Pathophysiologie des Metabolischen Syndroms

Prof. Dr. Johannes Klein, Med. Klinik I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck

Hossain P et al. N Engl J Med 2007;356:213-215

Millionen Diabetesfälle 2000 vs. Projektion für 2030, mit projizierten Veränderungen in Prozent

Metabolisches Syndrom als eigenständiges Risiko

MetSyn confers cardiovascular risk beyond that which is associated with its component risk factors

Gami AS et al., J Am Coll Cardiol. 2007;49(4):403-414.

Und das Metabolische Syndrom existiert doch,Ja, es feiert fröhliche Urständ‘ ...

1 Metabolisches Syndrom ist keine Charakterschwäche

2 Fett ist nicht alles, aber ohne Fett ist alles nichts

Hauptthesen:

1 Messerspitze Butter = 1 g Fett, i. e. 9 kcal

Durchschnittlicher Energieumsatz (DEU) pro Tag: 2700 kcal

9 kcal entspricht gerade einmal 0,3 % des DEU

Dies entspricht genau der Gewichtszunahme eines

50 Jahre alten durchschnittlichen Europäers seit seinem 20. LJ

365 x 1 g = 365 g Gewichtszunahme pro Jahr

Nach 30 Jahren: ungefähr 10 – 12 kg Gewichtszunahme

Der Organismus nimmt über eine Periode von 30 Jahren

den Unterschied einer Messerspitze Butter täglich wahr!

Energie-Homöostase gestört

Nahrungsaufnahme = Energieabgabe Nahrungsaufnahme = GU + KA + T

GU = GrundumsatzKA = Körperliche AktivitätT = Thermogenese

HormoneGene

Ghrelin

Regulationsprinzipien der Energiehomöostase

InsulinGlukose

SättigungEndokrine Aktivität

Insulinsensitivität Thermogenese

LeptinNPY

AgRP-

MSH/ACTHCART

+

Neuropeptide/Sympathisches Nervensystem

NPY-/MC4-Rez.-Neuronen

X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727.

Autonom regulierter Stellwert für Energiehomöostase existiert

Weight (kg) Change from Baseline over 2 Years (Mean +/- SEM)

-7.4 kg ± 0.4

-2.3 kg ± 0.5

-3.2 kg ± 0.4

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104 LOCF-10

-8

-6

-4

-2

0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 LOCF

Weeks

We

igh

t ch

an

ge

(K

g)

Placebo

Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg/PLB

ITT, LOCF

Version 1.2

15 June 2005

1 Metabolisches Syndrom ist keine Charakterschwäche1 Metabolisches Syndrom ist keine Charakterschwäche

2 Fett ist nicht alles, aber ohne Fett ist alles nichts

Hauptthesen:

Survival

Individual Protection Against Environment:

Fit for Fight & Flight:

Immune System

Preservation of Species:

Reproduction:

Endocrine System

Energy storage & release:Energy management

Klein, Discovery Medicine 2006

Fit for Fight & Flight

Reproduction

Energy storage & release

Adipose Tissue

ImmuneFunction

Endocrine Function

Energy Management

Klein, Discovery Medicine 2006

Fettgewebe als „Critical link Organ“

Dysfunction:Adiposopathy

Eufunction

Fat C

ell Mass

Hyperplasia/Hypertrophy:

Obesity

Hypoplasia/Hypotrophy:

Lipodystrophy

Fertility

Glucose/Energy Homeostasis

Longevity

Intact Immune System

Diabetes

Cardiovascular Morbidity

Diabetes

Dyslipidaemia

Cancer

Cardioprotection

Dyslipidaemia Hypertonus

Banerji et al 1999

15

10

5

0

0 2 4 6

Intra-abdominal adipose tissue volume (L)

Insu

lin-m

ed

iate

d g

luc

os

e d

isp

os

al(m

g/k

g le

an

bo

dy

ma

ss

/min

)

r= -0.59

Intraabdominelle Fettmasse mit Insulinresistenz korreliert

Bauchumfang unabhängig mit KHK-Risiko assoziiert

(auch nach Korrektur von BMI!)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

<69.8 69.8-<74.2 74.2-<79.2 79.2-<86.3 86.3-<139.7

1.27

2.06 2.31

2.44p for trend = 0.007

Re

lati

ve

ris

k

Rexrode et al 1998

Quintiles of waist circumference (cm)

REGULATORS ADIPOSE FUNCTION

Systems Hormones Insulin Sensitivity Adrenergic Sensitivity

Endocrine Activity

GASTROINTESTINAL HORMONES

Glucose Uptake

Lipogenesis Lipolysis Thermo-genesis

Leptin Adipo-nectin

Others

GIP ↑ ↑ (↓) ↓ (↑) ? ? ? ? GLP-1 ↑ ↑ ↑/↔ ? ? ? ?

Ghrelin ↑/↔ ? ↓/↔ ↔ ? ↓ ?

CARDIAC HORMONES Glucose Uptake

Lipogenesis Lipolysis Thermo-genesis

Leptin Adipo-nectin

Others

Natriuretic Peptides

↔ ? ↑ ↔ ↑ ↔ MCP-1 ↑

RAAS Glucose Uptake

Lipogenesis Lipolysis Thermo-genesis

Leptin Adipo-nectin

Others

Angiotensin II ↔ ↑ ↓/↔/↑ ? ↑ ? PAI-1 ↑ IL-6 ↑ IL-8 ↑

Aldosterone ↓ ? ? ↓ ↑ ? MCP-1 ↑

NEUROPEPTIDES Glucose Uptake

Lipogenesis Lipolysis Thermo-genesis

Leptin Adipo-nectin

Others

-MSH ? ? ↑ ? ↓ ? ?

ACTH ↑/↓ ? ↑/ ↔ ↑ ↓ ? ?

CART ↑ ? ? ↑ ↑ ? ?

CNTF ↔ ? ? ↑ ↓ ? ?

Orexins ? ? ? ? ? ? ?

MCH ? ? ? ? ↑ ? ?

Endocannabinoids ? ↑ ↑ ? ? ? ?

Fettzell-Funktionen

Insulinsensitivität

Membran

P

IRSGlut4

Blood Glukose-Moleküle

Signalkaskade

Insulin

Schutz vor AdipositasVerlängerte Lebenserwartung

GlukoseaufnahmeLipidakkumulation

Zytoplasma

Insulinsignaltransduktion

Diabetes

Fettzell-Funktionen

Insulinsensitivität

Thermogenese

Kälte-exponiert Nach Aufwärmung

Reduktion der Glukoseaufnahme im braunen Fett im PET Scan bei Erwachsenen

Garcia CA et al. Mol Imaging Biol 2005

Yang X et al., OBES RES 2003, 11:1182-1191

Braun-Fett-spezifische Genexpression bei Insulinresistenz reduziert

Molekulare Ziele für die Induktion von Thermogenese

Medikamente/Hormonsysteme, die diese Faktoren regulieren:

• Thiazolidindione (Insulin Sensitizer)

• Metformin

• Endocannabinoid-System

• Leptin

Fettzell-Funktionen

Insulinsensitivität

Thermogenese

Hormonsekretion

Adaptiert von Klein et al.,Trends Endocrinol Metab 2006;17:26-32

Umwelt und Gene: (Neuro-)Humorale Faktoren/Regelkreise

Fettzelle

Adiposopathie

Kritische pathogenetische Elemente

für die Ausbildung des kardiometabolischen Risikos

Metab. Syndrom

und

Kardiovaskuläre Komplikationen

Chronische Glukokortikoidexposition verändert die Fettzellmorphologie

Kontrolle Glukokortikoidbehandlung

Große Adipozyten wirken proinflammatorisch.

Skurk T et al., J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92:1023–1033

Antiinflammatorischer Therapieansatz wirkt anti-diabetisch.

Rother K. N Engl J Med 2007;356:1499-1501Larsen CM et al., N Engl J Med 2007;356:1517-1526

Adipozentrisches Modell kritischer Pathogenese-Elemente

Black Box

Umprogrammierung:

• Lebensstil: Ernährung, Bewegung• Thermoadaptation, Schlaf• Frühkindliche/Fetale Prägung• Kumulative Effekte bei Unschärfe des Regelsystems

Hypertrophie und Hyperplasie Intraabdomineller Fettzellen

Energiehomöostase-Imbalanz

(Afferenz UND Efferenz!)

Adipostat-Störung:Ektopes Fett in Muskel und Leber

+

Adipozentrisches Modell kritischer Pathogenese-Elemente

Black Box

Umprogrammierung:

• Lebensstil: Ernährung, Bewegung• Thermoadaptation, Schlaf• Frühkindliche/Fetale Prägung• Kumulative Effekte bei Unschärfe des Regelsystems

Hypertrophie und Hyperplasie Intraabdomineller Fettzellen

Energiehomöostase-Imbalanz

(Afferenz UND Efferenz!)

Adipostat-Störung:Ektopes Fett in Muskel und Leber

+

Adipozentrisches Modell kritischer Pathogenese-Elemente

Black Box

Umprogrammierung:

• Lebensstil: Ernährung, Bewegung• Thermoadaptation, Schlaf• Frühkindliche/Fetale Prägung• Kumulative Effekte bei Unschärfe des Regelsystems

Adiposopathie

Adipose-Brain

Crosstalk

Entzündung

Kardiovaskuläre Morbidität

Mul

tisys

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-Inte

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(Fre

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äure

n,

Adi

poki

ne,

ekto

pes

Fett)

Insulinresistenz

Sekretions-störung

Dyslipidämie

Hypertonus

Aus diesem Modell abgeleitete Fragen

• Schlüsselmediatoren der Multisystem-Interaktionen und beteiligte molekulare Mechanismen

• Schlüsselfaktoren zur Induktion der Adiposopathie

• Mechanismen der „Adipostat“-Einstellung/ektopen Fettbildung

• Determinanten der differenziellen Fettdepotausbildung

• Faktoren der altersabhängigen Fettmasseregulation