Pharmakotherapie des Diabetes mellitus Typ 2

SS 2010

Diabetes mellitus

Typ 1(juvenil)

absoluter Insulinmangel infolge Zerstörung pankreatischer B-Zellen

Katabole Stoffwechsellage, autoimmune PathogeneseEndstadium: Ketoazidose

Typ 2(adoleszent)

Insulinresistenz und gestörte Insulinsekretion der B-Zellen

Ursachen nicht vollständig geklärt, altersassoziiert, genetische Prädisposition, Adipositas

Folgen: Langfristig schwere Schädigung von Blutgefäßen und Nerven-system

-12 0-6

0

25

75

50

100

Years from Diagnosis

Bet

a-Z

ellfu

nktio

n [%

]

-10 -2 -14-6 -10-2

IGT postpranialeHyper-glyämie

Type2DiabetesPhase1

Type2DiabetesPhase 2

Type2DiabetesPhase 3

UKPDS 16, 1995

Insulinotrope Maßnahmen

Insulinotrope Maßnahmen + andere Wirkprinzipien

Insulin

?

Minuten0 906030

Glukose i.v.

1. Phase 2. Phase

Nicht-Diabetiker

Minuten0 906030

2. Phase

Typ2-DiabetikerInsu

linse

kret

ion

Insulinstarre

Glukoneogenese Insulinresistenz

Typ 2 Diabetes

K+

SUR

Ca2+

Repaglinide-Bindungsstelle

ATP-Bindungsstelle

Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle

KATP-Kanal

Sulfonylharnstoffe: Wirkungsmechanismus

Insulin Sekretion

Glut-2

Glukose Glukose-6-P

Glykolyse

ATP/ADP

K+

ATP

Depolarisation

Ca2+Ca2+

Insulinspeicher

β-Zelle

Sulfonylharnstoffe

R1-SO2-NH-C-NH-R2

O

-CH2-CH2-CH2-CH3 Tolbutamid

Cl

OCH3

CO-NH-(CH2)2- Glibenclamid

N-CONHCH2CH2

H3C

H5C2O

CH3 Glimepirid

Wirkungsweise: A: Depolarisation → InsulinfreisetzungB: GluakonsekretionC: Potenzierung der Insulinwirkung

Hauptrisiko Hypoglykämie

Sulfonylharnstoffe: Indikation

Primäre Monotherapie bei Typ-2 Diabetes • nicht ausreichend eingestellter Stoffwechsel (HbA1c > 7%) trotz

Ernährungs- und Bewegungstherapie • Normalgewicht (BMI <25-27 kg/m2)

Sulfonylharnstoffe: Nebenwirkungen

• Hypoglykämien

• GI Beschwerden (1-3%)– Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht

• Hämatologische Reaktionen (≤ 0.1%)– Leuko-, Thrombozytopenien, Agranulozytosen

• Dermatologische Reaktionen (≤ 0.1%)– Pruritus, Erythema nodosum, Erythema multiforme

• Antabus Syndrom (Disulfiram-Syndrom)

• Gewichtszunahme

Nataglinide

Repaglinide

t0,5 tmax Metabolismus

1 h 45-60 min

Elimination

Leber 70-80% Niere

1 h 45 min Leber 98% Galle

N

O

O

Cl

H

S

OO

NH

O

CH3

NH

N

H

NH

O

O

O

OH

Nataglinide Repaglinide Glibenklamid

Glibenklamid

OHO

N

O

D-Phenylalanin

10 h 50% Niere50% Galle

4 h Leber

Glinide: Indikation

Primäre Monotherapie bei Typ-2 Diabetes • nicht ausreichend eingestellter Stoffwechsel (HbA1c > 7%) trotz

Ernährungs- und Bewegungstherapie • Normalgewicht (BMI <25-27 kg/m2)

Glinide: Nebenwirkugen

� weniger Hypoglykämien� Gewichtszunahme

Fettgewebe

Aufnahme von FFS und Speicherung als TG

Energiespeicher (beta-Oxidation)

Endogenes Organ mit hoher sekretorischer Kapazität

LeptinTumornekrosisfaktor alpha (TNFα)Interleukin 6 (IL-6)Plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI1)Heparin-bindender Wachstumsfaktor (HB-EGF)Adiponektin....

-

peripheres und viscerales Fett haben unterschiedliche Funktionen

Abdominelles und Hüft/Oberschenkel-Fett haben unterschiedliche Funktionen

Insulinstarre

Glukoneogenese Insulinresistenz

Typ 2 Diabetes

Insulin

Kern

Glut4

Glukose

Signaltransduktion

Glukose

Insulin -Resistenz

Weitere InsulineffekteAufnahme von:AminosäurenFettsäurenMg2+

K+

GlykogensyntheseLipidsyntheseProteinsyntheseGlukoneogenese

Insulinresistenz

Hypothese zur Genese der Insulinresistenz

TZDs/PPARγγγγGewichtsreduktionNegative Energiebilanz

TNFαLeptinIL6FFS

Leber

großzellig, weiß

kleinzellig, braun

Skelettmuskel

Adiponectin

Adipocytokine

Insulinrezeptor-SignaltransduktionEntzündungsreaktionen

Insulinresistenz

Positive EnergiebilanzGenetische DispositionBewegungsmangelVerminderte Mitochondrienaktivität

Thiazolidindione - “Glitazone”

• Substanzen

• Wirkmechanismus– Aktivierung des Transkriptionsfaktors

PPARγ

Troglitazon

H3C

HO

O

O

OS

NH

CH3

CH3

CH3

O

Pioglitazon

OO

SNH

Et

N

O

Rosiglitazon

O

OO

SNH

NN

CH3

Glitazone

5’

PPARγγγγ

PPRE

3’Gen

L

L GlitazonRXR

RA

Kernmembran

Peroxisome proliferator-activated receptor gamma PPARγ

mRNA Protein

GlukosestoffwechselAdipogenese

Zytokine

PPARγγγγ

Freie Fettsäuren ↓↓↓↓TNF-αααα ↓↓↓↓

Resistin ↓↓↓↓

Glitazonwirkung

Insulin-sensitivität ↑↑↑↑

Glukoseaufnahme ↑↑↑↑Glukoseaufnahme ↑↑↑↑Glukoseproduktion ↓↓↓↓

L Glitazon

Verabreichung

Dosierung

Einnahmefrequenz

Pioglitazon Rosiglitazon

oral oral

30-45 mg 2-8 mg

1x 1-2x

99%Plasma-eiweißbindung

t 0,5 5,5hrs 3.6hrs

t max

NW

Elimination 55% biliär45% renal

55% biliär45% renal

99%

GewichtszunahmeÖdeme

Infektion der oberen Atemwege(Gewichtszunahme)

2-4hrs 1,3hrs(nüchtern) 3.5(postprandial)

Insulinstarre

Glukoneogenese Insulinresistenz

Typ 2 Diabetes

Biguanid(e)

Metformin

Biguanidine

METFORMIN

Mittel 1. Wahl bei Typ-2 Diabetes mit Übergewicht

Keine direkte insulinsekretionssteigernde Wirkung an B-Zellen; ↓ Blutzucker nur bei Diabetikern nicht Stoffwechselgesunden↓ Insulinresistenz → wirkt nur wenn Insulin vorhanden, keine Hypoglykämie

Keine Gewichtszunahme

↓ Glukoseabgabe der Leber (Hemmung der Glukoneogenese )

Hemmung der gastrointestinalen Glukoseresorption

↓ VLDL-Triglyceride ↑ HDL-Cholesterin bei Diabetikern, adipösen Nicht-Diabetikern (antithrombotisch)

Biguanidine

Kann alleine oder mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin gegeben werden

Langsam und vollständige Resorption nach oraler Gabe • 50-60% BV• keine Biotransformation/Metabolisierung• unverändert renal ausgeschieden (CAVE Nierenfunktionsstörungen!)• mittlere Plasma HWZ 1,5 – 4,5 h • keine Plasma-Eiweißbindung

Dosierung einschleichend: 3x täglich mit Mahlzeit (500-1000 mg)

METFORMIN

Biguanidine

Nebenwirkungen– GI Beschwerden (5-20%, transient)

Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Durchfall– Selten megaloblastäre Anämie (Hemmung Vit B12 Resorption)– Lactatazidose (selten, aber in >30% letal, Kontrastmittelinteraktion)

Kontraindikationen– Diabetes Typ-1, diabetisches Koma– schwere Niereninsuffizienz– Lebererkrankungen – Alkoholismus– Schwangerschaft– Kardiopulmonale Insuffizienz– Gewebsanoxie– Ketoazidotische Stoffwechsellage

Risiko einer Lactazidose:

Metformin: ≤ 0.08/1000 PatientenjahrePhenformin: 0.6 / 1000 Patientenjahre

Praktisch alle Fälle einer Lactazidose unter Metformin durch Nichtbeachtung von Kontraindikationen , vor allem Niereninsuffizienz mit exzessiver Akkumulation des Wirkstoffes (beim Gesunden HWZ 2 - 5 h; Exkretion unmetabolisiert zu > 90% renal, keine Plasmaproteinbindung)(Bailey 1993)

Hemmt als Pseudotetrasaccharid enterale α-Glukosidasen. Dadurch verzögerte Absorption vieler Kohlehydrate

αααα-Glukosidase-Hemmstoffe

Wirkungsweise:

Flatulenz (20-30%)Diarrhoe (3%)Hypoglykämie-Risiko gering

Nebenwirkungen:

OH

CH2OH

HO

OH

NH

O

CH3

OH

OH

O

O

OH

OH

O

CH2OH

O

OH

OH

OH

CH2OH

Acarbose

1. Insulinstarre

2. Glukoneogenese 3. Insulinresistenz

SulfonylharnstoffeRepaglinideNataglinide

Typ 2 Diabetes

GlitazoneMetforminGlitazone

Metformin?

5. ResorptionsverzögerungAcarbose

Zeit (min)

IR-I

nsul

in (

mU

/l) nmol/l

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

Verringerter Inkretineffekt beiPatienten mit Typ-2-Diabetes

Kontrollprobanden(n=8)

Patienten mit Typ-2-Diabetes (n=14)

Zeit (min)

IR-I

nsul

in (

mU

/l) nmol/l

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

80

60

40

20

0

18060 1200

Orale Glukosegabe i.v. Glukoseinfusion

Normaler Inkretineffekt Verringerter Inkretineffekt

IR = immunreaktivNauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366

Inkretine

Verstärkung der Glukose-induzierten InsulinsekretionKeine Wirkung bei Normoglykämie/keine Hypoglykämie-Gef ahrHemmung der Magenentleerung, Appetit, Nahrungsaufnahme

Aktories et al. 10. Auflage Abb 27.3

Typ-2 Diabetes/Inkretinanaloga

Inkretine

Nahrungsaufnahme

Gastrointestinaltrakt

Inkretin-aktivität

GLP-1(7-36)amidund GIP(1-42)

Modifiziert nach Baggio & Drucker Gastroenterology: Vol. 132, 2007

AlaHis AlaAlaGlu GluGly GlyThr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Gln Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg amid

10 157 20 25 30 3536

Glukagon-like peptide-1 (GLP-1)

Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)

Struktur

Exenatide (Byetta®)

Modifiziert nach Drucker&Nauck, Lancet: Vol. 368, 2006

ProAla ProGly ProSer SerGluSer SerProVal ArgLysLys Ala TrpAlaGlyLeu Ser Tyr Leu Gln GluGlyHis AlaGlu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Phe Ile Gly amid

AlaHis AlaAlaGlu GluGly GlyThr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Gln Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg amid

10 157 20 25 30 35 36

Glukagon-like peptide-1 (GLP-1)

Exenatide

Leu

Proteolytische Inaktivierung (DDP-4)

Typ-2 Diabetes/Inkretinanaloga

Zusatzmedikation wenn Metformin und/oder Sulfonylharnstoffe nicht ausreichend wirksam sind bei Patienten mit Typ 2-Diabetes

Verabreichung s.c. (Pen) 2-mal täglich innerhalb von 60 min vor einer HauptmahlzeitBeginn mit 2x5µg nach 1 Monat 2x10µg

Renale Elimination, HWZ ca. 2,4 h, vorsichtige Dosiseskalation bei mäßiger bis starker Niereninsuffizienz (CLcr< 30-50 ml/min)

Indikationen, Pharmakokinetik

Exenatide

Gastrointestinale Symptome - Übelkeit (40 - 50 %)- Erbrechen (10-15 %)

- Durchfall (10-15%)

- verminderter Appetit

Kopfschmerzen (10%)

Reaktionen an der Injektionstelle (5%)

Hypoglykämien in Kombination mit Sulfonylharnstoffen

Antikörperbildung (44 %, 6% mit hohem Titer, 3 % mit Wirkverlust)

Exenatide (Byetta®)Sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 10 %)

Exenatide

Liraglutid, ein humanes GLP-1 Analogonzur einmal täglichen Gabe

7

36

9

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Humanes GLP-1

T½=1,5–2,1 min

Enzymatischer Abbaudurch DPP-4

• Langsame Absorption aus derSubcutis

• Resistent gegenüber dem Abbaudurch DPP-4

• Lange Plasma-HWZ (T½=13 h)

97% Homologie zu humanem GLP-1; verbesserte PK: Albuminbindung durch

Acylierung; Heptamerbildung

C-16 Fettsäure(Palmitoyls.)

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Arg

7 9

36

Liraglutid

Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94

Prozentsatz der Patientenmit erhöhten Antikörpern

Liraglutid10

20

40

60

80

100

Exenatid + Metformin2

43%

8,6%

Liraglutid: größere Homologie zum humanenGLP-1, weniger Antikörperbildung

97% Aminosäuren-Homologie zu

humanem GLP-1

53% Aminosäuren-Homologie zu

humanem GLP-1

Es gab infolge der Liragluti-dantikörper keine Ab-

schwächung der Wirkung

Studiendauer: Liraglutid: 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen.1LEAD1,2,3,4,5 Metaanalyse der Antikörperbildung; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092

Humanes GLP-1

Liraglutid

Exenatid

Liraglutid (Victoza) Wirkungsmechanismus • gentechnisch hergestelltes GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie

von 97% zum humanen GLP-1• bindet an den GLP-1-Rezeptor • wird nicht durch DPP-4 abgebaut

Dosierung• 1x täglich, subkutan Injektion, unabhängig von den Mahlzeiten, in

Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm

Nebenwirkungen • besonders zu Beginn der Behandlung: Übelkeit und Durchfall, Erbrechen,

Verstopfung, abdominale Schmerzen und Dyspepsie. • Kopfschmerzen und Nasopharyngitis waren ebenfalls häufig.

Vorteile:weniger antigen als Exenatidelängere Halbwertzeit (1mal täglich) bessere Verträglichkeit

Wirkungsmechanismus: Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) Hemmstoffe

GLP-1(7-36)amidGIP(1-42)

Nahrungsaufnahme

Gastrointestinaltrakt

DPP-4DPP-4

GLP-1 (9-36)amid

Und GIP (3-42)

Inkretin-aktivität

DPP-4

Inhibitor

DPP-4

Inhibitor

Ala HisAla Ala GluGlu GlyGly ThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGlnLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArgamid

1015 72025303536

Modifiziert nach Baggio & Drucker Gastroenterology: Vol. 132, 2007

Gliptine

ArzneistoffSitagliptin (Januvia®)

IndikationDiabetes mellitus Typ II

Gliptine

BewertungNeues Wirkprinzip

Vildagliptin

Sitagliptin

Vildagliptin (Galvus®) Saxagliptin

Zusatzmedikation, wenn Metformin, Sulfonylharnstoff oder PPARgammaAgonisten und Diät nicht ausreichend wirksam sind bei Patienten (> 18 Jahre) mit Typ 2-Diabetes

Verabreichung p.o. 1 x 100 mg unabhängig von den Mahlzeiten

80% renale Elimination, HWZ ca. 12,4 h, bei leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30-50 ml/min) keine Dosisanpassungbei höhergradiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen

Indikationen, Pharmakokinetik

Sitagliptin

Typ-2 Diabetes

Modifiziert nach N Engl J Med. 2007 May 24;356(21):2219-20

Medikation Art der Einnahme Jahr der Einführung oder FDA Zulassung

Effektivität als Monotherapie, gemessen als Reduktion der Konzentration an

glykosyliertem Hämoglobin

Insulin Parenteral 1921 ≥ 2.5

Inhaliertes Insulin Pulmonal 2006 1.5

Sulfonylharnstoff Oral 1946 1.5

Biguanide Oral 1957

Metformin Oral 1995 1.5

Alpha-Glycosidase Inhibitoren Oral 1995 0.5-0.8

Thiazolidine Oral 0.8-1.0

Troglitazon Oral 1997

Rosiglitazon Oral 1999

Pioglitazon Oral 1999

Glinide Oral 1997 1.0-1.5

GLP-Analoga Parenteral 2005 0.6

Amylin-Analoga Parenteral 2005 0.6

DPP-IV Inhibitoren Oral 2006 0.5-0.9

SGLT2-InhibitorenInhibitoren des Subtyp 2 der sodium-glucose transpor ter Proteins (SGLT2)

SGLT2-InhibitorenInhibitoren des Subtyp 2 der sodium-glucose transpor ter Proteins (SGLT2)

Theoretical safety concerns aboutincreased glucosuria by SGLT2 inhibtiondo not appear to be relevant as patientswith familial renal glucosuria by an inherited defective form of SGLT2 havenormal kidney function, are nothypoglycemic and have no pathologycaused by the transporter defect.

remogliflozin

Ansatzpunkte der oralen Antidiabetika

Fettgewebe

↓ Lipolyse↓ Freie fettsäuren

Glitazone

Pankreas

↑ Insulin

SulfonylharnstoffeGlinide

Inkretinmimetika

↑Glukoseaufnahme↑ Glukoseverwertung

MetforminGlitazone

Muskulatur

↓ Glukoneogenese

MetforminGlitazone

Leber

↓ KH Digestion

αααα-GlukosidaseInhibitorenMetformin

Darm

Ziel:Normoglykämie

SGLT2-Inhibitoren