Priv.Doz. Dr. K. Arasteh Auguste-Viktoria-Klinikumhiv-im-dialog.de/fileadmin/template/archiv/2007/vortraege/070831... · K. Arasteh, Auguste-Viktoria-Klinikum DUET 1 und 2: Studiendesign

IAS 2007 Sydney

Priv.Doz. Dr. K. ArastehAuguste-Viktoria-Klinikum

K. Arasteh, Auguste-Viktoria-Klinikum

Müssen wir früher mit der Therapie beginnen?

In Kohortenstudien Hinweis auf erhöhtes Risiko von AIDS/Tod auch im CD4 Bereich 350-500/µl (UKCHIC, CASCADE)

Erhöhtes Risiko von schwerwiegenden Non-AIDS Ereigni ssen auch in hohen CD4 Zellen

Reduktion des Infektionsrisikos?

Bessere Verträglichkeit von Therapieregimen

ACTG384: Normalisierung der CD4/CD8 Ratio nur bei T herapiestart >350/µl

mod. nach Neaton; MOSY202 und Robbins; WEPEB080


Vorschlag für eine prospektive randomisierte Studie zum Therapiestart

HIV-infizierte PatientenCD4 Zellzahl >500/µl

mod. nach. Neaton; MoSy202

Studienbeginn 2008Multinationale Studie (auch Deutschland)INSIGHT Study Team, Copenhagen

Verzögerte ART-GruppeART erst bei CD4 Zellzahl<350/µl oder Symtomatik

n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie

Frühe ART-Gruppesofortiger ART-Start

n=600 für initiale Studienphase n=1.500 (ca.) für Hauptstudie

Interruption of Antiretroviral Therapy and Risk of Cardiovascular Disease:

Findings from SMART

14th Conference on Retroviruses and Opportunistic InfectionsLos Angeles February 25-28 2007

on behalf of the SMART Lipid / CVD Writing Group

Introduction - SMART

- 5472 patients with CD4 count > 350 84% on ART, 11% ART experienced but off ART, 5% ART naive

- Randomized to:

Viral suppression (VS)- continuous ART

orDrug conservation (DC)- interrupt or stay off ART when CD4 count > 350- initiate or re-initiate ART when CD4 count < 250

- In Jan 2006, DC strategy was stopped due to raised risk inDC arm of the primary endpoint of opportunistic disease ordeath.

0

5

10

15

20

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

% with a major CVD event

Years from randomization

DC 2752 1306 713 379 10

VS 2720 1292 696 377 10

VS

DC

No. at risk

Risk of major CVD events by treatment arm

DC VS

Death from CVD 7 4

Non-fatal clinical MI 12 12Non-fatal silent MI 11 5

Non-fatal stroke 8 3Coronary artery disease 22 14requiring surgery or invasive procedure

All major CVD events 48 31

Relative hazard 1.57 (1.00 – 2.46) p = 0.05

Relative hazard (DC / VS) of CVD events according to baseline ART

N Relative hazard (DC / VS) (95% CI)

Overall 5472 1.57 (1.00 – 2.46)

None 876 4.41 (0.94 - 20.8)

On PI 2073 1.00 (0.53 - 1.91)

On NNRTI but no PI 1980 2.07 (0.89 - 4.84)

Nucleos(t)ides only 544 1.78 (0.43 - 7.46)

p-value for interaction = 0.16

Relative hazard of CVD events according to time-updated ART status, HIV RNA level and CD4 count in DC arm

Relative hazard* (95% CI) p-value

ART status 1.34 (0.71-2.52) p=0.36(on versus off)

HIV RNA level 0.83 (0.66-1.06) p=0.13(per 1 log higher)

CD4 count 1.11 (0.99-1.25) p=0.08(per 100/mm3 higher)

*Adjusted for age, gender, smoking, use of blood pressure lowering drugs and total cholesterol.


TITAN: Vergleichsstudie DRV/r vs. LPV/r zur Wirksam keit und Sicherheit bei vorbehandelten Patienten (48 Wochen, Phase III)

mod. nach Valdez-Madruga et al.; TUAB101

Screening-Phase (4 Wochen) Behandlungsphase (96 Wochen)

• Vorbehandelt, LPV-naive• VL≥1.000cp/ml• Stabile HAART ( ≥12 Wochen)

oder STI ( ≥4 Wochen)

DRV/r 600/100mg bid + OBR

LPV/r 400/100mg bid + OBR

n=785 gescreent, 595 Patienten randomisiert und beha ndelt

OBR=Optimized Background Regimen

Primärer Endpunkt: Non-inferiority VL<400cp/ml zur Woche 48


TITAN: Viruslast über 48 Wochen


0102030405060708090

100

4 8 12 16 24 36 48

Ant

eil d

er P

atie

nten

in %

0102030405060708090

100

4 8 12 16 24 36 48

Ant

eil d

er P

atie

nten

in %

71%

60%

77%

67%

DRV/r (n=289) LPV/r (n=297)

ITT: VL<50cp/ml ITT: VL<400cp/ml

Wochen Wochen

∆DRV/r –LPV/r: 10% (95% KI 2-17%); p=0,008


TITAN: Häufigste AEs (Grad 1-4)


41,8%Diarrhoe

Übelkeit

Rash

Nasopharyngitis

Kopfschmerzen

Atemwegsinfektion

31,9%

18,5%20,9%

16,1%

6,7%

12,4%

11,1%

11,1%

7,4%

10,1%7,4%

0 20 40 60

DRV/r (n=289)

LPV/r (n=297)


mod. nach Valdez-Madruga et al.; Lancet 2007; 370: 49–58

TITAN: Anteil Patienten mit VL<50cp/ml (ITT) Subgru ppenanalyse


TITAN: Zusammenfassung

Bei vorbehandelten HIV Patienten, LPV-naive:

• DRV/r ist überlegen gegenüber LPV/r

hinsichtlich des primären Endpunkts

(VL<400cp/ml zur Woche 48)

• DRV/r: Gute Verträglichkeit und Sicherheit

• Bei LPV/r Empfindlichkeit (FC<10) keine Überlegenheit von DRV/r



DUET 1 und 2: Studiendesign

mod. nach Mills; WESS203 und Katlama; WESS204

Viruslast>5.000cp/ml und stabile Vorbehandlung über 8 Wochen≥1 NNRTI Resistenzmutation zum Screening oder histor ischer Genotyp≥3 Primäre PI-Mutationen zum Screening

Primärer Endpunkt:

Anteil Patienten mit Viruslast<50cp/ml zu Woche 24

1.203 Patienten

TMC125+OBR (inkl. DRV/r)

Plazebo+OBR (inkl. DRV/r)

Screening6 Wochen 48 Wochen


DUET 1 und 2 Baseline-Charakteristika

50493431ENF-Vorbehandlung (%)

66655960≥ 4 PI Mutationen (%)

90909393≥ 4 NRTI Mutationen (%)

64656666≥ 2 NNRTI Mutationen (%)

55556361CDC-Stadium C (%)

10810010999CD4 (Zellen/µl)

4,84,84,94,8Viruslast (cp/ml)

Plazebo+OPTn=296

TMC 125+OPTn=295

Plazebo+OPTn=308

TMC 125+OPTn=304

DUET 2DUET 1



TMC125 Gruppe (n=295)

Plazebo Gruppe (n=296)



DUET 1 und 2: Virologisches und immunologisches Ans prechen nach 24 Wochen

0

20

40

60

80

100

4 8 12 16 20 240

Zeit (Woche)

Ant

eil P

atie

nten

in %

39%

56%*

0

20

40

60

80

100

4 8 12 16 20 240

Zeit (Woche)A

ntei

l Pat

ient

en in

%

44%

62%*

DUET 1 DUET 2ITT: VL<50cp/ml

CD4 Anstieg TMC125 vs. Plazebo: 89/µl vs. 64/µl* 78/µl vs. 66/µl*

*p<0,005

mod. nach Mills et al.; WESS203 und Katlama et al.; WESS204


Ansprechen in Abhängigkeit aktiver Substanzen im OB R (DUET1)

mod. nach Mills; WESS203

Anteil von Patienten mit VL<50cp/ml in %

Anz

ahl a

ktiv

er S

ubst

anze

n in

B

egle

itthe

rapi

e (O

BR

) 0

1

2

≥3



47% (n=21/45)9% (n=4/46)

59% (n=62/105)24% (n=23/95)

68% (n=45/66)61% (n=57/93)

66% (n=40/61)65% (n=32/49)

100 20 30 40 50 60 70 80 90 100


TMC125-assoziierte Resistenzmutationen (RAM): V90I, A98G, L100I, K101E/P, Y106L, V179DF, Y181C/I/ V, G190A/S

DUET 1 und 2: Virologisches Ansprechen in Abhängigk eit der Resistenzmutationen zu Baseline


0 1 2 3 4 5

20

40

60

80

Anzahl der TMC 125 RAM

Ant

eil d

er P

atie

nten

VL<

50 c

p/m

l in

%

0

► 14% der Patienten hatten ≥3 TMC125 RAM ► Bei ≥3 TMC125 RAM war die Ansprechrate vergleichbar mit Plazebo


Wir müssen draußen bleiben….


….und das sind die Türsteher

Mode of Action, CCR5 Inhibition

CCR5 -Inhibitor CCR5 CCR5-spezifischer MaB


MERIT Studie: Maraviroc vs. Efavirenz jeweils mit AZT /3TC bei ART-naiven HIV-Patienten mit nachgewiesenem R5 Tropismus

Einschlusskriterien: VL>2.000cp/ml, R5 Tropismus, k eine EFV,ZDV,3TC Resistenzen

Aufteilung nach VL< und ≥100.000cp/ml sowie geographische Lage (nördliche bz w. südliche Hemisphäre)

Efavirenz (EFV 600mg qd) + AZT/3TC

Maraviroc (MVC 300mg bid) + AZT/3TC

Randomisierung1:1

Studien-beginn

Nov 2004

Haupt-analyse

Screening(6 Wochen)

0 48Wo. 96Wo.

mod. nach Saag et al.; WESS104


MERIT: Anteil (%) Patienten mit VL<50cp/ml zu Woche 48 (primärer Endpunkt)

0

Pat

ient

en in

%

20

40

60

80

100

361 360 361 360

73,1 70,6 69,3 65,3

-3,0* (-9,5**) -4,2* (-10,9**)

<400cp/ml <50cp/mlEFV+AZT/3TCMVC+AZT/3TC

* Unterschied (adjustiert nach Randomisierungs-Stra ta)

** Untere Grenze des 97,5% Konfidenzintervall; Grenze für nicht unterlegen = -10%

n=



MERIT: Anteil der Patienten mit VL<50cp/ml (nach geographischer Verteilung)

MERIT: Therapieabbruch über 48 Wochen

0

Pat

ient

en in

%

20

4060

80100

199 194 162 166

73,1 70,6 69,365,3

Nördliche Hemisphäre

SüdlicheHemisphäre

n=

25 (6,9)18 (5,0)Lost to Follow-Up n (%)

14 (3,9)9 (2,5)Andere Gründe n (%)

43 (11,9)15 (4,2)Fehlende Wirksamkeit n (%)

15 (4,2)49 (13,6)AE n (%)

97 (26,9)91 (25,2)Alle n (%)

MVC+AZT/3TC n=360EFV+AZT/3TC n=361Grund für Abbruch


EFV+AZT/3TCMVC+AZT/3TC

Tropism Substudy Patient 6:R5-Tropic at Baseline

0

100

200

300

400

500

Lewis M, et al. 16 th IHIVDRW, 2007. Abstract 56.

Time Since First Administration (days)0 100 200 300

107

106

105

104

103

102

101

CD

4 (cells/mm

3)H

IV R

NA

(co

pies

/mL)

R5 R5 D/M D/M D/M D/M D/M D/M R5 R5

TreatmentStart

FailureTreatment stop

HIV RNA

CD4

Patient 6: CXCR4-Using Env Clones WereDetected at Low Frequency in Baseline Sample

0

100

200

300

400

500

Lewis M, et al. 16 th IHIVDRW, 2007. Abstract 56.

Time Since First Administration (days)0 100 200 300

107

106

105

104

103

102

101

CD

4 (cells/mm

3)H

IV R

NA

(co

pies

/mL)

R5 R5 D/M D/M D/M D/M D/M D/M R5 R5

TreatmentStart

HIV RNA

CD4

� CXCR4-using clones detected at baseline (7%)

� No CCR5-tropic clones on treatment

R5R5D/MD/MX4X4NonNon --functional clonefunctional clone

FailureTreatment stop


MERIT: Zusammenfassung

Nicht Unterlegenheit von MVC konnte bei VL<400cp/ml , nicht aber bei < 50cp/ml (primärer Endpunkt) nachge wiesen werden

Anteil der Patienten mit Therapieabbruch vor Woche 48 in beiden Armen vergleichbar [MVC 26,9% EFV 25,2%]

• Fehlende Wirksamkeit: MVC 11,9% >EFV 4,2%• AE: MVC (4,2%) <EFV (13,6%)

Anstieg der CD4 Zellzahl bei MVC vs. EFV (+170 vs. +144 CD4/µl)

Unterschiedliches Ansprechen von MVC in der nördlic hen vs. südlichen Hemisphäre der Erde (ähnliche Verteilung bei Vicriviroc)



Und es geht weiter…


Raltegravir (RAL) vs. Efavirenz (EFV) in der Initialt herpie

mod. nach Markowitz; TUAB104

Therapieergebnis nach 48 Wochen

Studiendesign• Randomisiert, kontrolliert, doppelblind, Phase II• RAL in unterschiedlichen Dosierungen (100-200-400-6 00mg bid)

vs. EFV, jeweils kombiniert mit TDF/3TC

Studienziel • VL, CD4, AEs zu Woche 48

Studienpopulation (n=198)• ART-naiv• VL>5.000cp/ml• CD4>100/µl


Studienpopulation: Baseline Charakteristika

3743293333% mit AIDS

280271338296314CD4-Median (/µl)

67.554

(4,8)

57.919

(4,8)

43.083

(4,6)

64.715

(4,8)

58.206

(4,8)

VL (cp/ml) Median (log10cp/ml)

6865666582% nicht kaukasisch

7673907385% männlich

3637363437Medianes Alter in Jahren

Efavirenz* 600mg/qd

n=38600mg n=40

400mg n=41

200mg n=40

100mg n=39

Raltegravir mg/bid*

*mit TDF/3TC



RAL+TDF+3TC und EFV+TDF+3TCVergleichbare antivirale Wirksamkeit


Pat

ient

en in

% m

itV

L<50

cp/m

l

Raltegravir 100mg bid. (n=39) Raltegravir 200mg bid. (n=40) Raltegravir 400mg bid. (n=41)

Raltegravir 600mg bid. (n=40) Efavirenz 600mg qd (n=38)

100

80

60

40

20

00 2 4 8 12 16 24 32 40 48

Woche


Zusammenfassung Raltegravir bei therapienaiven Patie nten

•VL<50cp/ml bei 87-95% unter RAL vs. 92% unter EFV

•Im Vergleich zum EFV-Arm signifikant schnellerer Abfall der VL

•Weniger NW in den RAL-Armen (ZNS NW selten, kein signifikanter Anstieg der Serumlipide)



Zusammenfassung

• Therapiepausen sind z.Zt. Keine empfehlenswerte Opt ionen

• Zwei neue Therapieansätze sind demnächst zugelassen (Maraviroc2007, Raltegravir 2008)

• Compassionate Programme laufen

• Es gibt immer mehr Optionen in komplizierten Fällen , manchmal ist das Bewährte das Beste

• Für Patienten die mit der Therapie beginnen wird di e Auswahl in Zukunft wahrscheinlich ebenfalls größer

• Können wir in Zukunft früher mit der Therapie begin nen?


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