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Transduktion
ErregungsbildungKonduktion Transmission
Struktur und Funktion des peripheren nozizeptiven Systems
Zentrale Verarbeitung
Nicht der äußere Reiz oder die Art der neuronalen Erregung bestimmt die Qualität der Wahrnehmung, sondern die Eigenart oder Spezifität des gereiztenSinnesorgans.
1825: Gesetz der spezifischen Sinnesenergien
Licht
Ton
Vibration
Geruch
Photorezeptor
Haarzelle
Pacini‐Körperchen
Riechzelle
Johannes P. Müller18011858Anatom
In einem Haar finden300 CFasern Platz
1929: Einteilung der afferenten Nervenfasern
• Erstmalige Beschreibung der sehr langsam leitenden C‐Fasern.
• Die Leitungsgeschwindigkeit der primären Afferenz hängt von der Faserdickeund dem Myelinisierungsgrad ab.
Herbert Gasser18881963
Nobelpreis 1944
Joseph Erlanger18741965
Temperaturempfindlichkeit verschiedener TRPKanälevon schmerzhaft kalt bis schmerzhaft heiß
Ajay Dhaka, Veena Viswanath, and Ardem Patapoutian (2006) TRP Ion Channels and Temperature Sensation. Annu Rev Neurosci.29:13561.
199720022003
PatchClampTechnik
Transient Receptor Potential Channels
• IntegratorenkooperativeWirkungverschiedenerSubstanzen
Integration: Keine klassische Unterscheidung von Aktivator und modulator!
inw
ard
curr
ent
20 30 40 50°C
0
1
2
3
10 nM bradykinin
30
34
38
42
-log [bradykinin]-12 -10 -8 -6Th
resh
old
in °
C
adaptiert von Sugiura, 2002, J.Neurophysiol
Temperaturaktiviertbradykininsensitiviert
- Temperaturaktiviert
- Bradykininactiviert
TRPV1 und TRPA1 sind „polymodale“Rezeptormoleküle
TRPA1
SenfölZimtölMentholTHC (Cannabis)AllicinCarvacrol (Oregano)
TränengasAcroleinTNBS
FormalinMethylglyoxalEntzündungsmediatoren4-Hydroxynonenal
NSAIDsMorphinClotrimazolNifedipin2-APB
Kälte?
TRPV1
CapsaicinKampferEthanolAllicin (Knoblauch)ProtonenGadolinium
Morphin2-APB
EicosanoideEntzündungsmediatorenAnandamid
Hitze
Nociceptor modulation
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
K+
V
1R
NaCa
+++
V
1RV
1R
NaCa
+++
NaCa
+++
NaCa
+++
caps H+
...TRP…
AC
DAG IP3
PKC Ca+++ ++ +
ATPcAMP
PKA
PGE 2
EP3
BK
B2
• G-protein coupledreceptors
• Second messengerpathways:
• PKC, PKA and Ca++
• Phosphorylation andsensitization of channelprotiens
Akuter Schmerz• Reizung von Nociceptoren• Sensibilisierung von Nocizeptoren
Chronischer SchmerzPeriphere Neuropathien
(Beispiel: Diabetische Polyneuropathie)Zentralnervöse Reorganisation
(Beispiel: Fibromyalgie? CRPS?)Chronifizierung von Entzündungsschmerzen
(Arthrose, cronische Arthritis)
Neuropathic Pain
Spontaneous Pain• burning pain• shooting pain attacks
Evoked pain:• Hyperalgesia• Allodynia
Zoster neuralgia
mechan.-dyn. Allodyny
pin-prick Hyperalgesy
Häufigste Ursachen:- Diabetes- Zoster- Lumbalgie, Discushernie- Carpaltunnelsyndrom
Neuropathische Schmerzen
neurotrope Virenmetabolisch
mech / entzündlich
Was passiert, wenn afferente Nervenfasern geschädigt werden?
terminal
cell body
spinal cord
receptor molecules
axon
central terminals
Centralneuron
nociceptorunit
tissue
Schedule of a nociceptor
Henry Stewart Talks - 2008
Abnormale afferente C-Fasern
0
10
20
30
40
50Keine oder minimale mech. Erregbarkeit, nicht sensibilisierbarSensitibilisierte CMi Fasern
junge Probanden
N=48
DMschmerzhaft
N=73
DM schmerzlos
N=40
ältereProbanden
N=63
%of
allf
iber
s
DegenerierendeFasern (CM)
Sensibil.CMi Fasern
(3) Hypothese
Patient mit Spontanschmerzen•Doppelspikes•Unidirectionaler Block
Kleggetveit, Namer et al., unpublished,2009
Haut
Spontanaktivität und „unidirectionaler Block“
Hautnervenfaser
„resetting“
Sensibilisierung zentraler Synapsen
• Glutamatrezeptoren – NMDA, AMPA• Co-Transmitter: Neuropeptide, z.B. Substanz P• Ca++ Kanäle an den praesynaptischen
Terminalen
lamina I
V
C-fibre(0.5-2m/s)
Ad-fibre(7-15m/s)
Tractusspinothalamicus
VMpo
Gyrus cingulifrontal
lobe
Mediale Schmerz Dimension
dorsolat.Funikulus
Schmerzhemm-system
PAGAmygdala...
Maihoefner, C:2004
SI
SIIinsula
Laterale Schmerz Dimension
lesion
Absteigende schmerzhemmende Bahnsysteme und ihre Transmitter
Zerebraler Kortex
Thalamus
Mittelhirn
Pons/Medulla
Rückenmark
Raphé-Kerne
Locus coeruleusFormatio reticularis
HypothalamusPAG
β-Endorphin
EnkephalinDynorphin
Noradrenalin
Serotonin
Ist chronischer Schmerz eine Krankheit?
Gibt es eine gemeinsame Pathophysiologie verschiedener Schmerzerkrankungen, wenn sie chronisch werden?
Hinweise aus Brain-Imaging:Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk(resting state networks – fMRI)Abschwächung der deszendierenden Hemmung und Verstärkung der deszendierenden FacilitierungAssymetrie der thalamischen ErregungVerschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevantencortikalen Arealen
• Aber: Alle diese Befunde sind nicht einfach zu deuten
Schmerzreduktion korreliert mit Rückgang der Reorganisation
PRI (MPQ)
corti
cal r
eorg
anis
atio
n 1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 1
2
3
4 5
67 8
9
0 10 20 30 40 50 60-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
10
cortical reorganisation pre and after therapy versus pain (MPQ)
Δ McGill versus Δ reorganisation: r = 0.82; p < 0.05
= initial measurement1
= follow up2
Neurology, 2003Neurology, 2004
C.Maihöfner