Sobel BE 420, 467

Weiss ES, Hoffman EJ, Phelps ME, Welch MJ, Henry PD, Ter-Pogos­sian MM, Sobel BE 77, 78, 117, 347,410,412,420,467

Weiss ES, s. Hoffman EJ 178,300, 410,449

Weiss ES, s. Phelps ME 173, 308, 320,459

Weiss ES, s. Sobel BE 420, 464 Weiss GH, Talbert AJ, Brooks RA

313 Weiss GH, s. Brooks RA 265, 267,

295 Weiss S, s. Blumgart HL 403, 439 Welch MJ 434,467 Welch MJ, Kilbourn MR, Mathias

CJ, Mintun MA, Raichle ME 84,87, 117

Welch MJ, Lifton JF, Ter-Pogossian MM 43, 45, 117

Namenverzeichnis - Author Index

Welch MJ, Raichle ME, Kilbourn MR, Mintun MA 370, 467

Welch MJ, Thakur ML, Coleman RE, Patel M, Siegel BA, Ter-Po­gossian MM 467

Welch MJ, Wittmer SL, Dence CS, Tewson TJ 77, 117

Welch MJ, s. Bergman SR 405, 407,420,438

Welch MJ, s. Chi DY 55,85,86, 87, 104

Welch MJ, s. Dence CS 345, 442 Welch MJ, s. Dischino DD 89,

105 Welch MJ, s. Geltman EM 419,

420,446 Welch MJ, s. Goldstein RA 347,

410, 412, 414, 446 Welch MJ, s. Hack SN 407, 447 Welch MJ, s. Hoffman EJ 178,

300, 410, 449 Welch MJ, s. Katzenellenbogen JA

61, 82, 109 Welch MJ, s. Kiesewetter DO 47,

82, 109 Welch MJ, s. Kilbourn MR 46, 54,

87, 109 Welch MJ, s. Klein MS 77,109 Welch MJ, s. Landvatter SW 47,

82, 110 Welch MJ, s. Lerch RA 347,410,

419,455 Welch MJ, s. Lifton JF 63,64,111,

345,455 Welch MJ, s. McElvany KD 76,

82,111 Welch MJ, s. Mintun MA 338,

339, 354, 370, 457 Welch MJ\S. Moerlein SM 396,

457 Welch MJ, s. Phelps ME 173,308,

320,459 Welch MJ, s. Raichle ME 63, 89,

113,332,334,367,368,374,407, 460

Welch MJ, s. Senderoff SG 82, 114

Welch MJ, s. Sobel BE 420,464 Welch MJ, s. Straatman MG 40,

41, 46, 47, 52, 65, 115 Welch MJ, s. Ter-Pogossian MM

328, 330, 338, 465 Welch MJ, s. Tewson TJ 46,64,

100, 116, 370, 466 Welch MJ, s. Weiss ES 77, 78, 117,

347,410,412,420,467 Welleweerd J, s. Nieweg OE 43'1,

457 Wellman H, s. Strauss L 213, 310 Wernecke SJ, s. Bracewell RN 269,

295 Werre GS, s. Okada Rd 347,457 Wesner DA, s. Casey DL 72,104 Wesser S, s. Yin ET 117 West JB 427, 467 West JB, Dollery CT 43, 45, 117,

365, 426, 467

523

West JB, Dollery CT, Naimark A 429,467

West JB, s. Dol1ery CT 366, 442 West JB, s. Dyson NA 366, 426,

443 Westera G 78, 117 Westera G, Gijlswijk HJM 63,

117 Westera G, s. Roeda D 39, 113 Westera G, s. Visser FC 77, 116,

347, 466 Westman E, s. Ehrin E 64,65,106 Westwood JH, s. Bessel EM 368,

438 Wetzel RA, s. Muehllehner G 162,

249,307 Whalen RE, s. Thompson HK 466 White J, s. Cutler NR 387,442 Whitehead FR 288,292,313 Whitehead FR, s. Jaszczak RJ 216,

217,282,288,292,302 Wick MM, s. Holman BL 336,

449 Wickland T, s. Zalutsky MR 72,

117 Widdowson DA, s. Palmer AJ 81,

112 Widen L, Blomquist G, Greitz T,

Litton JE, Bergstroem M, Ehrin E, Ericson K, Eriksson L, Ingvar DH, Johansson L, Nilsson L, Stone-Elander S, Sedvall G, Wie­sel F, Wiik G 394,467

Widen L, s. Bergstrand G 435, 438 Widen L, s. Blomquist G 64,103,

346, 353, 368, 439 Widen L, s. Ehrin E 345, 443 Widen L, s. Ericson K 382, 396,

443 Widen L, s. Eriksson L 187, 189,

195, 299 Wiebe LI, s. Flanagan RJ 63, 106 Wiebe LI, s. Helus F 46, 48, 108 Wiegman T, s. Reiffers S 52,81,

113 Wiegman T, s. Vaalburg W 81, 116 Wieland BW 28, 30 Wieland BW, s. Ehrenkaufer RE

46, 48, 106 Wieland BW, s. Hubner KF 435,

449 Wieland BW, s. Washburn LC 72,

117,433,467 Wieland DM, s. Mangner TJ 63,

88,111 Wieland DM, s. Otto CA 63, 80,

112 Wieland DM, s. Sisson J 88, 114 Wieland PM, s. Otto CA 79,112 Wieler H, s. Feinendegen LE 64,

106 Wienhard K, Pawlik G, Eriksson L,

Wagner R, lisen HW, Herholz K, Heiss WD 344, 467

Wienhard K, Pawlik G, Herholz K, Wagner R, Heiss WD 344,387, 399,467

524

Wienhard K, s. Coenen HH 86, 87, 104

Wienhard K, s. Gjedde A 345, 446 Wienhard K, s. Heiss WD 344,

363, 368, 372, 374, 379, 380, 381, 382, 383, 389, 393, 399, 448

Wienhard K, s. Herholz K 448 Wienhard K, s. lisen HW 396, 450 Wienhard K, s. Moerlein SM 84,

87,92,112 Wienhard K, s. Stocklin G 92, 115 Wiesel FA, s. Sedvall G 394, 463 Wiesel F, s. Widen L 394, 467 Wiik G, s. Widen L 394, 467 Wikler A, s. Brodie JD 394, 439 Wilbur DS, Anderson KW, Stone

WE, O'Brien HA 62, 117 Wilensky S, s. Brownell GL 159,

295 Willerson JT, s. Lewis SE 193,305 Willerson JT, s. Morgan CG 410,

457 Willet MJ, s. Anderson AR 35,

102 Williams AC, s. Davis GC 92, 105 Williams C, s. Hoffman EJ 189,

300 Williams CW, Crabtree MC, Burgiss

SG 184, 205, 235, 313 Williams CW, Crabtree MC, Burke

MR, Keyser RM, Burgiss SG, Hoffman EJ, Phelps ME 313

Williams DL, Ritchie JL, Harp GD, Caldwell JH, Hamilton GW 188, 189, 190, 221, 272, 313

Williams ES, s. Ell P J 179, 188, 298

Williams ES, s. Ell PJ 298 Williams J, s. LaFrance ND 396,

398, 401, 453 Williams D, Knoll GF 184, 313 Williams D, Snapp WP, Knoll GF

313 Williams D, s. Knoll GF 177, 184,

205,303 Williams D, s. Rogers WL 198,

206,309 Williams LE 427, 468 Williamson CF 12,30 Williamson JR, s. Weiss ES 420,

467 Wilson A, s. LaFrance ND 396,

398, 401, 453 Wilson AA, s. Dannals RF 84,87,

88, 105 Wilson AA, s. Frost JJ 370, 445 Wilson AA, s. Wong DR 374, 468 Wilson BC, Parker RP 273,313 Wilson DT, s. Barrett HH 273,294 Wilson JS, s. Flanagan RJ 63, 106 Wilson R, s. Deanfield JE 417,442 Wilson R, s. Selwyn AP 404, 417,

463 Wilson RA, Shea MJ, Landsheere

CH de, Turton D, Brady F, Deanfield JE, Maseri A, Selwyn AP 404,468

Namenverzeichnis - Author Index

Wilson RA, Shea MJ, Landsheere CH de, Turton D, Brady F, Deanfield IE, Selwyn AP 404, 468

Wilson RA, s. Deanfield JE 417, 442

Wilson RA, s. Turton DR 320, 321,466

Winchell HS, Baldwin RM, Lin TH 91, 117

Winchell HS, Horst WD, Braun L, Oldendorf WH, Hattner R, Parker H 336, 468

Winebrenner JD, s. Hubner KF 435,449

Winkler C, s. Biersack HJ 202, 213, 220, 294, 390, 438

Winkler C, s. Reske SN 347, 460, 461

Winter J, s. Kuhl DE 380, 383, 384, 385, 386, 399, 452

Wise RJ, Bernardi S, Frackowiak RSJ, Legg NJ, Jones T 375, 377, 380, 468

Wise RJS, Rhodes CG, Gibbs JM, Hatazawa J, Palmer T, Frackow­iak RSJ, Jones T 375, 377, 380, 468

Wise RIS, s. Gibbs JM 376, 446 Wise RIS, s. Ito M 398, 450 Wise RIS, s. Lammertsma AA 366,

397, 453 Wise RJS, s. Leenders KL 370,

384,454 Wise RIS, s. Rhodes CG 398,399,

461 Wise RI, s. Frackowiak RSJ 374,

376, 377, 380, 383, 444 Wise RJ, s. Gibbs JM 376, 380,

446 Wise R, s. Gibbs JM 376, 380,

446 Wise R, s. Leenders K 384, 454 Wise R, s. Sheppard G 394, 463 Wisenberg G, Schelbert HR, Hoff-

man EJ, Phelps ME, Robinson GD Jr, Selin CE, Child J, Skor­ton D, Kuhl DE 404, 468

Wisenberg G, s. Hoffman EJ 185, 205, 300

Wisenberg G, s. Schelbert HR 405, 417,418,462

Wislon RA, s. Deanfield IE 417, 442

Wisner DH, s. Sturm JA 427, 464

Wittmer SL, s. Welch MJ 77, 117

Wolber G 147 Wolber G, s. Hartmann G 145 Wolber G, s. Helus F 20,29 Woldring MG, s. Nieweg OE 431,

457 Woldring MG, s. Reiffers S 52,72,

74, 81, 113 Woldring MG, s. Vaalburg W 41,

42, 51, 72, 81, 116

Wolf A, s. Alavi A 368,387,436 Wolf A, s. Greenberg HJ 372,447 Wolf A, s. Reivich M 64,113,341,

342, 368, 372, 460 Wolf A, s. Wolfkin A 394,468 Wolf AP 192, 313, 408, 468 Wolf AP, Fowler JS 1,30 Wolf AP, Redvanly CS 24,30, 35,

117 Wolf AP, Christman DR, Fowler

JS, Lambrecht RM 35, 117 Wolf AP, s. Ache HJ 35, 36, 102 Wolf AP, s. Alexoff DL 69, 102 Wolf AP, s. Arnett CD 84, 87, 102 Wolf AP, s. Atkins HL 75, 102 Wolf AP, s. Attina M 58, 102 Wolf AP, s. Bida GT 103 Wolf AP, s. Brodie JD 394,439 Wolf AP, s. Cacace F 58,104 Wolf AP, s. Casella V 45, 46, 48,

104 Wolf AP, s. Cho ZH 235,297 Wolf AP, s. Christman DR 37, 39,

104 Wolf AP, s. Crawford EJ 90,105 Wolf AP, s. Di Chiro G 396,398,

399,442 Wolf AP, s. Ehrenkaufer RE 46,

48,106 Wolf AP, s. Farkas T 387,394,444 Wolf AP, s. Ferrieri RA 29, 35, 40,

41, 106 Wolf AP, s. Ferris SH 374, 387,

444 Wolf AP, s. Finn RD 37, 106 Wolf AP, s. Fowler JS 47, 53, 66,

69, 70, 71, 84, 87, 88, 90, 106, 107, 416, 444

Wolf AP, s. Gallagher BM 64,67, 107, 368, 445

Wolf AP, s. Halldin C 92, 108 Wolf AP, s. Hoyte RM 15, 108 Wolf AP, s. Ido T 66,67, 109,368,

450 Wolf AP, s. Kabalka GW 336,

451 Wolf AP, s. Kondo K 93, 110 Wolf AP, s. Lambrecht RM 45,46,

48,49,110 Wolf AP, s. Leon MJ de 374, 386,

387,454 Wolf AP, s. MacGregor RR 64,

65,92,111 Wolf AP, s. McPherson DW 90,

111 Wolf AP, s. Neirinckx RD 47,

112 Wolf AP, s. Patronas NJ 398,

458 Wolf AP, s. Ruiz HV 44,45,113 Wolf AP, s. Ruth TJ 46,48,113 Wolf AP, s. Shiue CY 47,58,64,

65, 66, 67, 70, 71, 84, 85, 87, 89, 90,114

Wolf AP, s. Volkow N 90, 116 Wolf AP, s. Yonekura Y 434,468 WolfW, s. Vine EN 91,116

Wolfkin A, Jaeger J, Brodie JD, Wolf A, Fowler AP, Rotrosen J, Gomez-Mont F, Cancro R 394, 468

Wolfson LI, Leenders KL, Brown LL, Jones T 384, 468

Wolfson L, s. Leenders KL 370, 384,454

Wolkin A, s. Brodie JD 394,439 Wollmer P, Rhodes CG, Allan RM,

Maseri A, Fazio F 325, 429, 468 Wollmer P, Rhodes CG, Hughes

JMB 325,429,431,468 Wollmer P, Rhode CG, Pike VW,

Silvester DJ, Pride NB, Sanders A, Palmer AJ, Liss RH 431, 468

Wollmer P, s. Fazio F 444 Wollmer P, s. Rhodes CG 191,

309, 325, 398, 426, 428, 461 Wong D, s. LaFrance ND 396,

398, 401, 453 Wong DF, Wagner HN, Dannals

RF, Frost 11, Ravert HT, Links JM, Foistein MF, Jensen BA, Ku­har MJ, Toung JT 374,468

Wong DF, s. Burns HD 84, 87, 104

Wong DF, s. Frost 11 370, 371, 384,445

Wong DF, s. Inoue Y 370,450 Wong DF, s. Wagner HN 84, 87,

116, 336, 353, 370, 467 Wong DR, Wagner HN, Dannals

RF, Links JM, Frost 11, Ravert HT, Wilson AA, Rosenbaum AA, Gjedde A, Douglass KH 374, 468

Wong M, s. Brown BG 405, 439 Wong WH, Mullani NA, Philippe

EA, Hartz R, Gould KL 228, 313

Wong WH, s. Mullani NA 193, 201, 206, 235, 307

Wood J, s. Ter-Pogossian MM 175,179,205,235,311

Wood SL, Macovski A, MorfM 185, 271, 313

Woods JW, s. Stark H 247, 310 Wooten GF, s. Mintun MA 338,

339, 354, 370, 457 Worsley K, s. Yamamoto YL 91,

117, 382, 468 Wray V, s. Phillips L 71, 113 Wright DC, s. Blasberg RG 356,

439 Wu JHC, Harper PV, Lathrop KA

72,117 Wu JL, s. Hill TC 366, 448 Wu J-L, s. Holman BL 336,449 Wu JL, s. Kuhl DE 198, 304, 366,

452 Wu J-L, s. Mangner TJ 63, 88,

111 Wu J, s. Buchsbaum MR 394,

440 Wu J, s. Zalutsky MR 72, 117

Namenverzeichnis - Author Index

Wutz W, s. Kloster G 71, 110, 202, 220,303

WyckoffWG, s. Johnson DL 146 Wyeth P, s. McEwan AJ 88,111 Wyler AR, s. Schwartzkroin PA

390,463 Wynberg H, s. ReifTers S 52, 72,

74, 81, 113 Wynberg H, s. Vaalburg W 51,72,

81, 116 Wynne J, s. Holman BL 181, 183,

301

Yacob RJ, s. Kuhl DE 174,205, 304

Yaji K, s. Ishida S 390, 450 Yamada K, s. Fukuda H 71,107 Yamada K, s. Kubota K 431, 452 Yamaguchi T, s. Kubota K 431,

452 Yamamoto K, s. Hayashi N 434,

448 Yamamoto K, s. Tamaki N 198,

268,311 Yamamoto M, Kawaguchi F 195,

196, 265, 313 Yamamoto M, Ficke DC, Ter-Po­

gossian NM 193, 195,206,313 Yamamoto M, s. Nohara N 187,

199, 206, 307 Yamamoto M, s. Takami K 199,

206,235,310 Yamamoto M, s. Tanaka E 265,

311 Yamamoto M, s. Ter-Pogossian

MM 193, 195, 197, 206, 235, 311

Yamamoto VL, s. Kato A 451 Yamamoto YL. Hakim AM, Diksic

M, Pokrupa RP, Meyer E, Tyler J, Evans AC, Worsley K, Thomp­son CJ, Feinde1 WH 91,117, 382,468

Yamamoto YL, Thompson CJ, Meyer E, Robertson JS, Feindel W 178,313,364,380,396,468

Yamamoto YL, s. Diksic M 401, 442

Yamamoto YL, s. Kato A 344, 398,451

Yamamoto YL, s. Meyer E 365, 456

Yamamoto YL, s. Robertson JS 155, 178,309

Yamamoto YL, s. Roland PE 364, 374, 461

Yamamoto YL, s. Sako K 336, 462

Yamamoto YL, s. Thompson CJ 184,186,205,235,311

Yamamoto YL, s. Tyler JL 401, 466

Yamamoto Y, s. Tamaki N 428, 465

Yamasaki T, s. Shishido F 380, 463

525

Yamasaki T, s. Suzuki K 88, 115 Yamashita T, s. Yamashita Y 237,

313 Yamashita Y, Uchida H, Yamashita

T, Hayashi T 237, 313 Yamaura A, s. Shishido F 380, 463 Yanai K, s. Imahori Y 71, 109 Yanai K, s. Ishiwata K 92,109 Yano V, s. Friedland RP 386,387,

445 Yano Y, Cahoon JL, Budinger TF

363,407,468 Yano Y, Chu P, Budinger TF,

Grant PM, Ogart AE, Barnes JW, O'Brain HA Jr, Hoop B Jr 178, 313

Yano Y, s. Budinger TF 176,178, 187,296,404,405,406,440

Yano Y, s. Cho ZH 171,205,297 Yano Y, s. Friedland RP 202,299 Yano Y, s. Yen C-K 356,363,396,

468 Yau M, s. Herman GT 253,300 Yeatman L, s. Schwaiger M 419,

421,463 Yeh SDJ, s. Y onekura Y 434, 468 Yen CK, Budinger TF 191,313,

356, 468 Yen C-K, Yano Y, Budinger TF,

Friedland RP, Derenzo SE, Hues­man RH, O'Brien HA 356, 363, 396,468

Yerian K, s. Mullani NA 193,201, 206, 235, 307

Yi W, s. Cho ZH 198,206,220, 297

Yin ET, Galanos E. Kinsky S, Bradshaw RA, Wesser S, Cuderitz 0, Sarmiento ME 117

Ymada K, s. Fukuda H 434, 445 Yokoi F, s. Hara T 90,108 Yokoyama A, s. Saji H 84,87,114 Y onekawa Y, s. Higa T 220, 300 Y onekura K, s. Tamaki N 428, 465 Y onekura Y, Buena RS, Brill AB,

Som P, Yeh SDJ, Kemeny NE, Fowler JS, MacGregor RR, Stamm R, Christman DR, Wolf AP 434,468

Yonekura Y, s. Brodie JD 394,439 Y onekura Y, s. Hayashi N 434,

448 Yonekura Y, s. Leon MJ de 374,

386, 387, 454 Yonekura Y, s. Tamaki N 192,

198, 268, 311 Yoshida H, s. Kobayashi M 200,

207,303 Yoshikawa K, s. Iwata R 109 Yoshioka S, s. Fukuda H 71,

107 Yoshioka S, s. Kubota K 431,

452 Y oshitake A, s. Saji H 84, 87,

114 Yoshizumi T, s. Cho ZH 235,

297

526

Youdin M, s. Rusinek H 183, 189, 309

Young AB, Frey KA, Agranoff BW 354, 370, 468

Young D, s. Vine EN 91, 116 Young HF, s. Gadisseux P 399,

445 Yshioka S, s. Kubota K 431,

452 Yuta S, s. Ogawa K 270, 307

Zacuto P, s. Chung V 297 Zahner M, s. Argentini M 78, 79,

102 Zaklad H, s. Derenzo SE 170, 184,

225,298 Zalutsky MR, Wu J, Harper PV,

Wickland T 72, 117

Namenverzeichnis - Author Index

Zalutsky M, s. Kirchner PT 432, 433, 451

Zamenhof RG, s. Brownell GL 180, 205, 223, 295

Zanella P, s. Townsend DW 185, 312

Zanzonico PB, Bigler RE, Schmall B 370,468

Zaret BL, s. Strauss HW 403, 464 Zarifian E, s. Baron JC 370, 393,

437 Zarifian E, s. Bustany P 71, 104,

348, 349, 369, 384, 389, 394, 399, 400,440

Zarifian E, s. Comar D 394,441 Zatz LM, Jernigan TL, Ahumada

AJ 374, 386, 468 Zemyan SE, s. Bums HD 84,87,

104

Ziegler M, s. Bustany P 384, 440

Ziegler WH, s. Goresky CA 428, 446

Zielinski FW, s. Poe ND 408, 459

Zierler KL 322, 323, 327, 469 Zierler KL, s. Meier P 320, 322,

327,456 Zimmerman RE, s. Hill TC 366,

448 Zimmerman RE, s. Holman BL

181, 183, 301, 336, 449 Zobel W, Maienschein FC, Todd

JH, Chapman GT 147 Zurowski S, s. Soussaline FP 191,

310 Zwaagstra 0, s. Visser GWM 90,

116

Sachverzeichnis Deutsch - Englisch

Bei gleicher Schreibweise in beiden Sprachen sind die Stichworter nur einmal aufgefiihrt

Aberdeen Section Scanner, longitudinale, transversale To­mographie, Aberdeen Section Scanner, longitudinal, transversal tomography 165, 166, 183

Abschirmmaterial, Gammastrahlen, protective material, gamma rays 124

-, schnelle Neutronen, Transmissionsfaktor, protective material, fast electrons, transmission factor 121, 123

Aktivitatsbestimmung, in vivo, quantitative, mathema­tische Grundlagen, activity determination, in vivo, quan­titative, mathematical fundamentals 241-313

-, quantitative, erste, activity determination, quantitative, jirst 165, 178

-, -, Positronen-Tomographie, activity determination, quantitative, positron tomography 191

Albumin, mikroaggregiertes Human-, albumin, microaggre­gated human 80

Aminosauren, Analoga, 75B_, 123J-Markierung, amino­acids, analoga, 75 B-, 1231 labeling 75, 76

-, lIC-Markierung, Bucherer-Strecker-Synthese, amino­acids, 11 C labelling, Bucherer-Strecker synthesis 72

-, 13N-markierte, aminoacids, 13 N tagged 39, 72, 73 - , Proteinsynthese, regionale Erfassung, PET, aminoacids,

protein synthesis, regional analysis, PET 71 -, Stoffwechsel, Gehirn, Bestimmung, aminoacids, metab­

olism, brain, quantitation 348-352 -, -, Myokard, aminoacids, metabolism, myocardial

415 -, -, Pankreas, aminoacids, metabolism, pancreas 222 amyotrophische Lateralsklerose, PET-Diagnostik, amyo­

trophic lateral sclerosis, PET diagnosis 385 Anger-Kamera. rotierende, flachenfOrmiger Kollimator,

Anger camera, rotating, fan beam collimator 183 40 Ar(n,y)41 Ar-Reaktion, Luftaktivierung, 40 Ar(n,y )41 Ar

reaction, air activation 133 Asparagin, 13N-Markierung, enzymatische Methode,

Asparagin, 13 N tagged, enzymatic method 74 Astrozytom, 68Ga-EDTA-Anreicherung, PET, astro­

cytoma, 68Ga-EDTA accumulation, PET 396,397 -, H,t50-, 18F_FDG_, llC-Methion-PET, astrocytoma,

H 2 150_, 18F_FDG_, llC-Methion-PET 402 -, metabolische Parameter, astrocytoma, metabolic param­

eters 398 197 Au(p, 3n) 195mHg-Reaktion, Zyklotronherstellung,

195mHg, 195 Au(p,3n) 195mHg reaction, cyclotron pro­duced, 195mHg 3

Automatisierung, lICH3J-Synthese, automatization, llCH31 synthesis 35, 38

-, 18F-FDG-Synthese, automatization, 18F-FDG synthe­sis 69, 70

llB(p,n)l1C-Reaktion, Zyklotronproduktion, llC, 11 B(p,n)l1C reaction, cyclotron production, llC 3

Balz-Schiemann-Reaktion, 18F, Markierungssynthesen, Balz-Schiemann reaction, 18F, marking syntheses 81, 82

Beton, Abschirmmaterial, schnelle Neutronen, concrete, protective material, fast neutrons 123, 128

Bildrekonstruktion, Absorptionskoeffizienten, image recon­struction, absorption coefficients 277, 281, 285

-, Absorptionskorrektur, Geometrie, image reconstruc­tion, absorption correction, geometry 283

-, algebraische Verfahren, image reconstruction, algebraic methods 258, 259

-, Algorithmus, image reconstruction, algorithm 169 -, analytische Verfahren, image reconstruction, analytical

methods 247 -, Artefakte, image reconstruction, artefacts 264,

267 -, Bildfokussierung, PET, mathematische Gnindlagen,

image reconstruction, image restoration, PET, mathe­matical fundamentals 241

-, Fensterfunktionen, image reconstruction, window func­tions 252, 253, 285

-, Filter, image reconstruction,jilters 253,257,285 -, Fourriersynthese, image reconstruction, Fourrier's syn-

thesis 248 -, Geschichte, image reconstruction, history 165, 166 -, iterative Verfahren, image reconstruction, iterative

methods 285, 287 -, Projection-Slice-Theorem, image reconstruction, projec­

tion slice theorema 242, 244 -, Riickprojektion, Konvolutions-Algorithmus, image re­

construction, back projection, convolution algorithm 250

-, -, exponentielle, image reconstruction, back projection, exponential 284, 285

-, "simultaneous iterative reconstruction technique" (SIRT), image reconstruction, "simultaneous iterative reconstruction technique" 260, 261

-, Streustrahlung, image reconstruction, scattered radia­tion 287, 288

-, TOF-Systeme, image reconstruction, TOF systems 255, 256

528 Sachverzeichnis

Bildrekonstruktion, zufiillige Koinzidenzen, Berechnung, image reconstruction, accidental coincidences, calcula­tion 287

Bindungskinetik, Rezeptor-Liganden, quantitative Mes­sung, binding kinetics, receptor binding compounds, quantitative measurement 82, 83

Blut -Hirn-Schranke, Aminosiiurestoffwechsel, blood brain barrier, aminoacid metabolism 350, 352

-, Astrozytom, PET-Studie, blood brain barrier, astro­cytoma, PET study 397

-, llC-D-Glukose, blood brain barrier, lle_D glucose 63, 64

-, Gehirntumoren, Diagnostik mit 82Ga, blood brain barrier, brain tumors, diagnosis with 68Ga 191

-, -, PET-Diagnostik, blood brain barrier, brain tumors, PET diagnosis 396

-, -, Storungen, blood brain barrier, brain tumors, distur­bances 400

-, Glukosestoffwechsel, blood brain barrier, glucose metabolism 64, 340, 341

-, Hirninfarkt, blood bMin barrier, cerebral infarction 382

-, Neurotransmitter, markierte, blood brain barrier, neurotransmitters, tagged 83

-, 150-Diffusion, blood brain barrier, ISO diffusion 42

-, Permeabilitiitsstorung, Kompartmentmodell, blood brain barrier, disturbance of permeability, compartment model 357

-, rezeptorspezifische Pharmaka, blood brain barrier, receptor specific pharmaceuticals 83

-, Storungen, Beurteilung, blood brain barrier, distur­bances, evaluation 191, 356

-, 99mTc-Chelate, SPECT-Untersuchung, blood brain barrier, 99mTc chelates, SPEeT studies 222

Blutproteine, Radiojodierung, Tracer-Untersuchungen, blood proteins, radioiodization, tracer studies 76

Blutvolumen, Gehirn, erste Bestimmung, blood pool, brain, first quantitation 171, 185

-, -, Tumorgewebe, blood pool, brain, tumor tissue 397

-, Lunge, Herzinsuffizienz, blood pool, lung, cardiac failure 429,430

-, regionales, llCO, PET-Studie, blood pool, regional, lleo, PET study 222

-, -, quantitative Bestimmung, blood pool, regional, quantitative evaluation 185, 320, 366

75Be, Basissynthesen, 75 Br, basic syntheses 60, 61 -, Fettsiiure, Markierung, Stoffwechsel, 75 Br, fatty acids,

tagged metabolism 77 -, Markierungsnuklid, Emissionstomographie, 75Br,

marking radionuclide, emission computed tomography 32,33,87

-, markiertes Haloperidol, 75 Br, tagged Haloperidol 87

-, radiochemische Verunreinigungen, 75 Br, radiochemical contaminations 94

-, Zyklotron-Herstellung, 75 Br, cyclotron produced 16, 48,49

-, 77B, physikalische Eigenschaften, 75 Br, 77 B, physical properties 33

-, 77Br, triigerfreie Isotope, Synthese, 75 Br, 77 Br, carrier free radioisotopes, synthesis 48, 49

75,77Br, Aminosiiuren, Markierung, 75,77Br, aminoacids, marking 75

77Br, Mamma-Tumoren, Strahlenbe1astung, 77 Br, breast cancer, radiation exposure 143

llC, Acetat, Gringnard-Synthese, lle, acetate, Gringnard synthesis 90

-, Aktivitiit, Verarbeitung, Personalstrahlenschutz, lIe, activity, manufacturing, radiation protection of staff 131, 132

-, Asparaginsiiure, Myokardstoffwechsel, lle, asparagin acid, myocardial metabolism 72

-, DMO, Synthese, lie, DMO, synthesis 91,92 -, Emissionstomographie, lle, emission computed tomog-

raphy 315, 316, 385 -, Fettsiiuren, Markierung, Stoffwechsel, lle,fatty acids,

tagged, metabolism 77 -, Gastarget, Herstellung, lle, gas target, production 21,

22 -, Glukose, Gehirn, Aminosiiurestoffwechsel, lle, glu­

cose, brain, aminoacid metabolism 399,400 -, Glukosestoffwechsel, Berechnung, lle, glucose metabo­

lism, quantitation 344, 345 -, Guanidin, 14N(p,a) llC-Reaktion, lle, Guanidin,

14N(p,a) lle reaction 39 -, Herzinfarkt, Tomographie, II e, cardial infarction,

tomography 194, 195 -, Herzuntersuchung, II e, heart investigation 178, 185 -, Kernreaktionen, typische, Gas-Target, lle, nuclear

reactions, typical, gas target 11 -, L-Methionin, Lungen- und Mediastinaltumoren, lle,

L-Methionin, pulmonary and mediastinal tumors 431 -, -, Pankreaserkrankungen, lle, L-Methionin, pan­

creatic diseases 432 -, markierte Fettsiiuren, Stoffwechsel, lle, taggedfatty

acids, metabolism 77 -, - Glukose, lle, tagged glucose 64 -, - Nukleoside, lle, tagged nucleosides 90 -, - Opiate, lle, tagged opiates 88 -, - Synthesevorliiufer, 11 e, tagged precursors for syn-

thesis 39 -, - Vorliiufer, lie, tagged precursors 39 -, markiertes Erythromycin, Lobiirpneumonie, lIe,

tagged Erythromycin, lobar pneumonia 431 -, - Haloperidol, lle, tagged Haloperidol 87,370,371 -, Markierung von Stoffwechselprodukten, lle, marking

of metabolic compounds 32,87,178 -, Methionin, llC-Methanol-Verunreinigungen, lle,

Methionin, contamination 97,98 -, -, Pankreasuntersuchung, lIe Methionin, pancreas,

tomography 185 -, 14N(P,cx) llC-Reaktion, Zyklotron, lle, 14N(p,cx) lle

reaction, cyclotron 11, 39 -, Nukleoside, Synthese, lie, nucleosides, synthesis 90 -, Palmitat, Myokard, Fettsiiurenstoffwechsel, lle, pal-

mitate, myocardial fatty acid metabolism 222 -, Palmi tat-Clearance, Myokardischamie, II e, palmitate

clearance, myocardial ischemia 419 -, Palmitatstoffwechsel, Kardiomyopathie, lle, palmitate

metabolism, cardiomyopathy 425 -, physikalische Eigenschaften, lle, physical properties

33 -, postsynaptische Rezeptorverteilung, Gehirn, lIe, post­

synaptic receptor distribution, brain 370, 371 -, Produktionsreaktion, 12~e(p,2n)123J, lle, production

reaction,124Te(p,2n)123J 3,25 -, Produktionsverfahren, lle, syntheses, methods 16, 17,

21,23, 24, 26, 35-39, 87 -, Synthese, Vorliiufer, 14N(p,a)llC-Reaktion, lle, syn­

thesis, precursors, 14N(p,cx)lle reaction 35-39 -, Valin, Bucherer-Strecker-Synthese, lie, valine,

Bucherer-Strecker synthesis 72

Sachverzeichnis 529

-, Vorlaufer, Basissynthese, 11 C, precursors, basic syn­theses 51-54

-, -, markierte, 11C, precursors, tagged 39 _, 13N, 18F, Simultanproduktion, Zyklotron, 11C, 13N,

18F, simultaneous production, cyclotron 26,27 llC-Acetat, Grignard-Synthese, llC acetate, Grignard syn­

thesis 90 llC-CO, Blutvolumenbestimmung, 11C-CO, blood volumen

determination 320 llCH3J, Produktion, Automatisierung, llCH3J, produc­

tion, automatization 35, 38 llCO, Blutvolumen, PET-Studie, 11CO, blood pool, PET

study 222 -, Herztomographie, PET III, 11CO, heart tomography,

PETIII 173 -, Inhalation, Gehimtomographie, 11CO, inhalation, brain

tomography 194, 195 -, -, Herzinfarkt, llCO, inhalation, myocardial infarc­

tion 421 -, Lungenfunktion, Strahlenexposition, llCO, lung func­

tion, radiation exposure 141 llC02 , 11C-markierte Aminosauren, spezifische Synthese,

11 CO2 , 11C tagged aminoacids, specific synthesis 72, 73

-, - Fettsauren, p-Oxydation, llC02, 11C taggedfatty acids, p-oxidation 77

-, Gehim, BlutfluB, Messung, llC02, brain, blood flow, measurement 364, 365

12C(d,n)13N-Reaktion, 13NH3-Synthese, 12C( d,n) 13 N re­action, 13NH3 synthesis 39-42

13C(p,n)11C-Reaktion, Zyklotronproduktion, 13N, 13C(p,n)l1C reaction, cyclotron produced, 13N 3

14C-Glukose, regionaler Stoffwechsel, Gehim, 14C glucose, regional metabolism, brain 64

C150 2 , Durchblutung, regionale, PET-Studie, C150 2 ,

bloodflow, regional, PET studies 222 llzCd(p,2n)111In-Reaktion, Zyklotronherstellung, 111 In,

llZCd(p,2n)I11ln reaction, cyclotron produced, 111ln 3 Chromatographie, Aminosauren, llC-Markierung, chro­

matography, aminoacids, 11C tagged 72 -, llC-Glukose, Synthese, chromatography, 11C glucose,

synthesis 65 -, 11C-Methionin, llC-Methanol, chromatography, llC_

Methionin, 11C-Methanol 97, 98 -, Diinnschicht-, Qualitatskontrolle, chromatography, thin

layer-, quality control 98 -, 18F-FDG-Synthese, Qualitatskontrolle, chromatogra­

phy, 18F-FDG synthesis, quality control 69,70 -, Qualitatskontrolle, chemische Reinheit, chromatogra­

phy, quality control, chemical purity 94,96 -, -, Hochleistungsfliissigkeits-, chromatography, quality

control, high performance liquid 64, 96, 97 -, Radiogas-, Qualitatskontrolle, chromatography, radio­

gas-, quality control 95,96 55CO, markiertes Bleomycin, Bronchialkarzinom, Him­

metastasen, 55CO, tagged Bleomycin, bronchial carcino­ma, cerebral metastases 431

64CU, Reaktor-Target-Technik, 64Cu, reactor target tech­nique 4,5

64Cu-Citrat, Tumordarstellung, Strahlenbelastung, 64CU citrate, tumor presentation, radiation exposure 143

68Cu(1X,2n)67Ga-Reaktion, Zyklotronherstellung, 67Ga, 68Cu(rx,2n)67Ga reaction, cyclotron produced, 67Ga 3

Depression, 18FDG-PET-Bilder, depression, 18FDG PET images 393

Dickdarm, Dosisberechnung, MIRD-Konzept, colon, dose calculation, MIRD concept 136,137

Differentialdiagnose, Himtumoren, CT, MRI, PET, differential diagnosis, brain tumors, CT, MR!, PET 401,402

DNS-, RNS-Vorlaufer, markierte, Tumorforschung, DNA-, RNA precursors, tagged, tumor research 90

Dopamin, llC-markiertes, Bucherer-Strecker-Synthese, dopamin, 11C tagged, Bucherer-Strecker synthesis 72

-, Dz-Rezeptor-Antagonisten, dopamin, D2 receptor an­tagonists 86

-, markiertes, Rezeptordichte, dopamin, tagged, receptor concentration 83

Dopamin-Rezeptoren, 18F, Darstellung in vivo, PET, dopamine receptors, 18F, presentation in vivo, PET 83, 384

-, quantitative Messung, PET, dopamine receptors, quan­titative measurement, PET 83,317

Dopamin-Stoffwechsel, Gehim, Strahlenbelastung, dopa­mine metabolism, brain, radiation exposure 142

Dosis, Berechnung, MIRD-Konzept, dose, calculation, MIRD concept 13Cr-143

-, beruflich strahlenexponierte Personen, dose, pro­fessionally exposed persons 129, 131

-, Ganzkorper-, Automatisierung der radiochemischen Verarbeitung, dose, whole body, automation of radio­chemical manufactoring 131

-, -, Patienten, Berechnung, MIRD-Konzept, dose, whole body, patients, calculation, MIRD concept 140

-, -, Zyklotronpersonal, dose, whole body, cyclotron staff 130, 131

-, Haut des Arztes, llC-Aktivitat, Injektion, dose, skin of physician, llC-activity, injection 131, 132

-, nicht beruflich strahlenexponierte Personen, dose, non professionally exposed persons 121

-, Werte, MIRD-Konzept, dose, values, MIRD concept 13Cr-143

Down-Syndrom, Gehim, Glukoseaufnahme, Down's syn­drome, brain, glucose uptake 387

Diinndarm, Dosisberechnung, small intestine, dose calcu­lation 136, 137

Durchblutung, Gehim, Berechnung, 133Xe-Inhalation, blood flow, cerebral, calculation, 133 X e inhalation 191

-, -, Epilepsie, bloodflow, cerebral, epilepsy 390,392 -, -, Infarkt, blood flow, cerebral, infarction 380 -, -, normale, bloodflow, cerebral, normal 89 -, -, Tumorgewebe, blood flow, brain, tumor tissue 397 -, Herzinfarkt, blood flow, myocardial infarct 421 -, Koronarkreislauf, N ormalwerte, blood flow, coronary

circulation, normal values 403 -, Messung, Kompartmentmodelle, bloodflow, measure­

ment, compartment models 325-336 -, -, regionale, 150, blood flow, measurement, regional,

150 42,222 -, -, Tracer, blood flow, measurement, tracers 89,185 -, Myokard, koronare Herzerkrankung, bloodflow, myo-

cardial, coronary heart disease 41Cr-423 -, -, Normalwerte, bloodflow, myocardium, normal

values 404, 405

Emissionstomographie, Abtastung, emission computered tomography, sampling 230

-, Artefakte, emission computered tomography, artefacts 217, 218

-, Bildqualitat, emission computered tomography, image quality 217

530 Sachverzeichnis

Emissionstomographie, Bildrekonstruktion, Bildrefokus­sierung, mathematische Grundlagen, emission compu­tered tomography, image reconstruction, restoration, mathematical fundamentals 241

-, biochemisches Konzept, emission computered tomogra­phy, biochemical concept 31, 32, 82, 83

-, CCA-System (cylindrically shaped coded aperture), emission computered tomography, CCA system (cylin­drically shaped coded aperture) 169, 170

-, Definition, emission computered tomography, definition 149-152

-, Detektoranordnung, ringfOrmige, emission computered tomography, detector arrangement, ringlike 156

-, digitaler Rekonstruktionsalgorithmus, emission compu­tered tomography, digital reconstruction algorithm 169

-, erste, KUHL, emission computered tomography, first, of KUHL 152, 203

-, y,y-Koinzidenz-Tomographie, emission computered tomography, y-y coincidence tomography 238

-, Gamma-Ray Scanner, emission computered tomogra­phy, Gamma-Ray-Scanner 157

-, Gehim, Epilepsie, emission computered tomography, brain, epilepsy 390, 392

-, geschichtliche Entwicklung, emission computered tomography, history 152-207

-, Grundlagen, emission computered tomography, funda­mentals 207

-, Herz, Geschichtliches, Physiologie, emission computered tomography, heart, history, physiology 403

-, Himtumoren, CT-Vergleich, emission computered tomography, brain tumors, CT comparison 400

-, Inhomogenitiit der Kamera, emission computered tomography, camera inhomogenity 217

-, Kopf, Mark III Scanner, emission computered tomogra­phy, head, Mark III Scanner 161, 162

-, Kugelschicht, emission computered tomography, trun­cated sphere 209

-, Leberphantom, Aufnahmen, emission computered to­mography, liver phantoma, images 216, 217

-, LEMT, iterative Rekonstruktion, SIRT-Verfahren, emission computered tomography, LEMT, iterative re­construction, SIRT method 181

-, longitudinale, Definition, emission computered tomogra­phy, longitudinal, definition 208

-, -, transversale, Unterschiede, emission computered tomography, longitudinal, transversal, differences 150

-, "Mark II Scanner", emission computered tomography, "Mark II Scanner" 154,155,203

-, mathematische Grundlagen, emission computered tomography, mathematical fundamentals 241

-, MeBtechnik, emission computered tomography, measure­ment, technique 149-313

-, "Multiplane Tomographie Scanner", emission compu­tered tomography, "Multi plane Tomographie Scanner" 157

-, Myokard, Physiologie, emission computered tomogra­phy, myocardium, physiology 403-412

-, PET, Technik, emission computered tomography, PET, technique 221-237

-, PETT I, Flugzeitmessung, emission computered tomog­raphy, PETT I,flight time measurement 193

-, Pinhole Kollimator, emission computered tomography, pinhole collimator 182, 208

-, Positronen-, klinische Anwendungen, emission compu­tered tomography, with positron-emitters, clinical appli­cations 315-469

-, Positronenstrahler, Radiopharmazeutika, emission com­putered tomography, positron emitters, radiopharmaceu­ticals 222

-, Positronen-, siehe PET, emission computered tomogra­phy, with positron emitters, see PET

-, Radionuklide, emission computered tomography, radio­nuclides 32, 33

-, realisierte Systeme, PET, emission computered tomogra­phy, realized systems, PET 231

-, regionale Funktionsdiagnostik, emission computered tomography, regional functional diagnosis 31, 83, 101

-, Rekonstruktionsverfahren, emission computered tomog­raphy, reconstructive methods 155, 209-212

-, ringformige Detektoranordnung, emission computered tomography, ringlike detector arrangement 155, 203

-, Rontgen-Fluoreszenz-Tomographie, emission compu­tered tomography, x-ray fluorescence tomography 240

-, rotierende Gamma-Kamera, emission computered tomography, rotating gamma camera 176, 213

-, siehe PET, SPECT, emission computered tomography, see PET, SPECT

-, Slanthole-Kollimator, emission computered tomography, slanthole collimator 160, 161

-, Slanthole-Pinhole-Kollimatoren, emission computered tomography, slanthole pinhole collimators 182, 208, 221

-, "slit-hyprid collimator", emission computered tomogra­phy, "slit-hyprid collimator" 159, 160

-, Software, emission computered tomography, soft ware 219, 220

-, SPECT, Technik, emission computered tomography, SPECT, technique 212-221

-, spezielle Verfahren, emission computered tomography, special arrangements 238

-, "SPINT", emission computered tomography, "SPINT" 184

-, Streustrahlenkorrektur, emission computered tomogra­phy, scattered radiation, correction 219

-, Theorie der Rekonstruktion, emission computered tomography, theory of reconstruction 172

-, Time-of Flight-Information, emission computered tomography, time of flight informations 227

-, transversale, Definition, emission computered tomogra­phy, transversal, definition 208

-, -, kollimierte Detektoren, emission computered tomog­raphy, transversal, collimated detectors 151

-, Vorteile, emission computered tomography, advantages 176

-, zwei rotierende Gamma-Kameras, emission computered tomography, two rotating gamma cameras 183

Epilepsie, llC-markiertes Phenylhydantoin, Aufnahme, epilepsy, llC tagged phenylhydantoine, uptake 393

-, PET-Studien, epilepsy, PET studies 390---393 Ewing-Sarkom, Chemotherapy, PET-Diagnostik, Ewing

sarcoma, chemotherapy, PET diagnosis 435

18F, Aktivitiit, Strahlenschutz, 18F, activity, radiation pro­tection 131

-, Butyrophenon, Synthese, 18F, Butyrophenon, synthesis 85

-, CH3F, Inhalationstracer,t8F, CH3F, tracer for inhala­tion 89

-, elektrophile Fluorierung, 18 F, electrophilic fluoridation 55,56

-, Emissionstomographie (PET), 18 F, emission computered tomography (PET) 64,315,316

Sachverzeichnis 531

-, Fluoracil, Synthese, 18F, Fluoracil, synthesis 91 -, Fluordopa, priisynaptischer Tracer, 18 F, F/uortiopa, pre-

synaptic tracer 83 -, -, Synthese, 18F, Fluordopa synthesis 74,75,83 -, Fluorphenylalanin, Synthese, 18 F, fluor phenylalanine ,

synthesis 75 -, Gastarget, Zyklotron-Herstellung, 18F, gas target,

cyclotron production 21,22 -, Gehimstoffwechse1, Untersuchung, 18F, cerebral

metabolism, investigation 191 -, Glukosestoffwechsel, Gehim, 18F, glucose metabolism,

brain 342 -, Haloperidol, 13F, Haloperidol 87,370,371 -, Glukose, PET-Studien, Gehim, Herz, Tumoren, 18F,

glucose, PET studies, brain, myocardium, tumors 64, 66

-, Markierungsnuklide, Emissionstomographie, 18F, marking nuclides, emission computered tomography 32, 33

-, Markierungssynthesen,18 F, marking syntheses 45, 46, 66

-, Myokard, Fettsauren-Stoffwechsel, 18F, myocardium, fatty acid metabolism 408

-, nukleophile Fluorierung, 18 F, nucleophilic fluoridation 55, 56

-, Peptidmarkierung, 18F, peptides, marking 76 -, physikalische Eigenschaften, 18 F, physical properties

33 -, Radiopharmazeutika, 18F, radiopharmaceuticals 86,87 -, Reaktorsynthese, 18 F, reactor synthesis 44-48, 55-60,

66 -, Steroide, Markierungssynthesen, Balz-Schiemann­

Reaktion, 18F, steroids, marking syntheses, Balz-Schie­mann reaction 81

-, Synthese, 180(p,n)18F-Reaktion, 18F, synthesis, 180(p,n)18F reaction 46

-, Voriaufer, Basissynthesen, 18F, precursors, basic syn­theses 44-48, 55-60

-, -, Kemreaktionen, l8F, precursors, nuclear reactions 48

-, Zyklotron-Herstellung, l8F, cyclotron produced 16, 17, 21,26

18F-CH3, Infarkt, Capsula intema, 18P-CH3, infarction, interne capsule 379

l8F-CH3F, Inhalationstracer, Gehim, BlutfluB-Messung, 18F-CH3F, inhalation tracer, cerebral blood flow, mea­surement 89

18F_DOG, Myokard, Glukosestoffwechsel, l8p-DOG, myocardial glucose metabolism 222

18F-FDG, Gehim, Funktionsbilder, 18F_FDG, brain,func­tion images 369

-, -, Glukosestoffwechse1, Strahlenbe1astung, 18F_FDG, brain, glucose metabolism, radiation exposure 142

-, Lebermetastasen, 18F_FDG, liver metastases 434 -, Myokard, Glukoseaufnahme, l8F-FDG, myocardium,

glucose uptake 414,422,423 -, Synthese, Automatisierung, 18F-FDG, synthesis,

automatization 69, 70 -, -, FlieBschema, 18F_FDG, synthesis, flow schema 68 -, -, Qualitatskontrolle, Chromatographie, 18F_FDG,

synthesis, quality control, chromatography 69, 70 -, -, wichtigste Methoden, 18F_FDG, synthesis, most im­

portant methods 66 l8F-Glukose, regionaler Glukosestoffwechsel, PET, 18F

glucose, regional glucose metabolism, PET 64 Fettsauren, 123J_ 75Br-markierte, Syntheseverfahren, fatty

acids, 123 J-, 75 Br tagged, synthesis 79

Fettsaurenstoffwechsel, l1C-markierte, fatty acid metabo­lism, llC-tagged 77, 346-348

-, koronare Herzerkrankung, fatty acid metabolism, coro­nary heart disease 418, 419

-, Myokard,fatty acid metabolism, myocardium 407-412 FluBbestimmung, Kety-Schmidt-Methodik, flow determina­

tion, Kety-Schmidt's method 329 Funktionsdiagnostik, regionale, Ernissionstomographie,

functional diagnosis, regional, emission tomography 31, 32, 83, 101

-, spezielle Radionuklide, functional diagnosis, special radionuclides 32, 33

p-p-Koinzidenz-Tomographie, MeBanordnung, Radiophar­maka, )1-)1 coincidence computered tomography, measuring arrangement, radio pharmaceuticals 238, 239

67Ga, Zyklotron-Herstellung, 67Ga, cyclotron produced 16 68Ga, Blut-Him-Schranke, Storungen, Beurteilung, 68Ga,

blood brain barrier, disturbances, evaluation 356 -, Myokarddurchblutung, 68Ga, myocardial blood flow

185 69Ga(p, 2n)68Ga-Reaktion, Zyklotronproduktion,

69Ga(p,2n) reaction, cyclotron produced 68Ga 3 68Ga-DTPA, Blutvolumenbestimmung, 68Ga-DTPA, blood

volumen determination 320 68Ga-EDTA, Blut-Him-Schranke, 68Ga-EDTA, blood

brain barrier 363 -, -, Gehimtumoren, 68Ga-EDTA, blood brain barrier,

cerebral tumors 396 -, -, Storungen, 68Ga_ ED T A, blood brain barrier, distur­

bances 382 -, Gehimtumoren, Arninosaurestoffwechse1, 68Ga-EDTA,

brain tumors, aminoacid metabolism 399, 400 -, subdurales Hamatom, 68Ga-EDTA, subdural hema­

toma 383 -, Transit-Time-Messung, 68Ga-EDTA, transit time

measurement 178 69Ga(p,2n)68Ga-Reaktion, Target-Technik,

69Ga(p,2n)68Ga reaction, target technique 20 Gammastrahier, Abschirmmaterialien, gamma ray emit­

ters, protective material 124 -, elektronische Kolliminierung, gamma ray emitters, elec­

tronic collimation 192, 193 -, langlebige, Target-Technik, gamma ray emitters, long­

lived, target technique 16 -, Strahlenschutz, gamma ray emitters, radiation protec­

tion 119 -, Zyklotronherstellung, gamma ray emitters, cyclotron

production 3, 16 Ganzkorperdosis, Berechnung, MIRD-Konzept, whole

body dose, calculation, MIRD concept 131, 140 Ganzki:irpertomographie, Funktionsdiagnostik, whole body

tomography,functional diagnosis 179,180 Gehim, Altersveranderungen, brain, age induced changes

374 -, Aminosaurestoffwechsel, Berechnung, brain, aminoacid

metabolism, quantitation 348-352 -, Anfallsleiden, PET-Studien, brain, paroxysmal diseases,

PET studies 390-394 -, Astrozytom, Blut-Him-Schranke, Glukosestoffwechsel,

brain, astrocytoma, blood brain barrier, glucose metabo­lism 397

-, Blutungen, Lokalisation, PET, brain, haemorrhages, localization, PET 383

-, Blutvolumen, Messung, brain, blood pool, measure­ment 364, 365

532 Sachverzeichnis

Gehirn, Demenz, Alzheimer-Typ, PET-Diagnostik, brain, dementia, Alzheimer's type, PET diagnosis 385-390

-, Dopaminrezeptoren, Messung, PET, brain, dopamine receptors, measurement, PET 317

-, Dopamin-Stoffwechsel, Strahlenbelastung, brain, dopa­mine metabolism, radiation exposure 142

-, Durchblutung, Epilepsie, brain, blood flow, epilepsy 390,392

-, -, Radiopharmaka, Strahlenbelastung, brain, blood flow, radio pharmaceuticals, radiation exposure 141, 142

-, -, regionale, Berechnung, brain, blood flow, regional, calculation 89, 191

-, Epilepsis, PET-Studien, brain, epilepsy, PET studies 390-393

-, erste transversale Schichtbilder, brain, first transversal tomograms 155

-, 3F-FDG-Funktionsbilder, brain, 3F-FDG function images 369

-, funktionelle Aktivierungen, brain, functional activa­tions 372-374

-, GefaBerkrankungen, brain, vascular diseases 374 -, Glukosestoffwechsel, brain, glucose metabolism 64,

176, 340-346 -, -, Altersveriinderungen, brain, glucose metabolism, age

induced changes 374 -, -, Depression, brain, glucose metabolism, depression

393 -, -, Epilepsie, brain, glucose metabolism, epilepsy 390 -, -, erste Bestimmung, Mark IV-Scanner, brain, glucose

metabolism, first quantitation, Mark IV Scanner 176 -, -, lokale metabolische Raten, brain, glucose metabo­

lism, local metabolic rates 368, 372, 373 -, -, Morbus Alzheimer, brain, glucose metabolism, Alz­

heimer's disease 387 -, -, Radiopharmaka, Strahlenbelastung, brain, glucose

metabolism, radio pharmaceuticals, radiation exposure 142

-, heredo-degenerative Erkrankungen, brain, heredo­degenerative diseases 383-390

-, Infarkt, Ischiimie, Sauerstoffmetabolismus, brain, in­farction, ischemia, oxygen metabolism 376, 377, 380

-, Ischiimie, Tumoren, brain, ischemia, tumors 399 -, ischiimische Attacken, brain, ischemic attacks 375,

376 -, - -, 133Xe CBT Tomogramm, brain, ischemic

attacks, 133Xe CBF tomogram 192 -, "Luxusperfusion", brain, "luxurious" perfusion 377 -, Mark III Scanner, brain, Mark III Scanner 161, 162 -, Metastasen, PET, brain, metastases, PET 396 -, -, TJNT-Werte, brain, metastases, TJNT values 402 -, Methionin-Inkorporation, brain, methionine incorpora-

tion 349 -, Minderperfusion, Kompensationsmechanismen, brain,

critical perfusion, compensatory mechanisms 376, 377 -, mittlere Transitzeiten, brain, mean transit times 325 -, Multi-Infarkt-Demenz, Glukosestoffwechsel, brain,

multiple infarction dementia, glucose metabolism 388

-, -, Sauerstoff-Studien, brain, multiple infarction demen­tia, 150 studies 389

-, Neurotransmitter, Quantifizierung, brain, neurotrans­mitters, quantification 370

-, 02-Umsatz, regionaler, brain, O2 metabolism, regional 42

-, Pathophysiologie, brain, pathophysiology 375 -, Perfusionsdruck, Infarkt, brain, perfusion pressure, in-

farction 376, 377

-, Perfusionsstorungen, brain, perfusion disturbances 173, 375,376

-, pH-Messungen, PET, brain, pH measurements, PET 91,201,355

-, pH-Wert, llC-DMO, Strahlenexposition, brain, pH value, llC-DMO, radiation exposure 141

-, Physiologie, brain, physiology 362, 364 -, Positronen-Tomographie, brain, positron tomography

197 -, Proteinsynthese, PET, brain, protein synthesis 369,370 -, Proteinsyntheserate, Kompartmentmodell, brain, pro-

tein synthesis, rate, compartment model 350 -, Rezeptorateale, Storungen, brain, receptor areals, dis­

turbances 83 -, Rezeptordichte, brain, receptor concentration 88 -, Rezeptorverteilung, PET, brain, receptor distribution,

PET 370,371 -, Sauerstoffextraktion, brain, oxygen extraction 364,

365, 374 -, Schichtaufnahmen, 99mTc-Pertechnetat, brain, tomo­

grams, 99mTc-pertechnetate, normalfmdings 176 -, senile Demenz, PET-Studien, brain, senil dementia,

PET studies 387, 389 -, siehe Blut -Hirnschranke, brain, see blood brain barrier -, SPECT, dynamische Untersuchungen, brain, SPECT,

dynamic studies 220, 221 -, Stoffwechsel, llC-markierte Glukose, brain, metabo­

lism, llC tagged glucose 63, 65, 66 -, -, 18F-Verbindungen, brain, metabolism, 18Fcom­

pounds 191 -, Tomograph Cleon, brain, tomograph Cleon 188, 189,

710 -, - Headtome, Anordnung der Kollimatoren, brain,

tomograph Headtome, collimator arrangement 190 -, - Neuro-ECAT, brain, tomograph Neuro-ECAT 190 -, Tomographie, llCO-Inhalation, brain, tomography,

llCO inhalation 194, 195 -, "Tomoscanner", brain, "Tomoscanner" 160 -, Tumoren, Aminosiiurestoffwechse1, brain, tumors,

aminoacid metabolism 399 -, -, llC-Hamstoff-, llC-BCNU-Diagnostik, brain, tu­

mors, llC-urea-, llC-BCNU diagnosis 401 -, -, Diagnostik mit 82Rb, brain, tumors, diagnosis with

82 Rb 191 -, -, Differentialdiagnose, brain, tumors, differential

diagnosis 401 -, -, nach Operation, PET -Studie, brain, tumors, post­

operative PET study 399 -, -, Perfusion, Glukoseextraktion, brain, tumors, perfu­

sion, glucose extraction 398 -, -, PET, CT-Vergleich, brain, tumors, PET, CT com­

parison 400 -, -, PET-Diagnostik, brain, tumors, PET diagnosis

495-402 -, -, Sauerstoffextraktion, brain, tumors, oxygen extrac­

tion 397 -, -'--, TJNT-Werte, brain, tumors, TJNTvalues 402 -, Wallersche Degeneration, brain, Waller's degeneration

383 -, 133Xe-Verteilung, Rekonstruktion, brain, 133Xe distri­

bution, reconstruction 183 -, zerebellare Diaschisis, brain, cerebellar diaschisis 383 Gehirntomographie, ringformige Systeme, brain compu­

tered systems, ringlike systems 174, 188, 190, 192, 220

Glioblastom, PET-, CT-Vergleich, glioblastoma, PET-, CT comparison 400

Sachverzeichnis 533

Gliom, Blutvolumen, Durchblutung, Sauerstoffmetabo­lismus, glioma, blood pool, blood flow, oxygen metabo­lism 397

-, "low grade" -"high grade-", glioma, "low grade"­"high grade "- 399

Glukose, Abtrennung mit Hochleistungsfliissigkeitschro­matographie, glucose, separation with high performance liquid chromatography 65

-, Bluthimschranke, glucose, blood brain barrier 63 -, llC_, 18P-markierte, Glukosestoffwechsel, glucose,

llC_, 18F tagged, glucose metabolism 64 -, llC-markierte, Herstellung, glucose, llC tagged, pro­

duction 63, 65 -, 18P-markierte, PET-Studien, Gehim, Herz, Tumoren,

glucose, 18F tagged, PET studies, brain, myocardium, tumors 64, 66

Glukosestoffwechse1, Astrozytom, Blut-Him-Schranke, glucose metabolism, astrocytoma, blood brain barrier 397

-, Chorea Huntington, glucose metabolism, Huntington's chorea 385, 386

-, Gehim, Epilepsie, kiinische Studien, glucose metabo­lism, brain, epilepsy, clinical studies 391, 392

-, -, lokale metabolische Raten, glucose metabolism, brain, local, metabolic rates 368

-, -, Messung, glucose metabolism, brain, measurement 64, 340-346

-, -, Multi-Infarkt-Demenz, glucose metabolism, brain, multiple infarction dementia 388

-, -, psychiatrische Erkrankungen, glucose metabolism, brain, psychiatric diseases 394, 395

-, Gehirninfarkt, glucose metabolism, cerebral infarction 380

-, Gehimtumoren, Malignitiitsgrad, glucose metabolism, cerebral tumors, grading 398, 399

-, Herzinfarkt, glucose metabolism, myocardial infarction 421

-, Myokard, PET-Diagnostik, glucose metabolism, myo­cardial, PET diagnosis 412-414

-, regionaler, PET, glucose metabolism, regional, PET 64

Glutamin, 13N-markiertes, Syntheseverfahren, glutamin, 13 N tagged, methods of synthesis 74

H/50, Koronarkreislauf, Punktionsuntersuchung, H/ 50, coronary circulation, functional examination 417

-, Perfusionsstudien, Gehim, Myokard, H/ 50, perfusion studies, brain, myocardium 407

Halogene, Punktionsdiagnostik, biochemisches Konzept, halogens, functional diagnosis, biochemical concept 32

Haloperidol, 13P-markiertes, Haloperidol, 13F tagged 87, 370,371

-, Markierungsmogiichkeiten, Haloperidol, labeling possi­bilities 87

llHCN, llC, Basissynthesen, llHCN, llC, basic syn­theses 53

Hamblase, Wand, Dosisberechnung, urinary bladder, wall, dose calculation 136, 137

Heidelberger TRIGA II-Reaktor, Heidelberg TRIGA II re­actor 7, 8

Hepatom, 13NH3/13NH,i, PET-Diagnostik, hepatoma, 13 NH3/ 13NH,i, PET diagnosis 434

Herz, llC-markierte Aminosiiuren, Stoffwechsel, heart, llC tagged aminoacids, metabolism 71, 72

-, - Pettsiiuren, Stoffwechse1, heart, llC tagged,fatty acids, metabolism 77, 346--348

-, erste Schichtaufnahmen, heart, first tomograms 172, 176,178

-, Glukosestoffwechsel, Berechnung, heart, glucose metab­olism, quantitation 340-346

-, Infarkt, PET-Diagnostik, heart, infarction, PET diag­nosis 420

-, -, Tomographie, llC-markierte Palmitinsiiure, heart, infarction, tomography, llC tagged palmitine acid 194, 195

-, Ischiimie, Myokardperfusion, heart, ischemia, myocar­dial perfusion 404-407

-, Kardiomyopathie, heart, cardiomyopathy 423-425 -, Koronar-, Myokardperfusion, Normalwerte, heart,

coronary-, myocardial perfusion, normal values 403

-, koronare Erkrankungen, PET, heart, coronary heart disease, PET 416--423

-, - Herzkrankheit, llC-Palmitat-Kinetik, heart, coro­nary heart disease, llC palmitate kinetics 410,411

-, metaboling imaging, heart, metaboling imaging 414

-, PET -Punktionsbilder, heart, function images 414 -, Physiologie, heart, physiology 403-416 -, Positronen-Tomographie, heart, position tomography

197 -, Proteinsynthese, regionale Erfassung, PET, heart, pro­

tein synthesis, regional analysis, PET 71 -, Rezeptoranalyse, PET, heart, receptor analysis, PET

416 -, Rezeptorareale, Storungen, heart, receptor areals, dis­

turbances 83 -, Schichtaufnahmen, PET III, heart, tomograms, PET

III 173 -, siehe Radiokardiographie, heart, see radiocardiography -, Stoffwechse1, llC-Glukose, heart, metabolism, llC glu-

cose 63, 65, 66 -, siehe Myokard, heart, see myocardium -, Tomographie, rotierende Kamera, Geschichtliches,

heart, tomography, rotating camera, history 176, 178 -, zentrales Kreislaufsystem, PET, heart, central circula­

tory system, PET 415 -, Zykius, normaler, PET, heart, cycle, normal, PET 414 HerzinsuffIzienz, Pathophysiologie der Lunge, cardiac

failure, pathophysiology of lung 429,430 Hochleistungsfliissigkeitschromatographie, 11 C-Glukose,

regionaler Stoffwechsel, high performance liquid chro­matography, llC glucose, regional metabolism 65

-, Qualitiitskontrolle, high performance liquid chromatog­raphy, quality control 96, 97

Hoden, Strahlendosis, Berechnung, testes, radiation dose, calculation 136, 139

Indikatorverdiinnungsanalysen, "Steady-State-Methodik", indicator dilution analyses, "steady state method" 323, 324

Infarkt, A. 'cerebri media, unterschiedliche Darstellung, CT, MRI, 18P-CH3-PET, infarction, A. cerebri media, different representation, CT, MRI, 18F-CH3 PET 378, 381

-, Herz-, PET-Diagnostik, Klinik, infarct, myocardial, PET diagnosis, clinical correlation 420-423

Ischiimie, Gehim, Prognose, PET, ischemia, cerebral, prog­nosis, PET 377

-, Myokard, Punktionsuntersuchung, Stoffwechse1, ischemia, myocardial, functional examination, metabo­lism 417,418,422

534 Sachverzeichnis

122J, physikalische Eigenschaften, 1221, physical proper­ties 33

123J, Aminosiiuren, Markierung, 123[, aminoacids, mark­ing 75

-, Amphetamin, Flow-Marker, Himinfarkt, 123[, Amphe­tamin, flow marker, cerebral insult 383

-, -, Gehim, dynamische Untersuchungen, 1231, Amphe­tamin, brain dynamic studies 220

-, Fettsiiuren, Moglichkeiten der Darstellung, 1231, fatty acids, possibilities of preparation 77, 79

-, Herstellungsverfahren, Zyklotron, 1231, production methods, cyclotron 16, 25, 26

-, IMP, zerebrale BlutdurchfluBmessung, 1231, IMP, cere­bral blood flow, measurement 89

-, markierte Fettsiiuren, Myokardstoffwechse1, 1231, tagged fatty acids, myocardial metabolism 77-79, 222

-, MarkierungsnukJid, Emissionstomographie, 1231, marking nuclide, emission computed tomography 32, 33

-, PET-Anwendungen, 1231, PET applications 79,86,87 -, radiochemische Verunreinigungen, 1231, radiochemical

contamination 94 -, Solid-Target-Produktion, 1231, solid target production

21 -, Zerfallsinduzierte Markierung, 1231, decay induced

marking 48, 49 123J_IMP, Gehim, BlutfluBmessung, 123[_IMP, cerebral

bloodflow, measurement 89 125J, 131 J, Proteinmarkierung, Methoden, 1251, 1311, pro­

tein marking, methods 61 127J(p,n)127Xe_Reaktion, Zyklotronherstellung, 123J,

127I(p,n) 127Xe reaction, cyclotron produced, 1231 3 131J, Reaktor-Target-Technik, 1311, reactor target tech­

nique 4,5

Kardiomyopathie, PET -Diagnostik, cardiomyopathy , PET diagnosis 423-425

Kindesalter, Lennox-Gastaut-Syndrom, Gehim-Glukose­stoffwechsel, childhood, Lennox-Gastaut syndrome, cere­bral glucose metabolism 391

Knochen, Strahlendosis, Berechnung, bone, radiation dose, calculation 136, 137

Knochenmark, Strahlendosis, Berechnung, bone marrow, radiation dose, calculation 136, 138

Knochentumoren, PET-Diagnostik, bone tumors, PET diagnosis 435

Kohlenhydrate, Radiopharmaka, Synthese, carbohydrates, radio pharmaceuticals, synthesis 63, 90

Kohlenhydratstoffwechsel, Myokard, carbohydrate metab­olism, myocardial 414

Kollimierung, elektronische, Gamma-Strahler, collimation, electronic, gamma ray emitters 192, 193

Kompartmentsysteme, mathematische Modelle, compart­ment systems, mathematical models 319

koronare Herzerkrankung, PET-Diagnostik, coronary heart disease, PET diagnosis 416-423

8°Kr( ex, 2n)82Sr_ Reaktion, Zyklotronherstellung, 82Sr, 80 Kr(ex,2n) 82Sr reaction, cyclotron produced, 82Sr 3

82Kr(p,2n)81 Rb-Reaktion, Zyklotron-Herstellung, 82 Kr (p, 2n) 81 Rh reaction, cyclotron production 24

81mKr, Zyklotron-Herstellung, 81m Kr, cyclotron produc­tion 21

82Kr(p,2n)81Rb-Reaktion, Target-Technik, Zyklotron, 82Kr(p,2n)81Rb reaction, target technique 24

-, Zyklotronherstellung, 81Rb, 82Kr(p,2n)81Rb reaction, cyclotron produced, 81 Rb 3

Leber, Aminosiiurenstoffwechsel, liver, aminoacids, metab­olism 352

-, erste transversale Schichtbilder, liver, first transversal tomograms 155,172

-, SPECT, Artefakte, liver, SPECT, artefacts 217,219 -, -, Phantom-Aufnahmen, liver, SPECT, phantoma

images 216,217 -, -, RES-Funktion, liver, SPECT, RES function 222 -, Stoffwechsel, PET-Studien, liver, metabolism, PET stu-

dies 71 -, Strahlendosis, Berechnung, liver, radiation dose, calcu­

lation 136, 13 8 -, Tumoren, PET-Diagnostik, liver, tumors, PET diagno­

sis 434 "Longitudinal Emission Multicrystal Tomoscanner", Kol­

limatoranordnung, "Longitudinal Emission Multicrystal Tomoscanner ", Collimator arrangement 166, '168

Lunge, Blutverteilung, 99Tc-Mikrosphiiren, PET, lung, blood distribution, 99mTc microspheres, PET 222

-, C150 2, 13N, regionale Beliiftung, PET, lung, C 150 2, 13 N, regional ventilation, PET 222

-, extravaskuliire Lungendichte, Lungenwasser, Blutvolu­men, lung, extravascular lung density, lung water, blood pool 424, 429

-, Herzinsuffizienz, Pathophysiologie, lung. cardiac fail­ure, pathophysiology 429, 430

-, mittlere Transsitzeiten, lung, mean transit times 325

-, Perfusion, Ventilation, Radiopharmaka, lung, perfu­sion, ventilation, radio pharmaceuticals 427

-, Physiologie, lung, physiology 425 -, regionale Durchblutung, Positionen-Kamera PC-II,

lung, blood flow, regional, position camera PC-II 185, 191

-, Stoffwechsel, llC-markierte Amine, lung, metabolism, 11 C tagged amines 90

-, Strahlendosis, Berechnung, lung, radiation dose, calcu­lation 136, 138

-, Ventilations-, Perfusionsstudien, regionale, 3N, lung, ventilation-, perfusion studies, regional, 13 N 191,426

Lungenfunktion, Radiopharmaka, Strahlenexposition, lung function, radio pharmaceuticals, radiation exposure 141

Lungenodem, Parameter, pathophysiologische, lung edema, parameters, pathophysiologic 427

-, PET-Diagnostik, lung edema, PET diagnosis 317 Lungenwasser, extravaskuliires, Bestimmung, PET, lung

water, extravascular, determination, PET 323, 325 -, Herzinsuffizienz, Pathophysiologie, lung water, cardiac

failure, pathophysiology 429, 430

Magenwand, Strahlendosis, Berechnung, gastric wall, radi­ation dose, calculation 136, 138

Mammakarzinom, PET-Diagnostik, breast cancer, PET diagnosis 434

-, ~, Strahlenbelastung, breast cancer, PET diagnosis, radiation exposure 143

-, rezeptorbindende Steroide, breast cancer, receptor bind­ing steroids 81

mathematische Grundlagen, Aktivitiitsbestimmung in vivo, mathematical fundamentals, activity determination in vivo 241

Meningeom, 68Ga-EDTA-Anreicherung, PET, menin­geoma, 68Ga-EDTA accumulation, PET 396

-, Positronenkamera, 68Ga-EDT A, meningeoma, positron camera, 68Ga-EDTA 196

Sachverzeichnis 535

MeBtechnik, Aktivitiitskonzentration, Quantifizierung, measuring technique, activity concentration, quantifica­tion 289

-, Korrekturparameter, measuring technique, corrective parameters 358

-, PET, measuring technique, PET 149-212,222-313 -, -, mathernatische Grundlagen, measuring technique,

PET, mathematical fundamentals 241 -, "Recovery"-Koeffizient, Definition, Berechnung,

measuring technique, "recovery" coejJizient, definition, calculation 289, 290

-, SPECT, measuring technique, SPECT 212-221 -, -, Absorptionskorrektur, Geometrie, measuring tech-

nique, SPECT, absorption correction, geometry 283 Milz, Strahlendosis, Berechnung, spleen, radiation dose,

calculation 136, 138 99Mo, Herstellungsmethoden, 99 Mo, production methods

10 -, Reaktor-Target-Technikologie, 99Mo, reactor target

technicology 4, 5, 10 Morbus Alzheimer, PET-Studie, Alzheimer's disease, PET

study 387, 389 Morbus Parkinson, PET -Diagnostik, L-Dopa-Therapie,

Parkinson's disease, PET diagnosis, L-Dopa therapy 384

Morbus Wilson, PET-Diagnostik, Wilson's disease, PET diagnosis 385

Myokard, Aminosiiuren-Stoffwechsel, myocardium, amino­acid metabolism 415

-, Blutvolumen, IIC-markierte Erythrozyten, myocar­dium, blood pool, llC-tagged erythrocytes 407

-, llC-Aktivitiit, myocardium, IIC activity 408,409 -, llC-Palmitat-Kinetik, myocardium, IlC palmitate ki-

netics 410, 411 -, Durchblutung, Kety-Schmidt, myocardium, blood flow,

Kety-Schmidt's method 407 -, -, Messung, 68Ga, myocardium, bloodflow, measure­

ment, 68Ga 185 -, -, Radiopharmaka, Strahlenbelastung, myocardium,

blood flow, radiopharmaceuticals, radiation exposure 142

-, -, regionale, Normalwerte, myocardium, blood flow, regional, normal values 403, 404

-, Fettsiiuren-Stoffwechsel, myocardium, fatty acid metab­olism 407-412

-, Gewebe-Clearance, 13NH3/13NH:, myocardium, tissue clearance, 13NH3r3NH: 405

-, Glukosestoffwechsel, PET-Diagnostik, myocardium, glucose metabolism, PET diagnosis 222,412-414

-, Infarkt, PET-Diagnostik, Korrelationen, myocardium, infarct, PET diagnosis, correlations 420

-, Ischiimie, Funktionsuntersuchung, Stoffwechsel, myo­cardium, ischemia, functional examination, metabolism 417,418

-, -, "mismatch", myocardium, ischemia, "mismatch" 421,422

-, 123J-Fettsiiuren, Stoffwechsel, SPECT, myocardium, 123] taggedfatty acids, metabolism, SPECT 80,222

-, kapilliire Extraktions-, Retentions-Fraktionen, myocar­dium, capillary extraction-, retention fractions 404, 405

-, Kardiomyopathie, PET, myocardium, cardiomyopathy, PET 423-425

-, Kohlenhydratstoffwechsel, myocardium, carbohydrate metabolism 414

-, koronare Herzkrankheit, IlC-Palmitat-Kinetik, myo­cardium, coronary heart disease, IlC palmitate kinetics 410, 411

-, - -, PET, myocardium, coronary heart disease, PET 416-423

-, "Koronarreserve", regionale, quantitative Beurteilung, myocardium, "coronary reserve ", quantitative evalua­tion 404

-, Perfusion, Mikrosphiiren, Positronenstrahlen, myocar­dium, perfusion, microspheres, positron emitters 404, 405

-, -, 20ITI, SPECT, myocardium, perfusion, 20ITI, SPECT 222

-,7-Pinhole-Kollimator, Darstellung, myocardium, 7 pin­hole collimator, investigation 182

-, 99mTc-Pyrophosphat, 201TI, myocardium, 99Tc pyro­phosphate, 201Tl 182

-, Tomographie, linker Ventrikel, myocardium, tomogra­phy, left ventricle 191

-, -, SIR, myocardium, tomography, 81 R 168 Myokardstoffwechsel, Stoffwechsel, IIC-Asparaginsiiure,

myocardium, metabolism, IlC-asparagine acid 72

13N, Aktivitiit, Strahlenschutz, 13 N, activity, radiation pro­tection 131

-, Emissionstomographie, (PEl), 13 N, emission compu­tered tomography (PET) 315,316

-, Fliissigkeitstarget, Herstellung, 13N, liquid target, pro­duction 21, 22

-, "Koronarreserve", regionale, quantitative Beurteilung, 13 N, "coronary reserve ", regional, quantitative evalua­tion 404

-, Lunge, Ventilations-, Perfusionsstudien, 13 N, lung, ven­tiiation-, perfusion studies 191, 222

-, markierte Aminosiiuren, Stoffwechsel, Myokard, 13 N, tagged aminoacids, myocardial metabolism 415

-, Markierung von Aminosiiuren, 13 N, marking of amino­acids 73,74

-, - - Asparagin, Glutamin, 13N, marking of Asparagin, Glutamin 74

-, - - Stoffwechselprodukten, 13N, marking of met abo 1-ic compounds 32

-, physikalische Eigenschaften, 13 N, physical properties 33

-, Synthese, Methoden, 13 N, synthesis, methods 39-42 -, Zyklotron-Herstellung, 13 N, cye/otron, produced 16,

17,21,26 13NH3, Blut-Hirn-Schranke, 13NH3, blood brain barrier

363 -, 12C(d,n)13N-Reaktion, 13NH3, 12C(d,n;t3N reaction

40 -, Herzinfarkt, anatomische und funktionelle Untersu­

chung, 13NH3, myocardial infarction, anatomic and functional examination 420, 421

-, Herztomographie, PET III, 13NH3, heart tomography, PET III 173,178

-, Hirnstoffwechsel, Strahlenbelastung, 13 NH3, brain me­tabolism; radiation exposure 141

-, Kreislaufsystem, zentrales, 13NH3, circulatory system, central 415

-, Produktionsmethoden, 13NH3, production methods 41

-, stereospezifische Markierungssynthese, 13 NH3, ster­eospezific marking synthesis 73, 74

-, Synthesemethoden, 12C(d,n)13N-Reaktion, 13NH3, synthesis, methods, 12C( d,n;t3 N reaction 39-42

-, Synthese, 160(P,1X)13N-Reaktion, 13NH3, synthesis, 160(p, IX) 13 N reaction 40

536 Sachverzeichnis

13NHt, Myokard, Extraktions-, Retentionsfraktionen, 13 NHt , myocardium, extraction-, retention fractions 404,405

13NN, Herstellungsmethoden, 13NN, production methods 41

14N(d,n)lsO-Reaktion, lsO-Synthese, 14N( d,n) ls0 reac­tion, 150 synthesis 41,42

-, Zyklotronproduktion, lsN, 14N(d,n;t50 reaction, cy­clotron produced, 15 N 3

14N(n,2n)13N-Reaktion, Luftaktivierung, 14N(n,2n)13N reaction, air activation 133

14N(P,oc)l1C-Reaktion, llC-Synthese, 14N(p,OC)llC reac­tion, llC synthesis 35-39

-, Parameter der Produktion, 14N(p, oc} llC reaction, pro­duction parameters 24

-, Schema, 14N(p,OC)llC reaction, schema 11 -, Zyklotronproduktion, llC, 14N(p, oc) llC reaction,

cyclotron produced, llC 3 24Na, Radiokardiographie, 24 Na, radiocardiography

403 20Ne(d,oc)18F-Reaktion, Zyklotronproduktion, 18F,

20 Ne( d,oc;t8 F reaction, cyclotron produced, 18 F 3 Neuroleptika, 18F-Butyrophenon, Synthese, neuroleptic

compounds, 18F-Butyrophenon, synthese 85 Neurologie, prii-, postsynaptische Tracer, neurology, pre-,

postsynaptic tracers 83 Neuropharmakologie, Rezeptoren, Lokalisation, Messung,

PET, neuropharmacology, receptors, localization, mea­surement, PET 317

Neurotransmitter, Markierung, regionale Funktionsdia­gnostik, neurotransmitters, tagged, regional function di­agnosis 83

-, Quantifizierung, PET, neurotransmitters, quantification, PET 370

Neutronen, Abschirmmaterialien, neutrons, protective ma­terials 121, 123

-, effektiver Transmissionsfaktor, neutrons, effective transmission factor 126

-, Energiespektren, Beryllium-Targets, neutrons, energy spectra, beryllium targets 122

-, Strahlenschutz, Personal, Methoden, neutrons, radia­tion protection, staff, methods 129, 130

6°Ni(d,n)61Cu-Reaktion, Zyklotronherstellung, 61CU, 60 Ni( d,n) reaction, cyclotron produced, 61CU 3

Niere, Strahlendosis, Berechnung, kidney, radiation dose, calculation 136, 139

NMR-Tomographie, Geschichtliches, NMR tomography, history 166

Non-Hodgkin-Lymphom, PET-Diagnostik, non-Hodgkin lymphoma, PET diagnosis 435

Normalwerte, Gehim, BlutfluB, Sauerstoffmetabolismus, normal values, brain, blood flow, oxygen metabolism 365,367

-, -, llC-L-Leukin, llC-L-Methionin, normal values, brain, llC-L-leucine, llC-L-methionine 369

-, -, Glukosestoffwechsel, normal values, brain, glucose metabolism 368, 369

-, -, pH, normal values, brain, pH 91,201,355,431 -, Lungendichte, Lungenwasser, Blutvolumen, normal

values, lung density, lung water, blood pool 428, 429

-, Myokard, llC-Palmitat-Kinetik, normal values, myo­cardium. llC palmitate kinetics 410,411

-, -, Durchblutung, normal values, myocardium, blood flow 403, 404

-, -, Gewebe-Clearance, normal values, myocardium, tissue clearance 404, 405

N ukleoside, 11C-markierte, Synthese, nucleosides, llC tagged, synthesis 90

Nuklide, siehe Radionuklide, nuclides, see radionuclides

140, Gastarget, Zyklotron-Herstellung, 140, gas target, cyclotron production 21

150, Aktivitiit, Strahlenschutz, 150, activity, radiation pro­tection 131

-, Durchblutung, Gehim, 150, blood flow, cerebral 364, 365

-, Emissionstomographie (PET), 150, emission compu­tered tomography (PET) 315,316

-, H20, On-line Produktion, 150, H 20, on line produc­tion 44

-, "Koronarreserve", regionale, quantitative Beurteilung, 15 0, .. coronary reserve ", regional, quantitative evalua­tion 404

-, markierte Gase, On-line-Konversion, FlieBschema, 150, tagged gases, on line conversion,flow schema 43

-, - Produkte, radiochemische Ausbeute, 150, tagged compounds, radiochemical quota 44

-, Markierung von Stoffwechselprodukten, 150, marking of metabolic compounds 32

_, 14N(d,n)150_, 14N(p,n)150-Reaktionen, 150, 14N(d,n)lsO_, 14N(p,n)150 reactions 42

-,On-line-Produktion, Methoden, 150, on line produc­tion, methods 45

-, physikalische Eigenschaften, 150, physical properties 33

-, Reaktorsynthese, regionale Funktionsdiagnostik, 150, reactor synthesis, regional functional diagnosis 42-44

-, regionaler Sauerstoffverbrauch, Bestimmung, 15 0, re­gionaloxygen consumption, quantitation 336-339

-, Studien, Multi-Infarkt-Demenz, 150, studies, multiple infarction dementia 389

-, Synthese, 14N(d,n)150-Reaktion, 150, synthesis, 14N( d,n) 15 0 reaction 42

-, Umsatz, Gehim, 150, metabolism, brain 42 -, Zyklotron-Herstellung, 150, cyclotron produced 16,

21,45 ISO-H20, On line-Produktion, 150-H20, on line produc­

tion 44 150-markiertes Gas, on-line Konversion, FlieBschema,

150 tagged gas, on-line conversion, flow schema 43, 44

160eHe,p)18F-Reaktion, natiirliches Wasser, Zyklotron­Synthese, 160eHe,p)18Freaction, natural water, cyclo­tron synthesis 46, 47

160(n,2n)150-Reaktion, Luftaktivierung, 160(n,2n)150 reaction, air activation 133

160(P,oc)13N-Reaktion, Target-System, Schema, 160(p,oc)13N reaction, target system, schematic view 22

-, Zyklotronproduktion, 13N, 160(p,oc;t3 N reaction, cy­clotron produced 13 N 3

180(p,n)18F-Reaktion, Zyklotronproduktion, 18F, 180(p,n)18F reaction, cyclotron produced, 18F 3,46

Ostrogen, Rezeptorbindende Steroide, Markierungssynthe­sen, estrogen, receptor binding steroids, marking syn­theses 81

Osteomyelitis, PET-Diagnostik, Osteomyelitis, PET diag­nosis 317

Ovar, Strahlendosis, Berechnung, ovary, radiation dose, calculation 136, 139

Sachverzeichnis 537

30p, Markierung von Stoffwechselprodukten, 30 P, marking of metabolic compounds 32

-, physikalische Eigenschaften, 30 P, physical properties 33

Pankreas, Aminosaurenstoffwechsel, PET, pancreas, aminoacid metabolism, PET 222,352

-, erste Schichtaufnahmen, pancreas, first tomograms 172

-, Positronentomographie, pancreas, positron tomogra­phy 197

-, Proteinsynthese, regionale Erfassung, PET, pancreas, protein synthesis, regional analysis, PET 71

-, Strahlendosis, Berechnung, pancreas, radiation dose, calculation 136, 139, 141

-, Szintigraphie, 73Se, 75Se, pancreas, scintigraphy, 73Se, 75Se 76

-, Tumoren, PET-Diagnostik, pancreas, tumors, PET diagnosis 432

Peptide, 18F-Markierung, peptides, 18F marking 76 PET, Absorptionskorrektur, PET, absorption correction

361 -, Abtastung, PET, sampling 230 -, Aminosaurenstoffwechsel, Gehirn, PET, aminoacids,

metabolism, brain 71, 348-352 -, Anwendungen, Radionuklide, PET, applications, radio­

nuclides 32, 86, 87, 222 -, Astrozytom, metabolische Parameter, PET, astrocy­

toma, metabolic parameters 397, 398 -, Auflosungsvermogen, PET, dissolution power 222,358 -, Bildrekonstruktion, Bildfokussierung, PET, image re-

construction, image restoration 241 -, Time-of-Flight-Information, PET, image reconstruc­

tion, time-of-jZight information 178 -, "Black-box"-Kompartmentanalyse, PET, "black box"

compartment analysis 322 -, Blockdetektoren, PET, blocking detectors 360 -, BlutfluBmessung, PET, bloodjZow measurement 89,

325-336 -, Blut-Him-Schranke, Physiologie, Tracer, PET, blood

brain barrier, physiology, tracers 363 -, -, Storungen, Beurteilung, PET, blood brain barrier,

disturbances, evaluation 356 -, Blutvolumen, Messung, PET, blood pool, measure­

ment 320, 321 -, Chorea Huntington, PET, Huntington's chorea 385,

386 -, llCO, regionales Blutvolumen, PET, llCO, regional

blood pool 222 -, C150 2 , regionale Durchblutung, PET, C15 0 2 , regional

blood jZow 222 -, DetektorgroBe, zuflillige Koinzidenzen, PET, detector

size, accidental coincidences 360 -, Dopamin-Rezeptoren, Darstellung in vivo, PET, dopa­

mine receptors, presentation in vivo 384 -, Empfindlichkeit, Faktoren, PET, sensitivity,factors

359,360 -, Epilepsie-Studien, PET, epilepsy studies 390-393 -, Epilepsie, Vergleich mit CT-Befunden, PET, epilepsy,

comparison with CT findings 392 -, erste transversale Schichtbilder, KUHL, PET,first

transversal tomograms, of KUHL 156, 203 -, Fettsaurestoffwechsel, Herz, PET,fatty acid metabo­

lism, heart 346-348 -, Flugzeitmessung, PET, time ofjZight, measurement

227, 229 -, Fourrier-Transformation, PET, Fourrier transforma­

tion 174

-, Funktionsbilder, normaler Herzzyklus, PET,functional images, normal cardiac cycle 414

-, Ganzkorper-Positronen-Tomograph, PET, whole body positron tomograph 173

-, Gehim, Blutvolumen, BlutfluB, Stoffwechsel, PET, brain, blood volumen, bloodjZow, metabolism 364,365

-, -, funktionelle Aktivierungen, PET, brain, functional activations 372-374

-, -, Glukosestoffwechsel, PET, brain, glucose metabo­lism 176, 340-346, 367, 368, 373, 374

-, -, Minderperfusion, Kompensationsmechanismen, PET, brain, critical perfusion, compensatory mecha­nisms 376

-, -, Neurotransmitter, Quantifizierung, PET, brain, neurotransmitters, quantification 370

-, -, pH-Messung, PET, brain, pH measurement 355, 356

-, -, Proteinsynthese, PET, brain, protein synthesis 71, 369, 370

-, -, Rezeptorverteilung, PET, brain, receptor distribu­tion 370, 371

-, -, Sauerstoff-Stoffwechsel, PET, brain, oxygen extrac­tion 364, 365, 374

-, -, senile Demenz, PET, brain, senil dementia 389 -, -, vaskulare Erkrankungen, PET, brain, vascular

diseases 374 -, heredo-degenerative Himerkrankungen, PET, heredo­

degenerative cerebral diseases 383-390 -, Herzschichtaufnahmen, PET III, Geschichtliches, PET,

heart tomography, PET Ill, history 173 -, Himinfarkt, Minderperfusion, PET, cerebral infarction,

critical perfusion 376, 377, 379 -, -, unterschiedliche Darstellung: CT, MRI, PET, PET,

cerebral infarction, different representation: CT, MRI, PET 378

-, Indikationen, PET, indications 316,317 -, Indikatorverdiinnungsanalysen, PET, indicator dilution

analyses 321, 323 -, Klinik, interdisziplinare Zusammenarbeit, PET, clinical

picture, interdisciplinary teamwork 318, 319 -, klinische Anwendungen, PET, clinical applications

315-469 -, - Forschung, PET, clinical research 317 -, Koinzidenzsignale, unerwiinschte, PET, coincidence

signals, undesired 225 -, Kompartmentsysteme, mathematische Modelle, PET,

compartment systems, mathematical models 319 -, "Koronarreserve", quantitative Beurteilung, PET,

"coronary reserve ", quantitative evaluation 404 -, Kreislaufsystem, zentrales, PET, circulatory system,

central 415 -, kurzlebige Positronenstrahler, Zyklotron-Herstellung,

PET, short-lived positron emitting radionuclides, cyclo­tron production 13

-, Leberstoffwechsel, 18F-markierte Kohlehydrate, PET, liver metabolism, 18F-tagged carboanhydrates 71

-, "Limited Angle Tomography", Probleme, PET, "Lim­ited Angle Tomography", problems 272

-, Lunge, Blutverteilung, regionale Beliiftung, PET, lung, blood distribution, regional ventilation 222

-, Lungenuntersuchung, PET, lung examination 425,426 -, "Mark III Scanner", PET, "Mark III Scanner" 159,

203 -, mathematische Grundlagen, PET, mathematical funda­

mentals 241 -, MeBtechnik, analytische Rekonstruktion, PET, mea­

suring technique, analytic reconstruction 210

538 Sachverzeichnis

PET, MeBtechnik, gefilterte Projektionen, PET, measuring technique, filtered projections 211

-, -, historische Entwicklung, PET, measuring technique, historical development 152-206

-, -, kollimierte Detektoren, PET, measuring technique, collimated detectors 151

-, -, Korrekturparameter, PET, measuring technique, corrective parameters 358

-, -, Objektverteilung, Rekonstruktion, PET, measuring technique, object distribution, reconstruction 209

-, -, Tomographie, longitudinale, transversale, PET, measuring technique, tomography, longitudinal, transver­sal 150,208

-, Morbus Alzheimer, PET, Alzheimer's disease 387,389 -, Morbus Parkinson, L-Dopa-Therapie, PET, Parkin-

son's disease, L-Dopa therapy 384 -, Multi-Infarkt-Demenz, Glukosestoffwechsel, PET,

multiple irifarction dementia, glucose metabolism 388 -, -, Sauerstoff-Studien, PET, multiple infarction demen-

tia 150 studies 389 -, multiple Sklerose, PET, multiple sclerosis 383 -, Myokard, Ischamie, PET, myocardium, ischemia 406 -, Meningeom, 6BGa-EDTA-Anreicherung, PET,

meningeoma, 68Ga-EDT A accumulation 396 -, Pankreas, Aminosaurenstoffwechse1, PET, pancreas,

aminoacid metabolism 222 -, physiologische Anwendungen, PET, physiological appli­

cations 362 -, - Parameter, Modelle zur Bestimmung, PET, physio­

logic parameters, determination patterns 318,319 -, Positronen-Koinzidenzmessung, Vorteile, PET, position

coincidence measurement, advantages 222, 225 -, Proteinsynthese, regionale Erfassung, PET, protein syn­

thesis, regional analysis 71 -, psychiatrische Erkrankungen, PET, psychiatric dis­

eases 394, 395 -, Radionuklide, kurzlebige, PET, radionuclides, short

lived 33 -, Radiopharmaka, Entwicklung, PET, radiopharmaceuti­

cals, development 63-92, 222 -, raumliche Aufliisung, PET, spacial dissolution

222-224 -, realisierte Systeme, PET, realized systems 231 -, "Recovery"-Koeffizient, Definition, Berechnung, PET,

"recovery" coefficient, definition, calculation 289,290 -, Rekonstruktionsverfahren, iterative, Fourrier-Transfor­

mation, PET, reconstructive methods, iterative, Fourrier transformation 174

-. Rezeptorareale, Bindungskinetik, in-vivo Messung, PET, receptor areals, binding kinetics, in vivo measure­ment 82

-, Rezeptordichte, Kompartmentmodell, PET, receptor density, compartment model 352, 353

-, Rezeptorliganden, PET, receptor ligating compounds 86,87

-, Riickprojektion, TOF-Information, Wirkung, PET, back projection, TOF iriformation, effect 228, 229

-, Sauerstoffmetabolismus, Bestimmung, PET, oxygen metabolism, quantitation 336-339

-, Sensitivitat, Spezifitat, PET, sensitivity, specifity 317 -, "Seven-Pinhole-Collimator", PET, "Seven-Pinhole-Col-

limator" 272 -, spezielle Markierungsnuklide, PET, special marking nu­

clides 32, 33, 63, 67, 87 -, - Verfahren, PET, special methods 238-240 -, Stoffwechseluntersuchungen, Validitat des Modells,

PET, studies of metabolism, validity of model 387

-, Streustrahlung, Korrektur, PET, scattered radiation, correction 287, 288

-, Szintillatoren, physikalische Eigenschaften, PET, scintilators, physical properties 230

-, Technik, PET, technique 221-237 -, Time-of-Flight-Informationen, PET, time offlight in-

formations 227 -, Totzeitverluste, PET, dead time loss 360 -, tracerkinetische Modelle, PET, tracerkinetic patterns

318, 319 -, Transmissionsmessung, PET, transmission measure­

ment 207 -, Tumoren, intrakranielle, PET, tumors, intracranial

395-402 -, Vorteile, PET, advantages 315 -, zerebrovaskulare Erkrankungen, PET, cerebrovascular

diseases 374, 383 -, zuflillige Koinzidenzen, PET, accidental coincidences

287 PETT, Prototyp, PETT, prototype 171,205 PETT I, Technik, PETT I, technique 193,206 PETT III, Technik, Geschichtliches, PETT III, technique,

history 180, 206 PETT IV, Geschichtliches, Technik, PETT IV, history,

technique 179 PETT V, Technik, Funktionsdiagnostik, PETT V, tech­

nique,junctional diagnosis 179, 180, 236 Pharmakologie, Lungenerkrankungen, pharmacology, lung

diseases 431 Phenylalanin, lIC-markiertes, Synthese, Phenylalanin, lIC

tagged, synthesis 72 Physiologie, Blut-Him-Schranke, physiology, blood brain

barrier 363 -, Herz, physiology, heart 403-416 -, Lunge, physiology, lung 425 pH-Wert, Gehim, Messung, pH value, brain, measure­

ment 91, 201, 355,431 Pinhole-Kamera, 81Rb, Myokardtomographie, pinhole

camera, 81Rb, myocardial tomography 168 Positronen-Emissionstomographie, siehe PET, Emissions­

tomographie, positron emission computered tomography, see PET, emission computered tomography

Positronen-Kamera, Anger, positron camera, Anger 152, 203

-, BGO-Kristalle, positron camera, BGO crystals 169 -, "Circular Ring Transverse Axial-" (CRTAPC), posi-

tron camera, "Circular Ring Transverse Axial-" (CRTAPC) 171,172

-, hexagonale Anordnung der NaJ(Tl)-Kristalle, positron camera, hexagonal arrangement of NaI(Tf) crystals 185, 186

-, Kristalle, Photomultiplier, Anordnung, positron cam­era, crystals, photomultipliers, arrangement 165

-, mehrere Detektorringe, positron camera, several detec­tor rings 186, 187

-, Modell 4200, Hannover, positron camera, model 4200, 'Hannover 180

-, Prinzipbild, positron camera, image of principle 153 -, ringformige, Rankowitz, positron camera, ringlike, of

Rankowitz 155,203, 233 -, siehe PET, positron camera, see PET Positronen-Koinzidenzmessung, quantitative Rekonstruk­

tion, Absorptionskorrektur, positron coincidence mea­surement, quantitative reconstruction, absorption correc­tion 155, 163

-, Vorteile, PET, positron coincidence measurement, ad­vantages, PET 222

Sachverzeichnis 539

Positronen-MeBtechnik, Ciisiumfluoridkristalle, positron measurement technique, CsF crystals 185

Positronen-Ring-Tomograph, Geschichtliches, Technik, positron ring tomograph, history, technique 178, 179

-, neuere Modelle, positron ring tomograph, newer models 232, 235

Positronenstrahler, Halbwertzeit, markierte Antikorper, PET, positron emitters, half live, labeled antibodies, PET 14

-, Koinzidenzen, echte, zuI<illige, positron emitters, coinci­dences, true, accidental 226

-, kurzlebige, PET-Studien, positron emitters, short-lived, PET-studies 13

-, MeBsysteme, positron emitters, measurement systems 222-225

-, Myokard, Fettsiiurestoffwechsel, positron emitters, myocardium, fatty acid metabolism 408

-, radiochemische Verarbeitung, Personalstrahlenschutz, positron emitters, radiochemical manufactoring, radia­tion protection, staff 130

-, Strahlenschutz, positron emitters, radiation protection 119-124

-, -, Perfusionsbesteck, positron emitters, radiation pro­tection, perfusion instrumentarium 131

-, Zyklotronproduktion, positron emitters, cyclotron pro­duced 3,13

Positron en-Tomograph, Absorptionskorrektur, quantita­tive Rekonstruktion, positron tomograph, absorption correction, quantitative reconstruction 155, 203

-, Kristallanordnung, positron tomograph, crystal arrange­ment 200

Positronen-Tomographie, Aktivitiitsbestimmung, quantita­tive, positron tomography, activity determination, quan­titative 191

-, Flugzeitmessung, positron tomography,flight time mea­surement 191

Prognose, Himinfarkt, PET, prognosis, cerebral infarction, PET 377, 378, 379

Prostatakarzinom, Steroide, Androgen-Rezeptorbindende, prostatic cancer, steroids, androgen receptor binding 81

Protheinsynthese, Astrozytom, protein synthesis, astrocy­toma 397

-, regionale Erfassung, PET, protein synthesis, regional analysis, PET 71

239Pu-Reaktor, Target-Technik, 239 Pu reactor, target tech­nique 5

Qualitiitskontrolle, Aktivitiit, spezifische, quality control, activity, specific 99, 100, 197

-, Diinnschichtchromatographie, quality control, thin layer chromatography 98

-, [2-18Fl-FDG-Synthese, quality control, [2_ 18 Fj-FDG synthesis 69, 70

-, kurzlebige, organische Nuklide, quality control, short lived, organic radionuclides 33, 92-101

-, SPECT, quality control, SPECT 216 -, Radiogaschromatographie, quality control, radiogas

chromatography 95, 96 -, Strahlenschutz, quality control, radiation protection

135

Radioaktivitiit, quantitative Erfassung, radioactivity, quan­titative evaluation 96

Radioastronomie, gefilterte Projektionen, radioastronomy, filtered projections 159, 203

Radiochemie, Hauptaufgaben, radiochemistry, major roles 1

Radiochromatogramm, siehe Chrornatographie, radiochro­matogram, see chromatography

Radiogaschromatographie, kurzlebige Isotope, radiogas chromatography, short lived isotopes 96

Radiohalogene, Funktionsdiagnostik, biochemisches Kon­zept, radiohalogens, functional diagnosis, biochemical concept 32

Radiokardiographie, Geschichtliches, radiocardiography, history 403

Radionuklide, Aktivitiit, spezifische, radionuclides, activity, specific 99, 100

-, Blut-Him-Schranke, radionuclides, blood brain barrier 363, 364

-, Blutvolumen, Bestimmung, radionuclides, blood pool, determination 320

-, chemische Reinheit, radionuclides, chemical purity 94, 96

-, Dosisberechnung, MIRD-Konzept, radionuclides, dose calculation, MIRD concept 136---143

-, Erzeugung, FluBscherna, radionuclides, production, flow schema 34

-, Fortschritte der Herstellung, radionuclides, advances of production 1

-, im Reaktor hergestellte, radionuclides, reactor pro­duced 2,31

-, im Zyklotron hergestellte, radionuclides, cyclotron pro­duced 2, 3, 10, 16, 21, 31

-, Kemreaktionen, Voraussetzungen, radionuclides, nucle­ar reactions, factors 11, 12

-, Kriterien, In-vivo-Anwendung, radionuclides, criteria, in vivo application 31

-, kurzlebige, Herstellung, FlieBschema, radionuclides, short lived, production, flow schema 34

-, -, In-vivo-Anwendungen, Voraussetzungen, radionu­clides, short Ii/ed, in-vivo applications, conditions 76

-, -, organische, grundlegende Synthesen, radionuclides, short lived, organic, fundamental synthesis 50-63

-, -, PET-, SPECT-Diagnostik, radionuclides, short lived, PET-, SPECT diagnosis 33

-, -, Positronen aussendende, radionuclides, short lived, positrons emitting 2, 16, 31, 33, 76

-, -, radiochemische Verarbeitung, Strahlenschutz, ra­dionuclides, short lived, radiochemical manu factoring, radiation protection 130

-, -, spezifische Aktivitiiten, radionuclides, short lived, specific activities 50

-, -, Synthese, FlieBschema, radionuclides, short lived, synthesis, flow schema 34

-, -, -, Qualitiitskontrolle, Zeitskala, radionuclides, short lived, synthesis, quality control, time scale 33

-, -, triigerfreie, grundlegende Synthesen, radionuclides, short-lived, carrier free, fundamental syntheses 50, 51

-, -, Vorteile, radionuclides, short lived, advantages 31 -, kurz-,.langlebige Isotope, Target-Technik, radionu-

elides, short-, long-lived radioisotopes, target technique 16

-, Markierungssynthesen, Vorliiufer, spezifische Aktivitii­ten, radionuclides, marking syntheses, precursors, specif­ic activities 50

-, n-y-Reaktion, radionuc/ides, n-y reaction 4 -, PET-Studien, Zyklotron-Herstellung, radionuclides,

PET studies, cyclotron production 13, 32, 33, 86, 87 -, physikalische Eigenschaften, PET, radionuc/ides, physi­

cal properties PET 315

540 Sachverzeichnis

Radionuklide, Positronenstrahler, Erzeugung, FluBschema, radionuclides, positron emitting. production. flow schema 32,34,76

-, Produktionsoptimierung, radionuclides. productive opti­mation 93

-, Qualitatskontrolle, radionuclides. quality control 33, 34, 69, 70, 92-101

-, radiochemische Verunreinigung, radionuclides. radio­chemical contamination 93, 94

-, Radiogaschromatographie, radionuclides. radiogas chromatography 95, 96

-, Reinheit, Qualitatskontrolle, radionuclides. purity. quality control 92-99

-, SpaltprozeB im Reaktor, radionuclides.fission process. reactor 5

-, spezielle, Emissionstomographie, radionuclides. special. emission computed tomography 32, 33

-, - Syntheseverfahren, radionuclides. special procedures of synthesis 31, 34

-, spezifische Aktivitaten, radionuclides. specific activities 50

-, Strahlenschutz, radionuclides. radiation protection 119-143

-, Synthese, Automatisierung, radionuclides. synthesis. automatization 35, 38

-, tragerfreie, hohe spezifische Aktivitat, Zyklotronher­stellung, radionuclides. carrier free. high specific activity, cyclotron production 3

-, -, "ohne Tragerzusatz", radionuclides. "carrier-free ", "no-carrier added" 50, 100

-, Tragerfreiheit, Probleme, radionuclides. no-carrier atfdi­tion. problems 50

-, typische, im Zyklotron hergestellte, radionuclides. typi­cal cyclotron produced 2

-, Vorlaufer, Synthese, radionuclides. precursors. syn­thesis 34

Radiopharmaka, Blut-Hirn-Schranke, radiopharmaceuti­cals. blood brain barrier 83

-, Dosisberechnung, MIRD-Konzept, radiopharmaceuti­cals. dose calculation. MIRD concept 196-143

-, Entwicklung, Aminosauren, radiopharmaceuticals. de­velopment. aminoacids 71-77

-, -, biochemisches Konzept, radiopharmaceuticals. de­velopment. biochemical concept 31, 32

-, -, Kohlenhydrate, radiopharmaceuticals. development. carbohydrates 63-71, 90

-, 18F-Butyrophenon, Synthese, radio pharmaceuticals, 18F-Butyrophenon. synthesis 85

-, Fettsauren, radiopharmaceuticals,fatty acids 77-81, 222

-, 18F-markierte Neuroleptika, radio pharmaceuticals. 18F tagged neuroleptic compounds 84, 142

-, Fortschritte der Herstellung, radio pharmaceuticals, ad­vances of production 1

-, )I-)l-Koinzidenz-Tomographie, radio pharmaceuticals. )1-)1

coincidence tomography 239 -, Gehirn, BlutfluB, Blutvolumen, radiopharmaceuticals.

brain. blood flow. blood volumen 89, 142, 364, 365 -, -, Neurorezeptoren, Verteilung, radio pharmaceuticals,

brain. neuroreceptors, distribution 370, 371 -, Herstellung, Strahlenschutz, Kontamination, Inkorpo­

ration, radio pharmaceuticals. production. radiopharma­ceuticals. contamination. incorporation 134, 135

-, Herzuntersuchung, radio pharmaceuticals. heart exami­nation 142, 143, 178

-, Inkorporation, Kontamination, radio pharmaceuticals. incorporation. contamination 134, 135

-, Kohlenhydrate, radio pharmaceuticals. carbohydrates 63,90,142

-, Lungenuntersuchung, radio pharmaceuticals. lung in­vestigation 142, 426, 427

-, Myokard, Glukosestoffwechsel, radio pharmaceuticals. myocardium. glucose metabolism 142, 143, 413

-, Neurotransmitter, Blut-Hirnschranke, radiopharmaceu­ticals. neurotransmitters. blood brain barrier 83

_, 150-markierte, Epilepsie, radio pharmaceuticals • 150 tagged epilepsy 390

-, Pankreas-Untersuchung, radio pharmaceuticals. pancre­as. investigation 141, 431

-, PET-, SPECT-Anwendungen, radio pharmaceuticals, PET-. SPECT applications 86, 87,222

-, pharmazeutische Kontrolle, radio pharmaceuticals. phar­maceutical control 100

-, pra-, postsynaptische Tracer, radio pharmaceuticals, pre-. postsynaptic tracers 83

-, Rezeptor-Liganden, Darstellung, radio pharmaceuticals • receptor binding compounds. synthesis 82, 83

-, receptor-spezifische, Blut-Hirn-Schranke, radiopharma­ceuticals. receptor specific. blood brain barrier 83

-, SPECT, Vorteile, radiopharmaceuticals. SPECT. advan­tages 175

-, spezielle Synthesen, radiopharmaceuticals, special syn­theses 63-92

-, spezifische Aktivitaten, radio pharmaceuticals • specific activities 50, 51

-, Steroide, radiopharmaceuticals. steroids 81, 82 -, Verunreinigung, Kontrolle, radio pharmaceuticals. con-

tamination. control 96, 97 -, zyklotronproduzierte, Strahlenexposition, radiopharma­

ceuticals. cyclotron produced. radiation exposure 141-143

81 Rb, Gastarget, Zyklotron-Herstellung, 81 Rb, gas target. cyclotron production 21, 22

-, Myokardtomographie, 81Rb. myocardial tomography 168

-, Produktionssystem, Schema, 81 Rb. production system. schema 25

-, Produktionsverfahren, 81 Rb. production reactions 21, 24,25

81 Rb-81mKr-Generatoren, Zyklotron-Herstellung, 81 Rb-81mKr generators. cyclotron production 24

81 Rb-, 82Rb-Chlorid, Myokarddurchblutung, Strahlenbe­lastung, 81 Rb-. 82 Rb chloride. myocardial bloodjIow. radiation exposure 143

82Rb, Blut-Hirn-Schranke, 82Rb. blood brain barrier 363 -, -, First pass-Studien, 82 Rb. blood brain barrier. first

pass studies 392 -, -, Storungen, Beurteilung, 82 Rb. blood brain barrier.

disturbances. evaluation 356 -, Herzdarstellung, 82 Rb. heart investigation 178 -, Koronarkreislauf, Funktionsuntersuchung, 82Rb. coro-

nary circulation. functional examination 417 -, Myokard, "First-Pass-Extraktion", 82Rb. myocardium.

"first-pass-extraction" 405, 406 85Rb(p,4n)82Sr-Reaktion, Zyklotronherstellung, 82Sr,

85 Rb(p. 4n) 82S-Reaction, cyclotron produced. 82Sr 3 Reaktortypen, Heidelberger TRIGA II, Target-Transport­

system, reactor types, Heidelberg TRIGA II. target transport system 7, 8

Rekonstruktionsmethoden, iterative, Geschichte, recon­struction methods, iterative. history 165, 174

RES-Funktion, Leber, 99mTc-Kolloide, SPECT-Studien, RES function, liver. 99mTc colloids. SPECT studies 222

Sachverzeichnis 541

Rezeptoren, Herz, PET-Analyse, receptors, heart, PET analysis 416

Rezeptordichte, Kompartmentmodell, PET, receptor den­sity, compartment model, PET 352,353

758, radioaktive Verunreinigung, 75 S, radioactive contami­nation 34

Sarkoidose, PET-Untersuchungen, sarcoidosis, PET inves­tigation 431

Sauerstoffmetabolismus, Bestimmung, PET, oxygen metab­olism, destination, PET 336-339

-, Gehirn, Messung, oxygen metabolism, brain, measure­ment 365, 366

-, -, Tumorgewebe, oxygen metabolism, brain, tumor tis­sue 397

Schizophrenie, Glukosestoffwechsel, Gehirn, PET-Studien, schizophrenia, glucose metabolism, cerebral, PET stu­dies 394, 395

-, Serotonin-Rezeptorareale, schizophrenia, scerotonin re­ceptor areals 83

32S(d,cx)30P-Reaktion, Zyklotronproduktion, 30p, 32S(d,cx)30p reaction, cyclotron produced, 30p 3

73Se, Pankreasszintigraphie, 73 Se, scintigraphy of pan­creas 76

-, Markierungsnuklid, PET, SPECT, 73Se, marking radio­nuclide, PET, SPECT 32, 33

-, physikalische Eigenschaften, 73 Se, physical properties 33

76Se(p, 2n) 7 5Br-Reaktion, Zyklotronherstellung, 7 5Br, 73 Se(p, 2n) 75 Br reaction, cyclotron produced, 75 Br 3

Serotonin, markiertes, Blut-Hirnschranke, serotonin, tagged, blood brain barrier 83

Skelett, Strahlendosis, Berechnung, skeleton, radiation dose, calculation 136, 137

SPECT, Absorptionskorrektur, Geometrie, SPECT, ab­sorption correction, geometry 283

-, -, unterschiedliche, Vergleich, SP ECT, absorption cor­rection, varying, comparison 286

-, Aktivitatsbestimmung, quantitative, SP ECT, activity measurement, quantitative 213

-, Anwendungen, Radionuklide, SPECT, applications, ra­dionuclides 32, 86, 87, 222

-, Bildkorrekturverfahren, SP ECT, image corrective methods 279

-, Bildqualitat, Kriterien, SPECT, image quality, criteria 216, 217

-, BlutfluBmessung, SPECT, blood flow, measurement 89,336

-, Blut-Hirnschranke, 99mTc-Chelate, SPECT, blood brain barrier, 99mTc chelates 222

-, Clean 710/711, Technik, SPECT, clean 710/711, tech­nique 181

-, Emissionstomographie, SPECT, emission tomography 212,216

-, Fettsauren, 123J-markierte, SPECT,fatty acids, 1231_ tagged 77

-, Gehirn, BlutfluB-Messung, SPECT, brain, blood flow measurement 89

-, -, dynamische Untersuchungen, SPECT, brain, dy­namic studies 220

-, -, Perfusionsmessung, SPECT, brain, perfusion mea­surement 366

-, -, transversaler Schichtscanner, SPECT, brain, trans­verse tomoscanner 180, 181

-, "Headtome", Drei-Ringsystem, SPECT, "headtome", three ring system 220, 221

-, Herz, Diaguostik mit 201TI, Sensitivitat, SPECT, heart, diagnosis with 201T[, sensitivity 202

-, 131J-Amphetamin-Szintigraphie, Epilepsie, SPECT, 131 I amphetamin scanning, epilepsy 390

-, 123J-Fettsauren, Myokardstoffwechsel, SPECT, 1231 fatty acids, myocardial metabolism 222

-, 123J-markierte Rezeptorliganden, SPECT, 1231 tagged receptor ligating compounds 86

-, Kamera-Inhomogenitaten, Artefakte, SPECT, camera inhomogenities, artefacts 217,218

-, Kontrastauflosung, "kalte", "heiBe" Knoten, SPECT, contrast dissolution, "cold", "hot" nodules 216

-, Korrekturverfahren, SPECT, corrective methods 279, 283

-, Leber, Artefakte, SPECT, liver, artefacts 217,219 -, Leberphantom, "kalte" Knoten, SP ECT, liver phan-

toma, "cold" nodules 216,217 -, Lunge, Blutverteilung, 99mTc-Mikrospharen, SPECT,

lung, blood distribution, 99mTc microspheres 222 -, Mark IV-Scanner, Geschichtliches, SPECT, Mark IV

Scanner, history 174 -, MeBtechnik, SPECT, measuring technique 212-221 -, normale Szintigraphie, Vorteile, SPECT, usual scan-

ning, advantages 213 -, Qualitatskontrolle, SPECT, quality control 217,

219 -, Radionuklide, kurzlebige, SPECT, radionuclides, short

lived 32, 33, 212, 222 -, Radiopharmaka, Entwicklung, SP ECT, radiopharma­

ceuticals, development 63-92, 222 -, "Recovery" -Koeffizient, Definition, Berechnung,

SP ECT, "recovery" coefficient, definition, calculation 289,290

-, Rezeptorliganden, SP ECT, receptor ligating com­pounds 87

-, ringfOrmige Systeme, SPECT, ring like systems 220, 221

-, rotierende Gamma-Kamera, SPECT, rotating gamma camera 213, 214

-, "Slanthole-Pinhole"-Kollimatoren, SPECT, "Slant­hole-Pinhole "- collimators 221

-, Software, SPECT, soft ware 219,220 -, Streustrahlenkorrektur, SP ECT, scattered radiation

correction 219 -, 99mTc-kolloide, RES-Funktion, SPECT, 99mTc col­

loids, RES function 222 -, Technik, SPECT, technique 176, 197,212-221 -, 201TI, regionale Myokardperfusion, SPECT, 201T[, re-

gional myocardial perfusion 222 -, Tomo-Kamera "Gamma Diagnost", SPECT, tomoca­

mera "Gamma Diagnost" 213,214 -, Vorteile, SPECT, advantages 175,213 Spiroperidol, Markierungsmoglichkeiten, Spiroperidol,

labeling possibilities 84, 85, 87 34S(p,n)34mCI_Reaktion, Zyklotronherstellung, 34mCl,

34S(p,n)34mCI reaction, cyclotron produced, 34mCl 3 82Sr, Myok;ard, Perfusion, 82Sr, myocardial perfusion 405,

406 Steroide, Androgen-, Ostrogen-Rezeptor bindende, ste­

roids, androgen-, estrogen receptor binding 81 Strahlenschutz, allgemeiner Oberblick, radiation protection,

general view 119 -, Arzt, Anwendung kurzlebiger Isotope, radiation protec­

tion, physician, application of short lived radioisotopes 131, 132

-, Deuteronen, Energie, radiation protection, deuterons, energy 120, 121

542 Sachverzeichnis

Strahlenschutz, Dosisberechnung, MIRD-Konzept, radia­tion protection, dose calculation, MIRD concept 136-143

-, Grenzwerte, radiation protection, limiting values 120, 121

-, Materialbeschaffenheit, Abschirrnwinde, radiation pro­tection, material conditions, protecting walls 121

-, medizinisches Personal, radiation protection, medical staff 131, 132

-, Neutronen, Abschirrnrnaterialien, radiation protection, neutrons, protective materials 121

-, -, effektiver Transmissionsfaktor, radiation protection, neutrons, effective transmission factor 126

-, -, Energiespektren, radiation protection, neutrons, energy spectra 122

-, -, Personenschutz, radiation protection, neutrons, staff protection 129, 130

-, Patienten, MIRD-Konzept, radiation protection, pa­tients, MIRD concept 135-143

-, QualiHitskontrolle, radiation protection, quality control 135

-, Radiopharrnaka, Herstellung, radiation protection, radiopharmaceuticals, production 134

-, Zyklotron, Abschirrnmaterial, Transmissionsfaktor, radiation protection, cyclotron, protection material, transmission factor 123

-, -, Deuteronenenergie, radiation protection, cyclotron, deuteron energy 120

-, -, Grundregeln, radiation protection, cyclotron, funda­mental rules 120

-, -, Neutronenfreisetzungsrate, radiation protection, cy­clotron, neutron emission rate 121

-, -, Personal, radiation protection, cyclotron, staff 129, 130

-, -, Umweltschutz, radiation protection, cyclotron, environmental protection 133, 134

-, -, Wartungsarbeiten, radiation protection, cyclotron, service 129

Streustrahlung, Struktur, Korrektur, Berechnung, scattered radiation, structure, correction, calculation 11, 288

Szintillatoren, PET, physikalische Eigenschaften, scintilla­tors, PET, physical properties 230

Target, Austausch, Strahlenschutz, target, exchange, radia­tion protection 130

-, Definition, Vorbereitung, target, definition, prepara­tion 1

-, Gestalt, Substrat, Optimierung, target, design, sub­strate, optimation 12

Targets, solide, fliissige, gasforrnige, physikalische Eigen­schaften, targets, solid, liquid, gaseous, physical proper­ties 20,21

Target-Technik, Beryllium, Neutronen-Energiespektren, target technique, beryllium, neutron energy spectra 122

-, l1C-Synthese, target technique, llC synthesis 11, 35-39

-, Einfang positiv geladener Partikel, target technique, capture of positively charged particles 12

-, Einrichtung zur Vielfachbestrahlung, target technique, multiple irradiation set-up 17

-, Entwicklung, Nomenklatur, target technique, develop­ment, nomenclature 1,2

-, 18F-Synthese, target technique, 18p synthesis 8,44-48 -, Gastargets, Vorteile, target technique, gas targets, ad-

vantages 11, 22

-, Gestaltung, Aufbau, target technique, design, construc­tion 17, 18

-, 13NHa-Synthese, target technique, 13NH3 synthesis 41, 42

-, 14N(P,IX)llC-Reaktion, target technique, 14N(p,lX)l1C reaction 11

-, ProduktionsprozeB, Automatisierung, target technique, production process, automatisation 26

-, Radionuklide, target technique, radionuclides 3 -, 81Rb, Produktionssystem, Schema, target technique,

81 Rb, production system, schema 25 -, Reaktionen mit geladenen Partikeln, target technique,

reactions with charged particles 12 -, Reaktor-Targetsystem, target technique, reactor target

system 4,5 -, Reaktortechnik, Radiochemie, target technique, reactor

technique, radiochemistry 5,6 -, Routinemethoden der Radionuklidherstellung, target

technique, routine production methods 23, 24 -, Schema, target technique, schematic view 20 -, solide, Fliissigkeits-, Gas-Targets, target technique, so-

lid-, liquid-, gas-targets 21, 22 -, Strahl-Transportsystem, target technique, beam trans­

port system 27 -, Streustrahleneffekte, target technique, scattering ef­

fects 12 -, Target-Material, Auswahl, target technique, target ma­

terial, selection 5, 6 -, -, Bestrahlungsbehiilter, target technique, target mate­

rial, irradiation containers 6, 7 -, Target-Peripherie, Radionuklide, target technique, tar­

get periphery, radionuclides 16 -, Targetraum, Schema, target technique, target chamber,

schematic design 28 -, Transportsystem, Heidelberger TRIGA II-Reaktor,

target technique, transport system, Heidelberg TRIGA II reactor 7, 8

-, Vielzweck-Targets, target technique, multipurpose tar­gets 26

-, Wiirrneproduktion, Kiihlsystem, target technique, heating calculation, target cooling system 20

-, Zyklotron, Klassifizierung, target technique, cyclotron, classification 10, 19

-, -, Radionuklidherstellung, target technique, cyclotron, production of radionuclides 10,11

99mTc, HM-PAO, zerebrale BiutdurchfluBmessung, 99mTc, HM-PAO, cerebral bloodjlow, measurement 89

-, Markierungsnuklid, Emissionstomographie, 99mTc, marking radionuclide, emission computed tomography 32,33

-, Reaktor-Target-Technik, 99mTc, reactor target tech­nique 4,5

-, SPECT, Vorteile, 99mTc, SPECT, advantages 175

-, spezielle Eigenschaften, Herstellung, 99mTc, special characteristics, production 9, 10

-, Strahlenschutz, 99mTc, radiation protection 131 -, Streustrahlung, Korrektur, 99mTc, scattered radiation,

correction 287, 288 99mTc-Chelate, Biut-Hirnschranke, SPECT, 99mTc chelates,

blood brain barrier, SPECT 222 99mTc_DPTA, Gehirnuntersuchung, 99mTc_DPTA, brain

investigation 184 99mTc_HM_PAO, Gehirn, BlutfluB, Sauerstoffextraktion,

99mTc_HM_PAO, brain, bloodjlow, oxygen extraction 365,366

Sachverzeichnis 543

99mTc-Mikrospharen, Lunge, regionale Blutverteilung, PET, 99mTc microspheres, lung, regional blood distribu­tion, PET 222

99mTc-Pertechnetat, Gehirn, Schichtaufnahmen, 99mTc_per_ technetate, brain, tomograms 176

99mTc-pyrophosphat, Myokard, Darstellung, 99mTc Pyro­phosphate, myocardium, investigation 182

124o'fe, radiochemische Verunreinigungen, 124Te, radio­chemical contaminations 93

124o'fe(p,2n)123J-Reaktion, Zyklotronherstellung, 123J, 124Te(p,2n)123] reaction, cyclotron produced, 123] 3, 25

201TI, Myokard, Darstellung, 201TI, myocardium, investi­gation 182

-, Myokardperfusion, SPECT, 201T1, myocardial perfu­sion, SPECT 222

-, Szintigraphie, koronare Herzerkrankung, Sensitivitiit, 201 TI, scan, coronary heart disease, sensitivity 419

203TI(p,3n)201Pb-Reaktion, Zyklotronherstellung, 201TI, 203 TI(p,3n) 201 Pb reaction, cyclotron produced, 201T1 3

"Tomographic Gamma Ray Scanner", erster, longitudi­naler, Anger, "Tomographic Gamma Ray Scanner", first longitudinal, of Anger 156, 167, 174, 203

"Tomographic Scanner", Germanium-Detektoren, "Tomo­graphic Scanner ", germanium detectors 175

Transmissionstomographie, Altersdemenz, transmission computered tomography, dementia of the aged 385

-, erstes Schichtbild, Thorax, transmission computered to­mography,first tomogram of chest 156, 203

-, rekonstruktive, Geschichte, transmission computered to­mography, reconstructive, history 121, 163

-, siehe PET, transmission tomography, see PET -, Thorax, transmission computered tomography, chest

156, 203 Tryptophan, llC-markiertes, Synthese, tryptophan, liC

tagged, synthesis 72 Tuberkulose, PET-Untersuchungen, tuberculosis, PET in­

vestigations 431 Tumor, Diagnose, PET-Studien, tumor, diagnosis, PET

studies 66, 71 -, EiweiBumsatz, regionale Erfassung, PET, tumor, pro­

tein metabolism, regional analysis, PET 71 -, Forschung, DNS-, RNS-Vorlaufer, markierte, tumor,

research, DNA-, RNA precursors, tagged 90 -, -, rezeptorbindende Steroide, tumor, research, receptor

binding steroids 81 -, Wachstum, RNS-Synthese-Rate, Therapie-Kontrolle,

tumor, growing, RNA synthesis, rate, therapy control 90

Tumoren, Aminosaurenstoffwechsel, tumors, aminoacids, metabolism 352

-, intrakranielle, PET -Diagnostik, tumors, intracranial, PET diagnosis 395-402

-, Knochen-, PET-Diagnostik, tumors, bone-, PET diag­nosis 435

-, Leber, PET-Diagnostik, tumors, liver, PET diagnosis 434

-, Lunge, Mediastinum, Aminosauren, Glukose, tumors, lung, mediastinum, aminoacids, glucose 431

-, Mamma, Radiopharmaka, Strahlenbelastung, tumors, breast, radiopharmaceuticals, radiation exposure 143

-, Metastasen, PET-Diagnostik, tumors, metastases, PET diagnosis 435

-, Pankreas, PET-Diagnostik, tumors, pancreas, PET di­agnosis 431

-, zytostatische Therapie, PET-Diagnostik, tumors, cyto­static therapy, PET diagnosis 317

Tumorepilepsie, PET-Studie, tumor induced epilepsy, PET study 393

238U-Reaktor, Target-Technik, 238U reactor, target tech­nique 5

Umweltschutz, Zyklotron, environmental protection, cyclo­tron 133, 134

Uterus, Strahlendosis, Berechnung, uterus, radiation dose, calculation 136, 139

Valin, l1C-markiertes, Synthese, valin, lie tagged, synthe­sis 72

Verdiinnungsanalysen, Indikator-, Extravasalraume, PET, dilution analyses, indicator-, extravasal spaces, PET, 321, 322, 323

123Xe, zerfallsinduzierte Radiojodierung, 123 Xe, decay in­duced radioiodization 49

124Xe(p,2n)123Cs_Reaktion, Zyklotronherstellung, 123J, 124Xe(p,2n) 123CS reaction, cyclotron produced, 123] 3

133Xe, Gehirn, dynamische Untersuchungen, SPECT, 133 Xe, brain, dynamic studies, SPECT 220

-, Inhalation, Hirndurchblutung, Berechnung, 133Xe, in­halation, cerebral blood flow, calculation 191

-, SpaltprozeB im Reaktor, 133Xe, fission process, reac­tor 5, 33

-, Tomographie, Gehirn, transitorische ischamische At­tacken, 133Xe, tomography, brain, transitory ischemic attacks 192

68Zn(p,2n)67Ga-Reaktion, Zyklotronherstellung, 67Ga, 68Zn(p,2n) 67Ga reaction, cyclotron produced, 67Ga 3

Zyklothymie, PET-Studien, cyclothymia, PET studies 394, 395

Zyklotron, Auswahlkriterien, cyclotron, choosing criteria 15, 16, 31

-, "baby cyclotron", PET-Studien, cyclotron, "baby cy­clotron ", PET studies 14

-, biomedizinische Experimente, hochspezifische Aktivi­tat, cyclotron, biomedical experiments, high specific ac­tivity 12

_, llC, 13N, 18F, Simultanherstellung, cyclotron, lle, 13 N, 18 F, simultaneous production 26, 27

-, Einrichtung zur Vielfachbestrahlung, cyclotron, multi­ple irradiation set-up 17

-, Gammastrahlen, Herstellung, cyclotron, gamma emit­ting radionuclides, production 3

-, Gammastrahlenschutz, cyclotron, gamma ray protec­tion 124

-, Genehmigungsfragen, cyclotron, licence problems 133

-, Heidelberger TRIGA-Reaktor, cyclotron, TR]GA reac­tor, Heidelberg 7, 8

-, "in-house"-, kurzlebige Nuklide, cyclotron, "in house ", short lived radionuclides 31, 34

-, Kernreaktionen, typische, cyclotron, nuclear reactions, typical 11

-, Medizinische Hochschule Hannover, cyclotron, Univer­sity Hospital of Hannover 125, 128

-, Neutronen, Strahlenschutz, cyclotron, neutrons, radia­tion protection 119-124, 129

-, Personal, Strahlenschutz, cyclotron, staff, radiation pro­tection 129, 130

544 Sachverzeichnis

Zyklotron, PET-Studien, Positronenstrahler, cyclotron, PET studies, positron emitting radionuclides 13

-, Positronenstrahler, Herstellung, cyclotron, positron emitting radionuclides, production 3

-, Radionuklid-Herstellung, wichtige Voraussetzungen, cyclotron, radionuclide production, important factors 10, 11, 18

-, Strahlenschutz, cyclotron, radiation protection 119-129 -, Strahl-Transportsystem, cyclotron, beam transport

system 14, 15 -, Targets, Klassiflzierung, cyclotron, targets, classifica­

tion 19,20 -, -, Konstruktion, Material, cyclotron, targets, construc­

tion, material 18

-, -, Schema, cyclotron, targets, schema 20 -, Technik, Kriterien, cyclotron, technique, criteria 13,

14, 16, 17 -, Umweltschutz, cyclotron, environmental protection

133, 134 -, Universitiitsklinikum Essen, cyclotron, University Hos­

pital of Essen 127 -, Vorteile fiir die Radionuklid-Herstellung,

cyclotron, advantages, radionuclide production 14

-, Wartungsarbeiten, Strahlenschutz, cyclotron, service, radiation protection 129

zytostatische Therapie, PET-Diagnostik, cytostatic thera­py, PET diagnosis 317

Subject Index English - German

Where English and German spelling of a word is identical, the German version is omitted

Aberdeen Section Scanner, longitudinal, transversal tomo­graphy, Aberdeen Section Scanner, longitudinale, trans­versale Tomographie 165, 166, 183

activity determination, in vivo, quantitative, mathematical fundamentals, Aktivitiitsbestimmung, in vivo, quantita­tive, mathematische Grundlagen 241-313 -, quantitative, first, Aktivitiitsbestimmung, quantita­tive, erste 165, 178 -, -, positron tomography, Aktivitiitsbestimmung, quantitative, Positronen-Tomographie 191

albumin, microaggregated human, Albumin, mikroaggre­giertes Human- 80

Alzheimer's disease, PET study, Morbus Alzheimer, PET­Studie 387, 389

aminoacids, analoga, 75B_, 1231 labeling, Aminosiiuren, Analoga, 75 B-, 123 J-Markierung 75, 76

-, 11 C labeling, Bucherer-Strecker synthesis, Aminosiiu­ren, 11C-Markierung, Bucherer-Strecker-Synthese 72

-, metabolism, brain, quantitation, Aminosauren, Stoff­wechsel, Gehirn, Bestimmung 348-352

-, -, myocardial, Aminosiiuren, Stoffwechsel, Myokard 415

-, -, pancreas, Aminosiiuren, Stoffwechsel, Pankreas 222

-, 13N tagged, Aminosiiuren, 13N-markierte 39,72,73 -, protein synthesis, regional analysis, PET, Aminosiiuren,

Proteinsynthese, regionale Erfassung, PET 71 amyotrophic lateral sclerosis, PET diagnosis, amyotrophi­

sche Lateralsklerose, PET-Diagnostik 385 Anger camera, rotating, fan beam collimator, Anger-Ka­

mera, rotierende, fiicherformiger Kollimator 183 4°Ar(n,y)41Ar reaction, air activation, 4oAr(n,y)41Ar_

Reaktion, Luftaktivierung 133 Asparagin, 13N tagged, enzymatic method, Asparagin,

13N-Markierung, enzymatische Methode 74 astrocytoma, 68Ga-EDTA accumulation, PET, Astrozy­

tom, 68Ga-EDTA-Anreicherung, PET 396,397 -, H/50_, 18F-FDG_, llC-Methion-PET, Astrozytom,

H/ 50-, 18F-FDG_, llC-Methion-PET 402 -, metabolic parameters, Astrozytom, metabolische Para­

meter 398 197 Au(p, 3n)195mHg reaction, cyclotron produced

195mHg, 197 Au(p,3n) 195mHg_Reaktion, Zyklotronher­stellung, 195mHg 3

automatization, llCR31 synthesis, Automatisierung, 11CH3J-Synthese 35, 38

-, 18F_FDG synthesis, Automatisierung, 18F-FDG-Syn­these 69,70

75.77Br, aminoacids, marking, 75.77 Br, Aminosiiuren, Mar­kierung 75

Balz-Schiemann reaction, 18F, marking syntheses, Balz­Schiemann-Reaktion, 18F, Markierungssynthesen 81, 82

binding kinetics, receptor binding compounds, quantitative measurement, Bindungskinetik, Rezeptor-Liganden, quantitative Messung 82, 83

blood brain barrier, aminoacid metabolism, Blut-Hirn­Schranke, Aminosiiurestoffwechsel 350, 352 - -, astrocytoma, PET study, Blut-Hirn-Schranke, Astrozytom, PET-Studie 397 - -, brain tumors, diagnosis with 68Ga, Blut-Hirn­Schranke, Gehirntumoren, Diagnostik mit 82Ga 191 - -, brain tumors, disturbances, Blut-Hirn-Schranke, Gehirntumoren, Storungen 400 - -, brain tumors, PET diagnosis, Blut-Hirn­Schranke, Gehirntumoren, PET-Diagnostik 396 - -, llC_D glucose, Blut-Hirn-Schranke, llC-D-Glu­kose 63,64 - -, cerebral infarction, Blut-Hirn-Schranke, Hirnin­farkt 382 - -, disturbance of permeability, compartment model, Blut-Hirn-Schranke, Permeabilitiitsstorung, Kompart­mentmodell 357 - -, disturbances, evaluation, Blut-Hirn-Schranke, Storungen, Beurteilung 191, 356 - -, glucose metabolism, Blut-Hirn-Schranke, Gluko­sestoffwechsel 64, 340, 341 - -, neurotransmitters, tagged, Blut-Hirn-Schranke, Neurotransmitter, markierte 83 - _, 150 diffusion, Blut-Hirn-Schranke, 150-Diffu­sion 42 - -, receptor specific pharmaceuticals, Blut-Hirn­Schranke, rezeptorspezijische Pharmaka 83 - -, 99mTc chelates, SPECT studies, Blut-Hirn­Schranke, 99mTc-Chelate, SPECT-Untersuchung 222

- flow, brain, tumor tissue, Durchblutung, Gehirn, Tumor­gewebe 397 -, cerebral, calculation, 133Xe inhalation, Durchblu­tung, Gehirn, Berechnung, 133 Xe-Inhalation 191 -, -, epilepsy, Durchblutung, Gehirn, Epi/epsie 390, 392

546 Subject Index

blood flow, brain, infarction, Durchblutung, Gehirn, In­farkt 380 -, -, normal, Durchblutung, Gehirn, normale 89 -, coronary circulation, normal values, Durchblutung, Koronarkreislauf, Normalwerte 403 -, measurement, compartment models, Durchblutung, Messung, Kompartmentmodelle 325-336 -, -, regional, 150, Durchblutung, Messung, regionale, 150 42,222 -, -, tracers, Durchblutung, Messung, Tracer 89, 185 -, myocardial, coronary heart disease, Durchblutung, Myokard, koronare Herzerkrankung 416-423 -, -, infarct, Durchblutung, HerzinJarkt 421 -, myocardium, normal values, Durchblutung, Myo-kard, Normalwerte 404,405

- pool, brain, first quantitation, Blutvolumen, Gehirn, erste Bestimmung 171, 185 -, -, tumor tissue, Blutvolumen, Gehirn, Tumorge­webe 397 -, lung, cardiac failure, Blutvolumen, Lunge, Herzinsuf­fizienz 429, 430 -, regional, llCO, PET study, Blutvolumen, regionales, llCO, PET-Studie 222 -, -, quantitative evaluation, Blutvolumen, regionales, quantitative Bestimmung 185, 320, 366

- proteins, radioiodization, tracer studies, Blutproteine, Radiojodierung, Tracer-Untersuchungen 76

bone, radiation dose, calculation, Knochen, Strahlendosis, Berechnung 136, 137

- marrow, radiation dose, calculation, Knochenmark, Strahlendosis, Berechnung 136, 138

- tumors, PET diagnosis, Knochentumoren, PET-Dia­gnostik 435

llB(p,n)llC reaction, cyclotron production, llC, IIB(p,njllC-Reaktion, Zyklotronproduktion, llC 3

75Br, basic syntheses, 75 Br, Basissynthesen 60, 61 -, cyclotron produced, 75 Br, Zyklotron-Herstellung 16,

48,49 -, fatty acids, tagged, metabolism, 75Br, Fettsiiure, Mar­

kierung, Stoffwechsel 77 -, marking radionuclide, emission computed tomography,

75 Br, Markierungsnuklid, Emissionstomographie 32, 33,87

-, radiochemical contaminations, 75 Br, radiochemische Verunreinigungen 94

-, tagged Haloperidol, 75 Br, markiertes Haloperidol 87 -, 77Br, physical properties, 75 Br, 77 Br, physikalische

EigenschaJten 33 -, -, carrier free radioisotopes, synthesis, 75 Br, 77 Br, trii­

gerJreie Isotope, Synthese 48, 49 77Br, breast cancer, radiation exposure, 77 Br, Mamma­

Tumoren, Strahlenbelastung 143 brain, age induced changes, Gehirn, Altersveriinderungen

374 -, aminoacid metabolism, quantitation, Gehirn, Amino­

siiurestoffwechsel, Berechnung 348-352 -, astrocytoma, blood brain barrier, glucose metabolism,

Gehirn, Astrozytom, Blut-Hirn-Schranke, GlukosestoJf­wechsel 397

-, blood flow, epilepsy, Gehirn, Durchblutung, Epi/epsie 390,392

-, - -, radiopharmaceuticals, radiation exposure, Ge­hirn, Durchblutung, Radiopharmaka, Strahlenbelastung 141, 142

-, - -, regional, calculation, Gehirn, Durchblutung, re­gionale, Berechnung 89, 191

-, - pool, measurement, Gehirn, Blutvolumen, Messung 364, 365

-, cerebellar diaschisis, Gehirn, zerebellare Diaschisis 383 -, critical perfusion, compensatory mechanisms, Gehirn,

Minderperfusion, Kompensationsmechanismen 376, 377

-, dementia, Alzheimer's type, PET diagnosis, Gehirn, Demenz, Alzheimer-Typ, PET-Diagnostik 385-390

-, dopamine metabolism, radiation exposure, Gehirn, Dopamin-Stoffwechsel, Strahlenbelastung 142

-, - receptors, measurement, PET, Gehirn, Dopaminre­zeptoren, Messung, PET 317

-, epilepsy, PET studies, Gehirn, Epilepsie, PET-Studien 390-393

-, 3P_PDG function images, Gehirn, 3F-FDG-Funktions­bilder 369

-, first transversal tomograms, Gehirn, erste transversale Schichtbilder 155

-, functional activations, Gehirn, funktionelle Aktivierun­gen 372-374

-, glucose metabolism, Gehirn, Glukosestoffwechsel 64, 176, 340-346

-, - -, age induced changes, Gehirn, Glukosestoffwech­sel, Altersveriinderungen 374

-, - -, Alzheimer's disease, Gehirn, Glukosestoffwechsel, Morbus Alzheimer 387

-, - -, depression, Gehirn, Glukosestoffwechsel, Depres­sion 393

-, - -, epilepsy, Gehirn, GlukosestoJJwechsel, Epilepsie 390

-, - -, first quantitation, Mark IV Scanner, Gehirn, Glukosestoffwechsel, erste Bestimmung, Mark IV-Scan­ner 176

-, - -, local metabolic rates, Gehirn, Glukosestoffwech­sel, lokale metabolische Raten 368, 372, 373

-, - -, radio pharmaceuticals, radiation exposure, Ge­hirn, Glukosestoffwechsel, Radiopharmaka, Strahlenbe­lastung 142

-, haemorrhages, localization, PET, Gehirn, Blutungen, Lokalisation, PET 383

-, heredo-degenerative diseases, Gehirn, heretic-degenera­tive Erkrankungen 383-390

-, infarction, ischemia, oxygen metabolism, Gehirn, In­farkl, Ischiimie, Sauerstoffmetabolismus 376, 377, 380

-, ischemia, tumors, Gehirn, Ischiimie, Tumoren 399 -, ischemic attacks, Gehirn, ischiimische Attacken 375,

376 -, - -, 133Xe CBP tomogram, Gehirn, ischiimische

Attacken, 133Xe CBT Tomogramm 192 -, "luxurious" perfusion, Gehirn, "Luxusperjusion" 377 -, Mark III Scanner, Gehirn, Mark III Scanner 161, 162 -, mean transit times, Gehirn, mittlere Transitzeiten 325 -, metabolism, llC tagged glucose, Gehirn, Stoffwechsel,

llC-markierte Glukose 63, 65, 66 -, -, 18p compounds, Gehirn, Stoffwechsel, 18F-Verbin­

dungen 191 -, metastases, PET, Gehirn, Metastasen, PET 396 -, -, TINT values, Gehirn, Metastasen, TINT-Werte

402 -, methionine incorporation, Gehirn, M ethionin-Inkorpo­

ration 349 -, multiple infarction dementia, glucose metabolism, Ge­

hirn, Multi-InJarkt-Demenz, Glukosestoffwechsel 388 -, - - dementia, 150 studies, Gehirn, Multi-InJarkt-De­

menz, Sauerstoff-Studien 389 -, neurotransmitters, quantification, Gehirn, Neurotrans­

mitter, QuantiJizierung 370

Subject Index 547

brain, O2 metabolism, regional, Gehirn, 02-Umsatz, regio­naler 42

-, oxygen extraction, Gehirn, SauerstofJextraktion 364, 365,374

-, paroxysmal diseases, PET studies, Gehirn, Anfallslei­den, PET-Studien 390-394

-, pathophysiology, Gehirn, Pathophysiologie 375 -, perfusion disturbances, Gehirn, Perfusionsstorungen

173, 375, 376 -, - pressure, infarction, Gehirn, Perfusionsdruck, In­

farkt 376, 377 -, pH measurements, PET, Gehirn, pH-Messungen, PET

91, 201, 355 -, - value, 11C-DMO, radiation exposure, Gehirn, pH­

Wert, 11C_ DMO, Strahlenexposition 141 -, physiology, Gehirn, Physiologie 362, 364 -, positron tomography, Gehirn, Positronen-Tomographie

197 -, protein synthesis, Gehirn, Proteinsynthese, PET 369,

370 -, - -, rate, compartment model, Gehirn, Proteinsynthe­

serate, Kompartmentmodell 350 -, receptor areals, disturbances, Gehirn, Rezeptorareale,

Storungen 83 -, - concentration, Gehirn, Rezeptordichte 88 -, - distribution, PET, Gehirn, Rezeptorverteilung, PET

370, 371 -, see blood brain barrier, Gehirn, siehe Blut-Hirn­

schranke -, senil dementia, PET studies, Gehirn, senile Demenz,

PET-Studien 387, 389 -, SPECT, dynamic studies, Gehirn, SPECT, dynamische

Untersuchungen 220, 221 -, tomograms, 99mTc-pertechnetate, normal findings, Ge­

hirn, Schichtaufnahmen, 99mTc-Pertechnetat 176 -, tomograph Cleon, Gehirn, Tomograph Cleon 188,189 -, - Headtome, collimator arrangement, Gehirn, Tomo-

graph Headtome, Anordnung der Kollimatoren 190 -, - Neuro-ECAT, Gehirn, Tomograph Neuro-ECAT

190 -, tomography, 11CO inhalation, Gehirn, Tomographie,

11CO-Inhalation 194, 195 -, "Tomoscanner", Gehirn, "Tomoscanner" 160 -, tumors, aminoacid metabolism, Gehirn, Tumoren, Ami-

nosiiurestofJwechsel 399 -, -, 11C-urea-, 11C-BCNU diagnosis, Gehirn, Tumoren,

11C-HarnstojJ-, 11C-BCNU-Diagnostik 401 -, -, diagnosis with 82Rb, Gehirn, Tumoren, Diagnostik

mit 82Rb 191 -, -, differential diagnosis, Gehirn, Tumoren, Differen­

tialdiagnose 401 -, -, oxygen extraction, Gehirn, Tumoren, Sauerstoffex­

traktion 397 -, -, perfusion, glucose extraction, Gehirn, Tumoren,

Perfusion, Glukoseextraktion 398 -, -, PET-, CT comparison, Gehirn, Tumoren, PET-,

CT-Vergleich 400 -, -, PET diagnosis, Gehirn, Tumoren, PET-Diagnostik

395-402 -, -, postoperative PET study, Gehirn, Tumoren, nach

Operation, PET-Studie 399 -, -, TfNT values, Gehirn, Tumoren, TINT-Werte 402 -, vascular diseases, Gehirn, GefiifJerkrankungen 374 -, Waller's degeneration, Gehirn, Wallersche Degenera-

tion 383 -, 133Xe distribution, reconstruction, Gehirn, 133 Xe- Ver­

teilung, Rekonstruktion 183

-, computered systems, ringlike systems, Gehirntomogra­phie, ringformige Systeme 174, 188, 190, 192,220

breast cancer, PET diagnosis, Mammakarzinom, PET-Dia­gnostik 434 -, - diagnosis, radiation exposure, Mamma-Karzinom, PET-Diagnostik, Strahlenbelastung 143 -, receptor binding steroids, Mammakarzinom, rezep­torbindende Steroide 81

11C, acetate, Gringnard synthesis, 11e, Acetat, Gringnard­Synthese 90

11C acetate, Grignard synthesis, 11C-Acetat, Grignard-Syn­these 90

-, activity, manufacturing, radiation protection of staff, llC, Aktivitiit, Verarbeitung, Personalstrahlenschutz 131, 132

-, asparagin acid, myocardial metabolism, 11 C, Aspara­ginsiiure, MyokardstofJwechsel 72

-, cardia! infarction, tomography, 11C, HerzinJarkt, Tomographie 194, 195

-, DMO, synthesis, llC, DMO, Synthese 91,92 -, emission computed tomography, 11C, Emissionstomo-

graphie 315, 316, 385 -, fatty acids, tagged, metabolism, 11C, Fettsiiuren, Mar­

kierung, StofJwechsel 77 -, gas target, production, 11C, Gastarget, Herstellung 21,

22 -, glucose, brain, aminoacid metabolism, llC, Glukose,

Gehirn, AminosiiurestofJwechsel 399, 400 -, glucose metabolism, quantitation, 11C, GlukosestofJ­

wechsel, Berechnung 344, 345 -, Guanidin, 14N(P,CX)l1C reaction, 11C, Guanidin,

14N(p,cx)llC-Reaktion 39 -, heart investigation, llC, Herzuntersuchung 178, 185 -, L-Methionin, pancreatic diseases, llC, L-Methionin,

Pankreaserkrankungen 432 -, -, pulmonary and mediastinal tumors, llC, L-Methio­

nin, Lungen- und Mediastinaltumoren 431 -, marking of metabolic compounds, llC, Markierung

von Stoffwechselprodukten 32, 87, 178 -, Methionin, contamination, 11C, Methionin, llC-Me­

thanol-Verunreinigungen 97, 98 -, -, pancreas, tomography, 11C, Methionin, Pancreas­

untersuchung 185 -, 14N(P,CX)llC reaction, cyclotron, 11C, 14N(p,CX)l1C_

Reaktion, Zyklotron 11,39 -, nuclear reactions, typical, gas target, llC, Kernreaktio­

nen, typische, Gas-Target 11 -, nucleosides, synthesis, llC, Nukleoside, Synthese 90 -, palmitate clearance, myocardial ischemia, llC, Palmi-

tat-Clearance, Myokardischiimie 419 -, - metabolism, cardiomyopathy, 11e, PalmitatstojJ­

wechsel, Kardiomyopathie 425 -, -, myocardial fatty acid metabolism, HC, Palmitat,

Myokard, FettsiiurenstofJwechsel 222 -, physical 'properties, 11 C, physikalische Eigenschaften

33 -, postsynaptic receptor distribution, brain, llC, post­

synaptische Rezeptorverteilung, Gehirn 370, 371 -, precursors, basic syntheses, He, Vorliiufer, Basissyn­

thesen 51-54 -, -, tagged, 11C, Vorliiufer, markierte 39 -, productive reaction, 12~e(p,2n)123I, He, Produktions-

reaktion, 124Te(p,2n)123 J 3, 25 -, syntheses, methods, 11 C, Produktionsverfahren 16, 17,

21, 23, 24, 26, 35-39, 87

548 Subject Index

llC acetate, syntheses, precursors, 14N(P,CX)l1C reaction, llC, Synthese, Vorliiufer, 14N(p,cx)l1C-Reaktion 35-39

-, tagged Erythromycin, lobarpneurnonia, llC, markiertes Erythromycin, Lobiirpneumonie 431

-, - fatty acids, metabolism, llC, markierte Fettsiiuren, Stoffwechsel 77

-, - glucose, 11 C, markierte Glukose 64 -, - Haloperidol, llC, markiertes Haloperidol 87,370,

371 -, - nucleosides, llC, markierte Nukleoside 90 -, - opiates, llC, markierte Opiate 88 -, - precursors, llC, markierte Vorliiufer 39 -, - - for synthesis, llC, markierte Synthesevorliiufer

39 -, valin, Bucherer-Strecker synthesis, llC, Valin, Buche­

rer-Strecker-Synthese 72 llC-CO, blood volumen determination, llC-CO, Blutvolu­

menbestimmung 320 carbohydrate metabolism, myocardial, KohlenhydratstofJ­

wechsel, Myokard 414 carbohydrates, radiopharmaceuticals, synthesis, Kohlenhy­

drate, Radiopharmaka, Synthese 63, 90 cardiac failure, pathophysiology of lung, HerzinsujJizienz,

Pathophysiologie der Lunge 429, 430 cardiomyopathy, PET diagnosis, Kardiomyopathie, P ET­

Diagnostik 423-425 12C(d,n)13N reaction, 13NH3 synthesis, 12C(d,n)13N_

Reaktion, 13 NH3-Synthese 39-42 112Cd(p,2n)111In reaction, cyclotron produced ll1In,

112Cd(p,2n)111In-Reaktion, Zyklotronherstellung, 111 In 3

14C glucose, regional metabolism, brain, 14C-Glukose, re­gionaler StojJwechsel, Gehirn 64

llCH3I, production, automatization, llCH3J, Produktion, Automatisierung 35, 38

childhood, Lennox-Gastaut syndrome, cerebral glucose metabolism, Kindesalter, Lennox-Gastaut-Syndrom, Ge­hirn-GlukosestojJwechsel 391

chromatography, amino acids, llC tagged, Chromatogra­phie, Aminosiiuren, 11C-Markierung 72

-, 11C glucose, synthesis, Chromatographie, llC-Glukose, Synthese 65

-, 11C-Methionin, 11C-Methanol, Chromatographie, 11C_ Methionin, 11C-Methanol 97, 98 .

-, 18F_FDG synthesis, quality control, Chromatographie, 18F-FDG-Synthese, Qualitiitskontrolle 69,70

-, quality control, chemical purity, Chromatographie, Qualitiitskontrolle, chemische Reinheit 94, 96

-, - -, high performance liquid-, Chromatographie, Qualitiitskontrolle, Hochleistungsfiilssigkeits-, 65, 96, 97

-, radiogas-, quality, control, Chromatographie, Radiogas-, Qualitiitskontrolle 95, 96

-, thin layer-, quality control, Chromatographie, Diinn­schicht-, Qualitiitskontrolle 98

llC, 13N, 18F, simultaneous production, cyclotron, 11C,13N,18F, Simultanproduktion, Zyklotron 26,27

11CO, blood pool, PET study, llCO, Blutvolumen, PET­Studie 222

-, heart tomography, PET III, 11CO, Herztomographie, PET III 173

-, inhalation, brain tomography, llCO, Inhalation, Gehirntomographie 194, 195

-, -, myocardial infarction, 11CO, Inhalation, Herzin­farkt 421

-, lung function, radiation exposure, llCO, Lungenfunk­tion, Strahlenexposition 141

llC02 , brain, blood flow, measurement, llC02 , Gehirn, Blutjluj3, Messung 364, 365

-, 11C tagged aminoacids, specific synthesis, 11 CO2 , 11C_ markierte Aminosiiuren, spezijlSche Synthese 72, 73

-, - - fatty acids, ft-oxidation, llC02 , llC-markierte Fettsiiuren, ft-Oxidation 77

C150 2 , blood flow, regional, PET studies, C1S0 2, Durch­blutung, regionaie, PET-Studie 222

55CO, tagged Bleomycin, bronchial carcinoma, cerebral metastases, S5CO, markiertes Bleomycin, Bronchialkarzi­nom, Hirnmetastasen 431

collimation, electronic, gamma ray emitters, Kollimierung, elektronische, Gamma-Strahler 192, 193

colon, dose calculation, MIRD concept, Dickdarm, Dosis­berechnung, MIRD-Konzept 136, 137

compartment systems, mathematical models, Kompart­mentsysteme, mathematische Modelle 319

concrete, protective material, fast neutrons, Beton, Ab­schirmmaterial, schnelle Neutronen 123, 128

coronary heart disease, PET diagnosis, koronare Herzer­krankung, PET-Diagnostik 416-423

13C(p,n)l1C reaction, cyclotron produced 13N, 13C(p,n)l1C-Reaktion, Zyklotronproduktion, 13N 3

64CU, reactor target technique, 64CU, Reaktor-Target­Technik 4,5

- citrate, tumor presentation, radiation exposure, 64CU_ Citrat, Tumordarstellung, Strahlenbelastung 143

68Cu(cx,2n)67Ga reaction, cyclotron produced 67Ga, 68CU_ (cx,2n) 67Ga-Reaktion, Zyklotronherstellung, 67Ga 3

cyclothymia, PET studies, Zyklothymie, PET-Studien 394,395

cyclotron, advantages, radionuclide production, Zyklotron, Vorteilefor die Radionuklid-Herstellung 14

-, "baby cyclotron", PET studies, Zyklotron, "baby cyclotron", PET-Studien 14

-, beam transport system, Zyklotron, Strahl-Transport­system 14,15

-, biomedical experiments, high specific activity, Zyklo­tron, biomedizinische Experimente, hochspezijlSche Akti­vitiit 12

-, choosing criteria, Zyklotron, Auswahlkriterien 15, 16, 31

-, 11C, 13N, 18F, simultaneous production, Zyklotron, 11C, 13N, 18F, Simultanherstellung 26,27

-, environmental protection, Zyklotron, Umweltschutz 133,134

-, gamma emitting radionuclides, production, Zyklotron, Gammastrahler, Herstellung 3

-, - ray protection, Zyklotron, Gammastrahlenschutz 124

-, "in house", short lived radionuclides, Zyklotron, "in­house", kurzlebige Nuklide 31, 34

-, licence problems, Zyklotron, Genehmigungsfragen 133

-, mUltiple irradiation set-up, Zyklotron, Einrichtung zur Vielfachbestrahlung 17

-, neutrons, radiation protection, Zyklotron, Neutronen, Strahlenschutz 119-124, 129

-, nuclear reactions, typical, Zyklotron, Kernreaktionen, typische 11

-, PET studies, positron emitting radionuclides, Zyklo­tron, PET-Studien, Positronenstrahler 13

-, positron emitting radionuclides, production, Zyklotron, Positronenstrahler, Herstellung 3

-, radiation protection, Zyklotron, Strahlenschutz 119-129

Subject Index 549

-, radionuclide production, important factors, Zyklotron, Radionuklid-Herstellung, wichtige Voraussetzungen 10, 11, 18

-, service, radiation protection, Zyklotron, Wartungsar­beiten, Strahlenschutz 129

-, staff, radiation protection, Zyklotron, Personal, Strah­lenschutz 129, 130

-, targets, classification, Zyklotron, Targets, Klassijizie­rung 19,20

-, -, construction, material, Zyklotron, Targets, Kon­struktion, Material 18

-, -, schema, Zyklotron, Targets, Schema 20 -, technique, criteria, Zyklotron, Technik, Kriterien 13,

14, 16, 17 -, TRIGA reactor, Heidelberg, Zyklotron, Heidelberger

TRIGA-Reaktor 7, 8 -, University Hospital of Essen, Zyklotron, Universitiits­

klinikum Essen 127 -, - - Hannover, Zyklotron, Medizinische Hochschule

Hannover 125, 128 cytostatic therapy, PET diagnosis, zytostatische Therapie,

PET-Diagnostik 317

depression, 8FDG PET images, Depression, 18FDG-PET­Bilder 393

differential diagnosis, brain tumors, CT, MRI, PET, Diffe­rentialdiagnose, Hirntumoren, CT, MRI, PET 401, 402

dilution analyses, indicator-, extravasal spaces, PET, Ver­dUnnungsanalysen, Indikator-, Extravasalriiume, PET 321, 322, 323

DNA-, RNA precursors, tagged, tumor research, DNS-, RNS-Vorliiufer, markierte, Tumorforschung 90

dopamin, lIC tagged, Bucherer-Strecker synthesis, Dop­amin, llC-markiertes, Bucherer-Strecker-Synthese 72

-, D2 receptor antagonists, Dopamin, Dz-Rezeptor-Ant­agonisten 86

-, tagged, receptor concentration, Dopamin, markiertes, Rezeptordichte 83

dopamin metabolism, brain, radiation exposure, Dopamin-StoJfwechsel, Gehirn, Strahlenbelastung 142 receptors, IBF, presentation in vivo, PET, Dopamin-Re­zeptoren, 18F, Darstellung in vivo, PET 83,384 -, quantitative measurement, PET, Dopaminrezepto­ren, quantitative Messung, PET 83,317

dose, calculation, MIRD concept, Dosis, Berechnung, MIRD-Konzept 136-143

-, hand of physician, IIC-activity, injection, Dosis, Hand des Arztes, llC-Aktivitiit, Injektion 131, 132

-, non professionally exposed persons, Dosis, nicht beruf­lich strahlenexponierte Personen 121

-, professionally exposed persons, Dosis, beruflich strah­lenexponierte Personen 129, 131

-, values, MIRD concept, Dosis, Werte, MIRD-Konzept 136-143

-, whole body, automation of radiochemical manufacto­ring, Dosis, Ganzkorper-, Automatisierung der radioche­mischen Verarbeitung 131 -, cyclotron staff, Dosis, Ganzkorper-, Zyklotronperso­nal 130,131

-, - -, patients, calculation, MIRD concept, Dosis, Ganzkorper, Patienten, Berechnung, MIRD-Konzept 140

Down's syndrome, brain, glucose uptake, Down-Syndrom, Gehirn, Glukoseaufnahme 387

emission computered tomography, advantages, Emissions­tomographie, Vorteile 176 - -, artefacts, Emissionstomographie, Artefakte 217, 218 - -, biochemical concept, Emissionstomographie, bio­chemisches Konzept 31, 32, 82, 83 - -, brain, epilepsy, Emissionstomographie, Gehirn, Epilepsie 390, 392 - -, brain tumors, CT comparison, Emissionstomo­graphie, Hirntumoren, CT-Vergleich 400 - -, camera inhomogenity, Emissionstomographie, In­homogenitiit der Kamera 217 - -, CCA system (cylindrically shaped coded apera­ture), Emissionstomographie, CCA-System (cylindrically shaped coded aperture) 169, 170 - -, definition, Emissionstomographie, Definition 149-152 - -, detector arrangement, ringlike, Emissionstomo­graphie, Detektoranordnung, ringformige 156 - -, digital reconstruction algorithm, Emissionstomo­graphie, digitaler Rekonstruktionsalgorithmus 169 - -, first, of Kuhl, Emissionstomographie, erste, Kuhl 152,203 - -, fundamentals, Emissionstomographie, Grundla­gen 207 - -, y-y coincidence tomography, Emissionstomogra­phie, y-y-Koinzidenz-Tomographie 238 - -, Gamma-Ray-Scanner, Emissionstomographie, Gamma-Ray Scanner 157 - -, head, Mark III Scanner, Emissionstomographie, Kopf, Mark III Scanner 161, 162 - -, heart, history, physiology, Emissionstomographie, Herz, Geschichtliches, Physiologie 403 - -, history, Emissionstomographie, geschichtliche Ent­wicklung 152-207 - -, image quality, Emissionstomographie, Bildquali­tiit 217 - -, image reconstruction, restoration, mathematical fundamentals, Emissionstomographie, Bildrekonstruk­tion, Bildrefokussierung, mathematische Grundlagen 241 - -, LEMT, iterative reconstruction, SIRT method, Emissionstomographie, LEMT, iterative Rekonstruktion, SIRT-Verfahren 181 - -, liver phantoma, images, Emissionstomographie, Leberphantom, Aufnahmen 216, 217 - -, longitudinal, definition, Emissionstomographie, longitudinale, Definition 208 - -, longitudinal, transversal, differences, Emissionsto­mographie, longitudinale, transversale, Unterschiede 150 - -, "Mark II Scanner", Emissionstomographie, "Mark II Scanner" 154, 155, 203 - -, mathematical fundamentals, Emissionstomogra­phie, mathematische Grundlagen 241 - -, ~easurement, technique, Emissionstomographie, MejJtechnik 149-313 - -, "Multiplane Tomographic Scanner", Emissions­tomographie, "Multi plane Tomographic Scanner" 157 - -, myocardium, physiology, Emissionstomographie, Myokard, Physiologie 403-412 - -, PET, technique, Emissionstomographie. PET, Technik 221-237 - -, PETT I, flight time measurement, Emissionsto­mographie. PETT I, Flugzeitmessung 193 - -, pinhole collimator, Emissionstomographie, Pin­hole Kollimator 182,208

550 Subject Index

emission computered tomography, positron emitters, ra­diopharmaceuticals, Emissionstomographie, Positronen­strahler, Radiopharmazeutika 222 - -, radionuclides, Emissionstomographie, Radionu­klide 32,33 - -, realized systems, PET, Emissionstomographie, realisierte Systeme, PET 231 - -, reconstructive methods, Emissionstomographie, Rekonstruktionsverfahren 155, 209-212 - -, regional functional diagnosis, Emissionstomogra­phie, regionale Funktionsdiagnostik 31, 83, 101 - -, ringlike detector arrangement, Emissionstomogra­phie, ringformige Detektoranordnung 155, 203 - -, rotating gamma camera, Emissionstomographie, rotierende Gamma-Kamera 176,213 - -, sampling, Emissionstomographie, Abtastung 230 - -, scattered radiation, correction, Emissionstomo­graphie, Streustrahlenkorrektur 219 - -, see PET, SPECT, Emissionstomographie, siehe PET, SPECT - -, slanthole collimator, Emissionstomographie, Slanthole-Kollimator 160, 161 - -, slanthole pinhole collimators, Emissionstomogra­phie, Slanthole-Pinhole-Kollimatoren 182,208, 221 - -, "slit-hyprid collimator", Emissionstomographie, .. slit-hyprid collimator" 159, 160 - -, soft ware, Emissionstomographie, Software 219, 220 - -, special arrangements, Emissionstomographie, spe­zielle Verfahren 238 - -, SPECT, technique, Emissionstomographie, SPECT, Technik 212-221 - -, "SPINT", Emissionstomographie, .. SPINT" 184 - -, theory of reconstruction, Emissionstomographie, Theorie der Rekonstruktion 172 - -, time of flight informations, Emissionstomogra­phie, Time-of Flight-Informationen 227 - -, transversal, collimated detectors, Emissionstomo­graphie, transversale, kollimierte Detektoren 151 - -, transversal, definition, Emissionstomographie, transversale, Definition 208 - -, truncated sphere, Emissionstomographie, Kugel­schicht 209 - -, two rotating gamma cameras, Emissionstomogra­phie, zwei rotierende Gamma-Kameras 183 - -, with positron-emitters, clinical applications, Emissionstomographie, Positronen-, klinische Anwendun­gen 315---469 - -, with positron, emitters, see PET, Emissionstomo­graphie, Positronen-, siehe PET - -, x-ray fluorescence tomography, Emissionstomo­graphie, Rontgen-Fluoreszenz-Tomographie 240

environmental protection, cyclotron, Umweltschutz, Zyklo­tron 133, 134

epilepsy, llC tagged phenylhydantoine, uptake, Epilepsie, llC-markiertes Phenylhydantoin, Aufnahme 393

-, PET studies, Epilepsie, PET-Studien 390-393 estrogen, receptor binding steroids, marking syntheses,

Ostrogen, Rezeptorbindende Steroide, Markierungssyn­thesen 81

Ewing sarcoma, chemotherapy, PET diagnosis, Ewing-Sar­kom, Chemotherapy, PET-Diagnostik 435

ISF, activity, radiation protection, IsF, Aktivitiit, Strahlen­schutz 131

-, Butyrophenon, synthesis, IS F, Butyrophenon, Synthese 85

-, cerebral metabolism, investigation, IS F, Gehirnstoff­wechsel, Untersuchung 191

-, CH3 F, tracer for inhalation, IsF, CH3 F, Inhalations­tracer 89

-, cyclotron produced, IsF, Zyklotron-Herstellung 16, 17,21,26

-, electrophilic fluoridation, 18 F, elektrophile Fluorierung 55,56

-, emission computered tomography (PET), 18F, Emis­sionstomographie (PET) 64, 315, 316

-, Fluoracil, synthesis, IS F, Fluoracil, Synthese 91 -, Fluordopa, presynaptic tracer, 18F, Fluordopa, priisyn-

aptischer Tracer 83 -, -, synthesis, 18F, Fluordopa, Synthese 74,75,83 -, fluorphenylalanine, synthesis, 18 F, Fluorphenylalanin,

Synthese 75 -, gas target, cyclotron production, 18F, Gastarget,

Zyklotron-Herstellung 21,22 -, glucose metabolism, brain, 18F, Glukosestoffwechsel,

Gehirn 342 -, -, PET studies, brain, myocardium, tumors, 18F, Glu­

kose, PET-Studien, Gehirn, Herz, Tumoren 64,66 -, Haloperidol, 18F, Haloperidol 87,370,371 -, marking nuclides, emission computered tomography,

18 F, Markierungsnuklide, Emissionstomographie 32, 33 -, - syntheses, 18F, Markierungssynthesen 45,46,66 -, myocardium, fatty acid metabolism. 18F, Myokard,

Fettsiiuren-Stoffwechsel 408 -, nucleophilic fluoridation, IS F, nukleophile Fluorierung

55,56 -, peptides, marking, 18F, Peptidmarkierung 76 -, physical properties, IS F, physikalische Eigenschaften

33 -, precursors, basic syntheses, IS F, Vorliiufer, Basissynthe­

sen 44-48, 55-60 -, -, nuclear reactions, 18 F, Vorliiufer, Kernreaktionen

48 -. radiopharmaceuticals, 18 F, Radiopharmazeutika 86,

87 -, reactor synthesis, ISF, Reaktorsynthese 44-48,55-60,

66 -, steroids. marking syntheses, Balz-Schiemann reaction,

18F, Steroide, Markierungssynthesen, BaZz-Schiemann­Reaktion 81

-, synthesis, 180(p,n)18F reaction, ISF, Synthese, ISO(p,nj1SF-Reaktion 46

ISF-CH3, infarction, interne capsule, 18F-CH3, Infarkt, Capsula interna 379

ISF-CH3F, inhalation tracer, cerebral blood flow, measu­rement, IsF-CH3F, Inhalationstracer, Gehirn, Blutflu,P­Messung 89

ISF-DOG, myocardial glucose metabolism, ISF-DOG, Myokard, Glukosestoffwechsel 222

18F_FDG, brain, function images, ISF_FDG, Gehirn, Funk­tionsbilder 369

-, -, glucose metabolism, radiation exposure, ISF_FDG, Gehirn, Glukosestoffwechsel, Strahlenbelastung 142

-, liver metastases, IsF_FDG, Lebermetastasen 434 -, myocardium, glucose uptake, ISF-FDG, Myokard, Glu-

koseaufnahme 414,422,423 -, synthesis, automatization, 18F_FDG, Synthese, Automa­

tisierung 69, 70 -, -, flow schema, 18F_FDG, Synthese, Flie,Pschema 68 -, -, most important methods, 18F-FDG, Synthese, wich-

tigste Methoden 66

Subject Index 551

-, -, quality control, chromatography, 18F-FDG, Syn­these, Qualitiitskontrolle, Chromatographie 69, 70

18F glucose, regional glucose metabolism, PET, 18 F-Glu­kose, regionaler GlukosestojJwechsel, PET 64

fatty acid metabolism, coronary heart disease, Fettsiiuren­stojJwechsel, koronare Herzerkrankung 418, 419 - -, llC-tagged, FettsiiurenstojJwechsel, 11 C-mar­kierte 77, 346-348 - -, myocardium, FettsiiurenstojJwechsel, Myokard 407-412

fatty acids, 1231_, 75Br tagged, synthesis, Fettsiiuren, 123 J-, 75 Br-markierte, Syntheseverfahren 79

flow determination, Kety-Schmidt's method, FlufJbestim­mung, Kety-Schmidt-Methodik 329

functional diagnosis, regional, emission tomography, Funktionsdiagnostik, regionale, Emissionstomographie 31, 32, 83, 101 -, special radionuclides, Funktionsdiagnostik, spezielle Radionuklide 32, 33

JI-), coincidence computered tomography, measuring arrangement, radiopharmaceuticals, ),-),-Koinzidenz­Tomographie, MefJanordnung, Radiopharmaka 238, 239

67Ga, cyclotron produced, 67Ga, Zyklotron, Herstellung 16

68Ga, blood brain barrier, disturbances, evaluation, 68Ga, Blut-Hirn-Schranke, Storungen, Beurteilung 356

-, myocardial blood flow, 68Ga, Myokarddurchblutung 185

68Ga_DTPA, blood volumen determination, 68Ga-DTPA, Blutvolumenbestimmung 320

68Ga-EDTA, blood brain barrier, 68Ga-EDTA, Blut-Hirn­Schranke 363

-, - - -, cerebral tumors, 68Ga-EDTA, Blut-Hirn­Schranke, Gehirntumoren 396

-, - - -, disturbances, 68Ga-EDTA, Blut-Hirn­Schranke, Storungen 382

-, brain tumors, amino acid metabolism, 68Ga-EDTA, Ge­hirntumoren, AminosiiurestojJwechsel 399,400

-, subdural hematoma, 68Ga-EDTA, subdurales Hiima­tom 383

-, transit time measurement, 68Ga-EDTA, Transit-Time­Messung 178

gamma ray emitters, cyclotron production, Gammastrah­ler, Zyklotronherstellung 3, 16 - -, electronic collimation, Gammastrahler, elektroni­sche Kollimierung 192, 193 - -, long-lived, targed technique, Gammastrahler, langlebige, Target-Technik 16 - -, protective material, Gammastrahler, Abschirmma­terialien 124 - -, radiation protection, Gammastrahler, Strahlen­schutz 119

69Ga(p,2n) reaction, cyclotron produced, 68Ga, 69Ga(p,2n)68Ga-Reaktion, Zyklotronproduktion, 68Ga 3 -, target technique, 69Ga(p,2n) 68Ga-Reaktion, Target­Technik 20

gastric wall, radiation dose, calculation, Magenwand, Strahlendosis, Berechnung 136, 138

glioblastoma, PET-, CT comparison, Glioblastom, PET-, CT-Vergleich 400

glioma, blood pool, blood flow, oxygen metabolism, Gliom, Blutvolumen, Durchblutung, SauerstojJmetabolis­mus 397

-, "low grade"- "high grade"-, Gliom, "low grade"-, "high grade"- 399

glucose, blood brain barrier, Glukose, Bluthirnschranke 63 -, 11C_, 18F tagged, glucose metabolism, Glukose, 11C_,

18F-markierte, GlukosestoJJwechsel 64 -, 11C tagged, production, Glukose, 11C-markierte, Her­

stellung 63, 65 -, 18F tagged, PET studies, brain, myocardium, tumors,

Glukose, 18F-markierte, PET-Studien, Gehirn, Herz, Tumoren 64, 66

-, separation with high performance liquid chromatogra­phy, Glukose, Abtrennung mit Hochleistungsflilssigkeits­chromatographie 65 metabolism, astrocytoma, blood brain barrier, Glukose­stojJwechsel, Astrozytom, Blut-Hirn-Schranke 397 -, brain, epilepsy, clinical studies, GlukosestojJwechsel, Gehirn, Epilepsie, klinische Studien 391, 392 -, -, local, metabolic rates, GlukosestoJJwechsel, Ge­hirn, lokale metabolische Raten 368 -, -, measurement, GlukosestojJwechsel, Gehirn, Mes­sung 64, 340-346 -, -, multiple infarction dementia, GlukosestoJJwech­sel, Gehirn, Multi-InJarkt-Demenz 388 -, -, psychiatric diseases, GlukosestojJwechsel, Gehirn, psychiatrische Erkrankungen 394, 395 -, cerebral infarction, GlukosestojJwechsel, Gehirnin­Jarkt 380 -, - tumors, grading, GlukosestojJwechsel, Gehirntu­moren, Malignitiitsgrad 398, 399 -, Huntington's chorea, GlukosestoJJwechsel, Chorea Huntington 385, 386 -, myocardial infarction, GlukosestojJwechsel, Herzin­Jarkt 421 -, -, PET diagnosis, GlukosestojJwechsel, Myokard, PET-Diagnostik 412-414 -, regional, PET, Glukosestoffivechsel, regionaler, PET 64

glutamin, 13N tagged, methods of synthesis, Glutamin, 13 N-markiertes, SyntheseverJahren 74

H 215Q, coronary circulation, functional examination, H/ 50, Koronarkreislauf, Funktionsuntersuchung 417

-, perfusion studies, brain, myocardium, H,t50, PerJu­sionsstudien, Gehirn, Myokard 407

halogens, functional diagnosis, biochemical concept, Halo­gene, Funktionsdiagnostik, biochemisches Konzept 32

Haloperidol, 13F tagged, Haloperidol, 13 F-markiertes 87, 370, 371

-, labeling possibilities, Haloperidol, M arkierungsmog­lichkeiten 87

11 HCN, 11C, basic syntheses, II HCN, 11e, Basissynthe­sen 53

heart, cardiomyopathy, Herz, Kardiomyopathie 423-425 -, central circulatory system, PET, Herz, zentrales Kreis­

lauJsystem, PET 415 -, coronary heart disease, llC palmitate kinetics, Herz,

koronare H erzkrankheit, 11 C-Palmitat-Kinetik 410, 411

-, - - disease, PET, Herz, koronare Erkrankungen, PET 416-423

-, coronary-, myocardial perfusion, normal values, Herz, Koronar-, MyokardperJusion, Normalwerte 403

-, llC tagged aminoacids, metabolism, Herz, llC-mar­kierte Aminosiiuren, StojJwechsel 71, 72

-, - -, fatty acids, metabolism, Herz, llC-markierte Fettsiiuren, StojJwechsel 77, 346-348

552 Subject Index

heart, cycle, normal, PET, Herz, Zyklus, normaler, PET 414

-, first tomograms, Herz, erste Schichtaufnahmen 172, 176, 178

-, function images, Herz, PET-Funktionsbilder 414 -, glucose metabolism. quantitation, Herz, GlukosestofJ-

wechsel, Berechnung 340-346 -, infarction, PET diagnosis, Herz, Infarkt, PET-Dia­

gnostik 420 -, -, tomography, llC tagged palmitine acid, Herz, In­

farkt, Tomographie, llC-markierte Palmitinsiiure 194, 195

-, ischemia, myocardial perfusion, Herz, Ischiimie, Myo­kardperfusion 404-407

-, metaboling imaging, Herz, metaboling imaging 414 -, metabolism, llC glucose, Herz, Stoffwechsel, llC-Glu-

kose 63, 65, 66 -, physiology, Herz, Physiologie 403--416 -, positron tomography, Herz, Positronen-Tomographie

197 -, protein synthesis, regional analysis, PET, Herz, Pro­

teinsynthese, regionale Erfassung, PET 71 -, receptor analysis, PET, Herz, Rezeptoranalyse, PET

416 -, - areals, disturbances, Herz, Rezeptorareale, Storun-

gen 83 -, see myocardium, Herz, siehe Myokard -, see radiocardiography, Herz, siehe Radiokardiographie -, tomograms, PET III, Herz, Schichtaufnahmen, PET

III 173 -, tomography, rotating camera, history, Herz, Tomogra­

phie, rotierende Kamera, Geschichtliches 176, 178 Heidelberg TRIGA II reactor, Heidelberger TRIGA ll­

Reaktor 7,8 hepatoma, 13NH3;t3NHt, PET diagnosis, Hepatom,

13NH3/13NHt, PET-Diagnostik 434 high performance liquid chromatography, llC glucose, re­

gional metabolism, Hochleistungsjlussigkeitschromato­graphie, llC-Glukose, regionaler Stoffwechsel 65 - - chromatography, quality control, Hochleistungs­jlUssigkeitschromatographie, Qualitiitskontrolle 96, 97

1221, physical properties, 122 J, physikalische Eigenschaften 33

1231, aminoacids, marking, 123 J, Aminosiiuren, Markie­rung 75

-, amphetamin, brain, dynamic studies, 123J, Ampheta­min, Gehirn, dynamische Untersuchungen 220

-, -, flow marker, cerebral insult, 123J, Amphetamin, Flow-Marker, Hirninfarkt 383

-, decay induced marking, 123J, zerfallsinduzierte Markie­rung 48,49

-, fatty acids, possibilities of preparation, 123 J, Fettsiiu­ren, Moglichkeiten der Darstellung 77, 79

-, IMP, cerebral blood flow, measurement, 123J, IMP, zerebrale BlutdurchjlujJmessung 89

-, marking nuclide, emission computed tomography, 123 J, Markierungsnuklid, Emissionstomographie 32, 33

-, PET applications, 123J, PET-Anwendungen 79,86,87 -, production methods, cyclotron, 123 J, Herstellungsver-

fahren, Zyklotron 16, 25, 26 -, radiochemical contamination, 123 J, radiochemische

Verunreinigungen 94 -, solid target production, 123 J, Solid-Target-Produktion

21

-, tagged fatty acids, myocardial metabolism, 123 J, mar­kierte Fettsiiuren, Myokardstoffwechsel 77-79, 222

1231_IMP, cerebral blood flow, measurement, 123J_IMP, Gehirn, BlutflujJmessung 89

1251, 1311, protein marking, methods, 125 J, 131 J, Protein­markierung, Methoden 61

1271(p,n)127Xe reaction, cyclotron produced, 1231, 127J(p,n)127 Xe-Reaktion, Zyklotronherstellung, 123 J 3

1311, reactor target technique, 131J, Reaktor-Target-Tech­nik 4,5

image reconstruction, absorption coefficients, Bildrekon­struktion, Absorptionskoeffizienten 277, 281, 285 -, - correction, geometry, Bildrekonstruktion, Absorp­tionskorrektur, Geometrie 283 -, accidental coincidences, calculation, Bildrekonstruk­tion, zufiillige Koinzidenzen, Berechnung 287, 288 -, algebraic methods, Bildrekonstruktion, algebraische Verfahren 258, 259 -, algorithm, Bildrekonstruktion, Algorithmus 169 -, analytical methods, Bildrekonstruktion, analytische Verfahren 247 -, artefacts, Bildrekonstruktion, Artefakte 264, 267 -, back projection, convolution algorithm, Bildrekon-struktion, Ruckprojektion, Konvolutions-Algorithmus 250 -, back projection, exponential, Bildrekonstruktion, Ruckprojektion, exponentielle 284, 285 -, filters, Bildrekonstruktion, Filter 253, 257, 285 -, Fourrier's synthesis, Bildrekonstruktion, Fourrier-synthese 248 -, history, Bildrekonstruktion, Geschichte 165, 166 -, image restoration, PET, mathematical fundamen-tals, Bildrekonstruktion, Bildfokussierung, PET, mathe­matische Grundlagen 241 -, iterative methods, Bildrekonstruktion, iterative Ver­fahren 285, 287

- -, projection slice theorema, Bildrekonstruktion, Pro­jection-Slice-Theorem 242, 244 -, scattered radiation, Bildrekonstruktion, Streustrah­lung 287,288 -, .. simultaneous iterative reconstruction technique" (SIRT), Bildrekonstruktion, "simultaneous iterative re­construction technique" (SIRT) 260,261 -, TOF systems, Bildrekonstruktion, TOF-Systeme 255,256 -, window functions, Bildrekonstruktion, Fensterfunk­tionen 252, 253, 285

indicator dilution analyses, "steady state method", Indika­torverdunnungsanalysen, "Steady-State-Methodik" 323, 324

infarct, myocardial, PET diagnosis, clinical correlation, In­farkt, Herz-, PET-Diagnostik, Klinik 420--423

infarction, A. cerebri media, different representation, CT, MRI, 18F-CH3 PET, Infarkt, A. cerebri media, unter­schiedliche Darstellung, CT, MRI: 18F-CH3-PET 378, 381

ischeniia, cerebral, prognosis, PET, Ischiimie, Gehirn, Pro­gnose, PET 377

-, myocardial, functional examination, metabolism, Ischiimie, Myokard, Funktionsuntersuchung, Stoffwech­sel 417,418,422

kidney, radiation dose, calculation, Niere, Strahlendosis, Berechnung 136, 139

81mKr, cyclotron production, 81mKr, Zyklotron-Herstel­lung 21

Subject Index 553

8°Kr(IX,2n)82Sr reaction, cyclotron produced, 82Sr, 80 Kr( 1X,2n)82 Sr-Reaktion, Zyklotronherstellung. 82 Sr 3

82Kr(p,2n)8IRb reaction, cyclotron produced, 81Rb, 82Kr(p,2n)81Rb-Reaktion. Zyklotronherstellung, 81Rb 3 -, cyclotron production, 82Kr(p,2n)8IRb-Reaktion, Zyklotron-Herstellung 24 -, target technique, 82Kr(p,2n)8IRb-Reaktion. Target­Technik, Zyklotron 24

liver, amino acids, metabolism, Leber, AminosiiurenstofJ­wechsel 352

-, first transversal tomograms, Leber, erste transversale Schichtbilder 155, 172

-, metabolism, PET studies, Leber, StofJwechsel. PET­Studien 71

-, radiation dose, calculation, Leber. Strahlendosis, Be­rechnung 136, 138

-, SPECT, artefacts, Leber, SPECT, Artefakte 217, 219

-, -, phantoma images, Leber, SPECT, Phantom-Auf­nahmen 216,217

-, -, RES function, Leber, SPECT, RES-Funktion 222 -, tumors, PET diagnosis, Leber. Tumoren, PET-Diagno-

stik 434 "Longitudinal Emission Multicrystal Tomoscanner", colli­

mator arrangement, "Longitudinal Emission Multicry­stal Tomoscanner", Kollimatoranordnung 166, 168

lung, blood distribution, 99mTc microspheres, PET, Lunge. Blutverteilung, 99mTc-Mikrosphiiren. PET 222

-, - flow, regional, positron camera PC-II, Lunge, regio­nale Durchblutung. Positronen-Kamera PC-II 185, 191

-, cardiac failure, pathophysiology, Lunge, HerzinsufJi-zienz, Pathophysiologie 429,430

-, C150 2, 13N, regional ventilation, PET, Lunge, C150 2 •

. 13N, regionale BeWftung, PET 222 -, extravascular lung density, lung water, blood pool,

Lunge, extravaskuliire Lungendichte. Lungenwasser, Blutvolumen 428, 429

-, mean transit times, Lunge, mittlere Transitzeiten 325 -, metabolism, "C tagged amines, Lunge, StofJwechsel,

II C-markierte Amine 90 -, perfusion, ventilation, radiopharmaceuticals, Lunge,

Perfusion. Ventilation, Radiopharmaka 427 -, physiology, Lunge, Physiologie 425 -, radiation dose, calculation, Lunge, Strahlendosis, Be-

rechnung 136, 138 -, ventilation-, perfusion studies, regional, 13N, Lunge,

Ventilations-, Perfusionsstudien. regionale. 13 N 191, 426 edema, parameters, pathophysiologic, Lungenodem. Pa­rameter. pathophysiologische 427 -, PET diagnosis, Lungenodem, PET-Diagnostik 317 function, radiopharmaceuticals, radiation exposure, Lungenfunktion, Radiopharmaka, Strahlenexposition 141 water, cardiac failure, pathophysiology, Lungenwasser, Herzinsuffizienz, Pathophysiologie 429,430 -, extravascular, determination, PET, Lungenwasser, extravaskuliires, Bestimmung. PET 323, 325

mathematical fundamentals, activity determination in vivo, mathematische Grundlagen, Aktivitiitsbestimmung in vivo 241

measuring technique, activity concentration, quantifica­tion, M ejJtechnik, Aktivitiitskonzentration, Quantijizie­rung 289 -, corrective parameters, MejJtechnik, Korrekturpara­meter 358 -, PET, MejJtechnik, PET 149-212,222-313 -, -, mathematical fundamentals, MejJtechnik, PET, mathematische Grundlagen 241 -, "recovery" coefficient, definition, calculation, MejJ­technik, "Recovery"-KoefJizient, Def'mition, Berech­nung 289, 290 -, SPECT, MejJtechnik, SPECT 212-221 -, -, absorption correction, geometry, MejJtechnik, SPECT, Absorptionskorrektur, Geometrie 283

meningeoma, 68Ga-EDTA accumulation, PET, Menin­geom, 68Ga-EDTA-Anreicherung, PET 396

-, positron camera, 68Ga-EDTA, Meningeom, Positronen­kamera, 68Ca-EDT A 196

99Mo, production methods, 99 Mo. Herstellungsmethoden 10

-, reactor target technicology, 99Mo, Reaktor-Target­Technikologie 4, 5, 10

myocardium, aminoacid metabolism, Myokard, Aminosiiu­ren-StofJwechsel 415

-, blood flow, Kety-Schmidt's method, Myokard, Durch­blutung, Kety-Schmidt 407

-, - -, measurement, 68Ga, Myokard, Durchblutung, Messung. 68Ga 185

- -, radiopharmaceuticals, radiation exposure, Myokard, Durchblutung, Radiopharmaka, Strahlenbelastung 142

-, - -, regional, normal values, Myokard. Durchblutung. regionale. Normalwerte 403, 404

-, - pool, ttC-tagged erythrocytes, Myokard. Blutvolu­men, "C-markierte Erythrozyten 407

-, "C activity, Myokard, "C-Aktivitiit 408, 409 -, - palmitate kinetics, Myokard. "C-Palmitat-Kinetik

410,411 -, capillary extraction-, retention fractions, Myokard, ka­

pilliire Extraktions-, Retentions-Fraktionen 404, 405 -, carbohydrate metabolism, Myokard. KohlenhydratstofJ­

wechsel 414 -, cardiomyopathy, PET, Myokard, Kardiomyopathie,

PET 423-425 -, coronary heart disease, "C palmitate kinetics, Myo­

kard, koronare Herzkrankheit, "C-Palmitat-Kinetik 410,411

-, - - disease, PET, Myokard, koronare Herzkrankheit, PET 416-423

-, .. coronary reserve", quantitative evaluation, Myokard. "Koronarreserve", regionale quantitative Beurteilung 404

-, fatty acid metabolism, Myokard, Fettsiiuren-StofJwech­sel 407-412

-, glucose metabolism, PET diagnosis, A:1yokard, Gluko­sestofJwechsel. PET-Diagnostik 222, 412-414

-, infarct, PET diagnosis, correlations, Myokard. Infarkt. PET-Diagnostik. Korrelationen 420

-, ischemia, functional examination metabolism, Myo­kard. Ischiimie. Funktionsuntersuchung. Stoffwechsel 417,418

-, -, "mismatch", Myokard. Ischiimie. "mismatch" 421, 422

-, t231 tagged fatty acids, metabolism, SPECT, Myokard. t23 J-Fettsiiuren. StofJwechsel. SPECT 80,222

-, myocardium, metabolism, "C-asparagine acid, Myo­kardstofJwechsel. StofJwechsel. II C-Asparaginsiiure 72

554 Subject Index

myocardium, perfusion, microspheres, positron emitters, Myokard, Perfusion, Mikrosphiiren, Positronenstrahler 404,405

-, perfusion, 2°'Tl, SPECT, Myokard, Perfusion, 201TZ, SPECT 222

-,7 pinhole collimator, investigation, Myokard, 7-Pin­hole-Kollimator, Darstellullg 182

-, 99Tc pyrophosphate, 20'Tl, Myokard, 99mTc-Pyrophos­phat,20lTl 182

-, tomography, left ventricle, Myokard, Tomographie, lin­ker Ventrikel 191

-, -, 81R, Myokard, Tomographie, 81R 168 -, tissue clearance, 13NH3r3NH;;, Myokard, Gewebe-

Clearance,13NH3/13NH1 405

13N, activity, radiation, protection, 13N, Aktivitiit, Strah­lenschutz 131

-, "coronary reserve", regional, quantitative evaluation, 13 N, "Koronarreserve", regionale, quantitative Beurtei­lung 404

-, cyclotron produced, 13N, Zyklotron-Herstellung 16, 17, 21, 26

-, emission computered tomography (PET), 13N, Emis­sionstomographie (PET) 315. 316

-, liquid target, production, 13 N, Fliissigkeitstarget, Her­stellung 21, 22

-, lung ventilation-, perfusion studies, 13N, Lunge, Venti­lations-, Perfusionsstudien 191, 222

-, marking of aminoacids, 13N, Markierung von Amino­siiuren 73, 74

-, - - Asparagin, Glutamin, 13N, Markierung von Asparagin, Glutamin 74

-, - - metabolic compounds, 13N, Markierung von Stoffwechselprodukten 32

-, physical properties, 13 N, physikalische Eigenschaften 33

-, synthesis, methods, 13N, Synthese, Methoden 39-42 -, tagged aminoacids, myocardial metabolism, 13N, mar-

kierte Aminosiiuren, Stoffwechsel, Myokard 415 24Na, radiocardiography, 24Na, Radiokardiographie

403 14N(d,n)150 reaction, cyclotron produced, 15N,

14N(d,n)150-Reaktion, Zyklotronproduktion, 15N 3 - -, ISO synthesis, 14N(d,n)150-Reaktion, 150_Syn_

these 41,42 2°Ne(d,IX)18F reaction, cyclotron produced, '8F,

20 Ne( d,lX} 18 F-Reaktion, Zyklotronproduktion, 18 F 3 neuroleptic compounds, 18F-Butyrophenon, synthese, Neu­

roleptika, 18 F-Butyrophenon, Synthese 85 neurology, pre-, postsynaptic tracers, Neurologie, prii-,

postsynaptische Tracer 83 neuropharmacology, receptors, localization, measurement,

PET, Neuropharmakologie, Rezeptoren, Lokalisation, Messung, PET 317

neurotransmitters, quantification, PET, Neurotransmitter, QuantiJizierung, PET 370

-, tagged, regional function diagnosis, Neurotransmitter, Markierung, regionale Funktionsdiagnostik 83

neutrons, effective transmission factor, Neutronen, effekti­ver Transmissionsfaktor 126

-, energy spectra, beryllium targets, Neutronen, Energie­spektren, Beryllium-Targets 122

-, protective materials, Neutronen, Abschirmmaterialien 121, 123

-, radiation protection, staff, methods, Neutronen, Strah­lenschutz, Personal, Methoden 129, 130

13NH3, blood brain barrier, 13NH3, Blut-Hirn-Schranke 363

-, brain metabolism, radiation exposure, 13NH3, Hirn­stofJwechsel, Strahlenbelastung 141

-, 12C(d,n)13N reaction, 13NH3, 12C(d,n}13N-Reaktion 40

-, circulatory system, central, 13 NH3, Kreislaufsystem, zentrales 415

-, heart tomography, PET III, 13NH3, Herztomographie, PET III 173, 178

-, myocardial infarction, anatomic and functional exami­nation, 13NH3, Herzinfarkt, anatomische undfunktio­nelle Untersuchung 420, 421

-, production methods, 13NH3, Produktionsmethoden 41 -, stereospecific marking synthesis, 13 N H 3, stereospeziji-

sche Markierungssynthese 73, 74 -, synthesis, methods, 12C(d,n)13N reaction, 13NH3, Syn­

thesemethoden, 12C(d,n} 13N-Reaktion 39-42 -, synthesis, 160(P,1X)13N reaction, 13NH3, Synthese,

160(p,IX}13N-Reaktion 40 13NH1, myocardium, extraction-, retention fractions,

13 NH1, Myokard, Extraktions-, Retentionsfraktionen 404,405

6°Ni(d,n) reaction, cyclotron produced, 6ICU, 6°Ni(d,n}6ICu-Reaktion, Zyklotronherstellung, 61CU 3

NMR tomography, history, NMR-Tomographie, Ge­schichtliches 166

13NN, production methods, '3NN, Herstellungsmethoden 41

14N(n,2n)13N reaction, air activation, 14N(n,2n)13N_ Reaktion, Luftaktivierung 133

non-Hodgkin lymphoma, PET diagnosis, Non-Hodgkin­Lymphom, PET-Diagnostik 435

normal values, brain, blood flow, oxygen metabolism, Normalwerte, Gehirn, Blutfluft, SauerstofJmetabolismus 365,367 -, -, llC-L-leucine, llC-L-methionine, Normalwerte, Gehirn, llC-L-Leukin, llC-L-Methionin 369 -, -, glucose metabolism, Normalwerte, Gehirn, Glu­kosestoffwechsel 368, 369 -, -, pH. Normalwerte, Gehirn, pH 91,201,355,431 -, lung density, lung water, blood pool, Normalwerte, Lungendichte, Lungenwasser, Blutt'olumen 428,429 -, myocardium, blood flow, Normalwerte, Myokard, Durchblutung 403, 404 -, -, llC palmitate kinetics, Normalwerte, Myokard, llC-Palmitat-Kinetik 410,411 -, -, tissue clearance, Normalwerte, Myokard, Ge­webe-Clearance 404, 405

14N(P,IX)llC reaction, llC synthesis, 14N(p,IX)llC-Reak­lion, llC-Synthese 35-39 -, cyclotron produced, "c, 14N(p,IX}"C-Reaktion, Zyklotronproduktion, "C 3 -, production parameters, 14N(p,lX}llC-Reaktion, Pa­rameter der Produktion 24 -, schema, 14N(p,IX}"C-Reaktion, Schema 11

nucieosides, "C tagged, synthesis, Nukleoside, "C-mar­kierte, Synthese 90

nuclides, see radionuclides, Nuklide, siehe Radionuklide

140, gas target, cyclotron production, 140, Gastarget, Zy­klotron-Herstellung 21, 22

ISO, activity, radiation protection, 150, Aktivitiit, Strah­lenschulz 131

-, blood flow, cerebral, 150, Durchblutung, Gehirn 364, 365

Subject Index 555

-, "coronary reserve", regional, quantitative evaluation, ISO, "Koronarreserve", regionale, quantitative Beurtei­lung 404

-, cyclotron produced, ISO, Zyklotron-Herstellung 16, 21,45

-, emission computered tomography (PET), ISO, Emis­sionstomographie (PET) 315, 316

-, H20, on line production, ISO, H20, On-line Produk­tion 44

-, marking of metabolic compounds, ISO, Markierung von Stoffwechselprodukten 32

-, metabolism, brain, ISO, Umsatz, Gehim 42 _, 14N(d,n)150_, 14N(p,n)150 reactions, ISO,

14N( d,n) 150_, 14N(p,n)150-Reaktionen 42 -, on line production, methods, IS 0, On-line-Produktion,

Methoden 45 -. physical properties, IS 0, physikalische Eigenschaften

33 -, reactor synthesis, regional functional diagnosis, ISO,

Reaktorsynthese, regionale Punktionsdiagnostik 42-44 -, regional oxygen consumption, quantitation, ISO, regio­

naler Sauerstoffverbrauch, Bestimmung 336-339 -, studies, multiple infarction dementia, ISO, Studien,

Multi-Infarkt-Demenz 389 -, synthesis, 14N(d,n)150 reaction, ISO, Synthese,

14N(d,n)150-Reaktion 42 -, tagged compounds, radiochemical quota, ISO, mar­

kierte Produkte, radiochemische Ausbeute 44 -, -gases, on line conversion, flow schema, ISO, mar­

kierte Gase, On-line-Konversion, Pliej3schema 43 ISO-H20, on line production, ISO-H20, On-line-Produk­

tion 44 ISO tagged gas, on-line conversion, flow schema, 150_mar_

kiertes Gas, on-line Konversion, Pliej3schema 43, 44 160eHe,p)18F reaction. natural water, cyclotron synthe­

sis, 160eHe,p)18P-Reaktion, naturliches Wasser, Zyklotron-Synthese 46, 47

160(n,2n)150 reaction, air activation, 160(n, 2n) 150-Reaktion, Luftaktivierung 133

160(p.oc)13N reaction, target system, schematic view, 160(p,ocj13N-Reaktion, Target-System, Schema 22

- -, cyclotron produced, 13N, 160(p.oc)13N-Reaktion. Zyklotronproduktion, 13 N 3

180(p,n)18F reaction, cyclotron produced, 18F, 180(p,n)18F-Reaktion, Zyklotronproduktion, 18p 3,46

Osteomyelitis, PET diagnosis, Osteomyelitis, PET-Diagno­stik 317

ovary, radiation dose. calculation, Ovar. Strahlendosis, Berechnung 136, 139

oxygen metabolism, brain, measurement, Sauerstoffmeta­bolismus. Gehim, Messung 365,366 -, brain, tumor tissue, Sauerstoffmetabolismus. Gehim. Tumorgewebe 397 -. determination, PET, Sauerstoffmetabolismus, Be­stimmung, PET 336-339

30p, marking of metabolic compounds, 30 P, M arkierung von Stoffwechselprodukten 32

-, physical properties, 30 p, physikalische Eigenschaften 33

pancreas, aminoacid metabolism, PET, Pankreas, Amino­siiurenstoffwechsel, PET 222, 352

-, first tomograms, Pankreas, erste Schichtaufnahmen 172

-, positron tomography, Pankreas, Positronentomogra­phie 197

-, protein synthesis, regional analysis, PET, Pankreas, Proteinsynthese, regionale Erfassung, PET 71

-, radiation dose, calculation, Pankreas, Strahlendosis, Berechnung 136, 139, 141

-, scintigraphy, 73Se, 75Se, Pankreas, Szintigraphie, 73Se, 75Se 76

-, tumors, PET diagnosis, Pankreas, Tumoren. PET-Dia­gnostik 432

Parkinson's disease, PET diagnosis, L-Dopa therapy, Morbus Parkinson, PET-Diagnostik. L-Dopa-Therapie 384

peptides, 18F marking, Peptide, 18P-Markierung 76 PET, absorption correction, PET, Absorptionskorrektur

361 -, accidental coincidences, PET, zufiillige Koinzidenzen

287 -, advantages, PET, Vorteile 315 -, Alzheimer's disease, PET, Morbus Alzheimer 387,

389 -, aminoacids, metabolism, brain, PET, Aminosiiuren­

stoffll'echsel. Gehim 71,348-352 -, applications, radionuclides, PET. Anwendungen. Radio­

nuklide 32, 86, 87, 222 -, astrocytoma, metabolic parameters, PET, Astrozytom,

metabolische Parameter 397, 398 -, back projection, TOF information, effect. PET. Ruck­

projektion, TOP-Information, Wirkung 228, 229 -, "black box" compartment analysis, PET, "Black­

box"-Kompartmentanalyse 322 -, blocking detectors, PET, Blockdetektoren 360 -. blood brain barrier. disturbances, evaluation, PET,

Blut-Him-Schranke, Storungen, Beurteilung 356 -, - - -, physiology, tracers, PET, Blut-Him-Schranke,

Physiologie, Tracer 363 -, - flow measurement, PET, Blutfl'1f3messung 89,

325-336 -, - pool. measurement, PET, Blutvolumen, Messung

320,321 -, brain, blood volumen, blood flow, metabolism, PET.

Gelzirn, Blutvolumen, Blutfl'1f3. Stoffwechsel 364, 365 -. -, critical perfusion, compensatory mechanisms. PET.

Gehirn, Minderperfusion, Kompensationsmechanismen 376

-, -, functional activations. PET. GehirnJunktionelle Aktivierungen 372-374

-, -, glucose metabolism, PET. Gehirn, Glukosestoff­wechsel 176, 340-346, 367, 368, 373, 374

-, -, neurotransmitters, quantification, PET, Gehirn, Neurotransmitter. Quantifizierung 370

-, -, oxygen extraction, PET. Gehirn, Sauerstoff-Stoff­lI'eclzsel 364, 365. 374

-, -, pH measurement, PET, Gehirn, pH-Messung 355, 356

-, -, protein synthesis, PET. Gehirn. Proteinsynthese 71, 369, 370

-, -, receptor distribution, PET, Gehirn, Rezeptorvertei­lung 370, 371

-, -, senil dementia, PET, Gelzirn. senile Demenz 389 -, -, vascular diseases, PET, Gehirn, vaskuliire Erkran-

kungen 374 -, cerebral infarction, critical perfusion, PET, Himin­

farkt. Minderperfusion 376, 377, 379 -, - -, different representation: CT, MRI, PET, PET,

Hirninfarkt. untersclziedliclze Darstellung: CT, M RI. PET 378

-, cerebrovascular diseases, PET, zerebrovaskuliire Er­krankungen 374, 383

556 Subject Index

PET, circulatory system, central, PET, Kreislaufsystem, zentrales 415

-, clinical applications, PET, klinische Anwendungen 315-469

-, - picture, interdisciplinary teamwork, PET, Klinik, in­terdiszipliniire Zusammenarbeit 318, 319

-, - research, PET, klinische Forschung 317 -, l1CO, regional blood pool, PET, llCO, regionales

Blutvolumen 222 -, C150 2 , regional blood flow, PET, C150 2 , regionale

Durchblutung 222 -, coincidence signals, undesired, PET, Koinzidenzsignale,

unerwunschte 225 -, compartment system, mathematical models, PET,

Kompartmentsysteme, mathematische Modelle 319 -, "coronary reserve", quantitative evaluation, PET,

"Koronarreserve", quantitative Beurteilung 404 -, dead time loss, PET, Totzeitverluste 360 -, detector size, accidental coincidences, PET, Detektor-

grojJe, zufiillige Koinzidenzen 360 -, dissolution power, PET, Auflosungsvermogen 222,

358 -, dopamine receptors, presentation in vivo, PET, Dop­

amin-Rezeptoren, Darstellung in vivo 384 -, epilepsy, comparison with CT findings, PET, Epilepsie,

Vergleich mit CT-Befunden 392 -, - studies, PET, Epilepsie-Studien 390--393 -, fatty acid metabolism, heart, PET, FettsiiurestofJwech-

sel, Herz 346-348 -, first transversal tomograms of KUHL, PET, erste

transversale Schichtbilder, KUHL 156, 203 -, Fourrier transformation, PET, Fourrier-Transforma­

tion 174 -, functional images, normal cardiac cycle, PET, Funk­

tionsbilder, normaler Herzzyklus 414 -, heart tomography, PET III, history, PET, Herzschicht­

aufnahmen, PET III, Geschichtliches 173 -, heredo-degenerative cerebral diseases, PET, heredo-de­

generative Hirnerkrankungen 383-390 -, Huntington's chorea, PET, Chorea Huntington

385-386 -, image reconstruction, image restoration, PET, Bildre­

konstruktion, Bildfokussierung 241 -, - -, time-of-flight information, PET, Bildrekonstruk­

tion, Time-of-Flight-Information 178 -, indications, PET, Indikationen 316, 317 -, indicator dilution analyses, PET, Indikaton1erdunnungs-

analysen 321, 323 -, "Limited Angle Tomography", problems, PET, "Limi­

ted Angle Tomography", Probleme 272 -, liver metabolism, 18F-tagged carboanhydrates, PET,

LeberstofJwechsel, 18 F-markierte Kohlehydrate 71 -, lung, blood distribution, regional ventilation, PET,

Lunge, Blutverteilung, regionale Beliiftung 222 -, - examination, PET, Lungenuntersuchung 425,426 -, "Mark III Scanner", PET, "Mark III Scanner" 159,

203 -, mathematical fundamentals, PET, mathematische

Grundlagen 241 -, measuring technique, analytic reconstruction, PET,

MejJtechnik, analytische Rekonstruktion 210 -, - -, collimated detectors, PET, MejJtechnik, kolli­

mierte Detektoren 151 -, - -, corrective parameters, PET, MejJtechnik, Kor­

rekturparameter 358 -, - -, filtered projections, PET, MejJtechnik, gefilterte

Projektionen 211

-, - -, historical development, PET, MejJtechnik, histo­rische Entwicklung 152-206

-, - -, object distribution, reconstruction, PET, MejJ­technik, Objektverteilung, Rekonstruktion 209

-, - -, tomography, longitudinal, transversal, PET, MejJtechnik, Tomographie, longitudinale, transversale 150,208

-, meningeoma, 68Ga-EDTA accumulation, PET, Menin­geom, 68Ga-EDT A-Anreicherung 396

-, multiple infarction dementia, glucose metabolism, PET, Multi-Infarkt-Demenz, GlukosestofJwechsel 388

-, - - dementia 150 studies, PET, Multi-Infarkt-De­menz, SauerstofJ-Studien 389

-, - sclerosis, PET, multiple Sklerose 383 -, myocardium, ischemia, PET, Myokard, Ischiimie

406 -, oxygen metabolism, quantitation, PET, SauerstofJme­

tabolismus, Bestimmung 336-339 -, pancreas, arninoacid metabolism, PET, Pankreas, Ami­

nosiiurenstofJwechsel 222 -, Parkinson's disease, L-Dopa therapy, PET, Morbus

Parkinson, L-Dopa-Therapie 384 -, physiologic parameters, determination patterns, PET,

physiologische Parameter, Modelle zur Bestimmung 318, 319

-, physiological applications, PET, physiologische Anwen­dungen 362

-, positron coincidence measurement, advantages, PET, Positronen-Koinzidenzmessung, Vorteile 222, 225

-, protein synthesis, regional analysis, PET, Proteinsyn­these, regionale Erfahrung 71

-, psychiatric diseases, PET, psychiatrische Erkrankun­gen 394,395

-, radionuclides, short lived, PET, Radionuklide, kurz­lebige 33

-, radiopharmaceuticals, development, PET, Radiophar­maka. Entwicklung 63-92, 222

-, realized systems, PET. realisierte Systeme 231 - , receptor areals, binding kinetics, in vivo measurement,

PET. Rezeptorareale, Bindungskinetik. in-vivo Mes­sung 82

-, - density, compartment model, PET. Rezeptordichte. Kompartmentmodell 352, 353

-, - ligating compounds, PET. Rezeptorliganden 86, 87

-, reconstructive methods, iterative, Fourrier transforma­tion, PET. Rekonstruktionsverfahren. iterative. Fourrier-Transformation 174

-, "recovery" coefficient, definition, calculation, PET. .. Recovery"-KoefJizient. Definition. Berechnung 289, 290

-, sampling, PET. Abtastung 230 -, scattered radiation, correction, PET. Streustrahlung.

Korrektur 287, 288 -, scintilators, physical properties, PET. Szintillatoren.

pJiysikalische Eigenschaften 230 -, sensitivity, factors, PET. Empfindlichkeit. Faktoren

359,360 -, -, specifity, PET. Sensitivitiit. Spezijitiit 317 -, "Seven-Pinhole-Collimator" , PET. "Seven-Pinhole-

Collimator" 272 -, short-lived positron emitting radionuclides, cyclotron

production, PET. kurzlebige Positronenstrahler, Zyklo­tron-Herstellung 13

-, spacial dissolution, PET. riiumliche Auflosung 222-224

Subject Index 557

-, special marking nuclides, PET, spezielle Markierungs­nuklide 32, 33, 63, 67, 87

-, - methods, PET, spezielle Verfahren 238-240 -, studies of metabolism, validity of model, PET, Stoff-

wechseluntersuchungen, Validitiit des Modells 387 -, technique, PET, Technik 221-237 -, time of flight informations, PET, Time-of-Flight-Infor-

mationen 227 -, - - -, measurement, PET, Flugzeitmessung 227,

229 -, tracerkinetic patterns, PET, tracerkinetische M odelle

318, 319 -, transmission measurement, PET, Transmissionsmes­

sung 207 -, tumors, intracranial, PET, Tumoren, intrakranielle

395-402 -, whole body positron tomograph, PET, Ganzkorper-

Positronen-Tomograph 173 PETT, prototype, PETT, Prototyp 171,205 PETT I, technique, PETT I, Technik 193,206 PETT III, technique, history, PETT III, Technik, Ge-

schichtliches 180, 206 PETT IV, history, technique, PETT IV, Geschichtliches,

Technik 179 PETT V, technique, functional diagnosis, PETT V, Tech­

nik, Funktionsdiagnostik 179, 180, 236 pharmacology, lung diseases, Pharmakologie, Lungener­

krankungen 431 Phenylalanin, llC tagged, synthesis, Phenylalanin, llC_

markiertes, Synthese 72 pH value, brain, measurement, pH-Wert, Gehirn, Mes­

sung 91, 201, 355, 431 physiology, blood brain barrier, Physi%gie, Blut-Hirn-

Schranke 363 -, heart, Physiologie, Herz 403--416 -, lung, Physiologie, Lunge 425 pinhole camera, 81Rb, myocardial tomography, Pinhole­

Kamera, 81Rb, Myokardtomographie 168 positron camera, Anger, Positronen-Kamera, Anger 152,

203 -, BGO crystals, Positronen-Kamera, BGO-Kristalle 169 -, "circular Ring Transverse Axial-" (CRTAPC), Positronen-Kamera, "Circular Ring Transverse Axial-" (CRTAPC) 171, 172 -, crystals, photomultipliers, arrangement, Positronen­Kamera, Kristalle, Photomultiplier, Anordnung 165 -, hexagonal arrangement of NaI(Tl) crystals, Positro­nen-Kamera, hexagonale Anordnung der NaJ(T/)­Kristalle 185, 186 -, image of principle, Positronen-Kamera, Prinzipbi/d 153 -, model 4200, Hannover, Positronen-Kamera, Modell 4200 Hannover 180 -, ringlike, of Rankowitz, Positronen-Kamera, ringfor­mige, Rankowitz 155, 203, 233 -, see PET, Positronen-Kamera, siehe PET -, several detector rings, Positronen-Kamera, mehrere Detektorringe 186, 187

- coincidence measurement, advantages, PET, Positronen­Koinzidenzmessung, Vorteile, PET 222 - -, quantitative reconstruction, absorption correc­tion, Positronen-Koinzidenzmessung, quantitative Rekon­struktion, Absorptionskorrektur 155, 163

- emission computered tomography, see PET, emission computered tomography, Positronen-Emissionstomo­graphie, siehe PET, Emissionstomographie

- emitters, coincidences, true, accidental, Positronen­strahler, Koinzidenzen, echte, zufiillige 226 -, cyclotron produced, Positronenstrahler, Zyklotron­produktion 3, 13 -, half live, labeled antibodies, PET, Positronen­strahler, Halbwertzeit, markierte Antikorper, PET 14 -, measurement systems, Positronenstrahler, MejJ­systeme 222-225 -, myocardium, fatty acid metabolism, Positronen­strahler, Myokard, FettsiiurestofJwechsel 408 -, radiation protection, Positronenstrahler, Strahlen­schutz 119-124 -, - protection, perfusion instrumentarium, Positro­nenstrahler, Strahlenschutz, Perfusionsbesteck 131 -, radiochemical manufactoring, radiation protection, staff, Positronenstrahler, radiochemische Verarbeitung, Personalstrahlenschutz 130 -, short-lived, PET-studies, Positronenstrahler, kurzle­bige, PET-Studien 13

- measurement technique, CsF crystals, Positronen-MejJ­technik, Ciisiumfluoridkristalle 185

- ring tomograph, history, technique, Positronen-Ring­Tomograph, Geschichtliches, Technik 178, 179

- - -, newer models, Positronen-Ring-Tomograph, neu­ere Modelle 232, 235

- tomograph, absorption correction, quantitative recon­struction, Positronen-Tomograph, Absorptionskorrektur, quantitative Rekonstruktion 155, 203 -, activity determination, quantitative, Positronen­Tomographie, Aktivitiitsbestimmung, quantitative 191 -, crystal arrangement, Positronen-Tomograph, Kristallanordnung 200 -, flight time measurement, Positronen-Tomographie, Flugzeitmessung 191

prognosis, cerebral infarction, prognosis, PET, Prognose, Hirninfarkt, PET 377, 378, 379

prostatic cancer, steroids, androgen receptor binding, Pro­statakarzinom, Steroide, Androgen-Rezeptorbindende 81

protective material, fast electrons, transmission factor, Ab­schirmmaterial, schnelle Neutronen, Transmissionsfak­tor 121, 123 -, gamma rays, Abschirmmaterial, Gammastrahlen 124

protein synthesis, astrocytoma, Protheinsynthese, Astro­zytom 397

- -, regional analysis, PET, Proteinsynthese, regionale Erfassung, PET 71

239pU reactor, target technique, 239 Pu-Reaktor, Target­Technik 5

quality control, activity, specific, Qualitiitskontrolle, Aktivi­tiit, spezijische 99, 100, 197 -, [2-1'8F]-FDG synthesis, Qualitiitskontrolle, [2_ 18FJ­FDG-Synthese 69,70 - , radiation protection, Qualitiitskontrolle, Strahlen­schutz 135 -, radiogas chromatography, Qualitiitskontrolle, Radio­gaschromatographie 95, 96 - , short lived, organic radionuclides, Qualitiitskon­trolle, kurzlebige, organische Nuklide 33, 92-101 -, SPECT, Qualitiitskontrolle, SPECT 216 -, thin layer chromatography, Qualitiitskontrolle, Diinnschichtchromatographie 98

558 Subject Index

radiation protection, cyclotron, deuteron energy, Strahlen­schutz, Zyklotron, Deuteronenenergie 120 -, -, environmental protection, Strahlenschutz, Zyklo­tron, Umweltschutz 133, 134 -, -, fundamental rules, Strahlenschutz, Zyklotron, Grundregeln 120 -, -, neutron emission rate, Strahlenschutz, Zyklotron, NeutronenJreisetzungsrate 121 -, -, protection material, transmission factor, Strah­lenschutz, Zyklotron, Abschirmmaterial, Transmissions­faktor 123 -, -, service, Strahlenschutz, Zyklotron, Wartungs­arbeiten 129 -, -, staff, Strahlenschutz, Zyklotron, Personal 129, 130 -, deuterons, energy, Strahlenschutz, Deuteronen, Ener­gie 120, 121 -, dose calculation, MIRD concept, Strahlenschutz, Dosisberechnung, MIRD-Konzept 136-143 -, general view, Strahlenschutz, allgemeiner Uberblick 119 -, limiting values, Strahlenschutz, Grenzwerte 120, 121 -, material conditions, protecting walls, Strahlenschutz, M aterialbeschaffenheit, Abschirmwiinde 121 -, medical staff, Strahlenschutz. medizinisches Perso­nal 131, 132 -, neutrons, effective transmission factor, Strahlen­schutz, Neutronen, effektiver Transmissionsfaktor 126 -, -, energy spectra, Strahlenschutz, Neutronen, Ener­giespektren 122 -, -, protective materials, Strahlenschutz. Neutronen, Abschirmmaterialien 121 -, -, staff protection, Strahlenschutz, Neutronen. Per­sonenschutz 129, 130 -, patients, MIRD concept, Strahlenschutz, Patienten. MIRD-Konzept 135-143 -, physician, application of short lived radioisotopes, Strahlenschutz. Arzt. Anwendung kurzlebiger Isotope 131, 132 -, quality control, Strahlenschut=, Qualitiitskontrolle 135 -, radiopharmaceuticals, production, Strahlensehutz, Radiopharmaka, Herstellung 134

radioactivity, quantitative evaluation, Radioaktivitiit. quantitative Erfassung 96

radioastronomy, filtered projections, Radioastronomie, ge­filterte Projektionen 159, 203

radiocardiography, history, Radiokardiographie, Geschicht­fiches 403

radiochemistry, major roles, Radiochemie, Hauptaufgaben 1

radiochromatogram, see chromatography, Radiochroma­togramm, siehe Chromatographie

radiogas chromatography, short lifed isotopes, Radiogas­chromatograph ie, kurzlebige Isotope 96

radiohalogens, functional diagnosis, biochemical concept, Radiohalogene, Funktionsdiagnostik, biochemisches Kon­zept 32

radionuclides, activity, specific, Radionuklide, Aktivitiit. spezijische 99, 100

-, advances of production, Radionuklide. Fortschritte der Herstellung 1

-, blood brain barrier, Radionuklide, Blut-Hirn-Schranke 363,364

-, - pool, determination, Radionuklide, Blutvolumen, Be­stimmung 320

-, carrier free, high specific activity, cyclotron produc­tion, Radionuklide, triigerjreie, hohe spezijische Aktivi­tiit, Zyklotronherstellung 3

-, "carrier-free", "no-carrier added", Radionuklide, "trii­gerfreie", "ohne Triigerzusatz" 50, 100

-, chemical purity, Radionuklide, chemische Reinheit 94, 96

-, criteria, in vivo application, Radionuklide, Kriterien, In­vivo-Anwendung 31

-, cyclotron produced, Radionuklide, im Zyklotron herge­stellte 2, 3, 10, 16, 21, 31

-, dose calculation, MIRD concept, Radionuklide, Dosis­berechnung, MIRD-Konzept 136-143

-, fission process, reactor, Radionuklide, SpaltprozejJ im Reaktor 5

-, marking syntheses, precursors, specific activities, Ra­dionuklide, M arkierungssynthesen, Vorliiufer, spezijische Aktivitiiten 50

-, n-y reaction, Radionuklide, n-y-Reaktion 4 -, no-carrier addition, problems, Radionuklide, Triiger-

freiheit, Probleme 50 -, nuclear reaction, factors, Radionuklide, Kernreaktionen,

Voraussetzungen 11, 12 -, PET studies, cyclotron production, Radionuklide, PET­

Studien. Zyklotron-Herstellung 13, 32, 33, 86, 87 -, physical properties, PET, Radionuklide. physikalische

Eigensehaften. PET 315 -, positron emitting, production, flow schema, Radionu­

klide, Positronenstrahler. Erzeugung, FlujJschema 32, 34,76

-, precursors, synthesis, Radionuklide, Vorliiufer, Syn­these 34

-, production, flow schema, Radionuklide. Erzeugung, FlujJschema 34

-, productive optimation, Radionuklide. Produktionsopti­mierung 93

-, purity, quality control, Radionuklide, Reinheit, Quali­tiitskontrolle 92-99

-, quality control, Radionukfide. Qualitiitskontrolle 33, 34,69,70,92-101

-, radiation protection, Radionuklide, Strahlenschutz 119-143

-, radiochemical contamination, Radionuklide, radioche­mische Verunreinigung 93, 94

-, radiogas chromatography, Radionuklide, Radiogaschro­matographie 95, 96

-, reactor produced, Radionuklide, im Reaktor herge­stellte 2, 31

-, short-lived, advantages, Radionuklide. kur::lebige. Vor­teile 31

-, -, carrier free, fundamental syntheses, Radionuklide, kurzlebige, triigerfreie. grundlegende Synthesen 50, 51

-, -, in-vivo applications, conditions, Radionuklide, kurz­lebige, In-vivo-Anwendungen, Voraussetzungen 76

-, -, organic, fundamental synthesis, Radionuklide, kurz­lebige, organische, grundlegende Synthesen 50-63

-, ...:., PET-, SPECT diagnosis, Radionuklide, kurzlebige, PET-. SPECT-Diagnostik 33

-, -, positrons emitting, Radionuklide, kurzlebige. Posi­tronen aussendende 2, 16, 31, 33, 76

-, -, production, flow schema, Radionuklide, kurzlebige, Herstellung, FliejJschema 34

-, -, radiochemical manufactoring, radiation protection, Radionuklide, kurzlebige, radiochemische Verarbeitung, Strahlenschutz 130

-, -, specific activities, Radionuklide, kurzlebige, speziji­sehe Aktivitiiten 50

Subject Index 559

-, -, synthesis, flow schema, Radionuklide, kurzlebige. Synthese. Fliefischema 34

-, -, -, quality control, time scale, Radionuklide. kurz­lebige, Synthese. Qualitiitskontrolle. Zeitskala 33

-, short-, long-lived radioisotopes, target technique, Ra­dionuklide, kurz-, langlebige Isotope, Target-Technik 16

-, special, emission computed tomography, Radionuklide, spezielle. Emissionstomographie 32, 33

-, - procedures of synthesis, Radionuklide. spezieUe Syn­theseverfahren 31, 34

-, specific activities, Radionuklide, spezi/ische Aktivitiiten 50

-, synthesis, automatization, Radionuklide, Synthese. Au­tomatisierung 35, 38

-, typical cyclotron produced, Radionuklide, typische. im Zyklotron hergestellte 2

radiopharmaceuticals, advances of production, Radiophar­maka. Fortschritte der Herstellung 1

-, blood brain barrier, Radiopharmaka, Blut-Hirn­Schranke 83

-, brain, blood flow, blood volumen, Radiopharmaka. Ge­hirn. Blutflufi, Blutvolumen 89, 142, 364, 365

-, -, neuroreceptors, distribution, Radiopharmaka, Ge­hirn, Neurorezeptoren, Verteilung 370, 371

-, carbohydrates, Radiopharmaka. Kohlenhydrate 63,90, 142

-, contamination, control, Radiopharmaka, Verunreini­gung, Kontrolle 96, 97

-, cyclotron produced, radiation exposure, Radiophar­maka. zyklotronproduzierte. Strahlenexposition 141-143

-, development, aminoacids, Radiopharmaka. Entwick­lung. Aminosiiuren 71-77

-, -, biochemical concept, Radiopharmaka, Entwicklung. biochemisches Konzept 31, 32

-, -, carbohydrates, Radiopharmaka, Entwicklung. Kohlenhydrate 63-71,90

-, dose calculation, MIRD concept, Radiopharmaka. Dosisberechnung. MIRD-Konzept 136--143

-, fatty acids, Radiopharmaka, Fettsiiuren 77-81,222 -, 18F-Butyrophenon, synthesis, Radiopharmaka, 18F_

Butyrophenon, Synthese 85 -, 18F tagged neuroleptic compounds, Radiopharmaka.

18F-markierte Neuroleptika 84, 142 -, y-y coincidence tomography, Radiopharmaka, y-y-Ko­

inzidenz-Tomographie 239 -, heart examination, Radiopharmaka, Herzuntersuchung

142, 143, 178 -, incorporation, contamination, Radiopharmaka. Inkor­

poration, Kontamination 134, 135 -, lung investigation, Radiopharmaka, Lungenuntersu­

chung 142, 426, 427 -, myocardium, glucose metabolism, Radiopharmaka,

Myokard. Glukosestoffwechsel 142, 143, 413 -, neurotransmitters, blood brain barrier, Radiophar­

maka, Neurotransmitter, Blut-Hirnschranke 83 _,150 tagged, epilepsy, Radiopharmaka. 150-markierte,

Epilepsie 390 -, pancreas, investigation, Radiopharmaka. Pankreas­

Untersuchung 141,431 -, PET-, SPECT applications, Radiopharmaka. PET-,

SPECT-Anwendungen 86,87,222 -, pharmaceutical control, Radiopharmaka, pharmazeuti­

sche Kontrolle 100 -, pre-, postsynaptic tracers, Radiopharmaka, prii-, post­

synaptische Tracer 83

-, production, radiopharmaceuticals, contamination, in­corporation, Radiopharmaka, Herstellung, Strahlen­schutz, Kontamination, Inkorporation 134, 135

-, receptor binding compounds, synthesis, Radiophar­maka, Rezeptor-Liganden, Darstellung 82, 83

-, - specific, blood brain barrier, Radiopharmaka, recep­tor-spezijische, Blut-Hirn-Schranke 83

-, special syntheses, Radiopharmaka. spezielle Synthesen 63-92

-, specific activities, Radiopharmaka, spezijische Aktivitii­ten 50, 51

-, SPECT, advantages, Radiopharmaka, SPECT, Vor­teile 175

-, steroids, Radiopharmaka, Steroide 81,82 81 Rb, gas target, cyclotron production, 81 Rb, Gastarget,

Zyklotron-Herstellung 21, 22 -, myocardial tomography, 81Rb, Myokardtomographie

168 -, production reactions, 81Rb, Produktionsverfahren 21,

24,25 -, - system, schema, 81Rb, Produktionssystem, Schema

25 81 Rb_81mKr generators, cyclotron production, 81 Rb_81m Kr­

Generatoren. Zyklotron-Herstellung 24 81Rb_, 82Rb-chloride, myocardial blood flow, radiation

exposure, 81 Rb-, 82 Rb-Chlorid, Myokarddurchblutung. Strahlenbelastung 143

82Rb, blood brain barrier, 82 Rb, Blut-Hirn-Schranke 363 -, - - barrier disturbances, evaluation, 82 Rb. Blut-Hirn­

Schranke, Storungen, Beurteilung 356 -, - - -, first pass studies, 82Rb, Blut-Hirn-Schranke,

First pass-Studien 396 -, coronary circulation, functional examination, 82 Rb,

Koronarkreislauf, Funktionsuntersuchung 417 -, heart investigation, 82 Rb, Herzdarstellung 178 -, myocardium, "first-pass-extraction", 82Rb, Myokard,

"First-Pass-Extraktion" 405,406 85Rb(p,4n)82Sr-reaction, cyclotron produced, 82Sr,

85 Rb (p, 4n) 82 Sr-Reaktion, Z yklotronherstellung, 82 Sr 3

reactor types, Heidelberg TRIGA II, target transport sy­stem, Reaktortypen, Heidelberger TRIGA II, Target­Transportsystem 7, 8

receptor density, compartment model, PET, Rezeptor­dichte. Kompartmentmodell, PET 352,353

receptors, heart, PET analysis, Rezeptoren, Herz, PET­Analyse 416

reconstruction methods, iterative, history, Rekonstruktions­methoden, iterative. Geschichte 165, 174

RES function, liver, 99mTc colloids, SPECT studies, RES­Funktion, Leber. 99mTc-Kolloide, SPECT-Studien 222

758, radioactive contamination, 75S, ra4ioaktive Verunrei­nigung 34

sarcoido~is, PET investigations, Sarkoidose, PET-Unter­suchungen 431

scattered radiation, structure, correction, calculation, Streustrahlung, Struktur, Korrektur, Berechnung 11, 288

schizophrenia, glucose metabolism, cerebral, PET studies, Schizophrenie, Glukosestoffwechsel. Gehirn. PET-Stu­dien 394, 395

-, serotonin receptor areals, Schizophrenie. Serotonin­Rezeptorareale 83

scintillators, PET, physical properties, Szintillatoren, PET, physikalische Eigenschaften 230

560 Subject Index

32S(d,ex)30P reaction, cyclotron produced 30p, 32S(d,ex)30P-Reaktion, Zyklotronproduktion, 30p 3

73Se, marking radionuclide, PET, SPECT, 73Se, Markie­rungsnuklid, PET, SPECT 32,33

-, physical properties, 73 Se, physikalische Eigenschaften 33

-, scintigraphy of pancreas, 73 Se, Pankreasszintigraphie 76

76Se(p,2n)75Br reaction, cyclotron produced, 75Br, 76 Se(p,2nr 5 Br-Reaktion, Zyklotronherstellung, 75 Br 3

serotonin, tagged, blood brain barrier, Serotonin, markier­tes, Blut-Hirnschranke 83

skeleton, radiation dose, calculation, Skelett, Strahlendo­sis, Berechnung 136, 137

small intestine, dose calculation, Diinndarm, Dosisberech­nung 136, 137

SPECT, absorption correction, geometry, SPECT, Absorp­tionskorrektur, Geometrie 283

-, - -, varying, comparison, SPECT, Absorptionskor­rektur, unterschiedliche, Vergleich 286

-, activity measurement, quantitative, SPECT, Aktivitiits­bestimmung, quantitative 213

-, advantages. SPECT, Vorteile 175,213 -, applications. radionuclides, SPECT, Anwendungen, Ra-

dionuklide 32, 86, 87, 222 -, blood brain barrier, 99mTc chelates, SPECT, Blut­

Hirnschranke, 99mTc-Chelate 222 -, - flow. measurement, SPECT, Blutflufimessung 89,

336 -, brain, blood flow measurement, SPECT, Gehirn, Blut­

jlufi-Messung 89 -, -, dynamic studies, SPECT, Gehirn, dynamische

Untersuchungen 220 -, -, perfusion measurement, SPECT, Gehirn, Perfu­

sionsmessung 366 -, -, transverse tomoscanner, SPECT, Gehirn, transver­

saler Schichtscanner 180, 181 -, camera inhomogenities, artefacts, SPECT, Kamera-In­

homogenitiiten, Artefakte 217, 218 -, clean 710/711, technique. SPECT, Clean 710/711,

Technik 181 -, contrast dissolution, "cold", "hot" nodules, SPECT,

Kontrastaujlosung, "kalte", "heifJe" Knoten 216 -, corrective methods, SPECT, Korrekturverfahren 279,

283 -, emission tomography, SPECT, Emissionstomographie

212, 216 -, fatty acids, 123I_tagged, SP ECT, Fettsiiuren, 123 J-mar­

kierte 77 -, "headtome", three ring system. SPECT, "Headtome",

Drei-Ringsystem 220, 221 -, heart, diagnosis with 20ITl, sensitivity, SPECT, Herz,

Diagnostik mit 201 Tl, Sensitivitiit 202 _, 1231 fatty acids, myocardial metabolism, SPECT, 123J_

Fettsiiuren, Myokardstoffwechsel 222 -. - tagged receptor ligating compounds, SPECT, 123J_

markierte Rezeptorliganden 86 _, 1311 amphetamine scanning, epilepsy, SPECT, 131J_

Amphetamin-Szintigraphie, Epilepsie 390 -, image corrective methods, SPECT, Bildkorrekturver­

fahren 279 -, - quality, criteria, SPECT, Bildqualitiit, Kriterien

216,217 -, liver, artefacts, SPECT, Leber, Artefakte 217,219 -, - phantome, "cold" nodules, SP ECT, Leberphantom,

"kalte" Knoten 216, 217

-, lung, blood distribution, 99mTc microspheres, SPECT, Lunge, Blutverteilung, 99mTc-Mikrosphiiren 222

-, Mark IV Scanner, history, SPECT, Mark IV-Scanner, Geschichtliches 174

-, measuring technique, SPECT, Mefitechnik 212-221 -, quality control, SPECT, Qualitiitskontrolle 217,219 -, radionuclides, short lived. SP ECT, Radionuklide, kurz-

lebige 32, 33, 212, 222 - , radiopharmaceuticals, development, SP ECT, Radio­

pharmaka, Entwicklung 63-92, 222 -, receptor ligating compounds. SP ECT, Rezeptorligan­

den 87 -, .. recovery" coefficient, definition, calculation, SP ECT,

"Recovery"-KoeJfizient, Definition, Berechnung 289, 290

-, ring like systems, SP ECT, ringformige Systeme 220, 221

-, rotating gamma camera, SPECT, rotierende Gamma­Kamera 213, 214

-, scattered radiation, correction, SP ECT, Streustrahlen­korrektur 219

-, soft ware, SPECT, Software 219,220 -, "Slanthole-Pinhole"-, collimators, SPECT, "Slanthole-

Pinhole"-Kollimatoren 221 -, 99mTc colloids, RES function, SPECT, 99mTc-Kolioide,

RES-Funktion 222 -, technique, SPECT, Technik 176, 197, 212-221 -, 201Tl. regional myocardial perfusion, SPECT, 201Tl,

regionale Myokardperfusion 222 -, tomocamera "Gamma-Diagnost", SPECT, Tomo­

Kamera "Gamma Diagnost" 213, 214 -, usual scanning, advantages, SPECT, normale Szinti­

graphie, Vorteile 213 Spiroperidol, labeling possibilities, Spiroperidol, Markie­

rungsmoglichkeiten 84, 85, 87 spleen, radiation dose, calculation, Milz, Strahlendosis,

Berechnung 136, 138 34S(p,n)34mCI reaction, cyclotron produced, 34mCl,

34 S (p, n) 34mCI_ Reaktion, Zyklotronherstellung, 34mCI 3

82Sr, myocardial perfusion, 82Sr, Myokard, Perfusion 405, 406

steroids, androgen-, estrogen receptor binding, Steroide, Androgen-, Ostrogen-Rezeptor bindende 81

target, definition, preparation. Target, Definition, Vor­bereitung 1

-, design, substrate, optimation, Target, Gestalt, Substrat, Optimierung 12

-, exchange, radiation protection, Target, Austausch, Strahlenschutz 130

targets, solid, liquid, gaseous, physical properties, Targets, solide, jlussige, gasformige, physikalische Eigenschaften 20,21

target technique, beam transport system, Target-Technik, Strahl-Transportsystem 27 -, beryllium, neutron energy spectra, Target-Technik, Beryllium, Neutronen-Energiespektren 122 -, lIC synthesis, Target-Technik, lIC-Synthese 11, 35-39 -, capture of positively charged particles, Target- Tech­nik, Einfang positiv geladener Partikel 12 -, cyclotron, classification, Target- Technik, Zyklotron, Klassijizierung 10, 19 -, -, production of radionuclides, Target-Technik, Zyklotron, Radionuklidherstellung 10, 11

Subject Index 561

-, design, construction, Target-Technik, Gestaltung, Aujbau 17, 18 -, development, nomenclature, Target- Technik, Ent­wicklung, Nomenklatur 1, 2 -, 18p synthesis, Target-Technik, 18 F-Synthese 8, 44-48 -, gas targets, advantages, Target-Technik, Gastargets, Vorteile 11,22 -, heating, calculation, target cooling system, Target­Technik, Wiirmeproduktion, Kuhlsystem 20 -, multiple irradiation set-up, Target-Technik, Einrich­tung zur Vielfachbestrahlung 17 -, multipurpose targets, Target-Technik, Vielzweck­Targets 26 -, 13NH3 synthesis, Target-Technik, 13NH3-Synthese 41,42 -, 14N(p, OC)llC reaction, Target-Technik, 14N(p,oc) llC-Reaktion 11 -, production process, automatisation, Target-Technik, ProduktionsprozejJ, Automatisierung 26 -, radionuclides, Target-Technik, Radionuklide 3 -, 81Rb production system, schema, Target-Technik, 81 Rh, Produktionssystem, Schema 25 -, reactions with charged particles, Target-Technik, Reaktionen mit geladenen Partikeln 12 -, reactor target system, Target-Technik, Reaktor­Targetsystem 4, 5 -, - technique, radiochemistry, Target-Technik, Reak­tortechnik, Radiochemie 5, 6 -, routine production methods, Target-Technik, Routi­nemethoden der Radionuklidherstellung 23, 24 -, scattering effects, Target- Technik, Streustrahlen­efJekte 12 -, schematic view, Target-Technik, Schema 20 -, solid-, liquid-, gastargets, Target-Technik, solide, Fliissigkeits-, Gas-Targets 21, 22 -, target chamber, schematic design, Target-Technik, Targetraum, Schema 28 -, - material, irradiation containers, Target-Technik, Target-Material, Bestrahlungsbehiilter 6, 7 -, - material selection, Target-Technik, Target-Mate­rial, Auswahl 5, 6 -, - periphery, radionuclides, Target-Technik, Target­Peripherie, Radionuklide 16 -, transport system, Heidelberg TRIGA II reactor, Target-Technik, Transportsystem, Heidelberger TRI­GA /l-Reaktor 7, 8

99mTc, HM-PAO, cerebral blood flow, measurement, 99mTc, HM-PAO, zerebrale Blutdurc/iflujJmessung 89

-, marking radionuclide, emission computed tomography, 99mTc, Markierungsnuklid, Emissionstomographie 32, 33

-, radiation protection, 99mTc, Strahlenschutz 131 -, reactor target technique, 99mTc, Reaktor-Target-Tech-

nik 4,5 -, scattered radiation, correction, 99mTc, Streustrahlung,

Korrektur 287, 288 -, special characteristics, production, 99mTc, spezielle

Eigenschaften, Herstellung 9, 10 -, SPECT, advantages, 99mTc, SPECT, Vorteile 175 99mTc chelates, blood brain barrier, SPECT" 99mTc_Che_

late, Blut-Hirnschranke, SPECT 222 - micro spheres, lung, regional blood distribution, PET,

99mTc-Mikrosphiiren, Lunge, regionale Blutverteilung, PET 222

- pertechnetate, brain, tomograms, 99mTc-Pertechnetat, Gehirn, Schichtaufnahmen 176

- pyrophosphate, myocardium, investigation, 99mTc_Pyro_ phosphat, Myokard, Darstellung 182

99mTc_DPTA, brain investigation, 99mTc_DPTA, Gehirn­untersuchung 181

99mTc_HM_PAO, brain, blood flow, oxygen extraction, 99mTc-HM-PAO, Gehirn, BlutfiujJ, Sauerstoffextrak­tion 365, 366

12~e, radiochemical contaminations, 124Te, radiochemi­sche Verunreinigungen 93

12~e(p,2n)1231 reaction, cyclotron produced, 1231, 124Te(p,2n) 123 J-Reaktion, Zyklotronherstellung, 123 J 3,25

testes, radiation dose, calculation, Hoden, Strahlendosis, Berechnung 136, 139

201Tl, myocardial perfusion, SPECT, 201Tl, Myokardper­fusion, SP ECT 222

-, myocardium, investigation, 201TI, Myokard, Darstel­lung 182

-, scan, coronary heart disease, sensitivity, 20ITI, Szintigraphie, koronare Herzerkrankung, Sensitivitiit 419

203Tl(p,3n)20IPb reaction, cyclotron produced, 201Tl, 203TI(p,3n)2o1 Pb-Reaktion, Zyklotronherstellung, 201Tl 3

"Tomographic Gamma Ray Scanner", first longitudinal, of Anger, "Tomographic Gamma Ray Scanner", erster, longitudinaler, Anger 156,167, 174,203

"Tomographic Scanner", germanium detectors, "Tomo­graphic Scanner", Germanium-Detektoren 175

transmission computered tomography, chest, Transmissions­tomographie, Thorax 156,203

- - -, dementia of the aged, Transmissionstomographie, Altersdemenz 385 - -, first tomogram of chest, Transmissionstomo­graphie, erstes Schichtbild, Thorax 156, 203 - -, reconstructive, history, Transmissionstomo­graphie, rekonstruktive, Geschichte 121, 163, 241 - -, see PET, Transmissionstomographie, siehe PET

tryptophan, llC tagged, synthesis, Tryptophan, llC-mar­kiertes, Synthese 72

tuberculosis, PET investigations, Tuberkulose, PET-Unter­suchungen 431

tumor, diagnosis, PET studies, Tumor, Diagnose, PET­Studien 66, 71

-, growing, RNA synthesis, rate, therapy control, Tumor, Wachstum, RNS-Synthese-Rate, Therapie-Kontrolle 90

-, protein metabolism, regional analysis, PET, Tumor, EiweijJumsatz, regionale Erfassung, PET 71

-, research, DNA-, RNA precursors, tagged, Tumor, Forschung, DNS-, RNS-Vorliiufer, markierte 90

-, research, receptor binding steroids, Tumor, Forschung, rezeptorbindende Steroide 81

- induced epilepsy, PET study, Tumorepilepsie, PET-Stu­die 393

tumors, aminoacids, metabolism, Tumoren, Aminosiiuren­stofJwephsel 352

-, bone-, PET diagnosis, Tumoren, Knochen-, PET-Dia­gnostik 435

-, breast, radiopharmaceuticals, radiation exposure, Tu­moren, Mamma, Radiopharmaka, Strahlenbelastung 143

-, cytostatic therapy PET diagnosis, Tumoren, zytostati­sche Therapie, PET-Diagnostik 317

-, intracranial, PET diagnosis, Tumoren, intrakranielle, PET-Diagnostik 395-402

-, liver, PET diagnosis, Tumoren, Leber, PET-Diagno­stik 434

562 Subject Index

tumors, lung, mediastinum, aminoacids, glucose, Tumoren, Lunge, Mediastinum, Aminosiiuren, Glukose 431

-, metastases, PET diagnosis, Tumoren, Metastasen, PET-Diagnostik 435

-, pancreas, PET diagnosis, Tumoren, Pankreas, PET­Diagnostik 431

238U reactor, target technique, 238U-Reaktor, Target-Tech­nik 5

urinary bladder, wall, dose calculation, Harnblase, Wand, Dosisberechnung 136, 137

uterus, radiation dose, calculation, Uterus, Strahlendosis, Berechnung 136, 139

valin, lIC tagged, synthesis, Valin, lIC-markiertes, Syn­these 72

whole body dose, calculation, M1RD concept, Ganzkorper­dosis, Berechnung, MIRD-Konzept 131, 140 - tomography, functional diagnosis, Ganzkorpertomo­graphie, Funktionsdiagnostik 179, 180

Wilson's disease, PET diagnosis, Morbus Wilson, PET­Diagnostik 385

123Xe, decay induced radioiodization, 123 Xe, zerfallsindu­zierte Radioiodierung 49

133Xe, brain, dynamic studies, SPECT, 133 Xe, Gehirn, dynamische Untersuchungen, SPECT 220

-, fission process, reactor, 133 Xe, Spaltproze'p im Reak­tor 5, 33

-, inhalation, cerebral blood flow, calculation, 133 Xe, Inhalation, Hirndurchblutung, Berechnung 191

-, tomography, brain, transitory ischemic attacks, 133 Xe, Tomographie, Gehirn, transitorische ischiimische Attak­ken 192

124Xe(p,2n)I23Cs reaction, cyclotron produced, 1231, 124 Xe( p, 2n) 123CS_ Reaktion, Zyklotronherstellung, 123J 3

68Zn(p,2n)67Ga reaction, cyclotron produced 67Ga, 68Zn(p,2n)67Ga-Reaktion, Zyklotronherstellung, 67Ga 3

Handbuch der medizinischen Radiologie

Encyclopedia of Medical Radiology

Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York London Paris Tokyo

Band 15:

Nuklearmedizin Nuclear Medicine Teill A

Radiopharmaka, Geriitetechnik, Strahlenschutz Radiopharmaceuticals, Instrumentation Technology, Radiation Protection Von/By R Berberich, M. Besnard, B. Braun, Y. Cohen, J. Fitschen, P. Gielow, H.I. Glass, H. Henseler, R Hindel, K.Jordan, D.Junker, K.Kasperek, V.Klement, RA.Krause, M.LOffier, W. J. Lorenz, RMaushart, P.Meyer, P.Oberhausen, RWolf

Redigiert vonlEdited by H. Hundeshagen

1980. 244 Abbildungen in 280 Einzeldarstellungen, 65 Tabellen. xx, 722 Seiten (146 Seiten in Englisch) Gebunden DM 540,-. Subskriptionspreis (gilt bei Abnahme des Gesamtwerkes) Gebunden DM 432,-. ISBN 3-540-08487-8

FUr die Bewertung der klinischen Aussagefahigkeit der Nuklearmedizin bietet dieser Band erstmals eine umfassende methodische Ubersicht Uber die physikalischen, technischen, chemischen und strahlenbiologischen Grundlagen und Voraussetzungen. Das Instrumentarium der Nuklearmedizin wird in seiner Entwicklung bis zum heutigen Stand abgehan­de1t. Strahlenmefitechnik, nuklearmedizinische Geratetechnik, die Herstellung von kiinstlichen Radionukliden mittels Reaktor und Zyklotron, Datenverarbeitung und Dosisberechnungen flir die Diagnostik und Therapie mit diesen Radionukliden bilden neben den Problemen des Strahlenschutzes die Hauptschwer­punkte des Bandes.

Wichtige Kapitel sind weiterhin die Strahlenschutzmefitechnik, bauliche MaBnahmen fUr nuklearmedizinische Untersuchungs­arbeiten, N ormierungsfragen und gesetzliche Bestimmungen.

Handbuch der medizinischen Radiologie

Encyclopedia of Medical Radiology

Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York London Paris Tokyo

Band 15:

Nuklearmedizin Nuclear Medicine Teil2:

Diagnostik, Therapie, K1inische Forschung Diagnosis, Therapy, Clinical Research Von/By K.Anger, D. V.Becker, W.Bessler, A. Bischof-Dela1oye, W. Borner, A. Churchod, B. Dela1oye, H. Emde, U. Feine, W.Finck, M.Friedrich, H.Fritzsche, H.W.Gray, W.RGreig, K.Hennig, RHofer, G.Hor, H.Hundeshagen, E.Kronert, P.Marl.B, RMontz, H.W.Pabst, M.Ramos, F.Ritzl, H.Rosler, K.zum Winkel, F. Wolf, P. Woller, U.Zeidler, E.Zeitler, G.Zita

Redigiert vonlEdited by H. Hundeshagen

1978. 369 Abbildungen in 1366 Einzeldarstellungen, teilweise in Farbe, 146 Tabellen. XXVI, 1156 Seiten (51 Seiten in Englisch). Gebunden DM 780,-Subskriptionspreis (gilt be Abnahme des Gesamtwerkes): Gebunden DM 624,-. ISBN 3-540-08388-X

Inhaltsiibersicht: Him. - Speicheldriisenfunktions- und Lokalisa­tionsdiagnostik mit Radionukliden. - Schilddriise. - Thyroid Gland. - Nuklearmedizinische in vitro-Diagnostik. - Endokrino­logie. - Lunge. - Hamatologie. - Lymphsystem. - Nephrologie und Urologie. - Szintigraphische Untersuchungen von Knochen und Gelenken. - Gastroenterologie. - Die Milz. - Nuklearmedi­zin in Geburtshilfe und Frauenheilkunde.

Bei diesem Band handelt es sich urn den klinischen Teil des Handbuches fUr Nuklearmedizin. In ibm sind die wichtigsten nuklearmedizinischen klinischen Untersuchungsverfahren nach Organsystemen abgehandelt Auch die Therapie mit offenen Radionukliden ist jeweils mitberiicksichtigt. Der Band gibt somit eine Ubersicht tiber die nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie der einzelnen Organe von den Anfangen bis zum jetzi­gen Stand in der Entwicklung der Methode, den Ergebnissen und der Bewertung der Ergebnisse fUr die Klinik wieder.