Chemische DatenbankenDOI: 10.1002/ange.200904422

Polymer-R�ckgrat-Konformation – eine schwierigeAufgabe f�r Datenbank-SuchaktionenDieter Seebach,* Engelbert Zass, W. Bernd Schweizer, Amber J. Thompson,Alister French, Benjamin G. Davis,* Gwenda Kyd und Ian J. Bruno*

Polyethylenglycol · Polymere · Kristallstrukturanalyse ·Strukturdatenbanken

Anfang 2009 wurde in einer Zuschrift in der AngewandtenChemie �ber die Synthese von Ethylenoxid-Oligomeren ein-heitlichen Molgewichts (bis 48-mere) und �ber die Isolierungvon Einkristallen des Hexadecaethylenglycolmonomethyle-

thers 1 berichtet, dessen Kristallstruk-tur bestimmt wurde.[1]

Dieses Ergebnis ist unseres Erach-tens wichtig wegen der heute �blichenDerivatisierung therapeutischer Pep-tide, Proteine und auch von Substanzen

niedrigen Molgewichts mit Polyethylenglycol-Ketten(PEGylierung, gew�hnlich mit Gauß-Verteilung von Ket-tenl�ngen), was zu �nderungen der L�slichkeit, der Stabili-t�t, der immunologischen und pharmakokinetischen Eigen-schaften, ja sogar des Wirkmechanismus f�hren kann.[2]

Zweifelsohne ist der Aufbau solch großer „monodisperser“Oligoethylenglycolderivate mit riesigem synthetischem Auf-wand verbunden – wie auch derjenige von anderen einheit-lichen hochmolekularen Oligomeren, z. B. von Oligoethy-lenen,[3] Oligo(e-aminocaprons�uren)[4] oder Oligo(b-hydro-xybutters�ureestern)[5a] . Auch darf man die erste R�ntgen-strukturanalyse des Einkristalls eines Oligoethylenglycolde-rivats, in dem M- und P-310-helicale Bausteine vorliegen,[1] alsDurchbruch bezeichnen. Andererseits wird in der Zuschriftder Eindruck erweckt, dass es sich hier um die erste kristal-lographische Strukturbestimmung von (CH2-CH2-O)n-Kettenhandelt, was, wie wir hier zeigen werden, nicht der Fall ist.

Unser gemeinsames Interesse an der Konformation vonPEG[1] und von Oligoethylenglycol-Konjugaten[5b] hat uns zueiner intensiven Literatursuche gef�hrt. Wir beschreiben hier,wie und warum fr�here Literatur- und Struktursuchstrategienalte Arbeiten[6] �ber PEG-Strukturen aus den 60er und 70erJahren des letzten Jahrhunderts verpasst haben. Dabei wer-den sich Probleme der derzeitigen Konstruktion von undDatensuche in chemischen und kristallographischen Daten-banken auftun. Wir wollen also einerseits die Leser der An-gewandten Chemie auf die alten Arbeiten von Polymerche-mikern aufmerksam machen (R�ntgenbeugung an PEG-Fa-sern und gefriergetrocknetem Material)[6] und anderseits dieProbleme bei der elektronischen Struktursuche von Polyme-ren beschreiben, aber auch Strategien f�r eine effizientereDatensuche vorschlagen.

Molek�le des Typs X-C-C-Y (X,Y= elektronegative He-teroatome) haben oft bevorzugt eine synklinale (und nichteine antiperiplanare) Konformation um die C-C-Bindung;[7]

dieser gauche-Effekt[8] f�hrt zwangsl�ufig zu einer helicalenR�ckgrat-Struktur in einem entsprechenden Polymer wiePEG, und es gibt verstreute Hinweise in Lehrb�chern �berdas „wohlbekannte“ helicale R�ckgrat von PEG,[9–11] aber wiefindet man die zugeh�rige Originalliteratur?

Da im Beilstein eigentlich keine Polymere behandeltwerden, konsultiert man zuerst die Chemical Abstracts-Da-tenbanken. Vor Einreichung des damaligen Manuskripts[1] hateine Suche in SciFinder Scholar (nach Struktur und Thema)das Zitat [6a] nicht zu finden vermocht. Ein „Topic Search“ inSciFinder nach „backbone of polyethylene glycol“ am8.6.2009 ergab 859 Zitate, eine Zahl, die sich mit der Verfei-nerung „helix (helical)“ auf 7 Zitate reduzierte, von denenaber keines direkt relevant war; auch die Verfeinerung mit„gauche“ war erfolglos. Eine vollst�ndige „compound search“ergab �ber 116000 Zitate, und mit der Begrenzung „crystalstructure“ gab es immer noch 657 Zitate, mit der Verfeine-rung „backbone“ nur noch drei (Lit. [6a] war nicht dabei).

In einem zweiten Anlauf wurde die elektronische Versiondes Ullmann[12] konsultiert. Eine Volltextsuche nach „poly-ethylene glycol“ ergab 135 Treffer (d.h. Kapitel im Ullmann),Beschr�nkung auf „chapter“ oder „section titles“ ergab garkeine Treffer. Die Volltextsuche mit der Einschr�nkung„polymers and plastics“ lieferte 26 Ergebnisse, wobei dieRelevanz-Rangordnung das Kapitel „polyoxyalkylenes“ an

[*] Prof. Dr. D. Seebach, Dr. W. B. SchweizerLaboratorium f�r Organische Chemie, Department f�r Chemie undAngewandte Biowissenschaften, Eidgen�ssische Technische Hoch-schule Z�rich, HCI H�nggerberg H331, Wolfgang-Pauli-Strasse 10,8093 Z�rich (Schweiz)E-Mail: seebach@org.chem.ethz.ch

Dr. E. ZassInformationszentrum Chemie, Biologie, Pharmazie, Eidgen�ssischeTechnische Hochschule Z�rich, HCI H�nggerberg J57.5, Wolfgang-Pauli-Straße 10, 8093 Z�rich, (Schweiz)

A. J. Thompson, A. French, Prof. Dr. B. G. DavisDepartment of Chemistry, University of Oxford, Mansfield Road,Oxford OX1 3TA (Großbritannien)

G. Kyd, I. J. BrunoCambridge Crystallographic Data Centre (CCDC), 12 Union Road,Cambridge, CB21EZ (Großbritannien)

Korrespondenz

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die 16. Stelle setzte. Auf Seite 2 dieses Kapitels (in Tabelle 2)sind Strukturdaten von PEG mit drei Referenzen angegeben,von denen wieder keine direkt relevant ist, aber eine (�berRaman-Spektren)[13] in der Einleitung die Arbeit von Tado-koro et al.[6a] zitiert. Es bedurfte also eines Chemiedaten-bankspezialisten, um diese Originalarbeit zu finden.

Nun zur naheliegenden Frage nach der Struktursuche inder Cambridge Structural Database (CSD). Vor Einreichungdes damaligen Manuskripts[1] verwendete man bei der Frag-mentsuche (mit dem Programm ConQuest)[14, 15] das Frag-ment „C-C-O-C-C-O“, was zu einer Vielzahl von Treffernf�hrte (haupts�chlich Kronenether). Beim Verl�ngern des„(C-C-O-)n“-Bruchst�cks auf n = 7 ergibt die derzeitige CSD-Version[15] 141 Treffer, von denen keiner freies, unmodifi-ziertes PEG betrifft, sondern nur Derivate oder Metallkom-plexe. Nachdem man so also die Arbeit von Tadokoro et al.[6a]

nicht gefunden hatte, wurde jetzt die Suche von „(C-C-O-)7“auf „O-(C-C-O-)6“ umgestellt und mit „only allowed ele-ments C H O“ kombiniert, was 35 Treffer ergab, unter denensich eine Folgever�ffentlichung von Takahashi und Tadoko-ro[6b] aus dem Jahr 1973 �ber eine verbesserte R�ntgenbeu-gungsanalyse gestreckter PEG-Fasern befand; mit der „non-

cylic bond“-Einschr�nkung des oben an-gegebenen Fragments blieben nur nochdas Polymer 2 (mit Referenz [6b]) und einHexaethylenglycol-Cyclodextrin-Cokris-tall als einzige Treffer.

Der Grund f�r die aufgetretenenSchwierigkeiten ist die Komplexit�t po-

lymerer Strukturen. Die CSD nimmt heutzutage Polymer-strukturen so auf, dass alle Atome der asymmetrischen Ein-heit plus ein Minimum zus�tzlicher Atome zur vollst�ndigenDarstellung der chemischen Struktur enthalten sind, wobeidie Bindung zu den zus�tzlichen Atomen mit dem „polymericbond type“ des Cambridge Crystallographic Data Centre(CCDC) zugeordnet werden. F�r organische Polymere k�n-nen zwei chemisch �quivalente Strukturen verschiedeneasymmetrische Einheiten haben, was bei unserer gesuchtenVerbindung im einen Fall zu „polymeric bonds“ zu Kohlen-stoff, im anderen Fall zu „polymeric bonds“ zu Sauerstofff�hren kann. Zus�tzlich kann die L�nge der asymmetrischenEinheit variieren, wodurch Ketten verschiedener L�nge inder CSD gespeichert werden. Diese Variabilit�t kann denErfolg einer Suche beeintr�chtigen. So hat die Faserstrukturvon Takahashi und Tadokoro[6b] eine asymmetrische EinheitCH2(OCH2CH2)6OCH2, dargestellt als H2C ~CH2-(OCH2CH2)6OCH2 ~CH2, wobei ~ den „polymeric bond ty-pe“ des CCDC angibt. Man h�tte sich vorstellen k�nnen, dassdiese Struktur mit der benutzten Suchformel „(C-C-O-)7“ ge-funden worden w�re. Aber der „polymeric bond type“ (~)verbirgt die zugrundeliegende Art der Bindung, weshalb dieStruktur nicht gefunden wurde. Interessanterweise gibt es imCSD noch eine andere PEG-Struktur (von gefriergetrock-neten Partikeln), deren asymmetrische Einheit einfachOCH2CH2 ist;[6c] sie wurde bei keiner der oben beschriebenenSuchaktionen gefunden, weil dort die Suchfragmente immerl�nger als „OCH2CH2“ waren! Das CCDC ist jetzt dabei,Methoden f�r die Suche nach Kristallstrukturen von Poly-

meren zu entwickeln, was k�nftig Suchen dieser Art in derCSD erleichtern wird.

Zum Schluss sollen noch die Strukturen des Oligomers 1und des Polymers 2 vergleichend dargestellt werden. DasPEG-R�ckgrat in der Polymerstruktur ist zu einer 72-Helixgefaltet (entspricht einer 310,5-Helix in der Bragg-Nomenkla-tur, siehe Abbildung 1a). Wegen der �berlappenden Packung

der Enden und einer Periode der oligomeren Molek�le, dienicht der Periode der Helices oder des Gitters entspricht,wurde eine ununterbrochene L�sung der Einkristallstrukturvon 1 vorgenommen,[1] wobei die asymmetrische Einheit nuracht CH2CH2O-Einheiten enth�lt, und das 16-mere effektivals eine unendliche Kette in 310-helicaler Anordnung er-scheint (Abbildung 1b). Die �berlagerung der beiden Heli-ces mit dem Programm Mercury[16] (Abbildungen 1 c und d)zeigt, dass sie beinahe deckungsgleich sind. Die �berlagerungeiner 2 � 2 � 2-„Superzelle“ der beiden Strukturen (Abbil-dung 1e) zeigt zudem, dass auch die Packung �hnlich ist. DieStruktur des Methylethers 1 ist ein grobes, auf die kleinst-m�gliche Elementarzelle komprimiertes Modell (siehe Hin-

Abbildung 1. Die helicale Struktur der (CH2-CH2-O)n-Kette. a) Aus Li-t. [6a]; b) aus Lit. [1]; c) �berlagerung des R�ckgrats von H-(CH2-CH2-O)16-OCH3 (1, rot/grau, aus den Koordinaten in der CSD, CCDC-Nr.707050)[1] und von Polyethylenglycol (2, orange/schwarz, aus den Ko-ordinaten der in Lit. [6a] ver�ffentlichten Geometrie); d) �berlagerungdes R�ckgrats von 1 (rot/grau)[1] und 2 (blau, CSD-Code WIMYIA)[6b] ;e) �berlagerung der Packungsbilder von Hexadecamer 1 (gr�n)[1] undPolymer 2 (blau):[6a] Die Sicht entlang der c-Achse zeigt die �hnlichkeitder beiden Packungen. Alle �berlagerungen wurden mit dem Pro-gramm Mercury[16] angefertigt.

AngewandteChemie

9775Angew. Chem. 2009, 121, 9774 – 9776 � 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de

tergrundinformation in Lit. [1]), was zu einer Struktur hoherSymmetrie f�hrt, und das ist der Hauptunterschied zwischenden Strukturen von 1 und 2.[17]

Im hier geschilderten Fall wird uns vor Augen gef�hrt,dass weder heutige Datensuchstrategien (wie sie die Autorennutzen) noch das Peer-Review-System (wie es Herausgebernutzen) ausschließen k�nnen, dass bei Publikationen wis-senschaftlicher Daten wegweisende fr�here Arbeiten �ber-sehen werden. Der Fall gibt uns auch Anlass, auf bessereSuchstrategien, vor allem f�r Strukturdaten von Polymeren,hinzuweisen, die vom CCDC empfohlen werden.

Eingegangen am 7. August 2009Online ver�ffentlicht am 4. November 2009

[1] A. C. French, A. L. Thompson, B. G. Davis, Angew. Chem. 2009,121, 1274; Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1248.

[2] G. Pasut, A. Guiotto, F. M. Veronese, Expert Opin. Ther. Pat.2004, 14, 859.

[3] K. S. Lee, G. Wegner, Makromol. Chem. Rapid Commun. 1985,6, 203.

[4] M. Rothe in Chemistry and Physics of Macromolecules: FinalReport of the Sonderforschungsbereich Chemie und Physik derMakromolek�le (Hrsg.: E. W. Fischer, R. C. Schulze, H. Silles-cu), Verlag Chemie, Weinheim, 1991, S. 30.

[5] a) U. D. Lengweiler, M. G. Fritz, D. Seebach, Helv. Chim. Acta1996, 79, 670; D. Seebach, M. G. Fritz, Int. J. Biol. Macromol.1999, 25, 217; b) „b-Peptide Conjugates: Syntheses, CD andNMR Investigations of b/a-Chimeric Peptides, of a DPA-b-De-capeptide and of a PEGylated-b-Heptapeptide“: J. Gardiner,R. I. Mathad, B. Jaun, J. V. Schreiber, Oliver Fl�gel, D. Seebach,Helv. Chim. Acta 2009, 92, im Druck.

[6] a) H. Tadokoro, Y. Chatani, T. Yoshihara, S. Tahara, S. Mur-ahashi, Makromol. Chem. 1964, 73, 109; b) Y. Takahashi, H.Tadokoro, Macromolecules 1973, 6, 672; c) Y. Takahashi, I. Su-mita, H. Tadokoro, J. Polym. Sci. Polym. Phys. Ed. 1973, 11,2113.

[7] Siehe Lehrb�cher der Stereochemie. Neuere ausf�hrliche Ver-�ffentlichung: I. V. Alabugin, T. A. Zeidan, J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 3175, zit. Lit.

[8] Nicht zu verwechseln mit dem gauche- oder anomeren Effekt inMolek�len, die (DX-C-YD)-Einheiten enthalten, z. B. Oligo- undPolymethylenoxid: E. Juaristi, G. Cuevas, The Anomeric Effect,CRC, Boca Raton, 1995 ; S. Eppacher, G. Giester, J. W. Bats,C. R. Noe, Helv. Chim. Acta 2008, 91, 581.

[9] J. Dale, Stereochemistry and Conformational Analysis, Univer-sitetsforlaget, Oslo, 1975 ; Stereochemie und Konformationsana-lyse, Verlag Chemie, Weinheim, 1978, S. 98: „Dieser… Helixtypist von einer … Form des Polyethylenglykols … her bekannt“ [noreference!] .

[10] E. Juaristi, Introduction to Stereochemistry and ConformationalAnalysis, Wiley, New York, 1991, S. 301: „… in polyoxyethylenethe OCH2CH2O gauche arrangement is preferred“ [reference tosecondary literature only] .

[11] Eine Suche in Google Scholar („polyethylene glycol structure“)lieferte als ersten Treffer eine Arbeit, in der die Untersuchungenvon PEG mit polarisierter IR-Strahlung beschrieben wird. In derZusammenfassung dieser Ver�ffentlichung steht: „The mostlikely model (TGT) contains seven repeating units and two helicalturns per fiber period of 19.25 �“: T. Miyazawa, K. Fukushima,Y. Ideguchi, J. Chem. Phys. 1962, 37, 2764. Wir danken ProfessorJ. D. Dunitz f�r diesen Hinweis.

[12] Ullmann�s Encyclopedia of Industrial Chemistry : http://mrw.interscience.wiley.com/emrw/9783527306732/home/.

[13] J. L. Koenig, A. C. Angood, J. Poly. Sci Polym. Phys. Ed. 1970, 8,1787.

[14] F. H. Allen, Acta Crystallogr. Sect. B 2002, 58, 380; I. J. Bruno,J. C. Cole, P. R. Edgington, M. Kessler, C. F. Macrae, P. McCabe,J. Pearson R. Taylor, Acta Crystallogr. Sect. B 2002, 58, 389.

[15] Version 5.30; November 2008, einschließlich Updates 1 – 3.[16] C. F. Macrae, I. J. Bruno, J. A. Chisholm, P. R. Edgington, P.

McCabe, E. Pidcock, L. Rodriguez-Monge, R. Taylor, J. vande Streek, P. A. Wood, J. Appl. Crystallogr. 2008, 41, 466 – 470.

[17] Die mit Material aus gefriergetrocknetem PEG erhalteneStruktur ist nicht helical, vielmehr hat das (CH2-CH2-O)n-R�ckgrat eine Zickzack-Anordnung (wie Polyethylen!). Dieszeigt, dass Strukturen von der Probenbereitung abh�ngen k�n-nen (vgl. die Erscheinung der Polymorphie).

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