1

Physiologie und Pathophysiologie des K+-Haushaltes

Inhalt:

1. Innere und äußere K-Bilanz 2. Regulation der K-Verteilung zwischen Intra- und Extrazellulärvolume 3. Regulation der äußeren K-Bilanz - Anpassung der renalen Ausscheidung an die Zufuhr Transportmechanismen entlang des Nephrons 4. Hypokaliämie Störungen der äußeren Bilanz Störungen der inneren Bilanz Folgen 5. Hyperkaliämie Störungen der äußeren Bilanz Störungen der inneren Bilanz Folgen 6. Abbildungen 7. Krankengeschichten (Hypokaliämie) und Kommentare Krankengeschichte_1 (Thiaziid-Diuretikum) Krankengeschichte_2 (ACTH-produzierender Tumor)

1. Innere und äußere K+-Homöostase

Anm: K+-reiche / K+-arme Nahrungsmittel - hohe Variabilität der Aufnahme und Ausscheidung - dabei muß die Konzentration im Plasma und Extrazellulär-Volumen in engem Bereich aufrecht erhalten werden.Abweichungen in beide Richtungen, Hyperkaliämie und Hypokaliämie, können tödliche Folgen haben. Daher ist eine rasche intrazelluläre Speicherung nach Aufnahme notwendig: rasche Zufuhr von 1 L Orangensaft (ca 50 meq/L) verursacht keine tödl. Hyperkaliämie Bei K+-Mangel wird intrazelluläres K+ zur Erhaltung der Plasmakonzentration zur Verfügung gestellt, bis zu 30 % Kaliumverlust des Gewebes werden toleriert. Bei Nierenversagen kann die K+-Ausscheidung über den Stuhl gesteigert werden.

2

2. Regulation der K-Verteilung zwischen ICV und ECV - "Innere Bilanz"

Mechanismen: (Ouabain-empfindliche) Na/K-ATPase vs. (Ba2+-empfindliche) K-Kanäle ("Pump-Leak" Gleichgewicht) Funktioneller K/H-Austausch

Abb_6_1

a. Steigerung der zellulären Aufnahme (+verminderter Efflux) z.B. bei postprandialer K-Anflutung:

Insulin gesteigerte Insulinsekretion bei Hyperkaliämie Therapeutisch: Insulin + Glucose bei lebensbedrohlicher Hyperkaliämie Gefahr einer Hypokaliämie bei akuter Behandlung einer diabetischen Ketoazidose, weniger bei einem Insulinom ß-sympathomimetische Wirkung Alkalose Langfristige Steigerung der Pumpendichte: Wachstum und Zellproliferation: diverse Hormone: Insulin und andere Wachstumsfaktoren (EGF...) NNR-Steroide, insbes Aldosteron, Thyroxin/T3 (vgl. Beteiligung der Na/K-ATPase am GU) Muskeltraining (dadurch Ruhe-Hypokaliämie bei Sportlern) positive äußere K-Bilanz RVI (kaum Auswirkung auf Bilanz)

b. Steigerung der zellulären Abgabe (+verminderte Aufnahme)

Acidose ß-sympathomimetische Wirkung Hyperosmolarität Zellnekrose (Hämolyse, Rhabdomyolyse, Thyreotoxikose, div. Tumore) akute sportliche Betätigung (K-Freisetzung während der Aktionspotentiale / vgl. Durchblutungsregulation) Chronische Verminderung der Pumpendichte: Diabetes (vgl. [Na+]i und [Ca2+]i (erhöhter Gefäßtonus, Hypertonie) chron. negative äußere Bilanz u/o chron. Niereninsuffizienz

Bei K+-Mangel und Gefahr einer Hypokaliämie ist die Freisetzung von K+ aus verschiedenen Geweben unterschiedlich z.B. wesentlich größer aus der Muskulaur als aus dem Gehirn.

3. Regulation der äußeren K-Bilanz

Anpassung der renalen Ausscheidung an die tägliche K+-Zufuhr durch Einflüsse auf diverse Transportschritte:

Bei normalem Plasma K+ und normaler GFR werden ca. 800 meq K+ von den gesunden Nieren täglich filtriert. Von dieser Menge werden >>80 % obligatorisch bis zum distalen Tubulus rückresorbier. Im spät-distalen Tubulus und den Sammelrohren kann die

3

verbleibende Menge fast zur Gänze rückresorbiert werden, andererseits kann durch Sekretion schließlich mehr als die filtrierte Menge ausgeschieden werden - sehr große Anpassungsbreite

Abb 6.2 Clearance Abb 6.3 Fraktionelle K+-Resorption Abb 6.4 Zelluläre Mechanismen des tubulären Transports

Mechanismen des tubulären K+-Transports

a. Entlang des ganzen Nephrons: basolaterale Na/K-ATPase

b. Proximaler Tubulus: ca. 65-80% des gefilterten K+ werden rückresorbiert "solvent drag" spät proximal: Lumen positives Potential (Cl- -Gradient) - parazelluläre Resorption - leaky tight junctions apikale K+-Kanäle offenbar für "Regulatory cell Volume Decrease RVD

c. Dicker Teil der Henle´schen Schleife (TALH: thick ascending limb of Henle; "Verdünnungssegment"): ca. 10-25% des gefilterten K werden rückresorbiert NaKCl2-Kotransport (benötigt ausreichend K+ für Konzentrierung und Verdünnung) Lumen + Potential für parazelluläre Resorption apikale Kanäle für das "recycling" von K+; Ermöglichen K+-Sekretion durch Bumetanid hier verminderte! K-Sekretion durch Aldosteron (antagonistisch zu Wirkung auf CCT)

d. Ende distaler Tubulus bzw corticale Sammelrohre (CCT: cortical collecting tubule) "physiologisch": K-Sekretion (evtl. mehr als gefiltert) bei K+-Mangel: weitere K+-Resorption (Ausscheidung ↓ )

Hauptzelle: sekretorische K-Kanäle (elektrisch an Na-Resorption gekoppelt) Amilorid und Triamteren hemmen daher K-Sekretion; Abhängigkeit der K-Sekretion von der distalen Flußrate und dem Na-Angebot Stimulation der K+-Sekretion durch: vermehrte K-Aufnahme mit der Nahrung - "K+-Adaptation" Aldosteron (Stimulation der basolateralen Na/K-ATPase, erhöhte Dichte apikaler Na-Kanäle → Lumen negatives Potential verstärkt, Steigerung des elektrochemischen Gradienten und Stimulation der K+-Sekretion) ADH Tubuläres Na-Angebot an CCT Alkalose (direkte Wirkung auf K-Kanäle) "Cross talk" basolateral-apikal: Abstimmung der Transportraten ohne Veränderungen des Zellvolumens: Signale noch fraglich: pd, RVD/RVI, ATP/ADP, [Ca2+]i, pHi ? apikaler KCl-Kotransport (Bedeutung noch fraglich)

Schaltzelle/Zwischenzelle (Typ A): dient der K+-Resorption und H+-Sekretion apikale K/H-ATPase (Omeprazol hemmbar) erhöht bei Hypokaliämie (apikale H-ATPase)

Die Kooperation der Zellen des CCT erklärt u.a. das allgemeine Konzept der Koppelung von Na+-Resorption an die Ausscheidung von K+ oder H+:

4

Infusion von Na2SO4 : Na2SO4 wird filtriert aber nicht resorbiert → erhöhtes Na+-Angebot an CCT fördert die H+ und K+-Sekretion, Aldosteron fördert Na+-Resorption und die H+ und K+-Sekretion (außer bei distaler renaler tubulärer Acidose, distal RTA, (gestörte H+-Sekretion und Urin pH > 5.5 trotz systemischer Acidose) oder bei hyperkaliämischer distal RTA, bei der H+ und K+-Sekrtetion gestört sind).

−>−>−>−>bei intakter Nierenfunktion besteht eine "Kompetition" zwischen H+ und K+-Sekretion um das resorbierte Na+ : bei systemischer Alkalose ist die H +-Ausscheidung reduziert und es überwiegt die K+

Ausscheidung → Hypokaliämie bei Hypokaliämie überwiegt die H+-Ausscheidung → metabolische Alkalose Acidose mit gesteigerter H+-Sekretion hemmt K+-Ausscheidung → Hyperkaliämie Hyperkaliämie hemmt H+-Ausscheidung → Metabolische Acidose

−>−>−>−>häufig "hyperkaliämische Acidose" bzw "hypokaliämische Alkalose"

(eine zweite Population von Schaltzellen (Typ B) kann bei Bedarf der HCO3--Sekretion dienen; gekoppelte

Aktivität von H/K-ATPase und Cl/HCO3-Austausch dienen evtl. der Resorption von KCl)

e) in den Sammelrohren der äußeren und inneren Medulla (OMCD, IMCD) wird K+ bei Bedarf reabsorbiert, analog zu den Mechansimen der Typ-A Schaltzellen.

4. Hypokaliämie (< 3.5 mM):

Ursachen:

4.1. Störungen der äußeren Bilanz Zufuhr / Verlust

bei extrarenalem K+ Verlust "versucht" die Niere die Bilanz zu erhalten →→→→ Einschränkung der Ausscheidung auf <20 meq/d, fraktionelle K+ Exkretion < 5%; bei renalen Ursachen des K+ Verlusts: Ausscheidung >20 meq/d, FEK > 5%

A: Magen-Darmtrakt und Schweiß . Mangel in der Nahrung . Malabsorption (Ca- und K-Salze von Fettsäuren bei Steatorrhoe) . Laxantien (-Abusus) . sekretorische Diarrhoe (VIP oder GIP mit K-reichem Sekret; div. Enterotoxine) K-Gehalt des flüssigen Stuhls ca. 50 meq/l ! . erbl. Diarrhoe mit Cl--Verlust . Speichel (Boxer um Gewichtsverlust zu erzielen) . Erbrechen (Verlust an Volumen, K+, und Säure), Absaugung enteraler Flüssigkeitsverlust ( Volumsverlust ) führt evtl.zu a) "Kontraktionsalkalose" b) sekundärer Hyperaldosteronismus mit weiterem K-Verlust und Alkalose starkes Schwitzen

B: Niere:

Erhöhtes Na- und Flüssigkeitsangebot an den spät-distalen Tubulus und CCT stimuliert in den Hauptzellen Na+-Resorption und die daran gekoppelte K+-Sekretion:

5

Verminderte proximale Resorption; z.B. Alkalose mit kompensatorisch verminderter NaHCO3-Resorption Typ II Acidose mit primär verminderter proximaler HCO3

--Resorption Fanconi-Syndrom (globale Transportstörung des PT) Verminderte Na+-Resorption im TALH (z.B. nach vorangegangenem ARF (vgl. Isosthenurie)) Genetische Defekte: Verminderte Na+-Resorption im TALH bei Bartter-Syndrom Genetischer Defekt des Furosemid-sensitiven NaKCl2-Kotransports (NKCC2; Typ 1) oder apikaler K+- Kanäle (ROMK; Typ 2 - meist ohne Hypokaliämie) oder basolateraler Cl--Kanäle (CLCKB, Typ 3), die mit dem NaKCl2-Kotransport bei der Resorption von NaCl im Verdünnungssegment kooperieren (dazu metabolische Alkalose, Hypercalciurie und Nephrocalcinose, und insbes. Volumsverlust, Hypotonie trotz erhöhtem Renin und Aldosteron) Verminderte Na+-Resorption im früh-distalen Tubulus bei Gittelman-Syndrom Genetischer Defekt des Thiazid-sensitiven NaCl-Kotransports (Volumsverlust, Hypotonie, Hypocalciurie, Hypomagnesiämie)

Diuretika, die vor dem spät-distalen Tubulus und corticalen Sammelrohr angreifen: Azetazolamid (Carboanhydrase-Hemmer; Diamox), Schleifendiuretika (Hemmung von NaKCl2-Kotransport inTALH; Furosemid, Bumetanid), Chlorothiazid (Hemmung des NaCl-Kotransports im früh-distalen Tubulus), osmotische Diuretika (d.h: alle, außer den "K+-sparenden" Diuretika, die entweder den Na+-Kanal der Hauptzellen blockieren (Amilorid, Triamteren) oder als Aldosteron-Antagonisten wirken (Spironolakton)) Der Volumsverlust durch Diuretika und sekundärer Hyperaldosteronismus ist eine weitere Ursache für den K+-Verlust

Nicht resorbierbare Anionen: z.B. Penicillin und Analoge (Oxacillin, Ampicillin ....) binden als Anionen K+ im Lumen des Nephrons. Amphotericin B (wird als nicht-selektiver Kationenkanal in die apikale Membran der Sammelrohre eingebaut) Diabetische Ketoazidose (K-Salze von nicht resobierbaren Anionen (Ketosäuren) im Harn) - aber auch Hyperkaliämie (s.u.) Typ I Acidose: K+-Sekretion statt H+ im distalen Nephron (verminderte Ausscheidung von titrierbarer Säure und von NH4

+)

Hyperaldosteronismus (und einige genetische Defekte) primär (NNR-Adenom, Hyperplasie, Conn-Syndrom....+Hypertonie), Sekundär : Nierenarterienstenose, Maligne Hypertonie, Renin-produzierende Tumore (z.T. kompensatorisch bei Volumsverlust, bei chron. Herzversagen, Leberinsuffizienz, nephrotisches Syndrom und viele andere Ursachen der Aktivierung des RAA-Systems)

Pseudoaldosteronismus / Liddle-Syndrom Seltene genetische Störung mit Überaktivität des Na+-Kanals, ENaC, (SCNN1B-Untereinheit) → Na-Retention, Hypertonie, Hypokaliämie, Alkalose "glucocorticoid remediable aldosteronism" Seltene genetische Störung, bei der die Aldosteron-Produktion der NNR (Aldosteron Synthase, 18-Oxydation) nicht abhängig ist von Angiotensin II, sondern von ACTH, das sonst u.a. die 11ß-Hydroxylase aktviert.→ Feed-back-Hemmung der ACTH-Produktion durch Cortisol-Gabe kann die fehlgeleitete Steuerung beheben. Adrenogenitales Syndrom (AGS) mit Defekt der 11ß-Hydoxylase Die Umwandlung von Desoxycorticosteron zu Corticosteron (und dann Aldosteron) und von Desoxycortisol zu Cortisol ist gehemmt Mangel an Cortisol führt zu überschießender CRH und ACTH Produktion (damit verbundenen zu gesteigerter Pigmentierung -vgl. M Addison) und die Steroidsynthese der NNR steht unter massivem Einfluss von ACTH. Hier wird die Bildung von Desoxycorticosteron (wirksames Mineralcorticoid) und von androgenen Steroiden gefördert (Pseudopubertas praecox bei

6

K naben, Virilisierung bei Mädchen) Defekt der 17α -Hydroxylase Die Umwandlung von Progesteron zu Desoxycorticosteron und dann Aldosteron ist erhalten. 17α -Hydroxypregnenolon und 17α -Hydroxyprogesteron werden nicht gebildet. Es fehlen also die Vorstufen zur Synthese von Cortisol, Androstenolon, Androstendion und weiterer Sexualhormone. → gesteigerte ACTH-Produktion, Hyperaldosteronismus, defekte Sexualentwicklung.

Cortisol-Bindung an den Mineralcorticoid-Rezeptor hochdosierte Glucocorticoide, schwere Cushing´sche KH Glycerrhetinsäure aus Lakritzen "paraneoplastisch" ACTH-produzierende Tumore (z.B. kleinzelliges Bronchus-Ca)

Cortisol hat zwar eine relativ hohe Affinität zum Mineralcorticoid-Rezeptor, wird aber intrazellulär durch die 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenase, 11ß-HSDH, zu Cortison oxydiert, das nur an den Glucocorticoid-Rezeptor bindet. Bei Überlastung des Enzyms (sehr hohes Cortisol Angebot) oder bei Hemmung des Enzyms (Glycerrhetinsäure) wirkt Cortisol daher auch als Mineralcorticoid. [auch eine Mutation des MR selbst wurde beobachtet, u.a. mit Affinität zu Progesteron → Hypertonie während Gravidität]

4.2. Verteilungsstörungen:

(gestörtes Verhältnis der inneren Bilanz [K+]i /[K+]o) dabei ist eine Hypokaliämie auch ohne Verminderung des Gesamtkörper-Kaliums möglich.

Epinephrin: ß2-Agonisten, Dopamin, Dobutamid (deren Wirkung z.T. über Insulin), Theophyllin evtl. bei Sympathikusaktivierung bei akuter cardialer Ischämie (?), Asthma-Therapie, Hemmung vorzeitiger Wehen Insulin: nach Gabe: Aufnahme von K+ + Glukose in Zellen !! Hyperaldosteronismus (neben seiner hauptsächlichen Wirkung auf CCT) Rasche Zellvermehrung (akute Leukämie, Lymphome, Therapie mit GMCSF, B12 bei Perniziosa) Periodische hypokaliämische Paralyse (L-type Ca; SCN4A; KCNE3) Alkalose: funktioneller K/H-Austausch an Zellen (bes. Muskulatur) (verstärkt renalen K/H- Antagonismus) Barium-Vergiftung

4.3. Folgen der Hypokaliämie und/oder des Verlustes an intrazellulärem K+

Folgen an erregbaren Zellen: generell Hyperpolarisation bei Abfall von [K+]o (aber auch Depolariation bei starker Verminderung von [K+]i und GK)

Skelettmuskulatur: Muskelschwäche, Ermüdbarkeit bis Paralyse u. Atemlähmung Auch verminderte Durchblutung und Schädigung, Myalgie glatte Muskulatur: herabgesetzte Peristaltik bis Ileus, Blasenatonie ZNS: Somnolenz, Coma

Herz: Störung der Erregungsbildung, -ausbreitung und -rückbildung supraventrikuläre und ventrikuläre Tachyarrhythmien - bis Kammerflimmern

verschiedene zelluläre Effekte beteiligt: a) Chronotropie: diastolische. Depolarisation bei Hyperpolarisation steiler (Geschwindigkeit

7

der Aktivierung von IF hängt vom MDP ab), auch ektope Erregungsbildung in Purkinje-Fasern. b) Dromotropie: zunächst pos. dromotrop -(spannungsabh. Kanäle verfügbar), dann neg. dromotrop, da Nai (durch Hemmung der Pumpe) und Cai (Depolarisation bei sehr niedrigem Ko - GK bei K+-Verlust auch herabgesetzt), PQ verlängert bis kompletter AV-Block (ermöglicht reentry) c) inhomogene (teilw. verzögerte) Ausbreitung der Erregung im Ventrikel ( ST ↓ ). d) Verzögerte Repolarisation durch Verlust an [K+]i und vermindertem IK: → flaches T, Auftreten von U, bzw. Auftreten einer T-U-Verschmelzungswelle e) positiv inotrop, da [Na+]i und daher auch [Ca2+]i . f) getriggerte Aktivität: verzögerte Nachpotentiale, da [Ca2+]i hoch, das INS ermöglicht

Chronischer K+-Mangel und arterielle Hypertonie : Korrektur des K+-Mangels kann Druck senken (Mechanismus ?)

Folgen an der Niere (insbes. bei extrarenalen Ursachen der Hypokaliämie):

a) Metabolische Alkalose: K+ wird in Schaltzellen als "Adaptation" an den K+-Mangel maximal resorbiert und daher H+ sezerniert NH3-Produktion aus Glutamin gesteigert (kann auch zu Enzephalopathie beitragen !) HCO3

--Reabsorption im prox. Tubulus gesteigert (evtl. auch Folge der Steigerung des K/H-Austausch in Geweben - intrazelluläre Acidose)

b) Mangel von K+ im TALH führt zu Isosthenurie und Polyurie (Konzentrierungsfähigkeit mehr beeinträchtigt, da auch vermindertes Ansprechen auf ADH) [experimentell verminderte Expression von AQP2 bei Hypokaliämie]

Endokrine Folgen:

Hemmung der Insulin-Sekretion und auch der Organempfindlichkeit gegenüber Insulin !! Hemmung der ADH-Sekretion (Polyurie, Polydipsie) - auch vermindertes Ansprechen der Niere (Hemmung der Aldosteron-Sekretion - würde metabolische Alkalose antagonisieren)

5. Hyperkaliämie (> 5 mM) kurze Zusammenfassung:

Ursachen:

"Pseudohyperkaliämie": Hämolyse bei Blutabnahme oder der Blutproben in vitro

5.1. Störungen der Bilanz : Zufuhr / Ausscheidung

Gesteigerte Zufuhr: K+-reiche Nahrungsmittel: Fleisch, Gemüse, Obst(-säfte), KCl als Kochsalzersatz, ... (hoch dosiertes K-Penicillin, Blutkonserve ([K+] ca 20 mM !), Lösung zur Organkonservierung z.B. bei Lebertransplantation, ....) Zellzerfall: fulminantes Leberversagen, Myolyse, Verbrennung, Blutung, Hämolyse, Ischämie mit

8

Nekrose, Tumore / gastrointestinale Blutugen Verminderte Ausscheidung durch die Niere: gestörte Filtration und Harnproduktion: Olig-, Anurie (Akutes Nierenversagen mit allen Ursachen, chronische Niereninsuffizienz) gestörte K+ Sekretion bei Pyelonephritis, interstitielle Nephritis u.a.m. K-sparende Diuretika (Amilorid, Triamteren, Spironolakton)

Hochdosiertes Trimethoprim blockiert EnaC und hemmt Na/K-ATPase (Therapie von Pneumocystsis carinii bei AIDS) andere Arzneimittel-Nebenwirkungen (Cycosporin, Tacrolimus, Lithium...... )

Pseudohypoaldosteronismus: (Typ 1 bei Neugeborenen, 2 und 3 bei Erwachsenen) PHA-1 : Genet. Defekt des Mineralcorticoid-Rezeptors oder des EnaC der Hauptzellen PHA-2 : K+-Retention ohne! Volumsverlust (vermehrte NaCl-Resorption vor dem CCT?) PHA-3 : Gestörtes Ansprechen der CCT auf Aldosteron (Sichelzell-Anämie, Amyloidose, tubulointerstitielle Erkrankungen, u.a.)

Mangel an Mineralcorticoiden NNR-Insuffizienz, M.Addison, bilaterale Adrenalektomie, AGS mit 21-Hydroxylase-Mangel, Aldosteron Synthase-Mangel (Corticosteron-Methyl-Oxydase COMT I u. II), Gabe von Glucocorticoiden bei 11-Hydroxylase-Mangel Hyporeninämie (Diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, interst. Nephritis, Nephrosklerose, Indomethacin u.a. nicht-steroidale Antiphlogistica, ß-Antagonisten, ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker

5.2. Verteilungsstörungen:

(gestörtes Verhältnis der inneren Bilanz [K+]i /[K+]o)

Anstieg des Plasma-K+ bei schwerer körperliche Anstrengung (insbes. bei Diabetes oder unter Therapie mit ß-Blockern) Acidose: Zellulärer K/H-Austausch besonders durch Ketosäuren gefördert (Ketosäuren fördern aber die renale K-Ausscheidung), rasche therapeutische Kompensation einer Alkalose, z.B. mit Arginin-HCl Diabetes (Insulinmangel) - mit Hyperosmolarität familiäre hyperkaliämische periodische Paralyse (Adynamia episodica hereditaria) Mutation von SCN4A, Po, gestörte Inaktivierung, in Ruhe eher Myotonie, Provokation durch Anstrengung, Kälte u.a. Digitalis-Vergiftung, ß-Antagonisten, α -Agonisten

5.3. Folgen der Hyperkaliämie

1. Muskel Erregbarkeit zunächst erhöht (RP näher an Schwelle), dann Depolarisation bis zum Refraktärzustand (Paralyse) 2. Acidose (durch Wirkung auf Verteilung und H+ Ausscheidung) 3. Herz: a) Frequenz: (tachy-) bradycard (geringe Verminderung des MDP, Schwelle für ICa früher erreicht) stärkere

9

Depolarisation: diastolische Depolarisationssteilheit wird flach und Schwelle wird positiver (rennt davon), evtl. Asystolie, "Cardioplegische Lösung" in der Herzchirurgie b) Dromotropie: Bei geringer Hyperkaliämie ist am AV-Knoten der Aufstrich des AP (dV/dt) zunächst steiler (PQ verkürzt); bei stärkerer Hyperkaliämie: am AV-Knoten wird dV/dt flacher, PQ verlängert; Block ; Kammer: teilweise Inaktivierung der spannungsabhängigen Na-Kanäle, dV/dt flacher, QRS verbreitert , am Vorhof ebenfalls langsamere Leitung −> flaches P c) Repolarisationsänderungen: Kalium-Leitfähigkeit erhöht ! IK führt früher zu Repolarisation, QT verkürzt, schmales, spitzes, hohes T, verkürzte Refraktärzeit, evtl. Flimmern

Hyponatriämie, Hypocalcämie und Hypomagnesiämie verschieben die Schwelle spannungsabhängiger Kanäle näher zum Ruhepotential → dabei schwere Rhythmusstörungen evtl schon bei rel. geringer Hyperkaliämie (6.0-6.5 mM).

Endokrine Folgen

Vermehrete Produktion von Aldosteron (wenn Aldosteron-Mangel nicht die Ursache der Hyperkaliämie ist)

6. Abbildungen:

6.1 Mechanismen des K+_Austausches zwischen Zellen und Extrazellulärflüssigkeit

10

6.2 Prinzip der renalen Clearance

6.3 Fraktionelle Rückresorption von K+ entlang des Nephrons

11

6.4 Zelluläre Mechanismen des Na+- und K+-Transportes entlang des Nephrons

12

7. Krankengeschichten:

Krankengeschichte 1: 52-jährige Frau

Die Anamnese der Pat. ist unauffällig mit Ausnahme eines seit Jahren bestehenden Alkoholabusus. Die Pat. war bis vor wenigen Monaten beschwerdefrei. Damals wurde sie zur Abklärung von Oberbauchschmerzen in ein Krankenhaus aufgenommen. Neben einer Gastritis wurden Hypertonie, leichter Diabetes mellitus und eine chronisch obstruktive Bronchitis festgestellt. Neben Alkoholkarenz und diätetischen Maßnahmen wurde die Pat. mit Cimetidin (H2-Rezeptorenblocker), Theophyllin und Chlorthalidon (Hygroton; Benzothiadiazin-Diuretikum) behandelt. Vor der jetzigen Aufnahme zunehmende Müdigkeit und Übelkeit. Erbrechen und Diarrhoe traten nicht auf.

Bei der physikalischen Untersuchung wirkte die Pat. nicht beeinträchtigt. Blutdruck 190/100, die Haut trocken, keine Ödeme, Fundus hypertonicus, leicht vergrößerte Leber. Thoraxröntgen: Emphysem. Laborbefunde: Hb 14 g/dl, Hämatokrit 44 %, BUN 8 mg/dl, Kreatinin 0,8 mg/dl, Blutglukose (nicht nüchtern) 154 mg/dl, Serum-Elektrolyte: Natrium 116 mval/l, Kalium 2,3 mval/l, Cl 80 mval/l, HCO3- 40 mval/l, arterieller pH 7,51, pCO2 41 mm Hg, Serumosmolarität 242 mosmol/l. Harnelektrolyte: Natrium 10 mval/l, Cl < 15 mval/l, Kalium 21 mval/l.

2 Stunden nach der Aufnahme Bewußtlosigkeit, Krampfanfälle, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmem. Nach Elektrodefibrillation und Korrektur der Hyponatriämie und Hypokaliämie durch langsame NaCl- und KCI-Infusion blieb ein Vorhofflimmern weiterhin bestehen.

Kommentare zu Hypokaliämie, Hyponatriämie und metabolische Alkalose bei Therapie mit Thiazid-Diuretikum

(auch Theophyllin-Gabe könnte die K+-Verteilung beeinflußt haben) Thiazid-Diuretika hemmen die NaCl-Resorption im früh-distalen Tubulus. Erhöhtes Na+- und Flüssigkeitsangebot an die corticalen Sammelrohre, dort vermehrte Sekretion von K+ und H+, dadurch gesteigerte Bildung von HCO3

- und dessen Abgabe in das Blut. Metabolische Alkalose verstärkt die Hypokaliämie (s.o.) -

zusätzliche Überlegungen: Na+ -Verlust durch Diuretika-Gabe:

Bei der Pat. keine Hinweise auf einen schweren Volumsmangel (z.B.: gestörte orthostatische Kreislaufregulation, trockene Schleimhäute, Kollaps - Schock) oder Volumsvergrößerung (Ödeme).

Allgemein stellt sich unter kontinuierlicher diuretischer Therapie nach vorübergehender negativer Na+-Balance wieder eine ausgeglichene äußere Balance auf einem niedrigeren Niveau des Gesamtkörper-Na+ ein. Es werden Mechanismen aktiviert, die den Diuretika entgegenwirken, u.a. Durst, RAA - damit gesteigerte proximale Na+-Resorption durch Angiotensin II, Aldosteronwirkung auf CCT; vermehrtes Flüssigkeitsangebot an CCT und auch dessen Hypertrophie.

Vor allem Schleifendiuretika schränken die Fähigkeit des Verdünnungssegments ein, einerseits einen hypotonen Harn zu produzieren (Resorption von NaCl ohne gleichzeitiger

13

Wasser-Resorption) und gleichzeitig ein hypertones Mark herzustellen, das bei ADH-Wirkung die Wasserresorption aus den Sammelrohren und damit die Konzentrierung des Harns ermöglicht. Bei Thiazid-Diuretika ist die Fähigkeit einen konzentrierten Harn zu produzieren nicht gestört und unter ADH-Wirkung kann Wasser resorbiert werden. Es besteht also eher die Tendenz zu einer Verminderung der Clearance des freien Wassers ( CLFW = Harnvolumen - osmot. Clearance) und zu Wasser-Retention.

Clearance des freien Wassers: man kann sich den Harn (auch die Nahrung) als ein Gemisch von reinem, von gelösten Substanzen "freien" Wasser und einer Plasma-isotonen Flüssigkeit vorstellen. Ist der Harn gegenüber dem Plasma hypoton, dann ist CLFW positiv, ist der Harn hyperton, dann fehlt Wasser um ihn plasmaisoton zu machen und CLFW ist negativ.

Die neurologischen Symptome der Pat. sind vor allem durch die starke Hypoosmolarität zu erklären. Die Korrektur der Hyponatriämie muß langsam erfolgen !! evtl. durch Mannitol-Diurese statt langsamer Infusion von NaCl. Rasche Korrektur kann tödlich sein oder bleibende neurologische Folge haben : bei hypotonem Plasma und Extrazellulär-Flüssigkeit ist auch die Intrazellulärflüssigkeit hypoton. Erhöhung der Osmolarität der Extrazellulär-Flüssigkeit führt zu osmotischem Schrumpfen der Zellen, wobei sich Axone von ihrer Markscheide lösen können --- z.B. pontine Myelinolyse.

Rasche Infusion von K+ kann einen Herzstillstand zur Folge haben (vgl. K+-reiche cardioplegische Lösung in der Herzchirurgie)

Krankengeschichte 2: 70-jähriger Mann

Anamnese: Appendektomie in der Kindheit, vor 12 Jahren Prostatektomie wegen Karzinoms. Seither diesbezüglich keine Komplikationen. Der Pat. ist Raucher (ca. 20 Zigaretten pro Tag) und konsumiert größere Mengen Alkohol (4-6 "Drinks" am Abend). Seit vielen Jahren besteht eine Hypertonie, die mit Hygroton (50 mg/d) behandelt wurde. Vor 6 Monaten Durchuntersuchung mit weitgehend normalen Befunden, insbesondere normale Serumelektrolyte. 14 Tage vor der Aufnahme ins Krankenhaus zunehmende Schwäche, Krankheitsgefühl und Schwindel beim Stehen, zunehmende Appetitlosigkeit, jedoch kein Erbrechen oder Durchfälle.

Aufnahmebefunde: Guter AZ und EZ, die Haut warm und trocken, Lungen auskultatorisch und perkutorisch unauffällig. Normale Herztöne, Abdomen weich, keine Organomegalie, keine Schmerzhaftigkeit, keine Ödeme. Bei der neurologischen Untersuchung allgemeine Schwäche, jedoch keine fokalen Ausfälle. Sehnenrefelexe symmetrisch, keine pathologischen Reflexe. Blutdruck im Liegen 150/100, Puls 100/min, im Stehen 120/70; 120/min. Vereinzelt Extrasystolen. EKG: Sinusrhythmus, Linksschenkelblock.

Thoraxröntgen: Emphysem, Atelektase im linken Unterlappen.

Laborbefunde: Na 144, K 1,7, Cl 80, HCO3 43, BUN 44, Kreatinin 1,6, Blutglukose 155, GOT 56, GPT 94, Albumin 3,3 g/dl, Blutbild: Leuko 14.700/mm3, Diff.-BB unauffällig, Hämatokrit 50 %. Blutgasanalyse: pH 7,55, pCO2 55, pO2 59 - Harn: pH 7,0, spez.Gew. 1010, Na 4, Cl 7, K 50, Osm. 714, Kreatinin 154.

14

Der Patient wurde durch Infusion von isotoner NaC1 und Gabe von KCI behandelt (150 mmol/d KCI Infusionen, 4 x 16 mmol/d per os an den ersten zwei Tagen). Das Plasmakalium stieg auf 3,5 mval/l. Der Pat. wurde vorübergehend entlassen, eine weitere Aufklärung der Hypokaliämie sollte zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt werden. Nach einer Woche wieder Auftreten von Schwäche, neuerlicher Abfall des Plasmakaliums (3,1). Bei der Aufnahme: Ultraschallbefund des Abdomens: Ascites, Lebermetastasen, Vergrößerung der perigastrischen und periaortalen Lymphknoten. Die Nadelbiopsie eines perigastrischen Lymphknotens ergab die Diagnose eines kleinzelligen Karzinoms. Folgende weitere Befunde wurden erhoben: (Normalwerte in Klammer): Serum: freies Cortisol 60 ?g/dl (morgens: 5-25), ACTH 3.578 pg/ml (<100), Steroidausscheidung im Harn: freies Cortisol 240 ?g/24h (20-135), 17 Hydroxycorticosteroide 25 mg/24h (2-12), 17 Ketosteroide 25 mg/24h (6-20); 5 Hydroxyindolessigsäure 11,8 mg/24h (1-7). Der Pat. verstarb nach wenigen Tagen. Autoptisch wurde ein kleinzelliges Bronchuskarzinom im linken Unterlappen festgestellt.

Kommentare zur Krankengeschichte: Kleinzelliges Bronchuskarzinom mit Bildung von ACTH

Im Gegensatz zur Krankengeschicht 1 besteht Hypokaliämie und metabolische Alkalose aber keine Hyponatriämie.

Zur Wirkung von Cortisol als Mineralcorticoid s.o., außerdem steigert ACTH in hoher Konzentration auch die Produktion von Mineralcorticoiden. Die Befunde und Symptome lassen sich vor allem durch die überschießende Mineralcorticoid-Wirkung und folgliche Hypokaliämie erklären (s.o.). Teilweise respiratorische Kompensation der metabolischen Alkalose bei Hypoventilation : (pCO2↑ , pO2 ↓ )

Berechnung der pathologisch gesteigerten fraktionellen K+-Exkretion aus den Laborwerten: FEK ist der prozentuelle Anteil an der gefilterten Menge, der auch ausgeschieden wird : (ausgeschiedenes K / gefiltertes K).x 100.

Gefiltertes K = GFR x Plasma-K PK = 1.7, aber GFR unbekannt Ausgeschiedenes K = Harnzeitvolumen x Urin-K UK = 50, aber V unbekannt

FEK = (VxUK) / (GFRxPK) x 100 = (UK/PK) x (V/GFR) x 100

Kreatinin wird weder tubulär sezerniert noch rückresorbiert, die ausgeschiedene Menge ist gleich der gefilterten Menge (vgl Abb 6.2)

GFR x PKr = V x UKr PKr = 1.6; UKr = 154 [mg/dl] ≅ 99 % des gefilterten Wassers wird rückresorbiert V/GFR = PKr/UKr das Harnvolumen ist 1.6 / 154 des gefilterten Volumens (1.04 %)

FEK = (50 / 1.7) x (1.6 / 154) x 100 = 30.6 %

Wie groß ist FENa ?