Prävalenz von Gastroschisis, Omphalozele, Spina bifida und … · 2019. 9. 8. · Referat: Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Prävalenzen der angeborenen Fehlbildungen

Prävalenz von Gastroschisis, Omphalozele, Spina bifida und orofazialen

Spaltbildungen bei Neugeborenen im Zeitraum Januar 2000 bis Dezember

2010 in Leipzig, Sachsen, Sachsen-Anhalt und Deutschland

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades

Dr. med.

an der Medizinischen Fakultät

der Universität Leipzig

eingereicht von:

Sophia Bremer

geb. am 13.11.1989 in Leipzig

angefertigt in:

Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Leipzig

Betreuer:

Prof. Dr. med. Wieland Kiess

Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 24.01.2017

Widmung

2

Gewidmet all denen, die mich unterstützt haben und bis zum Schluss an mich

geglaubt haben, allen voran meinem Freund Martin Hirschfeld und meinen

Eltern.

Inhaltsverzeichnis

3

Inhaltsverzeichnis

Bibliografische Beschreibung .......................................................................................... 4

I. Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................. 6

1. Einleitung .................................................................................................................. 7

1.1 Hintergrund ........................................................................................................ 7

1.2 Gastroschisis ...................................................................................................... 8

1.3 Omphalozele .................................................................................................... 12

1.4 Orofaziale Spaltbildungen ............................................................................... 15

1.5 Spina bifida ...................................................................................................... 19

1.6 Fragestellung der Studie .................................................................................. 22

2. Publikation .............................................................................................................. 25

3. Zusammenfassung der Arbeit ................................................................................ 33

4. Literaturverzeichnis ................................................................................................ 40

II. Erklärung über die Eigenständigkeit der Arbeit ..................................................... 49

III. Lebenslauf .............................................................................................................. 50

IV. Danksagung ............................................................................................................ 52

Bibliografische Beschreibung

4


Bremer, Sophia

Prävalenz von Gastroschisis, Omphalozele, Spina bifida und orofazialen

Spaltbildungen bei Neugeborenen im Zeitraum Januar 2000 bis Dezember 2010 in

Leipzig, Sachsen, Sachsen-Anhalt und Deutschland

Universität Leipzig, Dissertation

52 S. 1, 62 Lit. 2, 1 Artikel, 1 Abb., 2 Tab.

Referat:

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Prävalenzen der angeborenen

Fehlbildungen Gastroschisis, Omphalozele, Spina bifida und orofazialer

Spaltbildungen bei Neugeborenen im Zeitraum Januar 2000 bis Dezember 2010 in

Leipzig, Sachsen, Sachsen-Anhalt und Deutschland zu ermitteln und auf mögliche

Trends zu untersuchen. Im Rahmen dieser retrospektiven Untersuchung erfolgte die

Datenerhebung unter Verwendung von Krankenakten des Universitätsklinikums

Leipzig, der Neonatalstatistik der Sächsischen Landesärztekammer, Vergleichsdaten

des Fehlbildungsregisters aus Sachsen-Anhalt und der Diagnosestatistik des

Forschungsdatenzentrums der Statistischen Ämter des Bundes und der Länder. Die

Prävalenz der vier Fehlbildungen betrug im Untersuchungszeitraum in Deutschland

beziehungsweise in Sachsen für Gastroschisis 1,97 bzw. 2,12, für Omphalozele 1,63

bzw. 1,48, für orofaziale Spaltbildungen 5,80 bzw. 8,11 und für Spina bifida 2,92 bzw.

2,50 je 10 000 Lebendgeborene. In Sachsen zeigte sich für alle vier Fehlbildungen eine

Zunahme der Prävalenz, allerdings mit sehr geringen Effektstärken. Auch in

Deutschland konnte eine signifikante Zunahme der Fehlbildungen beobachtet


5

werden, ausgenommen davon war die Lebendgeborenenprävalenz der Fehlbildung

Spina bifida, die im beobachteten Zeitraum abzunehmen schien. Ob allerdings ein

tatsächlicher Anstieg der Prävalenzen besteht oder lediglich Artefakte einen Anstieg

vortäuschen, ist unklar. Änderungen in der Erfassungs- und Verschlüsselungspraxis,

Fehlcodierungen sowie Doppel- und/oder unvollständige Erfassung der Fehlbildungen

könnten die Daten verfälschen.

1 Seitenzahl insgesamt

2 Zahl der im Literaturverzeichnis ausgewiesenen Literaturangaben ohne Publikation

I. Abkürzungsverzeichnis

6

I. Abkürzungsverzeichnis

DGE Deutsche Gesellschaft für Ernährung e.V.

EUROCAT European Surveillance Systems of Congenital Anomalies

FDZ Forschungsdatenzentrum der Statistischen Ämter des Bundes und der

Länder

ICBDSR International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research

IPDTOC International Perinatal Database of Typical Orofacial Clefts

ICD-10-GM International Statistical Classification of Diseases and Related Health

Problems

KI Konfidenzintervall

LB Lebendgeborene

OR Odds Ratio

SLÄK Sächsische Landesärztekammer

SSW Schwangerschaftswoche

WHO Weltgesundheitsorganisation

1. Einleitung

7

1. Einleitung

1.1 Hintergrund

Angeborene Fehlbildungen werden als strukturelle oder funktionelle Auffälligkeiten

definiert, die zum Zeitpunkt der Geburt vorliegen. Sie entstehen während des

intrauterinen Lebens und werden pränatal, während der Geburt oder teilweise erst

im späteren Leben diagnostiziert [1]. Kongenitale Malformationen können sich

entweder als eine einzelne isolierte Anomalie oder multiple Organsysteme

betreffend, darstellen. In den Industrieländern sind sie die häufigste Ursache für die

Mortalität und Morbidität im Kindesalter [1, 2]. Jedes Jahr werden etwa 135

Millionen Kinder weltweit geboren. Ein Kind von 40, also annähernd 2,5 % aller

Neugeborenen weltweit sind von einer Fehlbildung betroffen [1, 3]. Das Auftreten

von Fehlbildungen unterscheidet sich dabei zwischen den Ländern und Regionen der

Welt, unter anderem bedingt durch unterschiedliche regionale Risikofaktoren. Die

Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt die Häufigkeit angeborener

Fehlbildungen auf 40 bis 50 ‰ in den Industrienationen [2]. Pränatale Fehlbildungen

sind somit ein globales Gesundheitsproblem. In vielen Fällen sind die Ursachen für

diese Erkrankungen noch weitgehend ungeklärt. Meist ist die Ätiologie

multifaktoriell, resultierend aus verschiedenen Faktoren, die sich gegenseitig

beeinflussen [1, 4, 5]. Man geht davon aus, dass mehr als die Hälfte aller

Fehlbildungen nicht auf einen einzelnen auslösenden Faktor zurückzuführen ist [2].

Fortschritte in der Gesundheitsversorgung verbessern die Prognose vieler dieser

schweren Erkrankungen [5].

Zahlreiche Studien unter anderem aus Europa, Kanada und den USA berichten, dass

die Prävalenz von Fehlbildungen bei Neugeborenen in den letzten Jahrzehnten

zugenommen hat [48]. Das beschriebene zunehmende Auftreten von Fehlbildungen

1. Einleitung

8

ist besorgniserregend. Die Ursachen dafür sind noch weitestgehend ungeklärt [9]. Die

Zunahme von Mehrlingsgeburten in den letzten 30 Jahren, die häufiger mit

angeborenen Fehlbildungen assoziiert sind, wird als eine mögliche Ursache diskutiert

[10]. Angeborene Fehlbildungen stellen insgesamt eine erhebliche medizinisch-

ethische und gesundheitsökonomische Herausforderung dar. Sie können zu

ungünstigen Auswirkungen auf die Gesundheit und Entwicklung des Kindes bis hin

zum Tod des Kindes führen [1]. Aber auch für die Familien der Betroffenen und die

damit verbundene intensive Betreuung der Kinder sowie für die Gesellschaft stellen

Fehlbildungen eine große Herausforderung dar [11]. Die WHO meldete, dass

kongenitale Anomalien Platz 17 für die Ausgaben im Gesundheitswesen einnehmen

[1].

1.2 Gastroschisis

Gastroschisis ist definiert als eine extraumbilikale Ausstülpung der Bauchorgane

durch eine Bauchwandspalte [12]. Gastroschisis zählt mit der Omphalozele zu den

häufigsten Defekten der Bauchwand [13, 14, 15]. Diese beiden angeborenen

Fehlbildungen sind nur selten miteinander assoziiert [14]. Der Bauchwanddefekt kann

unterschiedlicher Größe sein und misst meist 3 bis 4 cm [16]. Meistens treten

Dünndarmschlingen durch den ventralen Defekt hindurch, seltener sind Magen,

Colon, Milz, Leber oder Urogenitaltrakt betroffen. Die hinausgetretenen Organe sind

von keiner schützenden membranösen Hülle, also keinem Bruchsack umgeben, was

die Gastroschisis von der Omphalozele abgrenzt [9, 14, 15]. Der Defekt ist

normalerweise rechts vom Bauchnabel gelegen. Nur sehr wenige Fälle von

linksseitigen Bauchwandspalten sind beschrieben wurden [17].

1. Einleitung

9

Pathogenese:

Die Bauchwand entsteht durch die Fusionierung von vier Faltungen, nämlich aus der

Schädelabfaltung, welche die Brustwand und den epigastrischen Teil des Abdomens

formt, dem kaudalen Blatt, welches das Perineum, die Harnblase und die

hypogastrische Region formt und zwei lateralen Blättern, die die Seitenwand des

Abdomens bilden. Diese vier Anteile treffen sich im Zentrum und vereinigen sich zum

Nabelring. In der vierten Woche der Embryonalzeit ist dieser Vorgang vervollständigt

[16]. Über die Entstehung der Gastroschisis existieren diverse Thesen: Zum einen soll

die Ruptur der Amnionmembran am Nabelschnuransatz vor vollendetem

Nabelringverschluss zum Hinausstülpen der Bauchorgane führen [16]. Andererseits

wird die abnorme Involution der rechten Vena umbilicalis, was zu einer verdünnten

Bauchwand und Herniation führt, für die Entstehung der Gastroschisis verantwortlich

gemacht. Eine geschädigte Amnionhülle wird ebenfalls als Ursache der Gastroschisis

diskutiert, welche aufgrund bisher noch nicht identifizierter Toxine resultieren soll.

Die am meisten akzeptierte Theorie besteht darin, dass sich die rechte

Mesenterialarterie intrauterin verschließt und infarziert, daraufhin die

Nabelschnurbasis nekrotisiert und die abdominalen Organe durch die entstandene

Bauchwandspalte hindurchtreten [12, 18]. Diese These wird durch die starke

Assoziation zwischen dem Auftreten der Gastroschisis und der Einnahme vasoaktiver

Substanzen durch die Mutter unterstützt [9].

Risikofaktoren:

Zu den Risikofaktoren zählen ein junges Alter der Mutter (< 20 Jahren), Infektionen

während der Gestation, Alkoholkonsum und Nikotinabusus der Mutter, ein niedriger

sozio-ökonomischer Status, ein niedriger Body-Mass-Index und weitere teratogene

Einflüsse wie zum Beispiel die Einnahme vasoaktiver Substanzen wie Aspirin,

Ibuprofen und Methylendioxymethylamphetamin (MDMA). Weiterhin geht die

verminderte Einnahme von Glutathion und alpha-Carotin sowie die vermehrte

1. Einleitung

10

Aufnahme von Nitrosaminen mit einem erhöhten Risiko für Gastroschisis einher [4, 9,

15, 19]. Einige wenige Fälle von familiärem Auftreten der Gastroschisis wurden

beobachtet, so dass eine genetische Komponente diskutiert wird [9].

Diagnostik, Therapie:

Gastroschisis wird häufig bereits im mütterlichen Serum-Screening oder in der

pränatalen Ultraschalldiagnostik detektiert. Nahezu 90 % aller Feten mit Gastroschisis

werden bereits pränatal erkannt [20]. Ein erhöhtes alpha-Fetoprotein im Serum

dürfte dabei ein erster Indikator für die Präsenz der Fehlbildung sein [21]. Eine

operative Versorgung ist frühzeitig erforderlich und besteht im Verschluss des

abdominalen Wanddefektes, um die Risiken der möglichen Verletzung innerer

Organe durch stumpfe Traumen oder durch eine Erhöhung des intraabdominellen

Druckes zu reduzieren [13]. Eine langfristige postoperative Versorgung der Patienten

ist darüber hinaus erforderlich [9]. Intestinale Dysfunktionen können aufgrund der

Gastroschisis resultieren und ursächlich für Morbidität und Mortalität des Kindes sein

[13].

Prognose:

Die Überlebenswahrscheinlichkeit von Neugeborenen mit Gastroschisis liegt

zwischen 90 und 96 % [15, 19, 22]. Die Letalität konnte in den letzten Jahren deutlich

gesunken werden, begründet mit der Entwicklung der pränatalen Diagnostik sowie

Fortschritte kinderchirurgischer Operationsmöglichkeiten und der neonatologischen

Intensivmedizin [12, 22]. Kinder mit Gastroschisis werden häufig frühzeitig und mit

intrauterinen Wachstumsrestriktionen geboren. Faktoren, die zur Morbidität der

Kinder beitragen [9]. Prognostisch entscheidend sind das Ausmaß der abdominalen

Organschädigung wie Darmatresien oder Nekrosen, ein gelegentlich auftretender

postoperativer Ileus sowie eine möglichst schnelle postoperative Genesung der

Patienten [9, 15]. Im Gegensatz zur Omphalozele ist die Gastroschisis seltener mit

weiteren Anomalien assoziiert, allerdings treten begleitend zur Gastroschisis häufig

1. Einleitung

11

intestinale Atresien oder Stenosen auf, resultierend aus der unzureichenden

Blutversorgung der betroffenen Organabschnitte [16, 21]. Verschiedene Studien

berichteten über ein gemeinsames Auftreten von Gastroschisis und

gastrointestinalen Atresien in etwa 5 bis 15 % der Fälle [23]. Zu den eher selten

auftretenden Begleitanomalien zählen ein Maldeszensus testis, das Meckeldivertikel

oder intestinale Duplikationen [16].

Epidemiologie:

Die Angaben zur Häufigkeit der Gastroschisis sind nicht einheitlich und reichen von

0,3 bis 5,5 je 10 000 Lebendgeborene [9, 14, 15, 24]. In Europa verzeichnete die

European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) einen Aufwärtstrend der

Prävalenz der Gastroschisis von 0,54 je 10 000 Geborene in den Jahren 1980-1984 auf

2,12 je 10 000 Geborene in 2000-2002 [25]. Weltweit ermittelte man eine Zunahme

der Prävalenz von 0,1 je 10 000 Geborene in den 1970ern auf mehr als 5 je 10 000

Geborene in den frühen 2000ern [9]. Eine Zusammenschau verschiedener Studien

zeigt Tabelle 1. Darüber hinaus zeigen sich deutliche Unterschiede der Prävalenzen in

Herkunft und Ethnizität der Betroffenen. In weltweiten multizentrischen Studien

zeigte sich, dass häufiger Kaukasier als Kinder des afrikanischen Raumes oder des

Orients, eher Nordeuropa als Südeuropa betroffen sind [6].

1. Einleitung

12

Tabelle 1 – Übersicht der zunehmenden Prävalenz von Gastroschisis abhängig von regionalen, nationalen und internationalen Registern

Studie Jahr Region

Prävalenz

Je 10 000 Geborene*

Je 10 000 Lebend-geborene

Kazaura et al., 2004

Roeper et al., 1987

Suita, 2000

Tan et al., 1996

1967-1998

1968-1977

1975-1997

1987-1993

Norwegen

Californien, USA

Japan

England, Wales

0,5-2,9

0,06-0,89

0,131-0,626

0,65-1,35

-

-

-

-

Forrester et al., 1999a

Penman et al., 1998

Rankin et al., 1999

Reid et al., 2003

Baerg et al., 2003

Hougland et al., 2005

Loane et al., 2007

CMO Annual Report, 2004

1986–1997

1987–1995

1986-1996

1992-1998

1985-2000

1971-2002

2000-2002

1994-2003

Hawai, USA

Südwestengland

Nordengland

Australien

Saskatchewan, Kanada

Utah, USA

Europa

Vereinigtes Königreich

Großbritannien und

Nordirland

2,52-3,85

-

1,48-5,29

-

-

-

2,12

2,2-2,4

-

1,60-1,40

1,48-4,72

1,0-5,5

1,85-4,06

0,36-3,92

-

-

*Lebendgeborene, Totgeborene

Quelle: modifiziert übernommen und ergänzt aus A. David, A. Tan,J. Curry 2008

1.3 Omphalozele

Die Omphalozele, auch Exomphalos genannt, ist ein Bauchwanddefekt im Bereich des

Nabelringes, genauer zwischen den Innenseiten des Musculus rectus abdominis

durch welche Bauchorgane prolabieren. Sowohl die Lokalisation, als auch die Größe

des Bruches können variieren und beeinflussen erheblich die postnatale Versorgung

[16].

1. Einleitung

13

Pathogenese:

Bei der Omphalozele ist die Rückverlagerung der Bauchorgane in die Bauchhöhle

nach dem physiologischen Nabelbruch unzureichend oder fehlt vollständig. Diese

Rückverlagerung findet normalerweise in der 10. bis 12. Schwangerschaftswoche

(SSW) statt [16, 26]. Die Omphalozele resultiert mutmaßlich aus einer fehlerhaften

Vereinigung der lateralen mesodermalen Bauchblätter, was zu einem

Mittelliniendefekt der vorderen Bauchwand führt. Dieser Defekt manifestiert sich als

Bauchbruch von unterschiedlicher Größe und umfasst dabei zwei bis drei cm bis zu

Dimensionen, die die gesamte Bauchwand einnehmen [16]. Durch diesen Defekt

treten intraperitoneal gelegene Organe hindurch. Eine dünne Membran umhüllt die

prolabierten Organe, die unter anderem Darmschlingen, Magen, Leber, Milz,

Harnblase, Uterus oder Ovarien sein können [15]. Die innerste Schicht des

Bruchsackes ist vom Peritoneum ausgekleidet, die äußere Fläche bildet das Amnion

und dazwischen liegt die Wharton‘sche Sulze [14, 17]. Der Nabelschnuransatz

befindet sich dabei zentral auf dem Bruchsack [16].

Risikofaktoren:

Ein gehäuftes Auftreten der Omphalozele zeigte sich bei Müttern, die jünger als 20

Jahre oder älter als 35 Jahre alt waren sowie bei Auftreten von Mehrlingsgeburten

[27]. Die Lebensumstände der Mutter, im Gegensatz zur Gastroschisis, scheinen das

Risiko der Omphalozele weniger stark zu beeinflussen [16]. Allerdings zeigte sich in

einer US-amerikanischen Studie, dass Alkoholkonsum im ersten Trimenon und starker

Nikotinabusus das Risiko für das Auftreten einer Omphalozele erhöhen können [28].

Diagnostik und Therapie:

Im mütterlichen Serum zeigen sich erhöhte Werte des alpha-Fetoproteins, welche

allerdings nicht die gleichen Dimensionen wie bei der Gastroschisis erreichen. Eine

definitive sonografische Diagnose der Omphalozele kann ab der 12. SSW gestellt

werden, wenn keine Verwechslung mit dem physiologischen Nabelbruch mehr

1. Einleitung

14

besteht. Allerdings kann eine rupturierte Omphalozele im pränatalen Ultraschall

schwer von einer Gastroschisis unterschieden werden [29]. Sobald die Diagnose

Omphalozele gestellt worden ist, sollte eine umfangreiche weitere Diagnostik

erfolgen, um mögliche Begleitanomalien zu detektieren [21]. Die Entbindung erfolgt

häufig mithilfe einer Sectio caesarea, vor allem dann, wenn es sich um einen Defekt

größeren Ausmaßes handelt, um so eine mögliche Ruptur des Bruchsackes oder eine

Leberverletzung zu verhindern [16, 21]. Die Therapie beinhaltet die Stabilisation und

operative Rückverlagerung des Bruchsackinhaltes [26].

Prognose:

Bestimmender Faktor der Prognose der Omphalozele sind die häufig zusätzlich

bestehenden Begleitanomalien, die in 50 bis 70 % der Fälle auftreten. Im Gegenteil

dazu ist bei der Gastroschisis vor allem das Schädigungsausmaß der betroffenen

Bauchorgane entscheidend [13, 26]. In Tabelle 2 sind die Unterschiede und

Gemeinsamkeiten der beiden Bauchwanddefekte dargestellt (Tabelle 2).

Chromosomenaberrationen, die häufig mit der Omphalozele assoziiert sind, sind die

Trisomie 13, 18 und 21 [21, 26]. Das Risiko für chromosomale Anomalien scheint

häufiger bei Kindern mit zentraler und nicht mit epigastrischer Omphalozele

aufzutreten [21]. Man beobachtete Begleitanomalien eher bei Omphalozelen mit

kleinerem Ausmaß (

1. Einleitung

15

EUROCAT stellte zwischen 1998 und 2007 eine Zunahme des Auftretens von 1,77 auf

2,41 je 10 000 Geborene fest [56]. Häufiger ist dabei das männliche Geschlecht

betroffen [14].

Tabelle 2: Charakteristik von Omphalozele und Gastroschisis

Omphalozele Gastroschisis

Bruchsack Vorhanden Nicht vorhanden

Begleitanomalien Häufig Selten

Lokalisation des Defekts Nabel Rechts vom Nabel

Alter der Mutter < 20, > 35 Jahre < 20 Jahre

Entbindung Sectio caesarea, Vaginal Sectio caesarea, Vaginal

Operative Versorgung Nicht dringend Dringend

Prognostische Faktoren Assoziierte Anomalien Ausmaß der Darmschädigung

Quelle: modifiziert übernommen aus Christison-Lagay ER et al. 2011

1.4 Orofaziale Spaltbildungen

Orofaziale Spaltbildungen zählen zu den am weitesten verbreiteten angeborenen

Fehlbildungen insgesamt und stellen die häufigste Fehlbildung des Kopf- und

Halsbereiches dar [32, 33, 34]. Die Bezeichnung orofaziale Spaltbildung umfasst die

angeborenen Fehlbildungen der Lippenspalte (Q36*), der Gaumenspalte mit

Lippenspalte (Q37*) sowie der isolierten Gaumenspalte (Q35*). Am häufigsten tritt

dabei die Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte (Q36*, Q37*) auf, nämlich in

mehr als 60 % der Fälle. Orofaziale Spaltbildungen werden in syndromale und nicht-

syndromale Formen unterschieden. In etwa 70 % der Fälle treten Lippenspalten mit

oder ohne Gaumenspalte als nicht-syndromale Formen auf und auch ohne andere

Geburtsschäden oder Entwicklungsstörungen [35, 36]. Hingegen werden bei

1. Einleitung

16

isolierten Gaumenspalten syndromale und nicht-syndromale Formen zu gleichen

Anteilen beobachtet [37]. Häufig zeigt sich ein gemeinsames Auftreten von

orofazialen Spaltbildungen und Chromosomenaberrationen, vor allem mit Trisomie

13 und 18 [29].

Pathogenese:

Die embryonale Entwicklung des Gesichts beginnt in der vierten SSW, die Entwicklung

der Lippen, des Gaumens und des Kiefers vollzieht sich während der vierten bis zur

zwölften SSW. Orofaziale Spaltbildungen entstehen aufgrund fehlerhaft erfolgter

Prozesse der normalen Gesichtsentwicklung [38]. Der primäre Gaumen ist in der

sechsten SSW geformt und bei der Lippenspalte betroffen. Während der sechsten bis

zwölften SSW entwickelt sich der sekundäre Gaumen, welcher bei einer

Gaumenspalte zusätzlich betroffen sein kann. Bei den Lippen- und Lippen-

Kieferspalten handelt es sich um Störungen in der Bildung der primitiven Nase

zwischen der fünften und sechsten SSW. Dabei kommt es nicht zur Fusionierung der

Nasenwülste (primäre Lippen-Kiefer-Spalte) oder die noch nicht substituierte

Epithelmauer reisst ein (sekundäre Spaltbildung). Eine Gaumenspalte entsteht durch

die unvollständige oder fehlende Vereinigung der seitlichen Gaumenfortsätze in der

achten Embryonalwoche [57].

Risikofaktoren:

Die Ursache orofazialer Spaltbildungen ist multifaktoriell. Zu den genetischen

Ursachen zählen chromosomale Veränderungen, insbesondere auf Chromosom 9

gelegen, genetische Störanfälligkeiten auf teratogene Expositionen und komplexe

genetische Mitwirkung multipler Gene. Für die Entstehung orofazialer Spaltbildungen

gehen exogene Einflüsse wie ein hohes Alter der Mutter, die Ethnizität, Nikotin-,

Alkoholabusus, übermäßiger Koffeingenuss der Mutter, die Einnahme von

Benzodiazepinen, Kortikosteroiden, Antikonvulsiva, Vitamin A, als auch andere

berufliche Expositionen mit einem erhöhten Risiko einher. Auch eine unzureichende

1. Einleitung

17

Folsäuresupplementation soll in einem kausalen Zusammenhang mit der Entstehung

orofazialer Spaltbildungen stehen [32, 39].

Komplikationen:

Orofaziale Spaltbildungen führen zu einer Vielzahl von Komplikationen. Abgesehen

von kosmetischen Problemen, können unter anderem Ohrinfektionen, Schluck- oder

Hörprobleme und Sprachentwicklungsverzögerungen auftreten, so dass eine

interdisziplinäre Versorgung der Patienten notwendig ist [32, 40]. Aber auch

psychologische, soziale und sozioökologische Auswirkungen auf das betroffene Kind

werden häufig beobachtet [39]. Neugeborene mit einer orofazialen Spaltbildung

haben lebenslang eine erhöhte Inzidenz für psychische Gesundheitsprobleme sowie

eine erhöhte Mortalitäts- und Morbiditätsrate in allen Altersstufen, vor allem in

weniger entwickelten Ländern [36, 38].

Therapie:

Eine interdisziplinäre Behandlung, bestehend aus operativer Versorgung, Logopädie,

zahnärztliche Betreuung und psychologischer Unterstützung, stellt die Basistherapie

orofazialer Spaltbildungen dar [36].

Epidemiologie:

Die weltweite Prävalenz orofazialer Spaltbildungen variiert zwischen 9,92 und 14,29

je 10 000 Geborene [11, 34, 35, 40]. Abhängig von geografischer Lage und Ethnizität

schwankt das Auftreten deutlich. Datenauswertungen zwischen 1993 bis 1998

reichen von 3,4 bis 22,9 je 10 000 Geborene [11]. Höhere Prävalenzen wurden in

Asien (1:700) und bei Ureinwohnern Amerikas (1:100) ermittelt, hingegen in Afrika

(1:2500) und bei Kaukasiern (1:1000) eher niedrigere Prävalenzen beobachtet

wurden [29, 41].

1. Einleitung

18

Die WHO und das „National Institute for Dental and Craniofacial Research“ gründeten

2003 die „International Perinatal Database of Typical Orofacial Clefts“ (IPDTOC), um

Daten über das Auftreten orofazialer Spaltbildungen systematisch zu sammeln und so

mögliche Trends erkennen zu können [34]. Dafür stehen Datenerhebungen von drei

Organisationen zur Verfügung: EUROCAT von Europa, das „National Birth Defects

Prevention Network“ (NBDPN) aus den USA sowie das „International Clearinghouse

for Birth Defects Surveillance and Research“ (ICBDSR), welches weltweit Daten über

Fehlbildungen sammelt [34]. Durch die IPDTOC wird das Auftreten der Lippenspalte

mit oder ohne Gaumenspalte (Q36*, Q37*) mit 9,92 je 10 000 Geborene angegeben.

Dabei teilt sich die Häufigkeit wie folgt auf: für die isolierte Lippenspalte (Q36*) wird

eine Prävalenz von 3,28 und für die Lippenspalte mit Gaumenspalte (Q37*) eine

Prävalenz von 6,64 je 10 000 Geborene angegeben. Mithilfe der IPDTOC konnte im

Zeitraum von 2000 bis 2005 die Prävalenzen von 54 Registern aus 30 verschiedenen

Ländern mit stark auseinanderweichenden Häufigkeiten verglichen werden

(Abbildung 1) [42].

Die Lippenspalte mit oder ohne Gaumenspalte tritt doppelt so oft bei Jungen wie bei

Mädchen auf. Hingegen ist bei isolierten Gaumenspalten das weibliche Geschlecht

häufiger betroffen [41, 43]. Nur auf eine Gesichtshälfte begrenzte Spaltbildungen

treten gehäuft links auf (2:1) [35, 41].

1. Einleitung

19

Abbildung 1: Geografische Unterschiede im Auftreten von Lippenspalten mit oder ohne

Gaumenspalten je 10 000 Geborene im Zeitraum 2000 bis 2005.

Quelle: modifiziert übernommen aus IPDTOC Working Group, worldwide prevalence data on cleft lip/

cleft palate, 2011

1.5 Spina bifida

Neuralrohrdefekte sind ein Oberbegriff für Fehlbildungen, die das zentrale

Nervensystem betreffen. Die zwei Hauptformen sind die Anenzephalie und Spina

bifida [44]. Spina bifida ist dabei die am weitesten verbreitete Fehlbildung des

Neuralrohrs [45].

Pathogenese:

Die Fehlbildung Spina bifida tritt auf, sobald während der primären Neurulation, also

zwischen Tag 22 und 28 der Embryonalentwicklung, das Neuralrohr sich nicht

vollständig verschließt [46]. Dabei befindet sich der Defekt kaudal des Kopfes,

wohingegen bei einer Anenzephalie sich der Verschlussdefekt im Bereich des Kopfes

Prävalenz je 10 000 Geborene

Japan

Mexico, Südamerika

Westeuropa

Kanada

USA

Australien-Victoria

Britische Inseln

Osteuropa

Vereinigte Arabische Emirate

Südeuropa

Südafrika 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00

1. Einleitung

20

befindet [44]. Die Bezeichnung Spina bifida umfasst verschiedene Ausprägungen

eines Neuralrohrdefekts [44, 47]. Die Menigomyelozele ist dabei die am weitesten

verbreitete Unterform, die bei mehr als 90 % aller Spina bifida-Fälle auftritt. Diese

beschreibt eine Protrusion des Myelons und der Meningen durch einen

fehlgespaltenen Wirbel [44].

Diagnostik, Therapie:

Screeninguntersuchungen des mütterlichen Serums und pränatale

Ultraschalldiagnostik ermöglichen es, frühzeitig die Diagnose der Spina bifida zu

stellen. Hochauflösende Ultraschalluntersuchungen erlauben dabei Aussagen über

die genaue Lokalisation des knöchernen Defektes und des Weichgewebes,

einschließlich einer Beurteilung des fetalen Zentralen Nervensystems [48].

Angeborene Fehlbildungen des Neuralrohrs können entweder als geschlossene Form,

Spina bifida occulta (Q76.0), oder als offene Form, Spina bifida aperta (Q05.*)

auftreten. Die Therapie dieser Ausprägungen ist sehr unterschiedlich und reicht von

lediglich konservativen Nachsorgeuntersuchungen der unter anderem oft zufällig

entdeckten Spina bifida occulta bis zur operativen Versorgungen, die vereinzelt

bereits pränatal bei der Spina bifida aperta durchgeführt werden [48].

Prognose:

Neugeborene mit einer Anenzephalie sterben meist innerhalb der ersten Lebenstage

oder Lebenswochen. Aufgrund einer verbesserten medizinischen Versorgung ist die

Mortalität von Neugeborenen mit Spina bifida gesunken. Seit 1960 ist die

Überlebensrate über 50 % [49]. Fast ausnahmslos bestehen bei den Betroffenen

langfristig medizinische Probleme [50]. Oftmals resultiert aus dieser Malformation

eine Lähmung der Beine abhängig davon auf welcher Höhe der Wirbelsäule sich die

Läsion befindet. Nicht selten ist die Spina bifida mit körperlichen und/oder kognitiven

Beeinträchtigungen assoziiert [49]. Irreversible neurologische, urologische und

1. Einleitung

21

orthopädische Schädigungen führen zu lebenslangen Einschränkungen der Patienten

[51]. In einer französischen Studie beobachtete man über einen Zeitraum von fast 30

Jahren, dass in circa 24 % weitere Anomalien mit der Spina bifida assoziiert sind, dazu

zählten Chromosomenaberrationen, orofaziale Spaltbildungen, Klumpfuß und renale

Anomalien [52]. In einigen Fällen ist die Fehlbildung von der Arnold-Chiari-

Malformation vom Typ 2 begleitet [50].

Risikofaktoren:

Die exakte Ursache der Spina bifida ist bis heute ungeklärt. Zu den etablierten

Risikofaktoren zählen eine positive Familienanamnese, ein bereits vor der

Schwangerschaft bestehender maternaler Diabetes mellitus, Adipositas der Mutter,

das Alter der Mutter (< 19 Jahre und > 40 Jahre) sowie eine unzureichende

Folsäuresupplementation vor und während der Schwangerschaft [44, 49].

Epidemiologische Studien aus den frühen 1990er zeigten erstmals den

Zusammenhang zwischen maternaler Folsäureeinnahme und dem vollständigen

Neuralrohrverschluss des Kindes auf. Denn die perikonzeptionelle Einnahme von

Folsäure kann das Risiko für die Entstehung von Neuralrohrdefekten reduzieren. Der

dabei genau unterliegende biologische Mechanismus bei der Prävention von

Neuralrohrdefekten durch die Folsäuresupplementation ist nicht eindeutig geklärt

[44]. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurde 1998 in den USA und Kanada begonnen

Getreideprodukte mit Folsäure anzureichern [46]. Daraufhin beobachtete man auch

eine Zunahme des Folsäuregehalts im Blut der Bevölkerung sowie einen Rückgang der

Prävalenz dieser angeborenen Malformation. Es ist bisher allerdings nicht möglich die

Fehlbildung vollständig zu verhindern [44]. Laut einer US-Studie von 2003 bis 2006

supplementieren nicht alle Frauen im gebärfähigen Alter die empfohlene

Folsäuretagesdosis von 400 Mikrogramm pro Tag [58]. Die Deutsche Gesellschaft für

Ernährung e.V. (DGE) empfiehlt ebenfalls täglich 400 Mikrogramm Folsäure in Form

1. Einleitung

22

von Supplementen bereits vier Wochen vor der Schwangerschaft und weiterführend

im ersten Trimenon einzunehmen [59].

Epidemiologie:

Die weltweite Prävalenz für Fehlbildungen des Zentralen Nervensystems reicht von

10 bis 100 je 10 000 Geburten [44, 47]. EUROCAT ermittelte im Zeitraum von 2000 bis

2008 eine Prävalenz für Neuralrohrdefekte, chromosomale Anomalien

ausgeschlossen, von 9,43 je 10 000 Geborene [60]. Die Prävalenz für Spina bifida

beträgt laut EUROCAT im Zeitraum von 2008 bis 2012 4,02 je 10 000 Geborene [61].

Einen signifikanten Rückgang der Prävalenz registrierte man in Ungarn zwischen den

Jahren 1994-2005 gegenüber dem Zeitraum 1980-1990, nachdem ein

Folsäuresupplementations-Programm für Schwangere eingeführt worden war [51].

Innerhalb des Zeitraumes 1995-1996 und 2003-2004 stellte man in den USA eine

Abnahme um 23 % fest. Begründet wurde diese Abnahme ebenfalls mit dem

positiven Effekt von Folsäureanreicherung in Getreideprodukten [44]. Hingegen

ermittelte eine andere US-amerikanische Studie eine stabil gebliebene Prävalenz der

Fehlbildung zwischen 1997-2009 in den USA [53].

1.6 Fragestellung der Studie

Das Ziel dieser Studie war es, das Auftreten von den Fehlbildungen Gastroschisis,

Omphalozele, Spina bifida und den orofazialen Spaltbildungen im Zeitraum Januar

2000 bis Dezember 2010 in Leipzig, Sachsen, Sachsen-Anhalt und Deutschland zu

untersuchen.

1. Einleitung

23

Folgende Fragen wurden dabei bearbeitet:

1. Ist aus diesen Untersuchungen ein Trend für das Auftreten von Gastroschisis,

Omphalozele, Spina bifida und orofazialen Spaltbildungen für die untersuchten

Regionen abzulesen?

2. Wie sind diese Erhebungen im internationalen Vergleich und verglichen mit

den ermittelten Prävalenzen durch das Fehlbildungsregister in Sachsen-Anhalt

einzuordnen?

3. Welche Konsequenzen sollten aus dieser Datenerhebung resultieren? Müssen

infolgedessen Präventionsmaßnahmen, wie zum Beispiel eine umfassendere

perikonzeptionelle Folsäuresupplementation in Deutschland, noch besser

implementiert werden?

Die vier Fehlbildungen Gastroschisis, Omphalozele, Spina bifida und orofaziale

Spaltbildungen wurden ausgewählt, da für sie international unterschiedliche

Prävalenzen beschrieben sind. Außerdem stellen sie nach angeborenen Herzfehlern

die häufigsten Fehlbildungen dar. Teilweise wären diese Fehlbildungen verhinderbar,

wie zum Beispiel durch Prävention mittels Folsäuresupplementation vor und während

der Schwangerschaft.

Für die Datenerhebung standen vier Datenquellen zur Verwendung bereit.

Krankenakten des Universitätsklinikums Leipzig, die Neonatalstatistik der Sächsischen

Landesärztekammer (SLÄK), das Fehlbildungsregister Sachsen-Anhalts sowie die

Diagnosestatistik des Forschungsdatenzentrums der Statistischen Ämter des Bundes

und der Länder (FDZ) konnten für die Datenerhebung herangezogen werden. Die

Codierung der Fehlbildungen erfolgte anhand der vom Deutschen Institut für

Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) herausgegebenen ICD-10-GM.

Untersucht wurden die Bauchwanddefekte Gastroschisis, verschlüsselt als Q79.3 und

die Omphalozele, die mit Q79.2 codiert wird. Als orofaziale Spaltbildungen wurden

1. Einleitung

24

die isolierte Lippenspalte (Q36.*) und die Lippenspalte mit Gaumenspalte (Q37.*)

zusammengefasst. Für die Neuralrohrdefekte wurde die Codierung Q05.* betrachtet,

welche der Spina bifida aperta entspricht.

2.Publikation

25

2. Publikation

Die Ergebnisse dieser Studie wurden in der Zeitschrift „Das Gesundheitswesen“ des

Thieme Verlages veröffentlicht.

Prävalenz von Gastroschisis, Omphalozele, Spina bifida und orofazialen Spaltbildungen

bei Neugeborenen im Zeitraum Januar 2000 bis Dezember 2010 in Leipzig, Sachsen,

Sachsen-Anhalt und Deutschland

Sophia Bremer, Mandy Vogel, Dr. rer. pol. Urban Janisch, Annette Friedrich, Dr. med.

Anke Rißmann, Prof. Dr. med. Ulrich Thome, PD Dr. med. Matthias Knüpfer, PD Dr. med.

Ulf Bühligen, Prof. Dr. med. Wieland Kiess

2.Publikation

26

2.Publikation

27

2.Publikation

28

2.Publikation

29

2.Publikation

30

2.Publikation

31

2.Publikation

32

3. Zusammenfassung

33

3. Zusammenfassung der Arbeit

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades

Dr. med.



Sachsen-Anhalt und Deutschland

Eingereicht von

Sophia Bremer

Angefertigt in der

Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Leipzig

Betreut von

Prof. Dr. med. Wieland Kiess

Angeborene Fehlbildungen sind, vor allem in den Industrieländern, die häufigste Ursache

für die Mortalität und Morbidität im frühen Kindesalter. Das Auftreten verschiedener

Fehlbildungen scheint in den letzten Jahren zugenommen zu haben. Diese Dissertation

möchte einen Beitrag zu der Klärung dieses Verdachts leisten.

3. Zusammenfassung

34

Ausgangspunkt dieser Arbeit waren Aussagen zahlreicher weltweiter und

multizentrischer Studien über die Zunahme angeborener Fehlbildungen [4, 5, 6, 7, 8].

Kongenitale Malformationen sind die häufigste Todesursache im frühen Kindesalter in

den Industrienationen [54]. Diese stellen insgesamt eine erhebliche medizinisch-

ethisches und gesundheitsökonomische Herausforderung dar. Die vorliegende Studie

untersuchte lokale und nationale Trends der Prävalenzen von Gastroschisis,

Omphalozele, Spina bifida und orofazialen Spaltbildungen im Zeitraum von 2000 bis

2010 in Leipzig, Sachsen, Sachsen-Anhalt und Deutschland. Im beschriebenen Zeitraum

wurden 7 702 035 Kinder in Deutschland geboren. In unserer Studie registrierten wir

insgesamt 9 443 Kinder, die eine der vier untersuchten Fehlbildungen in Deutschland

aufwiesen.

Für die Datenerhebung konnten Krankenakten des Universitätsklinikums Leipzig, die

Neonatalstatistik der Sächsischen Landesärztekammer, das Fehlbildungsregister

Sachsen-Anhalts sowie die Diagnosestatistik des Forschungsdatenzentrums der

Statistischen Ämter des Bundes und der Länder herangezogen werden. Mithilfe des

Fehlbildungsregisters EUROCAT, einer populationsbezogenen Fehlbildungserfassung, die

mit 43 Registern aus 23 Ländern insgesamt 29 % aller Geburten in Europa überblickt und

Fehlbildungen zusammenfasst, war ein internationaler Vergleich der untersuchten

Prävalenzen möglich.

Folgende Fragen wurden in dieser Studie bearbeitet:

Frage 1: Ist aus diesen Untersuchungen ein Trend für das Auftreten von Gastroschisis,

Omphalozele, Spina bifida und orofazialen Spaltbildungen für die untersuchten Regionen

abzulesen?

3. Zusammenfassung

35

Die Prävalenz der Fehlbildungen betrug im Untersuchungszeitraum in Deutschland

beziehungsweise in Sachsen 1,97/2,12 (Gastroschisis), 1,63/1,48 (Omphalozele),

5,80/8,11 (orofaziale Spaltbildungen) und 2,92/2,50 (Spina bifida) je 10 000 LB. In

Sachsen zeigte sich ein Trendanstieg, dessen Effektstärken jedoch sehr gering sind

(OR/Jahr zwischen 1,01-1,09). Bei den gemeldeten Fällen von Omphalozele,

Gastroschisis und orofazialen Spaltbildungen beobachteten wir in Deutschland einen

statistisch signifikanten Anstieg über den betrachteten Zeitraum, allerdings mit sehr

geringen Effektgrößen wie z.B. für die Omphalozele (OR 1,04, KI 1,02 - 1,05, p-korrigiert

< 0,05) und Gastroschisis (OR 1,025, KI 1,0 - 1,04, p-korrigiert < 0,05). Wir führen diesen

statistisch signifikanten Anstieg vielmehr auf die hohe Fallzahl zurück, da die Gesamtzahl

der Geburten in Deutschland in die Berechnungen einging. Darüber hinaus befürchten

wir, dass über die Jahre während der Datenerfassung Fehlcodierungen und Doppel- oder

lückenhafte Erfassungen der Fehlbildungen sowie möglicherweise durch intrauterine

Verlegungen über Landesgrenzen hinweg in unterschiedlichem Ausmaß auftraten. Die

Häufigkeit der Fehlbildung Spina bifida nahm dagegen im betrachteten Zeitraum in

Deutschland signifikant ab.

Im Universitätsklinikum Leipzig wurden im Zeitraum 2000 bis 2010 107 Neugeborene mit

den Fehlbildungen Gastroschisis (3,1/Jahr, KI 1,93-4,28), Omphalozele (2,1/Jahr, KI 1,18-

3,02), Spina bifida (2,0/Jahr, KI 1,16-2,84) und orofazialen Spaltbildungen (2,6/Jahr, KI

1,39-3,61) gezählt.

Im nationalen Vergleich zwischen den 16 Bundesländern zeigten sich erfreulicherweise

keine erheblichen Unterschiede im Auftreten der vier Fehlbildungen. Im Durchschnitt

wurden 13 Kinder je 10 000 LB mit einer dieser vier Fehlbildungen je Bundesland

ermittelt. In Berlin zeigte sich dabei die niedrigste Prävalenz (9,41/10 000 LB). In

Mecklenburg-Vorpommern traten die Fehlbindungen scheinbar häufiger auf (17,41/10

3. Zusammenfassung

36

000 LB). Wir vermuten, dass der Fehler der kleinen Zahlen, also eine Verfälschung des

Ergebnisses aufgrund einer geringen Gesamtmenge dafür verantwortlich ist. Eine

sorgfältigere Meldung und Registrierung von kongenitalen Anomalien in Mecklenburg-

Vorpommern oder ein tatsächlich gehäuftes Auftreten von Fehlbildungen in einer Region

sind nicht auszuschließen.

Frage 2: Wie sind diese Erhebungen im internationalen Vergleich und verglichen mit den

ermittelten Prävalenzen durch das Fehlbildungsregister in Sachsen-Anhalt einzuordnen?

Als Vergleichsquelle dienten die epidemiologischen Daten zu angeborenen

Fehlbildungen, die in Sachsen-Anhalt prospektiv erfasst und jährlich veröffentlicht

werden. Die Datensammlung von EUROCAT ermöglichte es uns, einen internationalen

Vergleich mit den erhobenen Daten dieser Studie durchzuführen. Es zeigen sich teilweise

Unterschiede im Auftreten der vier kongenitalen Malformationen, die in dieser Arbeit

tabellarisch visualisiert wurden. Die Häufigkeit der Fehlbildung Gastroschisis liegt in

Sachsen, Sachsen-Anhalt und Deutschland im europäischen Vergleichsrahmen. Das

Auftreten der Omphalozele ist in Sachsen und Deutschland geringfügig oberhalb der

Lebendgeborenenprävalenz von Sachsen-Anhalt und der europäischen Vergleichsdaten.

Die ermittelten Prävalenzen der orofazialen Spaltbildungen liegen in Sachsen,

Deutschland und in den europäischen Vergleichsdaten in einer vergleichbaren

Größenordnung. In Sachsen-Anhalt ist das Auftreten der orofazialen Spaltbildungen

oberhalb dieser Vergleichswerte. Das Auftreten der Fehlbildung Spina bifida ist in

Sachsen, Sachsen-Anhalt und den europäischen Vergleichsdaten in einer

Größenordnung, hingegen die gemeldeten Fälle in Deutschland über diesen liegen. Wir

vermuten, dass eine ungleiche Datenerfassung für lokale und nationale Unterschiede

3. Zusammenfassung

37

verantwortlich ist, so dass die Vergleichbarkeit und Interpretation der erhobenen Daten

erschwert ist.

Frage 3: Welche Konsequenzen sollten aus dieser Datenerhebung resultieren? Müssen

infolgedessen Präventionsmaßnahmen, wie zum Beispiel eine umfassendere

perikonzeptionelle Folsäuresupplementation in Deutschland, noch besser implementiert

werden?

Die Datenanalyse lässt es nicht mit Sicherheit zu, über das Auftreten der vier

untersuchten Fehlbildungen zu urteilen. Um einen nicht zu wünschenden Aufwärtstrend

von Fehlbildungen zu detektieren, damit infolgedessen zum Beispiel

Präventionsmaßnahmen erweitert werden können, wären valide Daten erforderlich. Der

Erfolg von Präventionsmaßnahmen, wie zum Beispiel der Folsäuresupplementation,

kann infolge der unvollständigen Datenerhebung ebenfalls nur eingeschränkt gemessen

werden. Eine prospektive Erfassung von Fehlbildungen wäre wünschenswert.

Stärken und Schwächen der Studienarbeit

Bei dieser Studie handelt es sich um eine retrospektive Analyse. Die Stärken dieser

Dissertation liegen in der umfangreichen Datenanalyse von vier unterschiedlichen

Datenquellen aus Leipzig, Sachsen, Sachsen-Anhalt und Deutschland. Somit war ein

regionaler Vergleich der Prävalenzen der vier Fehlbildungen durchführbar. Teilweise war

es uns möglich die Datenerhebungen zu kontrollieren und zu korrigieren. Die SLÄK erhält

zur Erstellung der sächsischen Neonatalstatistik Daten aus dem Universitätsklinikum

Leipzig. Durch das Heranziehen der Krankenakten der Uniklinik Leipzig fiel auf, dass die

3. Zusammenfassung

38

Diagnosen Omphalozele und Gastroschisis in Sachsen teilweise zusammengefasst und als

eine Diagnose an die SLÄK übermittelt wurden. Nachträglich ließen sich die Daten exakt

zuordnen. Nahezu 60 % aller Fälle im Universitätsklinikum Leipzig wurden nicht korrekt

als Gastroschisis, sondern als Omphalozele an die SLÄK gemeldet. Eine umfassende und

flächendeckende Daten-Kuratierung war im Rahmen dieser Arbeit nicht möglich und

wird auch in keinem der genutzten Register systematisch durchgeführt. Eine

Datenkorrektur oder ein systematisches Qualitätsmanagement bei der Datenerhebung

könnten während des Beobachtungszeitraums an den unterschiedlichen

Datenerfassungsstandorten unterschiedlich ausgeprägt gewesen sein. Wir vermuten,

dass Routineerfassungen ohne Datenbereinigung im alltäglichen Klinikbetrieb zu

Erfassungsfehlern führen.

Die Aussagekraft der Ergebnisse ist eingeschränkt, da für die untersuchten Fehlbildungen

insgesamt geringe Fallzahlen ermittelt wurden. Bei der Interpretation der Daten könnte

der Fehler der kleinen Zahlen zu falschen Schlussfolgerungen geführt haben. Außerdem

bleibt unklar, ob Änderungen in der Erfassungs- und Verschlüsselungspraxis,

Fehlcodierungen, Übertragungsfehler, Doppel- und/oder lückenhafte Erfassung der

Fehlbildungen die Daten verfälscht haben könnten. Ob also ein tatsächlicher Anstieg der

Prävalenzen besteht oder lediglich Artefakte einen Anstieg vortäuschen, ist ungewiss.

Perspektive

1964 wurde das „National Congenital Anomalies System“ im Zuge der Contergan-

Katastrophe in den USA gegründet. Dieses soll es unter anderem ermöglichen,

teratogene Gefahren, wie zum Beispiel den Wirkstoff Thalidomid frühzeitig zu

identifizieren [1]. Mit der Gründung von EUROCAT im Jahre 1979, existiert in Europa ein

3. Zusammenfassung

39

Fehlbildungsregister, welches eine schnelle Auskunft über das Auftreten von mehr als 80

Fehlbildungen ermöglicht. Die kontinuierliche Erstellung von gegenwärtigen

Prävalenzübersichten erlaubt unter anderem die Wirksamkeit primärer Prävention und

pränataler Diagnostik einzuschätzen [8, 62]. Alle Gebiete, die nicht in diesem Register

vorkommen, sind schwer zugänglich, um Informationen über angeborene Fehlbildungen

zu erhalten. Es ist nur mit sehr hohem Aufwand möglich, Fehlbildungs-Prävalenzen

zeitnah zu erfassen: auf Grund der dezentralen Daten-Erfassung, der nur über durchaus

langwierige und bürokratische Wege zu erlangenden Zugangserlaubnis zu den Daten und

der aufwendigen Überprüfung der Originaldaten zur Validierung (im Rahmen der

vorliegenden Arbeit waren mehrfach Reisen zum jeweiligen Standort der

Datenquellen/Register erfolgt) ist eine Datenauswertung in Deutschland nur mit großem

Zeitaufwand und mit Jahre dauernder Verzögerung möglich. Nur in Sachsen-Anhalt und

Rheinland-Pfalz wird das Auftreten von Fehlbildungen prospektiv erfasst und auch nur in

diesen Bundesländern können zeitnah Veränderungen der Fehlbildungsprävalenz

erkannt werden. Signifikante und besonders nur regional auftretende Änderungen im

Auftreten von kongenitalen Malformationen bleiben mit großer Wahrscheinlichkeit in

Deutschland unbemerkt. Angesichts der anscheinenden oder scheinbaren Zunahme von

Fehlbildungen und der offensichtlich fehlerhaften Datenlage ist ein bundesweites oder

sind weitere regionale Register für eine bessere und zeitnahe Erkennung und Erfassung

von Fehlbildungen in Deutschland notwendig.

4. Literaturverzeichnis

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56.http://www.eurocat-network.eu/content/Stat-Mon-Report-2007.pdf, 12.03.2016

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Younger Mothers in Europe 2000-2008: Analysis of the EUROCAT Database.

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61. www.eurocat-network.eu/ACCESSPREVALENCEDATA/PrevalenceTables, 12.03.2016

62. www.eurocat-network.eu/aboutus/whatiseurocat/whatiseurocat, 12.03.2016

II. Erklärung über die Eigenständigkeit der Arbeit

49

II. Erklärung über die Eigenständigkeit der Arbeit

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige

Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich

versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen

für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten

Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in

gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer

Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen

Quellen und von anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit

verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches

kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der

Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.

Leipzig, den 29.03.2016 S.Bremer

Datum Unterschrift

III. Lebenslauf

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III. Lebenslauf

Sophia Bremer, geboren am 13.11.1989 in Leipzig

Beruf

Seit 04/2016 Ärztin in Weiterbildung für Innere Medizin an der Helios

Klinik Leisnig

Akademische und schulische Ausbildung

2008 – 2015 Medizinstudium an der Universität Leipzig

Abschlussnote gut (2,16)

2014, 2015 2. und 3. Ärztliche Prüfung: Note gut

2014 - 2015 Praktisches Jahr an der Universität Leipzig, Sana Klinikum

Borna, Kantonspital Luzern, Sankt Georg Leipzig

2012 – 2013 Auslandssemester in Valencia, Spanien

2010 1. Ärztliche Prüfung: Note gut

2008 Abitur an der Friedrich-Schiller-Schule, Leipzig

III. Lebenslauf

51

Veröffentlichung

Sophia Bremer, Mandy Vogel, Dr. rer. pol. Urban Janisch, Annette Friedrich, Dr. med.

Anke Rißmann, Prof. Dr. med. Ulrich Thome, PD Dr. med. Matthias Knüpfer, PD Dr. med.

Ulf Bühligen, Prof. Dr. med. Wieland Kiess



Sachsen-Anhalt und Deutschland. Paper publiziert in „Das Gesundheitswesen“

IV. Danksagung

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IV. Danksagung

Ich bedanke mich herzlichst bei meinem Betreuer Herrn Professor Dr. med. Kieß für die

Überlassung des Dissertationsthemas und die kontinuierliche Unterstützung sowie das

stetige kritische Hinterfragen der Ergebnisse und deren Interpretation.

Ein weiterer besonderer Dank gilt Mandy Vogel für die immerwährende freundliche und

fachliche Unterstützung bei der Bewältigung aller statistischen Herausforderungen sowie

für die gestalterische Ausarbeitung aller Daten.

Ich danke weiterhin Frau Dr. med. Anke Rißmann für die objektive Betrachtung aller

Ergebnisse und die stetige Zustimmung für dieses Dissertationsprojekt.

Außerdem gilt mein Dank allen Partner-Autoren für deren Unterstützung und

fortlaufenden Zuspruch.

Documents

Prävalenz von Gastroschisis, Omphalozele, Spina bifida und … · 2019. 9. 8. · Referat: Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Prävalenzen der angeborenen Fehlbildungen