Pharmazeutische Packmittel - ECV · ECV · Editio Cantor Verlag im Internet unter Satz: Reemers Publishing Services GmbH, Krefeld Druck: Druckerei & Verlag Steinmeier GmbH & Co. KG,

Pharmazeutische PackmittelPrimär-/Sekundärpackmittel · Qualität · Regulatorische Anforderungen

2., überarbeitete und erweiterte Auflage

Fritz R. Rimkus, Frank Stieneker (Hrsg.)

Unter Mitarbeit von O. Berger, B. Bosch, A. Breunig, L. Fosse, H. Haindl, H. Höwer-Fritzen, H. Kofler, M. Kresse, H. Mock, A. Nabers, K. Rüger, J. Pachniewski, F. R. Rimkus, M. Schäfers, A. Schaller, H.-G. Schindler, B. Schulda, P. Seidl, T. Stern, F. Stieneker, C. Strubl, F. Tolkmitt, K. Welzhofer, M. W. Wesch

Editio Cantor Verlag Aulendorf

Rimkus-Stieneker_2017.indb 3 13.07.2017 10:47:21

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ISBN 978-3-87193-439-1

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Inhalt 5

Vorwort zur 2. Auflage ..... 11

1 Regulatorische Anforderungen an PrimärpackmittelM. Kresse ..... 131.1 Einleitung ..... 13

1.1.1 Geschichte der Arzneimittelgesetzgebung ..... 151.1.2 Arzneimittelzulassung ..... 161.1.3 Voraussetzungen zur Zulassung ..... 16

1.2 Gesetzliche Anforderungen ..... 171.2.1 USA ..... 171.2.2 Europa ..... 221.2.3 Gesetzgebungsverfahren in Europa ..... 24

1.3 Kindergesicherte Verpackungen ..... 291.4 International Council for Harmonisation (ICH) ..... 31

1.4.1 Common Technical Document ..... 311.4.2 CTD-Anforderungen zur Verpackung des Arzneimittels ..... 31

1.5 Umsetzung der gesetzlichen Vorgaben ..... 321.5.1 Arzneibücher ..... 331.5.2 Leitfäden ..... 37

1.6 Fazit ..... 45

2 GMP- und reinraumgerechte Verpackungen – Verpackung als Kontaminationsrisiko

C. Strubl ..... 482.1 Verpackungen – eine oft vernachlässigte Qualitätskomponente ..... 482.2 Verpackungsfunktionen in der GMP- und Reinraumprozesskette ..... 492.3 Risikoanalyse Verpackung ..... 50

2.3.1 Rohstoff-Risiken ..... 512.3.2 Prozess-Risiken ..... 512.3.3 Logistik-Risiken ..... 522.3.4 Produkt-Risiken ..... 52

2.4 GMP-gerechte Reinraumverpackung als Lösung für Kontaminationsrisiken ..... 52

2.5 GMP-Kultur als Lernprozess ..... 56

Inhalt


6 Inhalt

2.6 Paradigmenwechsel Verpackung: Vom Kostenartikel zur Qualitätsdeterminante ..... 58

2.7 Fazit ..... 58

3 Primärpackmittel3.1 Behältnisse aus Hüttenglas, L. Fosse, B. Schulda ..... 62

3.1.1 Zusammenfassung ..... 623.1.2 Pharmazeutisches Hüttenglas ..... 623.1.3 Die Produkte ..... 663.1.4 Lyophilisation ..... 673.1.5 Silikonisierung ..... 673.1.6 Die Fertigungslinie ..... 683.1.7 Reinheitsaspekte ..... 733.1.8 Qualitätsmanagement ..... 743.1.9 GMP: The Good Manufacturing Practices ..... 823.1.10 Nachhaltigkeit ..... 823.1.11 Die Pharmakopöen ..... 823.1.12 Wichtige Regelwerke und Normen ..... 853.1.13 Fazit ..... 86

3.2 Behältnisse aus Röhrenglas, A. Breunig ..... 883.2.1 Zusammenfassung ..... 883.2.2 Röhrenglas versus Hüttenglas ..... 883.2.3 Röhrenglas – Herstellung des Ausgangsmaterials ..... 903.2.4 Herstellungstechniken für Behältnisse aus Röhrenglas ..... 933.2.5 Glas-Delaminierung ..... 1023.2.6 Bulk-/Steril-Konzepte ..... 1033.2.7 Arzneibuchanforderungen ..... 1103.2.8 Normen ..... 1123.2.9 Qualitätsmanagement (QM)/Gute Herstellungspraxis (GMP) ..... 1143.2.10 Fazit ..... 117

3.3 Folien aus Kunststoff und Kunststoffverbunden, K. Welzhofer ..... 1173.3.1 Einleitung ..... 1173.3.2 Herstellung von Pharmafolien (Monofolien) ..... 1193.3.3 Herstellung von Barrierefolien ..... 1233.3.4 Konfektionieren ..... 1273.3.5 Inline-Mess- und Regelsysteme zur Qualitätssicherung ..... 1283.3.6 Folieneigenschaften und Prüfmethoden ..... 1313.3.7 Folientypen ..... 1353.3.8 Aktuelle Folienentwicklungen ..... 138

3.4 Folien aus Aluminium und Aluminiumverbunden, A. Nabers ..... 1403.4.1 Aluminium in der Verpackungsindustrie ..... 1403.4.2 Herstellverfahren und Produkte (ohne Veredelung von

Aluminiumfolien) ..... 1403.4.3 Bauxit – Rohstoff zur Aluminiumgewinnung ..... 141


Inhalt 7

3.4.4 Tonerdegewinnung ..... 1423.4.5 Erzeugung von Primäraluminium (Hüttenaluminium) ..... 1443.4.6 Verfahren zur Herstellung von Aluminium-Bändern ..... 1463.4.7 Anwendungsgebiete von dünnen Bändern und Folien aus

Aluminium in der Verpackung von Arzneimitteln ..... 1563.4.8 Prüfungen und Prüfverfahren an Aluminiumfolien ..... 160

3.5 Packmittel aus Elastomeren, H. Kofler, M. Schäfers ..... 1643.5.1 Elastomere für pharmazeutische Anwendungen ..... 1643.5.2 Anforderungen der pharmazeutischen Industrie an

Primärpackmittel aus Elastomeren ..... 1653.5.3 Elastomerformulierungen und ihre möglichen

Anwendungsgebiete ..... 1703.5.4 Herstellung primärer Packmittel aus Elastomeren ..... 1733.5.5 Silikonisierung zur Verbesserung der Gleitfähigkeit ..... 1793.5.6 Fluorierte Copolymere als chemische Barriere ..... 1803.5.7 Vorbereitung von Packmittelkomponenten zur Sterilisierung

(„Ready to Sterilize“) ..... 1823.5.8 Gebrauchsfertige Packmittelkomponenten für die pharma-

zeutische Abfüllung („Ready to Use“) ..... 1843.6 Spritzgussteile aus Kunststoff, T. Stern ..... 187

3.6.1 Das Spritzgussverfahren ..... 1883.6.2 Der Spritzgussprozess ..... 1923.6.3 Werkzeuge und Maschinen ..... 1953.6.4 Typische Fehler und deren Bewertung,

Fehlerbewertungslisten ..... 1973.7 Hohlblaskörper aus Kunststoff, A. Schaller ..... 204

3.7.1 Herstellung im Extrusionsblasverfahren ..... 2043.7.2 Begriffe ..... 2053.7.3 Rohstoffe ..... 2063.7.4 Das Extrusionsblasverfahren ..... 2093.7.5 Coextrusionsblasverfahren ..... 2133.7.6 Typische Fehler/Fehlererkennung ..... 2143.7.7 Fehlerbewertung ..... 2163.7.8 Sterilisation ..... 216

4 Sekundär- und Tertiärpackmittel4.1 Faltschachteln und Packungsbeilagen, B. Bosch ..... 218

4.1.1 Einleitung ..... 2184.1.2 Allgemeine Anforderungen an die Herstellung ..... 2234.1.3 Herstellung von Faltschachteln ..... 2294.1.4 Herstellung von Packungsbeilagen ..... 2504.1.5 Herstellung von Kombiprodukten ..... 2634.1.6 Qualitätsprüfung und Freigabe ..... 265

4.2 Etiketten, H. Mock, P. Seidl ..... 2704.2.1 Einführung ..... 270


8 Inhalt

4.2.2 Gesetzliche Regelungen ..... 2704.2.3 GMP ..... 2714.2.4 Der Produktionsprozess im Überblick ..... 2714.2.5 Druckverfahren ..... 2724.2.6 Materialien ..... 2754.2.7 Farben und Lacke ..... 2764.2.8 Weiterverarbeitung beim Pharmahersteller ..... 2774.2.9 Produkt-/Anwendungsbeispiele und Besonderheiten ..... 2794.2.10 Fazit ..... 286

4.3 Versandpackmittel aus Wellpappe, K. Rüger, J. Pachniewski ..... 2884.3.1 Was ist Wellpappe? ..... 2884.3.2 Wellpappenrohpapiere ..... 2944.3.3 Wellpappenerzeugung ..... 2984.3.4 Wellpappenverarbeitung ..... 3034.3.5 Druck ..... 3064.3.6 Herstellerverschluss ..... 3094.3.7 Prüfverfahren ..... 3104.3.8 Zusammenhang der technologischen Eigenschaften ..... 3144.3.9 Gütesicherung ..... 3144.3.10 Organisationen ..... 316

5 Produktberührende Medical Devices und ApplikationsmittelH. Haindl, F. Tolkmitt ..... 3205.1 Abgrenzung Medizinprodukte – Primärpackmittel ..... 3205.2 Regulatorische Behandlung von Medizinprodukten ..... 3225.3 Nichtaktive Medizinprodukte ..... 327

5.3.1 Hilfsmittel zur lokalen Applikation ..... 3275.3.2 Hilfsmittel zur systemischen Applikation ..... 333

5.4 Aktive Medizinprodukte ..... 3365.4.1 Produkte zur intravenösen Infusion ..... 336

6 Fehlerbewertungslisten für pharmazeutische PackmittelF. R. Rimkus ..... 3456.1 Die Fehlerbewertungslisten als ein Qualitäts sicherungselement

der Packmittelherstellung und der Packmittelverarbeitung ..... 3456.2 Lieferbare Fehlerbewertungslisten in deutscher und englischer

Sprache ..... 348

7 Einfluss der Packmittel auf die ArzneimittelqualitätH. Höwer-Fritzen ..... 3507.1 Anforderungen an Primärpackmittel in Arzneibüchern und R ichtlinien ..... 3507.2 Stabilitätsprüfung von Primärpackmitteln: nützliche Begriffe ..... 3537.3 Die Interaktion zwischen Arzneimittel und Primärpackmittel bei

verschiedenen Arzneiformen ..... 354


Inhalt 9

7.4 Packmaterialien und ihre Besonderheiten in der Stabilitätsprüfung ..... 3557.4.1 Glas ..... 3557.4.2 Metalle ..... 3577.4.3 Kunststoffe ..... 358

7.5 Die Stabilitätsprüfung der Verpackung im Lebenszyklus eines Arzneimittels ..... 3667.5.1 In der Entwicklungsphase ..... 3667.5.2 Vor der Zulassung und für die Zulassung ..... 3687.5.3 Nach der Zulassung: die Stabilitätsprüfung bei

Packmitteländerungen (Variations) ..... 3707.6 Fazit: Analytik von Primärpackmitteln – ein mögliches Konzept ..... 371

7.6.1 Konzept für eigene Prüfungen ..... 3727.7 Inspektion pharmazeutischer Primärpackmittel: Inspektionsver fahren

mittels klassischer bildgebender und weiterer Verfahren, H.-G. Schindler, O. Berger ..... 3767.7.1 Einleitung ..... 3767.7.2 Klassische Bildverarbeitung im sichtbaren Spektralbereich

zur Fehlererkennung ..... 3777.7.3 Nicht bildgebende Inspektionsverfahren ..... 3937.7.4 Spezielle bildgebende Verfahren ..... 3977.7.5 Fazit ..... 402

8 Rechtliche Aspekte bei der Pack mittelherstellung und -verarbeitung

M. W. Wesch ..... 4048.1 Technische Vereinbarungen ..... 404

8.1.1 Arzneimittelrechtliche Anforderungen ..... 4048.1.2 Praktische Umsetzung ..... 4078.1.3 Auditierung ..... 4088.1.4 Ergebnis ..... 409

8.2 Qualitätssicherungsvereinbarung (QSV) ..... 4108.2.1 Ziele und Inhalte ..... 4108.2.2 Vertragsverhältnis ..... 4118.2.3 Möglichkeiten und Grenzen der Verlagerung des

Haftungsrisikos ..... 4128.2.4 Ergebnis ..... 418

8.3 Wareneingangskontrolle ..... 4188.3.1 Prüfpflichten des Arzneimittelherstellers ..... 4188.3.2 Lieferantenkontrolle ..... 4198.3.3 Umfang der Wareneingangskontrolle ..... 4208.3.4 Ergebnis ..... 423

8.4 Kennzeichnung ..... 4248.4.1 Äußere Umhüllung und Behältnisse ..... 4248.4.2 Packungsbeilage ..... 424


10 Inhalt

8.4.3 Fachinformation ..... 4258.4.4 Packungsgröße ..... 4258.4.5 Readability Guideline ..... 426

8.5 Blindenschrift ..... 4278.5.1 Braille-Schrift ..... 4278.5.2 Rechtliche Anforderungen ..... 4288.5.3 Technische Umsetzung ..... 4298.5.4 Mehraufwand ..... 4308.5.5 Elektronische Kennzeichnung ..... 431

8.6 Arzneimittelfälschungen ..... 4338.6.1 Gefahrenlage ..... 4338.6.2 Definition gefälschter Arzneimittel und Wirkstoffe ..... 4358.6.3 Haftung ..... 4378.6.4 Europäische Richtlinie 2011/62/EU und Delegierte

Verordnung (EU) 2016/161 der Kommission vom 2. Oktober 2015 ..... 442

Abbildungs- und Tabellennachweis ..... 447

Die Herausgeber ..... 448

Autorenverzeichnis ..... 449

Sachverzeichnis ..... 451


Vorwort 11

Vorwort zur 2. Auflage

Die Verpackung ist das, was der Patient oder Anwender eines Arzneimittels als Erstes sieht und berührt. Dieser erste Moment ist wichtig für die Complian-ce, da jetzt wichtige Informationen an den Patienten weitergegeben werden: Name des Arzneimittels, Wirkstoff, Stärke, Darreichungsform und Anwendung. Der Patient entscheidet, ob es „sein“ Arzneimittel ist und ob er es nehmen wird. Die Gesetzgeber weltweit legen also zu Recht Wert auf klare Informationen schon außen auf der Sekundärverpackung.

Eine Verpackung besteht aber nicht nur aus der äußeren Umhüllung mit den vorgeschriebenen Informationen. Die Primärverpackung ist integraler Be-standteil des Arzneimittels, denn sie verhindert Verlust, Kontamination oder Veränderungen des Arzneimittels durch Umwelteinflüsse. Abhängig vom Arz-neimittel kommt eine Vielzahl unterschiedlicher Materialien zum Einsatz, die in Stabilitätsuntersuchungen auf ihre Eignung überprüft werden.

Dieses Buch gibt einen Überblick über die pharmazeutischen Packmittel, deren Herstellung, Qualitätsprüfung und -sicherung, Verwendung sowie deren Vor- und Nachteile in der täglichen Praxis. Dieses Buch ist für die Praxis gemacht: Basiswissen über das Packmittel und seine Herstellung ist wichtig für die Aus-wahl des richtigen Packmittels und hilft bei Problemlösungen.

Die Autoren geben ihre langjährige Erfahrung in der Packmittelentwicklung und -herstellung in ihren Beiträgen weiter. Sie informieren über so unterschied-liche Materialien wie Metall, Kunststoff, Glas, Papier und Pappe, Klebstoffe, aber auch über bedruckte Packmittel, Drucktechniken und die Schutzfunktion der Verpackung. Wir – als Herausgeber – haben schon bei der Konzeption des vorliegenden Bandes, bei der Auswahl der Autoren und bei der Mitarbeit an den Texten viel gelernt und sind davon überzeugt, dass es Ihnen, den Lesern, ähnlich gehen wird.

Unser Dank gilt natürlich unseren Autoren, die neben der täglichen Arbeit ihre Beiträge schrieben, überarbeiteten und bis zur Drucklegung an aktuelle Verän-derungen anpassten, aber auch den Mitarbeitern des Editio Cantor Verlags und hier besonders Frau Horbatsch und Frau Trapp, ohne deren Unterstützung vie-les nicht möglich gewesen wäre. Es hat neben der Arbeit auch Spaß gemacht!

Darmstadt und Hofheim im Juli 2017 Fritz R. Rimkus, Frank Stieneker


40 Kapitel 1

• Eine Verpackung oder Marktverpackung ist das Primärverpackungssystem inkl. Kennzeichnung, plus alle Zubehörteile (z. B. Messbecher, Messlöffel, Tropfer) und alle weiteren Verpackungsbestandteile wie Faltschachtel, Pa-tienteninformation, Schrumpffolien. Die Marktverpackung ist die Verpa-ckung, die der Apotheker oder Versandhandel als abgabefähige Verpackung an den Verbraucher (Patient) abgibt. Verpackungskomponenten, die nur lo-gistischen Zwecken dienen (z. B. Versandkartons), sind hier nicht gemeint.

• Qualität umfasst generell die physikalischen, chemischen und mikrobiolo-gischen Eigenschaften des Arzneimittels, sowie seine Stabilität und Biover-fügbarkeit. Im Sinne des Leitfadens sind damit auch die Eigenschaften hin-sichtlich Sicherheit, Identität, Stärke (Konzentration) und Reinheit gemeint.

Der Grundsatz des Leitfadens ist, dass sowohl der Umfang an Untersuchungen als auch die Detailtiefe an Informationen zum Primärverpackungssystem, die im Rahmen der Einreichung an die Behörden gegeben werden müssen, vom spezifischen Risiko der Arzneiform und des Applikationswegs abhängen.

Dieser risikobasierte Ansatz ist in Tab. 1-7 zusammengefasst.

Tab. 1-7. Risikoabschätzung unter Berücksichtigung des Applikationswegs und der Wahrscheinlichkeit der Wechselwirkung zwischen Arzneimittel und Verpackung.

Kritikalität im Zusammenhang mit dem Applika-tionsweg

Wahrscheinlichkeit der Wechselwirkung von Verpackung und Inhalt

hoch mittel niedrig

am höchsten Aerosole und Lösungen zur Inhalation; Injekti-onslösungen und paren-terale Suspensionen

Sterile Pulver und Pulver für Injekti-onen;Inhalationspulver

hoch Ophthal. Lösungen und Suspensionen; trans-dermale Cremes und Pflaster; nasale Aerosole und Sprays

niedrig Topische Lösungen und Suspensionen; topische und linguale Aerosole; orale Lösungen und Suspensionen

Pulver für lokale und orale Anwen-dung

Tabletten und Kapseln für orale An-wendungen

Unabhängig vom spezifischen Risiko gibt es allgemeine Anforderungen, die grundsätzlich betrachtet werden sollen (Tab. 1-8 bis Tab. 1-11). Je nach Risiko


Regulatorische Anforderungen an Primärpackmittel 41

müssen darüber hinaus zusätzliche Untersuchungen durchgeführt bzw. berich-tet werden.

Tab. 1-8. Informationen zum Primärverpackungssystem, die grundsätzlich und für jede Arzneiform bereitgestellt werden müssen: Teil 1 – Beschreibung.

Anforderung Maßnahmen

Beschreibung Allgemeine generelle Beschreibung des Verpackungssystems plus für jede Verpackungskomponente:• Name, Artikelbezeichnung, Hersteller, technische Beschreibung• Materialien (für jedes Material): Name, Artikelbezeichnung,

Hersteller• Beschreibung aller zusätzlichen Behandlungen oder Aufberei-

tungen

Tab. 1-9. Informationen zum Primärverpackungssystem, die grundsätzlich und für jede Arzneiform bereitgestellt werden müssen: Teil 2 – Eignung.

Anforderung Maßnahmen

Eignung (Suitability)/Tauglichkeit für den Anwen-dungszweck

(1) Schutz für jede Komponente und/oder das Verpackungssystem (wo zutreffend):• Lichtschutz• Wasserdampfbarriere• Schutz vor Permeation von Gasen• Schutz vor Flüssigkeitsverlust oder Undichtigkeiten• Schutz vor mikrobiologischen Verunreinigungen (z. B. Gefähr-

dung der Sterilität, Verlust der Integrität des Verpackungssys-tems, Überschreitung von mikrobiologischen Grenzwerten oder Gesamtkeimzahlen)

• Schutz vor Verschmutzung• Schutz vor mechanischer Belastung

(2) Sicherheit für jedes Material, wenn angemessen:• chemische Zusammensetzung aller Plastikmaterialien, Elasto-

mere, Kleber etc.• Extraktivstoffe, wo angemessen für das Material• toxikologische Untersuchungen und Bewertung• USP-Tests (soweit erforderlich),• wo anwendbar: Referenz zu den Indirect Food Additive Regu-

lations (21 CFR 174-186)• zusätzliche Untersuchungen (wo erforderlich)

Forts. Tab. 1-9 nächste Seite


96 Kapitel 3.2

Abb. 3-50a. Wesentliche Prozessschritte bei der Herstellung von vorfüll-baren Glasfertig spritzen und Karpulen.

Abb. 3-50b. Formen (S1) von Spritzen/Karpulen.

Formen (S1)

• Die Verarbeitung der Glasröhren zu Spritzen/Karpulen erfolgt thermisch-me-chanisch im Vertikalverfahren an insgesamt drei, baugleichen Formmaschi-nen.

• Im ersten Schritt wird der vordere Teil der Spritzen/Karpulen (bei Spritzen der sog. Tip oder Luer-Konus, bei Karpulen die Mündung mit Bördelrand o. ä.) geformt.

• Im zweiten Schritt erfolgt das Abtrennen des Barrels von der Röhre mittels Thermoschock-Verfahren mit anschließender Formung der Fingerauflage (Spritzen) bzw. Verschmelzen der Stopfenöffnung (Karpulen).

• Bei Karpulen erfolgt bei einer Zweikammerversion zusätzlich das Ausformen des Bypasses.


Primärpackmittel: Röhrenglas 97

Transport, optoelektronische (OE-)Maßkontrolle und Siebdruck (S2)

• Der Transport der Barrels erfolgt horizontal von den Formmaschinen in Richtung Entspannungsofen.

• An der gekennzeichneten Stelle der Linie in Abb. 3-50a erfolgt die OE-Maß-kontrolle der wichtigsten Funktionsmaße.

• Optional kann im Bereich vor dem Entspannungsofen auch das Bedrucken der Barrels mit keramischer Farbe erfolgen.

Entspannungsofen (S3)

• Die geformten und maßlich optoelektronisch kontrollierten Barrels (Guttei-le) durchlaufen den sog. Entspannungsofen.

• Bei diesem Prozessschritt werden formungsbedingt im Glas vorliegende Spannungen beseitigt (Abb. 3-51a und b).

• Temperaturbereich: ca. 20–30 °C über der Transformationstemperatur (Tg) des Glases (Tg Fiolax: 565 °C).

• Während des Entspannens erfolgt bei bedruckten Barrels gleichzeitig auch das Einbrennen der keramischen Farbe.

Abb. 3-51. Spritzenkörper in polarisiertem Licht (a) vor dem Entspannen und (b) nach dem Entspannen.

Kanüleneinklebeautomat (S4)

• Im Kanüleneinklebeautomat (KEKA) erfolgt das Einkleben der Kanülen in die entspannten Barrels.

• Bei Spritzen mit Luer-Konus bzw. Karpulen folgt anstelle des KEKA gleich die Kontrolle und Verpackung der entspannten Spritzenkörper.

• In einem technisch sehr komplizierten Prozess erfolgt das Positionieren der Kanülen in den Glas-Barrels, dann das Dosieren des UV-Klebers und an-


Sekundär- und Tertiärpackmittel: Etiketten 283

mit offenen und verborgenen Merkmalen einzusetzen, die das Originalpräparat eindeutig identifizieren oder Manipulationen sichtbar machen.

Verschlusssiegel kommen zum Einsatz, um das unbefugte Öffnen der Verpa-ckung zuverlässig anzuzeigen. Die Palette reicht von einfachen Siegellösungen zur Indikation der Erstöffnung mittels Perforation oder Faserriss über Wieder-verschlusssiegel mit Void-Effekten8, Schaumsiegel für gewölbte Oberflächen, Klarsicht-Hologramm-Siegel, Durchschneide-Indikator-Siegel bis hin zu Siegeln mit verborgener Codierung zur Online-Authentifizierung. Dabei spielt insbeson-dere die spezifische Klebstoffauswahl eine wichtige Rolle, um ein optimal an die jeweilige Verpackungsoberfläche angepasstes Ablöseverhalten zu gewährleisten.

Offene bzw. halb verborgene Sicherheitsmerkmale, die eine unmittelbare Echt-heitskontrolle ermöglichen, sind z. B. Kippfarben, thermochromatische Spezi-alfarben und Hologramme. Letztere können durch 2D-/3D-Effekte zusätzlich aufgewertet werden. Sicherheitskippfarben erscheinen je nach Lichteinfall in einer anderen Farbe, während thermochromatische Farben bei Wärme oder Kälte einen Farbumschlag erzeugen. Ein Reiben am Etikett weist z. B. durch die Körperwärme die Echtheit nach. Verborgene Merkmale zum Originalitätsschutz werden erst durch Hilfsmittel wie spezielle Lesegeräte, Teststifte oder Mikro-skope sichtbar. Dabei werden primär Technologien aus dem Hochsicherheits-druck eingesetzt, wie etwa unsichtbare Spezialpigmente, farblose Taggants oder Mikropartikel. Digitale Fälschungsschutzmerkmale umfassen z. B. spezielle Kopierschutzmuster, die auf hoch aufgelösten Rauschmustern basieren und eine Originalitätsprüfung per Smartphone, Scanner oder 2D-Barcode-Lesege-rät ermöglichen.

Die lückenlose Rückverfolgbarkeit eines pharmazeutischen Produkts im Sinne von Track & Trace spielt ebenfalls eine wichtige Rolle. Die Serialisierungsvor-gaben der EU-Richtlinie 2011/62/EU, die eine individuelle Kennzeichnung jeder einzelnen Pharmaverpackung mittels eines 2D-Codes vorsehen, sind ein wich-tiger Schritt zur besseren Kontrolle der Supply Chain. Allerdings bietet erst die Kombination mit weiteren Sicherheitsfeatures einen wirklichen Fälschungs-schutz. Ein intelligentes Tracing-System, das auf einem individuell generierten, verschlüsselten alphanumerischen Code basiert, ermöglicht z. B. die Identifi-kation und Echtheitsprüfung jedes einzelnen gekennzeichneten Produkts via Smartphone oder Internet.

4.2.9.6 Etiketten mit integriertem Nadelschutz

Nicht nur der Patientenschutz, sondern auch der Schutz des medizinischen Personals spielt bei der Entwicklung von anspruchsvollen Etiketten eine Rolle.

8 Beim erstmaligen Abziehen löst sich aus einer einheitlichen Farbfläche eine sichtbare Bot-schaft irreversibel heraus. Auch bei exaktem Wiederverschließen des Siegels bleibt die ausge-löste „Warnbotschaft“ erhalten.


284 Kapitel 4.2

So besteht z. B. die Gefahr für Mitarbeiter im Gesundheitssystem, sich nach Verabreichen einer Injektion mit einer möglicherweise infizierten Kanüle zu verletzen. Eine solche Infizierung mit HIV, Hepatitis oder anderen Viren kann lebensbedrohliche Folgen haben. Zur Vermeidung von Nadelstichverletzungen können verschiedene Sicherheitssysteme eingesetzt werden. Eine Lösungsvari-ante ist, den Nadelschutz direkt in ein Etikett (Abb. 4-35 und 4-36) zu integ-rieren. Dazu wird ein Nadelfänger aus Kunststoff fest mit dem Etikett verbun-den, der nach der Injektion zur Sicherung der mit Blut kontaminierten Nadel dient. Da das Konstruktionsprinzip auf einem Label basiert, können weitere Funktionalitäten wie abnehmbare Dokumentationsteile, Skalierungen oder Fälschungsschutzmerkmale integriert werden.

Abb. 4-35. Ausschnitt aus einer Produktionsanlage für Nadelschutzetiketten.

Abb. 4-36. Auf eine Spritze appliziertes Nadelschutzetikett.


Fehlerbewertungslisten für pharmazeutische Packmittel 345

6 Fehlerbewertungslisten für pharmazeutische PackmittelFritz R. Rimkus

6.1 Die Fehlerbewertungslisten als ein Qualitätssicherungselement der Packmittelherstellung und der Packmittelverarbeitung

Packmittel und Packhilfsmittel sind ein wesentlicher Bestandteil der Arznei-mittelpackung. Dies hat auch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) in ihren Grundregeln für die Herstellung von Arzneimitteln und die Sicherung ihrer Qualität (Good Manufacturing Practice) festgeschrieben. Daher sind Packmit-tel und Packhilfsmittel in die für Arzneimittel erforderlichen Qualitätsprüfsys-teme mit einzubeziehen.

Seit mehr als 45 Jahren werden die Fehlerbewertungslisten zur Qualitätssi-cherung bei der Packmittelbeschaffung genutzt. Diese werden von Arbeits-kreisen aus der pharmazeutischen Industrie erstellt bzw. überarbeitet und vom Editio Cantor Verlag, Aulendorf, in der Schriftenreihe „Qualitätssicherung von pharmazeutischen Packmitteln“ veröffentlicht. Damit werden die notwendi-gen Qualitätsstandards für die Herstellung und Verarbeitung pharmazeutischer Packmittel geschaffen.

Ein großer Vorteil der Fehlerbewertungslisten ist, dass mit ihrer Veröffentli-chung die Ausbildung und damit die Notwendigkeit der Beachtung einer Viel-zahl von z. T. gravierend unterschiedlichen Prüf- und Beurteilungsbedingungen vermieden wurde. Heute haben sich die Bedingungen bei der Packmittelher-stellung und -verarbeitung sowohl durch technologische Veränderungen der Produktionsverfahren als auch der Qualitätsmanagementsysteme und -strate-gien unter Berücksichtigung wirtschaftlicher Gesichtspunkte stark verändert. Als Basis für die Qualitätssicherung von pharmazeutischen und kosmetischen Packmitteln werden die Fehlerbewertungslisten regelmäßig zeitgemäßen Ge-gebenheiten angepasst.


346 Kapitel 6

Interessiert den Verpacker bei der Qualitätsfestlegung eines Packstoffs, eines Packmittels und einer Verpackung in erster Linie die Gebrauchstüchtigkeit und Qualitätsgleichmäßigkeit, so interessiert den Packmittelhersteller darüber hi-naus, wie er diese Qualitätsforderungen in einem rationellen Fertigungsablauf zu jeder Zeit gleichmäßig und sicher erfüllen kann.

Bei der Definition von Qualitätsanforderungen in Fehlerbewertungslisten gilt es eine Abwägung vorzunehmen zwischen dem, was nach dem heutigen Stand der Technik bei den Packmittelherstellern machbar ist, und dem, was nach dem aktuellen GMP-Verständnis und wirtschaftlichen Anforderungen für den Ver-packungsprozess erforderlich ist.

Die Qualität eines Produkts ist von der Entwicklung bis zum Vertrieb abhängig von den grundlegenden Voraussetzungen:

Mensch, Material, Mitwelt, Management, Methoden, Maschinen und Money (Abb. 6-1).

Abb. 61. Die „Sieben M“.

Daraus folgt, dass alle Beteiligten in der Entwicklung, der Herstellung, beim Transport, bei der Abfüllung und dem Vertrieb einschließlich der dienstleis-tenden Tätigkeit wie der Beschaffung, der Planung, der Logistik, der Quali-tätssicherung etc., aufgefordert sind, alles Nötige zu tun, um dem Kunden ein fehlerfreies Produkt zukommen zu lassen. Entsprechende Voraussetzungen müssen auch bei der Herstellung von Packmitteln erfüllt werden, um den Er-wartungen des Abnehmers zu entsprechen.

Die Sicherung der Qualität bei Packmitteln kann deshalb nur in verständnis-voller, partnerschaftlicher Zusammenarbeit zwischen Abnehmer und Hersteller praktiziert werden.

Ein Qualitätsprodukt entsteht also nicht durch Zufall, noch weniger ist es eine Selbstverständlichkeit, sondern ein Zusammenspiel vieler durchdachter Fak-toren: von der Erstellung einwandfreier Bestellspezifikationen (Zeichnungen, Werkstoffspezifikationen etc.) bis hin zur Prozessvalidierung bei der Packmit-telherstellung. Die Betrachtung der eigentlichen Qualitätsfähigkeit des Liefe-ranten erfolgt nach dem Motto:



„Qualität kann nicht hineinkontrolliert werden, sondern muss erzeugt sein.“ [1]

Unter diesem Leitspruch stehen auch die Fehlerbewertungslisten, erarbeitet vom Arbeitskreis Packmittel (AKP): Qualitätssicherung von pharmazeutischen Packmitteln [2].

Die Fehlerbewertungslisten sind ein wichtiges Element des Qualitätsmanage-ments für Packmittel. Sie bilden die Grundlage für die Qualitätsplanung, -prü-fung und -lenkung der Packmittel. Die Listen sind ein integrierter Bestandteil der technischen Lieferbedingungen und sind zugeschnitten auf:

• GMP-Anforderungen

• Verwendungsmöglichkeiten des Packmittels

• wirtschaftliche Verarbeitungsmöglichkeiten

• wirtschaftliche Herstellverfahren beim Packmittelproduzenten

Durch die in ihnen enthaltenen detaillierten Angaben über

• möglich auftretende Fehler und ihre Auswirkungen (Fehlergewichtung)

• zulässigen Fehleranteil (AQL = Annehmbare Qualitätsgrenzlage/Prüfschärfe)

• Fehlerklassen

• anzuwendende Prüfbedingungen und -methoden

• entsprechende Stichprobentabellen

• einheitliche Terminologie

• Prüfzertifikatsbeispiele

sind eindeutige Vorschriften zu den Lieferbedingungen gegeben, welche die zu fertigende und zu liefernde Qualität der Packmittel festschreiben.

Um einen Fehler nach seinem Einfluss auf die Qualitätsmerkmale gewichten zu können, ist es notwendig zu wissen, wie sich ein Fehler auf den Gebrauchs-wert eines Packmittels oder Packhilfsmittels und somit auch auf das Produkt auswirkt.

Die Fehler werden in Fehlerklassen eingeteilt. Jeder Fehlerklasse, die den ent-sprechenden Gebrauchswert eines fehlerhaften Packmittels kennzeichnet, wird eine annehmbare Qualitätsgrenzlage (AQL) zugeordnet.

Die vereinbarte AQL ist die Qualitätslage, bei der eine Lieferung, ein Los, ent-sprechend der Stichprobenanweisung (n-c) mit großer Wahrscheinlichkeit an-genommen wird. Sie ist allerdings kein zulässiger Fehleranteil, sondern gibt dem Hersteller wie dem Abnehmer wertvolle Hinweise auf die Qualität des entsprechenden Erzeugnisses und dient ferner der Qualitätslenkung. („Die Festlegung eines AQL-Wertes bedeutet nicht, dass der Lieferant das Recht hat, wissentlich auch nur eine einzige fehlerhafte Einheit zu liefern.“)


348 Kapitel 6

Folgende Fehler können den Gebrauchswert stark oder wenig vermindern oder das Packmittel und somit die Packung sogar unbrauchbar machen:

• kritische Fehler

• Hauptfehler

• Nebenfehler

Die Fehlerbewertungslisten leisten einen wesentlichen Beitrag zur Vereinheit-lichung von Qualitätsprofilen der Packmittel. Sie haben entscheidenden Anteil daran, Qualitätsbegriffe zu konkretisieren und das Qualitätsbewusstsein in der packmittelherstellenden Industrie anzuregen und zu steigern.

Die Fehlerbewertungslisten dienen dem Packmittelabnehmer dazu, die konkre-ten Qualitätsanforderungen zu definieren, Packmitteleingänge zu überprüfen und zu bewerten. Dem Packmittelhersteller dienen sie neben der Überwachung der gefertigten Qualität zur Optimierung von Fertigungs- und Kontrollanlagen im Rahmen seiner Qualitätsstrategie.

6.2 Lieferbare Fehlerbewertungslisten in deutscher und englischer Sprache

Band 12 Grundlagen für die Fehlerbewertungslisten von Packmitteln/ Principles for the Defect Evaluation Lists for Packaging Material, 5. A./5th ed. 2017

Band 13 Sekundärpackmittel/Secondary Packaging Materials, 6. A./6th ed. 2017

Band 14 Behältnisse aus Hüttenglas/Containers Made of Moulded Glass, 4. A./4th ed. 2010

Band 15 Aerosoldosen aus Metall/Aerosol Cans Made of Metal, 3. A./3rd ed. 1996

Band 19 Behältnisse aus Röhrenglas/Containers Made of Tubular Glass, 5. A./5th ed. 2016

Band 20 Gummiteile/Rubber Parts, 3. A./3rd ed. 2007

Band 21 Ventile, Pumpen und Adapter/Valves, Pumps and Adapters, 4. A./4th ed. 2007

Band 23 Hohlblaskörper aus Kunststoff/Blow-moulded Plastic Containers, 4. A./4th ed. 2014

Band 24 Folien/Films, 2. A./2nd ed. 2001

Band 25 Verschlusssysteme aus Metall/Metal Closure Systems, 2. A./2nd ed. 2009

Band 26 Medizinische Kanülen/Medical Needles, 2009



Band 34 Applikatoren und Meßeinrichtungen aus Kunststoff/Applicators and Measuring Devices Made of Plastic, 1989

Band 36 Wellpappe/Delivery Packaging Materials Made of Corrugated Board, 3. A./3rd ed. 2008

Band 38 Dosen und Deckel aus Metall/Tins and Lids Made of Metall, 2006

Band 39 Tuben aus Aluminium/Tubes Made of Aluminium, 2007

Band 40 Tuben aus Laminat und Kunststoff/Tubes Made of Laminate and Plastic, 4. A./4th ed. 2010

Literatur

[1] Schaafsma AH, Willemze FG. Moderne Qualitätskontrolle. Eindhoven: Philips Technische Bibliothek; 1961.

[2] AKP | Arbeitskreis Packmittel „Qualitätssicherung von pharmazeutischen Pack-mitteln“.

Mitglieder (Stand: Sommer 2017):

• AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

• Baxter Oncology GmbH

• Bayer Pharma AG

• Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

• Merck KGaA

• Roche Diagnostics GmbH

• Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

• Shire Austria GmbH


Sachverzeichnis 451

Sachverzeichnis

AAluminium 140Aluminium-Bänder

– Herstellung 146 – Endglühung 155 – Gießverfahren, kontinuierliches 149 – Kaltwalzen 150ff – Separieren 154 – Warmwalzprozess 148ff, 153 – Wassergießverfahren 147

Aluminiumbehältnis 115Aluminiumfolie 156

– Herstellverfahren 140 – Prüfverfahren 160

– Benetzbarkeit 163 – Berstdruckprüfung 161 – Eigenschaften, mechanische 161 – Grenzabmaße 160 – Haften der Windungen 164 – Porosität 162f – Zipfelprüfung 161

– Werkstoff 157Aluminiumhydroxid 143Aluminiumoxid 143Ammoniumchlorid 102Ammoniumsulfat 102Ampullen 88Antimanipulationsmerkmal,

s. SicherheitsmerkmalAQL 167Arzneibuchanforderung 110Arzneimittelfälschung 433f

– Definition 435 – Delegierte Verordnung (EU) 2016/161 446 – Deliktshaftung 440 – EG-Produkthaftungsrichtlinie 439 – Erkennungsmerkmal, individuelles 444 – Haftung 437 – Produkthaftungsgesetz 438 – Produzentenhaftung 440 – Richtlinie 2011/62/EU 442

Arzneimittelgesetz (AMG) 270, 438Auditierung

– Vereinbarung, technische 408Ausgangsstoff 422

Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) 16

BB2-Technologie 180Barcode, 2-dimensionaler 445Barrierefolien 123, 136Bauxit 141Benannte Stelle 322Benetzbarkeit 163Berstdruckprüfung 161Berstfestigkeit 295Bildverarbeitung, klassische 376f, 402biologische Sicherheit 328Black List 443Blindenschrift 424, 427

– Data-Matrix-Code 431 – elektronische Kennzeichnung 431 – Richtlinie 2001/83/EG 428 – Richtlinie 2004/27/EG 428 – Umsetzung 429

– DIN EN 15823 430 – ISO 17351 430

Blistertiefziehfolien 118Blisterverpackungen 118Booklet-Labels 281Bördelrand 96Borosilikatglas 92Braille, s. BlindenschriftBulkware 103Bundesanstalt für Materialforschung

und -prüfung (BAM) 312

CCE-Kennzeichen 322Coaching 57Code of Federal Regulations (CFR) 18

– 16 CFR 1700.15 29 – 16 CFR 1700.20 29

Committee for Proprietory Medicinal Products (CPMP) 16

Common Technical Document (CTD) 31Consumer Product Safety Commission (CPSC) 29Council of Europe Resolution AP 2004(1) 28

DDampfsterilisation 185


452 Sachverzeichnis

Danner-Verfahren 91Data-Matrix-Code 431fDeckenpapiere 295fDelaminierung 102Delegierte Verordnung (EU) 2016/161 442Deliktshaftung 415, 440Deliktsrecht 413Desorption 353DIN 55468-1 290ffDIN 55524-1 316DIN EN 14375 30DIN EN 15823 430DIN EN ISO 8317 30Direktive 78/142/EEC 28Direktive 1935/2004/EC 28Direktive 2002/72/EC 28Druckverfahren 272ffDrug Master File (DMF) 21

EEG-Produkthaftungsrichtlinie 439Eigenschaften, mechanische 161Einmalspritzen 88Endglühung 155Endotoxine 169Entspannungsofen 106Entspannungsprozess 104Erkennungsmerkmal, individuelles 444ETFE (Ethylentetrafluorethylen) 181Etiketten 270

– Arzneimittelgesetz (AMG) 270 – Booklet-Labels 281 – Druckverfahren 272ff – Fälschungsschutz 270, 282 – GMP 271 – Herstellung 271 – Materialien 275 – mehrlagig 281 – mit abnehmbaren Teilen 280 – mit Aufhängebügel 279 – mit integriertem Nadelschutz 283 – mit RFID/NFC und Printed Electronics 285 – Multifunktions- 282

Etikettierung – Readability Guideline 426

EudraLex 24EU-Richtlinie 2011/62/EU 283Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) 34Europäische Leitfäden 43Europarat

– Council of Europe 24European Medicines Agency (EMA) 22Extractables 363, 373Extruder 205

FFabrikkante, s. Herstellerverschluss

Fachinformation 425Fälschungsschutz 270, 282False Reject 380Faltschachtel 218

– Herstellerverschluss 309 – Herstellung

– Druckprozess 236 – Klebeprozess 245 – Stanzprozess 241

– Blindenschrift 243 – Verpackungsprozess 248

Faltschachtelklebemaschine (FKM) 303ffFDA (Food and Drug Administration) 183FDA-Leitfäden 37Federal Food, Drug and Cosmetic Act 15Federal Register (FR) 18FEFCO 316FEFCO/ESBO-Code 293fFehler 347Fehlerbewertungslisten 345ffFehlererkennung 377, 387Fehlermerkmal 117Fertigarzneimittel 424

– Kennzeichnung 424Fettfreiglühung, s. EndglühungFlaschen 88Fluorpolymerfilme 182FluroTec®-Technologie 181Folienverpackung 49Formmaschine 93

GGammasterilisation 185Gebrauchsinformation, s. PackungsbeilageGefährdungshaftung 408, 412f, 437fGefahrgutverpackung 296, 312Gefriertrocknung 67Gewindeflasche 113Gießverfahren, kontinuierliches 149Glas 92, 355fGlasbehältnisse, Veredelung der 67Glasflitter 102Glaspartikel 94Glastypen 63fGMP 48f, 53ff, 165, 271Grenzabmaße 160Guideline on Plastic Immediate

Packaging Materials 363ff – Stabilitätsprüfung 360

Gummikomponente 115Gute Herstellungspraxis (GMP) 114Gütesicherung 314

HHaften der Windungen 164Haftung 437fHalbzellstoff 297


Sachverzeichnis 453

HDPE, s. High Density PolyethyleneHeadspace-Analyse (HSA) 376, 395, 400Herstellerverschluss 309High Density Polyethylene (HDPE) 373Hochspannungsleckprüfung (HVLD)

376f, 393, 400Hohlblaskörper

– Kunststoff – Coextrusionsblasverfahren 213 – Extrusionsblasverfahren 203 – Fehlererkennung 214

Horizontaltechnik 93Hüttenaluminium 144Hüttenglas 62

– Fertigungslinie 68 – IS-Maschine 70 – Normen 85 – Pharmakopöen 82 – Veredelungstechniken 72

IIndirect Food Additive Regulations 20Injektionsflasche 113Inline-Maschine 303fInspektionsverfahren 376, 393, 400, 402

– Headspace-Analyse (HSA) 395, 400 – Hochspannungsleckprüfung

(HVLD) 393, 400 – Lyophilisatinspektion 390 – Partikelinspektion 378, 382ff – Polarimeter 376, 400 – Röntgenstrahlung 397 – Seitenwandinspektion 386

International Council for Harmonisa tion (ICH) 22, 167

ISO 17351 430

JJapanisches Arzneibuch (JP) 36

KKalandrieren 119Kalknatronglas 63Kaltwalzen 150ffKanüle 106Kanüleneinklebeautomat 97Kanülenschutzkappe 106Karpulen 95Kombiprodukt 221, 263

– Herstellung 263 – Qualitätsaspekte 264

Konsultationsverfahren 326Kontaminationsrisiko 48, 52

– Logistik 52 – Produkt 52 – Prozess 51 – Rohstoff 51

Kraftliner 296fKunststoff 189

– Heißkanaltechnik 194 – Hohlblaskörper 203ff

– Coextrusionsblasverfahren 213 – Extrusionsblasverfahren 203, 209 – Fehlererkennung 214

– Kaltkanaltechnik 194 – Ph. Eur. 190 – Primärpackmittel 187 – Spritzgussmaschine 195 – Spritzgussprozess 192 – Spritzgussteile 187 – Spritzgussverfahren 188

– Produktionsfehler 197Kunststoffe 358fKunststoffverpackung 49

LLate Stage Customization 274LDPE, s. Low Density PolyethyleneLeachables 363, 373Letter of Access 22Letter of Authorization 22Lieferant 117Lieferantenkontrolle 419Lieferungsvertrag 411Logistik-Risiken 52Lohnabfüller 103Low Density Polyethylene (LDPE) 373Luer-Konus 97Luftdurchlässigkeit 295Lyophilisation 67, 390

– Lyophilisatinspektion 390

MMaterialien 275mechanische Eigenschaften 161Medizinprodukt 320Medizinprodukterichtlinie 322Medizinprodukteverordnung (MDR) 322ffmehrlagige Etiketten 281Metalle 357Migration 373Multifunktionsetiketten 282

NNorm 113Note for Guidance on Minimising the

Risk of Transmitting Animal Spongi-form Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products 23

OOutsourcing 422

PPackmittelhersteller 102


454 Sachverzeichnis

Packmittelherstellung – Chargendokumentation 268 – Freigabe 265 – Qualitätsprüfung 266 – Risikoanalyse 224 – Rücklagemuster 268

Packungsbeilage 419, 424f – Readability Guideline 426

Packungsbeilagen 220 – Herstellung

– Auftragsprozess 250 – Druckprozess 255 – Falzprozess 260 – Schneideprozess 259 – Verpackungsprozess 262

Partikelinspektion 378, 382ffPermeation 353pharmazeutischer Unternehmer 412, 425, 437

– Haftung 438Pilotcharge 373Plastic Immediate Packaging Materials 43Plastik s. Kunststoff 189Poison Prevention Packaging Act (PPPA) 29Polarimeter 376, 400Polydimethylsiloxan 180Porosität 162fPrimäraluminium, s. HüttenaluminiumPrimärpackmittel 165, 320, 350ffPrimärpackmittelkomponenten 164Primärverpackung s. Primärpackmittel

– eigene Prüfungen 372Produkthaftungsgesetz (PHG) 438Produktqualität 52, 56Produkt-Risiken 52Produzentenhaftung 440Produzentenhaftungsrecht 414Prozess-Risiken 51Prüfmethoden 131PTFE (Polytetrafluorethylen) 181PVC/Aclar® 118PVC-Folien 120

QQualified Person, QP, s. Sachkundige PersonQualifizierung 116Qualität, erforderliche 423Qualitätsmanagement 114Qualitätssicherung 345Qualitätssicherungsvereinbarung (QSV) 407, 410f

RRAL 317RAL-GZ 492 291f, 315RAPIDS 206Readability Guideline 426

– Etikettierung 426 – Packungsbeilage 426

Ready to Sterilize 182Ready to Use 184Regulation (EC) No 2023/2006 28Regulatory Affairs Product Steward

Ship Information/Certification Data Sheet (RAPIDS) 206

Reinraum – -produktion 54 – -prozesskette 50 – -tauglichkeit 54

RESY 289, 317Richtlinie 65/65/EWG 16, 22Richtlinie 75/319/EWG 16Richtlinie 2001/20/EG 23Richtlinie 2001/82/EG 23Richtlinie 2001/83/EG 13, 22, 427fRichtlinie 2003/94/EG 23Richtlinie 2004/27/EG 428Richtlinie 2011/62/EU 442Risikoabschätzung 40Risikoklasse, s. Risiko-KlassifizierungRisiko-Klassifizierung 322Röhrenglas 88Rohstoff-Risiken 51Röntgenstrahlung 397

SSachkundige Person 405, 408f, 422, 442Schachtelarten 293Schmelzwanne 91Schrenz 296securPharm 432Seitenwandinspektion 386

– Streifenmaske 388Sekundärpackmittel

– GMP-Compliance 222Sekundärverpackung 350Separieren 154Sicherheitsmerkmal 442f, 446

– 2-dimensionaler Barcode 445 – Umsetzungsfrist 446

Silikonisieren 105Silikonisierung 67Silikonöl 180SML, s. Specific Migration LimitSOP, s. Standard Operating ProcedureSorption 353Specific Migration Limit (SML) 373Spezialglasröhren 90Spießampulle 104Spritzen 88Stabilitätsprüfung 355, 360, 365

– Entwicklungsphase 366 – Guideline on Plastic Immediate

Packaging Materials 360 – Zulassung 368, 370


Sachverzeichnis 455

Standard Operating Procedure 225Stand der Technik 37Stanze 303fStapelstauchwiderstand (BCT) 288Sterilisieren 105stoffliche Medizinprodukte 326Streifenmaske 388

TTamper Proof Evidence, s. SicherheitsmerkmalTätigkeiten, ausgelagerte 404Tertiärverpackung 350Testliner 296Thermoschock 99Tonerde 142Tunable-Diode-Laser-Absorption-

Spectroscopy (TDLAS) 395

UUmsetzungsfrist

– Delegierte Verordnung (EU) 2016/161 442, 446

United States Pharmacopeia – National Formulary (USP–NF) 33

Untersuchungs- und Rügepflicht 415f – Mängel 416

UV-Licht-Bestrahlung 98

VValidierung 116VDW 288, 317VDW-Standard 292Vereinbarung, technische 404ff

– Auditierung 408Vergütungsverfahren 102Verifizierung 116Verkehrssicherungspflicht 413ff, 441fVerordnung (EG) Nr. 726/2004 23Verordnung EU/10/2011 28Vertikaltechnik 93

WWareneingangskontrolle 415ffWarmwalzprozess 148ff, 153Waschen 105Wasser für Injektionszwecke (WFI) 182Wassergießverfahren 147Wellenarten 290Wellenpapiere 295ffWellenstoff 297Wellpappe 288

– Anlage (WPA) 298ff – Bedruckung 306 – Berstfestigkeit 295 – DIN 55468-1 290ff – DIN 55524-1 316 – einwellige 290 – Faltschachtelklebemaschine (FKM) 303ff – Gefahrgutverpackung 296, 312 – Gütesicherung 314 – Inline-Maschine 303f – Luftdurchlässigkeit 295 – mehrwellige 290 – Packstückprüfung 311 – RAL-GZ 492 291f, 315 – Rohpapiere 294f – Schachtelarten 293 – Sorten 291f – Stanze 303f – Wellenarten 290

Werkstoffprüfung – Papier 310 – Wellpappe 311

White List 443

ZZipfelprüfung 161


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Pharmazeutische Packmittel - ECV · ECV · Editio Cantor Verlag im Internet unter Satz: Reemers Publishing Services GmbH, Krefeld Druck: Druckerei & Verlag Steinmeier GmbH & Co. KG,