Patienten-Management nach Lung · PDF fileChronische Diarrhoe nach LTx > 4 Wochen, 3x/die BB, E´lyte, CMV-PCR, Eosinophilie, Hyperthyreose, HIV, Gastrodudenoskopie mit tiefen Biopsien

Klinikum GroßhadernKlinikum Großhadern

Medizinische Klinik und Poliklinik I

Schwerpunkt Pneumologie

Patienten-Management nach gLungentransplantation

Claus Neurohr

Schön Klinik Berchtesgadener Landg16. März 2011

Lungentransplantation München

MLTG 1991 2010 441 T l t tiMLTG 1991-2010: 441 Transplantationen

50DLTXSLTX40

50

SLTX40

30

Anz

ahl

20

30

A

10

20

10

Jahr der Transplantation Huppmann P, MLTG 2010

1991 19951993 19991997 2003 20052001 2007 200901.01.-11.11.

2010

Indikationen zur Lungen-Tx - München

Sonstige Sonstige13%9%

EAA 3%

A1AT 5%A1AT

13%

12%CF

29%Sarkoidose

4%

A1AT 5%A1AT

IPF29%

EAA 4%41%

COPD35%

COPDPAH 9%

41% COPD12%IPF

17%

Single Lung Double Lung

LAM 5%

Munich Lung Transplant Group

Single Lung Double Lung

Überlebensraten nach LTX - MLTG

Legende

1991-1996: n=45

1996-2000: n=85

en

1,0

0 8 2000-2005: n=126

2006-2009: n=136

. Übe

rlebe 0,8

0,6

Kum

0,4

0,2

p=0.005

20,0015,0010,005,000,00

0,0

Huppmann P, MLTG 2010

Jahre nach Transplantation

Normaler Verlauf nach LTx

Transplantation

I t i t tiIntensivstation

Chirurgische Normalstation

AnschlussheilbehandlungAnschlussheilbehandlung

Pneumologische NachbetreuungPneumologische Nachbetreuung

Triple-Immunsuppression nach LTx

KortikosteroidKortikosteroid

Prednisolon

+Calcineurin-Inhibitor

C l i A

Zellprolif.-Inhibitor

A thi i- Cyclosporin A

- Tacrolimus

- Azathioprin

- Mycophenolat Mofetil (FK 506)

y p(MMF)

Immunsuppression nach LTxVorteile für Tacrolimus und MMF ?

1,0

T li / MMF 203

Vorteile für Tacrolimus und MMF ?

0,8Tacrolimus/ MMF: n=203

Cyclosporin/ Azathioprin: n=52

en (%

)

0,6

Übe

rlebe

0,4

0,2

0,0 p=0.001

12,5010,007,505,002,500,00Jahre nach LTX MLTG 2007

Standards – ImmunsuppressionSta da ds u supp ess o

• PrednisolonPrednisolon• 500 – 1000 mg intraoperativ

• 3 x 125 mg / 24 h

1 /k KG fü 7 d• 1 mg/kg KG für 7 d

• Reduktion auf 0,3 mg/kg KG über 7 d, g g

• Reduktion auf Erhaltungsdosis über 3 Monate

0,15 mg/kg KG

L. Frey - Anaesthesiologische Intensivstation H2, Neurohr et al. Transpl Int 2009

Standards ImmunsuppressionStandards – Immunsuppression

T li (FK506 P f®)• Tacrolimus (FK506, Prograf®)

• 0,025 mg/kg KG/die kontinuierlich i.v., g g

• orale Tagesdosis = i.v. Tagesdosis x 4

• Gabe in 2 Einzeldosen p.o.

• Ziel(tal)spiegelZiel(tal)spiegel

• < 1 Jahr ca. 12 - 15 ng/ml

• > 1 Jahr ca. 9 - 12 ng/ml


Standards ImmunsuppressionStandards – Immunsuppression

M h l t M f til (MMF C llC t®)• Mycophenolat Mofetil (MMF, CellCept®)

• 2 x 1 g/die i.v. ab 1. post op. Tagg p p g

• orale Dosis = i.v. Dosis

• Gabe in 2 Einzeldosen

• Standarddosis: 2 x 1 g MMF/ die p.o.

(Ziel(tal)spiegel: 1,5 – 4 mg/l)


Standards - Infektionsprophylaxep p y

• Meronem 3 x 1 g/die bis 4. Tag post-op.• Meronem 3 x 1 g/die bis 4. Tag post-op.• Meronem 3 x 1 g/die bis 4. Tag post-op.• Meronem 3 x 1 g/die bis 4. Tag post-op.• Meronem 3 x 1 g/die bis 4. Tag post-op.• Meronem 3 x 1 g/die bis 4. Tag post-op.• Meronem 3 x 1 g/die bis 4. Tag post-op.g g p pg g p pg g p pg g p pg g p p

• HSV-Propyhlaxe

g g p p

• HSV-Propyhlaxe

g g p p

• HSV-Propyhlaxe

• Aciclovir 4 x 200 mg/die für 3 Monate• Aciclovir 4 x 200 mg/die für 3 Monate

• Pneumocystis jirovecii-Prophylaxe

• Aciclovir 4 x 200 mg/die für 3 Monate

• Pneumocystis jirovecii-ProphylaxePneumocystis jirovecii Prophylaxe

• Mo + Do: Cotrim forte ® 1-0-1 p.o. dauerhaft

Pneumocystis jirovecii Prophylaxe

• Mo + Do: Cotrim forte ® 1-0-1 p.o. dauerhaft

• CMV-Prophylaxe

• KEINE ! aber wöchentlich CMV-PCR• KEINE ! aber wöchentlich CMV-PCR

prä-emptive Therapie


Standardmedikation nach LTx

• Triple-Immunsuppression

• Prednisolon 5 – 10 mg/die

• Tacrolimus nach SpiegelTacrolimus nach Spiegel

• MMF 2 x 1 g/ die

• Pneumocystis jirovecii-Prophylaxe

• Mo + Do: Cotrim forte ® Mo + Do: Cotrim forte

• Osteoporoseprophylaxe/ -therapie

• Vitamin D + Calcium + ggf. Alendronsäure

• ProtonenpumpenhemmerProtonenpumpenhemmer

Routinenachsorge nach Lungen-TxUntersuchung post LTX 1-3 Monate 3-12 Monate > 12 Monate

Bronchoskopie+BAL+TBB 1x 1x 1x/Jahr

Drug-Monitoring 1x/Woche 1x/1-2Wochen 1x/2Wochen

CMV-PCR 1–2x/Woche 1x/1-2Wochen 1x/1-3Monate

Routinelabor:Niere/Leber/BB 1x/Woche 1x/1-2Wochen 1x/Monat

Lungenfunktion 1x/Woche 1x/2 4Wochen 1x/1 3Monate

6-min.-Gehstrecke 1x 1x 1x/Jahr

Lungenfunktion 1x/Woche 1x/2-4Wochen 1x/1-3Monatetgl. 1x FEV1-Selbstmessung (AM-1)

6 min. Gehstrecke 1x 1x 1x/JahrErgospirometrie 1x 1x 1x/JahrRöntgen-Thorax 1x/Monat 1x/3Monate 1x/6-12Monate

Vent./Perf. Szinti 1x 1x/JahrK h di ht 1 /J h

Thorax-CT (HR) 1x nach klinischer Indikation

Knochendichte 1x/JahrDermatologe 1x/Jahr

Todesursachen nach LTx100%

60%

80%

40%

60%

20%

0%0 - 30 dys 31 dys - 1 yr 1 to 3 yrs > 3 - 5 yrs

Bronchiolitis Acute-rejection MalignancyCMV Infection, other Graft failureCardiovascular Technical Other

ISHLT Registry 2007

Probleme, Probleme …

• FEV1-Abfall

• Aspergillus- / Pseudomonas-Nachweis

• CMV-PCR positivCMV PCR positiv

• Pneumocystis jir.-Prophylaxe

• Diarrhoe

ff• Niereninsuffizienz

FEV1-Abfall

asymptomatisch und symptomatisch und/odery p

∆FEV1<20% BEST- FEV1

y p

∆FEV1>20% BEST- FEV1

BB, CRP, Procalcitonin,CMV-PCR, Blutkultur,

SputumRöntgen-Thorax

Med.-Spiegel

Bronchoskopie

BAL TBBCT-Thorax

Kontrolle in 3 WochenCT-gesteuerte Punktion

Thorakoskopie

FEV1-Abfall / Hypoxämie-Differentialdiagnose

• PneumonieDiagnose durch

• akute Abstoßung

• Anastomosenstenose

Diagnose durch

BronchoskopieAnastomosenstenose

• Pulmonalarterienstenose

• Bronchiolitis obliterans Syndrom

• Asthma bronchialeAsthma bronchiale

• Single LTX bei COPD

• Rezidiv der Grunderkrankung

• Lungenembolie / PneumothoraxLungenembolie / Pneumothorax …

Infektionen nach LTx

>60% Pseudomonas species

Klebsiella pneumoniaeBakterien(43 63%)

Staphylococcus aureus(43 - 63%)

CMV

HSV EBV RSV

Viren(23 - 31%) HSV, EBV, RSV

Aspergillus species

(23 - 31%)

Pilze Aspergillus species

Candida species

Pilze(10 - 14%)

Pneumocystis jiroveciAndere

Alexander, Transpl Infect Dis 2001

Nocardien, Mykobakterien(4 - 10%)

Pneumonie nach Lungen-Tx

• Mikrobiologische Diagnostik ggf. incl. Bronchoskopie + BAL

Kalkulierte Primärtherapie (i.v.):

Piperacillin + BLI (od. Ceftazidim od. Carbapenem)

plus Ciprofloxacinplus Ciprofloxacin

cave: Erythromycin (FK506- u. Cy-A– Spiegel )

cave: Aminoglykoside (Niere !)

FK506 reduzieren

MMF pausierenggf.

MMF pausieren

Manifestation der Aspergillen-Inf. nach LTx

• Atemwegskolonisation: 20 - 26 %

asymptomatisch aber: => u.U. Progress

Therapie empfohlen ! Therapie empfohlen !

• Isolierte Tracheobronchitis: 4 – 8 %Isolierte Tracheobronchitis: 4 8 %

Anastomosen-Komplikationen

interventionelle und medik. Therapie indiziert

• Invasive pulmonale Aspergillose: 5 – 12 %

Mortalität 50 – 60 %

Mehrad et al. , CHEST 2001

Mortalität 50 60 %

Therapie der Aspergillen-Inf. nach LTx

Pilzinfektionen• Atemwegskolonisation: - Itrakonazol p.o.

p p g

Atemwegskolonisation: Itrakonazol p.o.

- Vorikonazol p.o.

• Anastomoseninfektion:

• Itrakonazol p o + Amphothericin B 2x10 mg p i• Itrakonazol p.o. + Amphothericin B 2x10 mg p.i

• Invasive Infektion:

• Vorikonazol i.v. od. Caspofungin i.v.

e t + Ampho B p i oder i• evt. + Ampho B p.i. oder i.v.

cave: Azol-Derivate erhöhen die Spiegel von FK-506 und Cy-A

Weigt et al. AJT 2009

Pseudomonas Kolonisation

Keine Kolonisation1.0

n=8 (38 %)

ben 0.8

Übe

rleb

0.6

Kolonisation n=13 (62 %)(Pseudomonas spp.)kum

. 0.4

0 20.2

0

Monate post LTX0 20 40 60 80 100 120

MLTG 2003

Kolonisation mit Ps. spp. : Colistin 2x1 Mio IE p.i.


• Pneumonie Diagnose durch



Diagnose durch








Abstoßung – Histologische Nomenklatur ISHLT

• Akute Abstoßung: Grad A0 - A4

• perivaskuläre mononukleäre Zellinfiltration

• Lymphozytäre Bronchiolitis: Grad B0 - B2Lymphozytäre Bronchiolitis: Grad B0 B2

• peribronchioläre mononukleäre Zellinfiltration

A2 B1

C K i id I f ti d R j ti “ !Stewart et al. JHLT 2007

Cave: Koinzidenz von „Infection and Rejection“ !

Akute Abstoßung nach LTX• Klinik

– Temp , Infiltrate, PaO2 , FEV1

• Diagnose

p , , 2 , 1

– TBB (5 repräsentative Biopsien)– Thorakoskopische Lungenbiopsie

• Therapie– 500mg Methylprednisolon für 3 Tage500mg Methylprednisolon für 3 Tage– Konversion: CyA FK506, ALG, Daclizumab Kontroll-Bronchoskopie nach 4 – 6 Wochen Kontroll Bronchoskopie nach 4 6 Wochen bei negativer Histologie: Indikationsstellung nach Klinik ! A2 immer behandeln, A1 nach Klinik B2 nach Ausschluss Infektion + Klinik => ggf. Therapie

Akute Abstoßungen A 2: Überleben nach LTx

Neurohr et al. Transpl Int 2009


• Pneumonie Diagnose durch



Diagnose durch








Anastomosenstenose - Bronchialsystem

weibl., 28 J, DLTx

• ca. 18% post LTx Anastomosenstenosen

• bei unklarer aerodynamischer Relevanz oder im Verlauf

• Lungenszintigraphie mit Quantifizierung

Anastomosenstenose - Pulmonalarterie

• Diagnostik: CT-Angio oder

Lungenszintigraphie mit

QuantifizierungQuantifizierung

männl 63 J SLTx li 16 mm Ballon• männl., 63 J, SLTx li., 16 mm Ballon


• Pneumonie


• AnastomosenstenoseAnastomosenstenose







Bronchiolitis obliterans (BO)

- ungeklärte Pathogenese

- irreversible Obstruktion der Bronchiolen

- histologische Diagnose Grad C0 – C1( h i i !!!)(schwierig !!!)

„collagenous scar narrowing the lumen of bronchioles“

progr. FEV1-Verlust und respiratorische Insuffizienz

„ g g

p g 1 p

- Bronchiolitis Obliterans Syndrom (BOS) -

Stewart et al. JHLT 2007

y ( )

Klinische ManifestationBronchiolitis obliterans Syndrom (BOS)

Progredienter FEV1-Verlust

Obstruktive Ventilationsstörung

Limitierender Faktor für Langzeitüberleben

BOS 0 FEV 81 90 % BEST FEV1

BOS 0 FEV1 > 90 % von BEST- FEV1

BOS 1 FEV1 66 – 80 % von BEST- FEV1

BOS 0-p FEV1 81 – 90 % von BEST- FEV1

BOS 3 FEV 50 % BEST FEV1

BOS 2 FEV1 51 – 65 % von BEST- FEV11

Estenne et al., JHLT 2002

BOS 3 FEV1 50 % von BEST- FEV1

Definition von BEST- FEV1:1

Mittelwert aus den beiden besten FEV1-Werten nach

LTX im Abstand von mindestens 3 Wochen

Definition von BOS-Beginn:

Vorher Ausschluss: k t Ab t• akute Abstossung

• Infektion• Bronchusstenose• Überwässerung …

Estenne et al., JHLT 2002

g

BOS: Limitierender Faktor für LangzeitüberlebenOS t e e de a to ü a g e tübe ebe


Behandlungsoptionen bei BOSg p

• Wechsel der Immunsuppression innerhalb

th ti h Kl C A FK 506therapeutischer Klassen: CyA FK 506

• Verstärkung/ Umstellung der Immunsuppression

Sirolimus Daclizumab

I h l ti C l i A• Inhalatives Cyclosporin A

• Einsatz von Azithromycin

Therapiealternativen Tacrolimus und Sirolimus ?

• Tacrolimus vs CyA: akute AbstoßungTacrolimus vs CyA: akute Abstoßung• Tacrolimus + Sirolimus vs CyA + Sirolimus: BOS

• Aber:

Hachem et al. JHLT 2007

59% Sirolimus-Therapieabbrüche !

Randomisierte, kontrollierte Multicenter Studie n=180

Tacrolimus + Azathioprin vs Tacrolimus + Sirolimus

Keine signifikanten Unterschiede für

● Akute Abstoßung ● BOS-freies Überleben ● GesamtüberlebenBhorade S et al, AJRCCM 2010

Inhalatives Cyclosporin-A Propylenglycol Aerosol

ans

1 0

Verbessertes BOS-freies Überleben !?s

Obl

itera

ysis

1.0

0.8 Cyclosporine

onch

iolit

iset

ric A

naly

0 4

0.6

ee o

f Bro

Spi

rom

e Placebo

0.2

0.4

P = 0 01

urvi

val F

ron

Years after Transplantation

0.00 1 2 3

P = 0.01

No. at Risk

Cyclosporine 28 28 27 23 18 13 11

Su Years after Transplantation

Placebo 30 29 20 16 14 7 6

Iacono AT, et al., N Engl J Med 2006

Konzept: Liposomales CsA-Aerosol

Liposom

CSA

Pari Pharma GmbH, Munich, Germany

Behandlungsoptionen bei BOS

AzithromycinAzithromycin

• Makrolidantibiotikum (Zithromax ®)• direkte antibakteriellen Wirkung und erreger-g g

unabhängige antiinflammatorische Effekte

• ca. 35% Ansprechrate ca. 14% FEV1-Anstieg• BAL Neutrophilie > 20% Ansprechen wahrscheinlich

Verleden et al. Eur Respir J 2008

• retrospektive Analyse von 178 Patientenretrospektive Analyse von 178 Patienten

• n=78 mit Azithromycin vs n=100 ohne Azithromycin

Jain R. et al. JHLT 2010

Azihromycin-Prophylaxey p y• verbessertes BOS-freies Überleben und FEV1

k i i ifik t U t hi d fü• kein signifikanter Unterschied für

Gesamtüberleben und Akute Abstoßungen

Vos R. et al. ERJ 2010

Zytomegalie-Virus (CMV)

• häufigste virale Infektion nach LTx (38 – 75%)

• Häufigkeitsgipfel 2. – 4. Monat post LTx

• Klinische Verläufe• Klinische Verläufe

„banaler Virus-Infekt“ CMV-Pneumonie

Höchstes Risiko:

S E fä / S S d Sero-neg.-Empfänger/ Sero-pos.-Spender

nach Lungen-Tx:g

Prädisposition für Aspergillen-Infektion

frühe/rezidiv. CMV-Infektion: BOS-Risiko

Prä-emptive CMV-Therapie• CMV-DNA-Nachweis i. Blut Risiko für CMV-Pneumonie

• CMV-DNA-Nachweis i. Blut Risiko für CMV-Pneumonie

• CMV-DNA-Nachweis i. Blut Risiko für CMV-Pneumonie Risiko für BOS geht CMV-Pneumonie ca. 3 Wochen voraus Risiko für BOS geht CMV-Pneumonie ca. 3 Wochen voraus Risiko für BOS geht CMV-Pneumonie ca. 3 Wochen voraus

• Verzicht auf CMV-Prophylaxe

prä-emptive Therapie bei positivem DNA-Nachweis

• Verzicht auf CMV-Prophylaxe

prä-emptive Therapie bei positivem DNA-Nachweisp p p p Ganciclovir (i.v. 2 x 5 mg/kg) oder Valganciclovir (p.o. 2 x 900 mg) bis PCR negativ

p p p p Ganciclovir (i.v. 2 x 5 mg/kg) oder Valganciclovir (p.o. 2 x 900 mg)g (p g)

dann Valganciclovir (p.o. 2 x 450 mg) für 3 Monate

g (p g)

dann Valganciclovir (p.o. 2 x 450 mg) für 3 Monate schweren Verläufe: schweren Verläufe:

Hyperimmungobulin (Cytotect) Foscarnet oder Cidofovir Foscarnet oder Cidofovir Resistenz-Bestimmung

Pneumozystis-Prophylaxe

Pneumozystis jiroveci (ehem. carinii) Pneumonie

Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol p.o. 2x/Woche

Pneumozystis-Prophylaxe

• Risiko-Stratifizierung mit Lymphozytensubpopulation

T-Helferzellen < 200/µl

Pneumozystis-Prophylaxe empfohlen

Chronische Diarrhoe nach LTx> 4 Wochen, 3x/die

BB, E´lyte, CMV-PCR, Eosinophilie, Hyperthyreose, HIV, …

Gastrodudenoskopie mit tiefen Biopsien Stuhlkultur/ StuhlmikroskopieClostridien + Toxine,

CMV, Cryptosporidien …

Gastrodudenoskopie mit tiefen Biopsien (M. Whipple, Sprue)

Koloskopie mit Stufenbiopsien (Hi t l i / Mik bi l i ) C , C yp ospo d e(Histologie/ Mikrobiologie)

H At t t it L tH2-Atemtest mit LactoseAntitransglutaminase- + Antiendomysium-AK

Elastase im StuhlH2-Atemtest mit Lactulose/ Glucose

5-Hydroxyindolessigsäure i. 24h-Urin48 h Fastentest, …

nach T. Pusl, Med. Klinik II, LMU - Grosshadern

Chronische Diarrhoe nach LTx - Rolle von MMF ? -


Chronische Diarrhoe nach LTx - Therapie

• „ wait and see „ Spontanheilung ca. 60%• Spezifische Therapie 50% deutliche BesserungSpezifische Therapie 50% deutliche Besserung

• MMF Einnahme mit MahlzeitMMF Einnahme mit Mahlzeit Verteilung auf 3 - 4 Dosen/die

Dosisreduktion Austausch: Austausch:

Mycophenolatmofetil (CellCept®) 1 g

Mycophenolatnatrium (Myfortic®) 720 mg

Davies et al. Nephrol Dial Transplant 2007

Chronische Niereninsuffizienz nach LTx

Hauptursache: Calcineurin-Inhibitor basierte Immunsuppression

- Tacrolimus, Cyclosporin -


Chronische Niereninsuffizienz nach LTx

Nephrologische Diagnostik: Abdomensono Krea-Clearance Ca, P, iPHT, …

h l i h Th i spez. nephrologische Therapie

Therapie von: Therapie von: art. Hypertonie renale Anämie renale Anämie D.M. HLP

Chron. Niereninsuffizienz - Tacrolimus-Reduktion

• in Abhängigkeit von Graft-Funktion und -Alter

Tacrolimus + MMF


Tacrolimus + MMF


Tacrolimus + MMF


Tacrolimus + MMF• Tacrolimus + MMF> 6 ng/ml 1,5-4 mg/l

• Tacrolimus + MMF> 6 ng/ml 1,5-4 mg/l



• Tacrolimus + Sirolimus 6-12 ng/ml 4–10 ng/l = ca. 15 ng/ml



• Sirolimus + MMF8-12 ng/ml 1 5-4 mg/l

• Sirolimus + MMF8-12 ng/ml 1 5-4 mg/l8-12 ng/ml 1,5-4 mg/l8-12 ng/ml 1,5-4 mg/l

• Cave: Sirolimus-induzierte• Pneumonitis• Wundheilungsstörungen

Grötzner et al. JHLT 2004, Grötzner et al. Transplantation 2006

vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !… vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

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