Pharmakologische Beeinflussung von Hauttransplantaten

Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 221, S. 517--524 (1954).

Aus dem Institut fiir Medizin und Biologie der Deutschen Akademie der Wissensehaften zu Berlin (Direktor: Prof. W. FRI:EDRICH),

Abt. Pharmakologie, und aus dem Institut fiir Pharmakologie und Toxikologie der ttumboldt-Universit/~t zu Berlin (Direktor: Prof. F. JU~G).

Pharmakologische Beeinflussung yon Hauttransplantaten.

]I. Mitteilung.

Von PETER SCH2[FER,

Mit 4 Textabbfldungen.

(Eingegangen am 30. September 1953.)

Ein Versuch, die Einhei lung yon Homot ransp lan ta ten der H a u t durch Behandlung mit den Ant ihis taminen Avfl, Th ian tan und Soventol giinstig zu beeinflussen, war an lV[~usen erfolglos geblieben. Er schloB jedoch die MSglichkeit n icht aus, un ter modifizierten Bedingungen eine gfinstige Wirkung au f die Homot ransp lan ta t ion zu erzielen.

Inzwischen haben BILLI~GHAM, KaOHN U. ]V[EDAWAR das Zugrundegehen yon Homotransplantaten der Haut am Kaninchen durch intramuskul~re Darreichung yon Cortison-Acetat erheblich verz6gern kSnnen. Die lokale Behandlung allein fiihrte nur zu einer m~Bigen VerzSgerung des Transplantatstodes. Die Autoren erkl~ren die Wirkung der generalisierten Cortisonbehandlung haupts~chlich mit einer D~mpfung der immunbiologisehcn Abwehrvorgange. Fiir die geringe Wirkung einer lokalen Behandlung erw~gen sie u.a. einen Antihistaminmechanismus. Damit stiitzcn sie unsere Absieht, das bei den lokalen Antigen-AntikSrper-Rcaktionen mitspielende Histamin durch Behandlung mit Antihistaminen unsch/idlich zu machen und so die Einheilchance fiir Homotransplantate zu verbessern.

Im Gegensatz dazu hat K~KE (1) das Schicksal yon Mflzhomotransplantaten dutch Vorbehandlung der Milz-Spendertiere mit Histamin beeinflussen wollen. Diese Versuchsanordnung geht davon aus, dab das Verhalten der Gef~lle fiir das Einheilen oder Nichteinheilen yon ttomotransplantaten entseheidend sein soll. Histamin soll die Gef~fle often halten. Ich cntnehmc der histologischen Beschrei- bung, daI3 die mit Histamin vorbehandelten Milztransplantate unter den Zeichen einer Gef~l]stSrung und Pulpakatabiose zugrunde gehen. Die Histaminvorbehand- lung demonstriert demnaeh einen Teil jener Stiirungen, die wir durch Behandlung mit Antihistaminen verhindern wollten.

Ich habe nun an Ra~ten als widerstandsfahigeren und ffir Transplan- ta t ionsversuche geeigneteren Tieren die Wirkung yon Rodismin ( : N'- Benzyl-N' -phenyl-N, N-di~thyl~thylendiamin) und Na-Salicylat au f die Einhei lung yon homoplast isch frei verpflanzten Hau t l appen gepriift. Rodismin (Deutsche Hydr ierwerke Rodieben) soll weniger toxisch sein als das ihm verwandte Ant ih is tamin Antergan (mi t 2 Methyl- s tar t ~ thy l - gruppen), was bei der yon mir angewandten hohen Dosis wiinschenswert

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war. Die Be ha nd lung wurde d iesmal fiber l~ngere Zeit for t laufend, m i t m6gl ichs t hohen Dosen durchgeff ihrt . D a jede der Subs tanzen das Transp lan ta t ionse rgeb- nis gfinst ig beeinfluBte,wurden sie auch gleichzei t ig an- gewandt .

Methodik.

1. Operation. 950mm 2 groBe Bauehhautlappen (Cutislappen nach KRAVSE) wurden zwisehen gleiehgeschlechtlichen, nicht verwandten Tieren ausgetauscht. Die Transplantate wurden so eingen~ht, dab die Haare im Falle der Einheilung gegen den Strieh wuchsen. Ein Transplantat galt als eingeheilt, wenn mindestens 20% der AusgangsgrSBe, also 200 mm 2,

an naeh 60 Tagen Haarwuehs gegen den Strieh zeigten. Der Zustand der Transplantate ist 60 Tage nach der Operation beziiglieh der Einheilung end- giiltig, t?ber technische Einzel- heiten und quantitative Aus- wertung siehe SCribER (1), (2). Ferner wurde das Verhalten der Transplantate w~hrend der kri- tisehen Einheilphase (urn den 10.--12. Tag nach der Operation und spi~ter) laufend fotografiseh protokolliert. Bis zum 10. (12.} Tag nach der Operation sehfitzte ein St~rkeverband die Trans-

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. . . . . . . . plantate gegen ~uflere Einwir-

. . . . . . ~ ~ kungen. - - Bauehhautlappen yon 100--130 g sehweren Rat- ten sind diinner als 800/~. Da- mit war die auch fiir die erfolg- reiche Homotransplantation der Haut unumg~ngliche Mitbe- dingung erftillt [,,kritische Ver- pfianzungsdicke", SC~)iF~R (2), (3)].

Pharmakologische Beeinflussung von ttauttransplantaten. 519

2. Applikation. Rodismin wurde 4--5real t~glich subcutan injiziert. Die Be- handlung dauerte 6 Tage, und zwar fox Versuehsreihe I vom 1 . ~ . Tag, fox l~eihe I I vom 3.--9. Tag und fOx Reihe I I I vom 6.--12. Tag nach der Operation.

Na-Salicylat wurde intraperitoneal t/~glich um 7, 12 und 17 Uhr in Dosen yon je 10,0 mg vom 3.--15. Tag nach der Operation injiziert.

Die kombinierte Behandlung fiihrte den Tieren etwa die gleichen Dosen in gleieher Verteilung und fox die gleiche Dauer wie in den einfachen Behandlungs- schemen zu. Die Behandlung begann mit beiden Substanzen am 1. Tag, mit der Operation. Rodismin wurde 6, Na.Salicylat l0 Tage lang gegeben.

Aus der Tab. 1 ist zu ersehen, welehe relativen Dosen die Tiere der verschiedenen Versuchsreihen im lV[ittel erhalten haben. Die Mortalitiit ist w/thrend und nach der Behandlung in allen Reihen hoch. Die kombi- niert behandelten Tiere starben zu 24% an Verblutung aus der Stich- wunde (Injektion) oder aus einer Bil~wunde. Die Gesamtmortal i t~t von 51% enth~lt also den Anteil yon 24%, der nicht auf einer allgemeinen Giftwirkung, sondern auf einer speziellen Komplikat ion im Blutstillungs- mechanismus beruht. Rodismin bzw. Na-Salieylat aUein zeigten diese Wirkung nicht.

Ergebnis.

Kriterieu fiir die Wirkung unserer Behandlungsmal~nahmen waren der Transplantats tod und die Dauereinheilung.

I. Qualitative Beschreibung des Transplantatstodes.

Hauthomotransplantate , die unter den obigen Bedingungen, aber ohne besondere Behandlung verpflanzt werden, heilen in einem sehr hohen Prozentsatz nicht ein. Sie kSnnen auf drei charakteristische Weisen zugrunde gehen.

1. Die akute Totalnekrose eines Transplantates l~uft in 2- -3 Tagen ab. GewShnlich beginnt sie am 8. und 9. Tag nach der Operation und ist am 10.--11. Tag beendet. Zuerst zeigen die Transplantate eine Verf/£rbung mit Nuancen yon gelb fiber braun, rot bis blaurot. Sie sind verquollen und yon pastSser Resistenz. Dann verschorft der Haut lappen rasch und tief- greifend. Er wird pergamentartig, trocken und hart. Die schon begonnene Demarkat ion und Unterminierung des Lappens durch regenerierendes Epithel von der Wirtshaut her ffihrt jetzt zur AbstoBung des mumifi- zierten Transplantates. Diesen Verlauf zeigt Abb. 1 a - -c .

2. Der subchrouische geschwiirige Zer/all li~uft in 4~-5 Tagen ab. Die initiale Verquellung t r i t t etwa am 10. Tage auf. Sie ist nicht von drasti- schen Verf/~rbungen begleitet. Die Transplantate sind lediglich blasser als die normale Hau t und in wechselndem Grade verschuppt. Wiihrend der nun folgenden regressiven Ver/~nderungen bleibt das Transplantat lest mit dem Transplantatsbet t verbunden. Es wird kleiner und fester

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(Schrumpfung). Seine Farbe ist bl~ulich-wei], ein Farbton, der durch den Wucherungszustand der Epitheldecke und dutch die mit der Schrump-

lung verbundene Verdichtung des Coriums bedingt sein muB. Die Schrumpfung schreitet fort, und schliel]lich treten Erosionen auf, die sich zu Geschwfiren ausweiten. Vgl. hierzu Abb. 2 a--e.

3. Der chronische geschwiirige Zer/all dauert 6--12 Tage und beginnt auch am 10.--12. Tag naclq der Operation. Es kommt ebenfalls zur festen Verbindung des Trans- plantates mit seiner Unterlage. Es stellen sich verzSgert die gleichen Erscheinungen wie beim subchronischen Untergang ein. Vor dem Auftreten der Geschwfire kSnnen die Haare des geschrumpften Trans- plantates schon nachzuwachsen be- gonnen haben. Sie kSnnen leicht mit einem oberfl/~chlichen epithe- lialen SchorfabgelSst werden. Dann liegt das bl/~ulich-weil~e, junge Epithel obenauf. Diese drei Dege- nerationsformen findet man bei unbeeinfluI]ten und pharmakolo- gisch beeinfluItten Transplantaten in gleicher Weise. Unterschiede be- stehen aber in der Verteilung der Degenerationsformen auf die verschiedenen Versuchsreihen. Bei den behandelten Transplantaten kann ein geschw/iriger Zerfall noch 28 bis 35 Tage nach der Operation ein gut eingeheiltes Transplantat zer- stSren. Eine solche Sp/~tsch/~digung zeigt Abb. 4a--c. Andererseits gibt es auch einen akuten geschwfiri-

A b b . 1. A k u t e T o t a l n e k r o s e : a = 8, b ~= 10, gen Zerfall. Innerhalb der ver- c = 12 T a g e n a c h d e r O p e r a t i o n . schieden schnell eintretenden ge-

schw/irigen Untergangsformen stellen die subchronischen und chronischen deutliche H/~ufigkeitsmaxima dar.

Pharmakologische Beeinflussung yon Hauttransplantaten. 521

II. Quantitative Beschreibung des Transplantatsunterganges. 1. Tab. 2 (Spalte I - - I I I ) zeigt die zahlenmi~BigeVerteilung der akuten

und chronischen Untergangsformen in den verschiedenen Versuchsreihen. Die subchronischen und chronischen Ver/~nderungen wurden zu einer Gruppe zusammengefal~t, weil die l~bergangsformen nicht exakt zuge-

ordnet werden kSnnen. Als Aus- druck fiir die Zusammensetzung einer Versuchsreihe an chronischen und akuten Untergangsformen habe ich den Quotienten

Anzahl der subchron, u. chron. Untergi~nge Anzahl der akuten Totalnekrosen

gebildet. Die l~odisminbehandlung vom 3.--9. Tag (II) und vom 6. bis 12.Tag (III), besonders aber die Dar- reichung yon Na- Salicylat bewirken eine Zunahme der chronischen

Abb. 2. Subchronischer geschwiiriger Zerfall : a = 8, b = 1 0 , c ~ 13, d = 15, e = 17 T a g e n a e h der Operation.

Arch. exper. Path . u. Pharmakol . , Bd. 221. 3 6

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Untergangsformen; ebenso wirkt die ~ ~ . ~ kombinierte Behandlung.

I 2. Ein anderer quan*itativer Gesishts- punkt liegt den Spalten IV bis X in Tab. 2 zugrunde. Sie zeigen die Anzahl der am

[ i [ ~ [ 8., 9., . . . Tag nach der Operation voll ausgebildeten Totalnekrosen (Stadium der Verschorfung bzw. des Pergament-

~ I ~ ~ I lappens). Bemerkenswert ist die Ver- zSgerung des Nekroseeintritts unter

~ ~' ~ ~ Rodismin-Behandlung vom 1.--6. Tag und bei der kombinierten Behandlung,

,~ :¢ s .¢ die ebenfalls Rodismin wghrend des 1. bis 6. Tages nach der Operation zuffihrt. Auffaliend und schwer erkl~rbar ist die

" Hgufigkeitsverteilung unter der Rodis- min-Behandlung vom 3.--9. Tag, da sie

I ~ ~ ] ~ kein Maximum zeigt. Die Rodismin- Behandlung vom 6.--12. Tag nach der

i ~ . , i ~ Operation bringt auch noch eine geringe Verz6gerung des Nekroseeintritts. - - An Hand dieser Tabelle ist es mSglich, nach

~- ~ <~ ~ ~ Art der Toxizit~tsbestimmungen die ~ ~ ~ ~ ~ Versuchsreihen durch denjenigen Zeit-

punkt zu charakterisieren, an dem 50°/O der akut sterbenden Transplantate das eben schon ausgebildete Nekrosestadium

<~ ~ ~ - ~ ~ o zeigen. Dieser kritische Termin ist in Spalte X I der Tab. 2 angegeben.

Die Charakterisierung des Behand- lungseffektes geschieht am besten dutch die ch'ei MSglichkeiten gemeinsam, weft

~ ~ ~ ~ ~ jede dieser quanti tat iven Urteile etwas anderes aussagt. So sind z. B. die Trans- plantate der Rodisminreihen I I und I I I

. . . . . . am 11. Tag zu 50% in gleicher Weise [ [ [ : ~ [ ~ eindeutig nekrotisch, die Hiiufigkeits- • ~ ~ : go ~ verteilung auf die Tage n~

** ~ ~ ~= ~ ration aber ist verschieden.

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nach der Ope-

III. Dauereinheilung.

Als dauernd eingeheilt galt ein Trans- plantar, wenn 20% seiner Ausgangsgr6Be

Pharmakologiscim Beeinflussung yon Hauttransplantaten. 523

mi t seinell ursprf ingl ichen Merkmalen Epi the ldecke , H a u t d i c k e und Haa rwuchs a m 60. Tage nach der Opera t ion e rha l t en war. Die E r f ah rung h a t gelehrt , 4a[~ der H a a r w u c h s al le in ein b r auchba re s S y m p t o m ffir

die Einhe i lung ist (Abb. 3).

Auf eine detaillierte Beurteilung vieler und auch wesentlicher Lebens- funktionen des Transplantates habe ich absichtlich verzichtet. Das entspricht den vorliegenden experimentellen Be- diirfnissen. Ieh m6chte im Mlgemeinen davon abraten, die Einheilsymptomatik durch unsicher zu beurteilende Merk- rome zu vergr61~ern. Vergleiche jedoch B I L L I N G H A M , K R O H N U. M E D A W A R sowie KNAKE ( 2 ) : Unser Kriterium ist eine praktische LSsung. Es leistet fiir die Beurteihmg einer Dauereinheilung an

A b b . 3. Abb . 4.

A b b . 3. E i n u n t e r R o d i s n l i n * b , ~ - ~ a l i c y l a t - B e h a n d l u n g e i n g e h c i l t e s T r a n s p l a n t a t m i t H a a r w u c h s g e g e u d e n S t r i c h : a = 8, b ~ 12, c ~ 20 T a g e n a c h d e r O p c r a t i o n .

A b b . 4. Sp/i, t s c h i t d i g u n g : a -- 28, b ~ 32 T a g e n a c h d e r O p e r a t i o n .

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524 P. SCIt~_FER: Pharmakologische Beeinflussung von Hauttransplantaten.

Hauttransplantaten mehr als die histologische Untersuehung und erlaubt eine quantitative Auswertung.

Die Beobachtung, dal~ eine Rodismin-Behandlung und eine Na-Sali- cylat-Behandlung den akuten Nekrosetod yon Homotransplantaten deutlich verzSgern bzw. ihn in chronische Untergangsformen abwandeln, veranlaBte mich, die beiden Mittel gleichzeitig zu geben. Diese Behand- lung hatte einen sicheren, gfinstigen Effekt auf die Dauereinheilung yon Hauttransplantaten, die zwischen heterozygoten gleichgeschlechtlichen Tieren ausgetauscht worden sind. In Tab. 1 wurden die Einheilquoten der behandelten Tiere untereinander und mit der Einheilquote der unbehandelten Tiere verglichen. Die gleichzeitige Darreichung yon Rodismin und Na-Salicylat hat eine statistisch sichere Abweichung um 30% yon den unbehandelten Tieren ergeben. Die statistische Berechnung wurde nach KOLLER durchgefiihrt.

I V. Nebenbe/und.

Die kombinierte Behandlung mit Na-Salicylat und Rodismin be- wirkte eine Blutungsneigung, tier ein erheblicher Tell der Versuchstiere zum Opfer fiel (Verblutungstod nach Injektion). Dieses Ph~nomen wird zur Zeit genau untersucht und kann ffir die Hypothese, nach welcher die Gef~Be primer das Schicksal yon Homotransplantaten bestimmen sollen [KNAKE(2)], von entscheidender Bedeutung sein.

Zusammenfassung. Rodismin und Na-Salicylat allein bewirken eine Abwaudlung der

Untergangsformen yon Hauthomotransplantaten und eine Verz5gerung ihres endgfiltigen Unterganges. Die korabinierte Darreichung beider Sub- stanzen ffihrt darfiber hinaus zu einer statistisch sicheren Verbesserung der Dauereinheilung yon 6~o auf 350/o der F~lle.

Literatur. BILLINGHAM, R. E., P. L. KROHN and P. B. MEDAWAR: Brit. Med. J. l, 1157

(1951); 2, 1049 (1951). - - KIRCHnEIM, J.-H., u. P. SC~)IFER: Arch. exper. Path. u. Pharmakol. 215, 256 (1951). - - •OLLER, S.: Graphische Tafeln zur Beurteilung statistischer Z~hlen, Leipzig 1943. - - KNAKE, E.: (1) Z. Naturforsch. 8b, 324 (1953) - - (2) 8b, 298 (1953). --MORGAN, I. A. : Surg. etc. 30, 506 (1951). - - SCH:4FER, P.: (1) Virchows Arch. 317, 484 (1949). - - (2) Dtsch. Gesundheitswesen 7, 490 (1952). - - (3) Virchows Arch. 320, 397 (1951).

Dr. Dr. PETER SCH)~FER, Berlin-Bueh, Deutsche Akademie der Wissenschaften, Inst. f. Med. u. Biol.

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