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gerd-schlessinger
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Rechtliche Aspekte Rechtliche Aspekte statistischer Methoden im statistischer Methoden im
GesundheitsbereichGesundheitsbereich
Vorlesung an der TU-Wien, Vorlesung an der TU-Wien,
Institut für Statistik, Prof. Dr. R. Institut für Statistik, Prof. Dr. R. ViertlViertl
von Kurt Neumann im SS 2007von Kurt Neumann im SS 2007
www.e-i-s-ltd.comwww.e-i-s-ltd.com
www.visem.orgwww.visem.org
[email protected]@visem.org
Rechtliche Aspekte Rechtliche Aspekte statistischer Methodenstatistischer Methoden
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:• Einführung / Einführung / HintergrundinformationHintergrundinformation• EU StandardsEU Standards• Humanversuche und GesundheitHumanversuche und Gesundheit• GoldstandarddesignsGoldstandarddesigns• StandardfragestellungenStandardfragestellungen• Praktische KonsequenzenPraktische Konsequenzen• StudienbetrugStudienbetrug• Inspektionen und AuditsInspektionen und Audits
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Einführung / Einführung / Hintergrundinformation:Hintergrundinformation:
• Gesundheit ist ein besonderes GutGesundheit ist ein besonderes Gut• Zulassung von Medikamenten und Zulassung von Medikamenten und
Medizinprodukten - Labormethoden Medizinprodukten - Labormethoden etc.etc.• Contergan KatastropheContergan Katastrophe• HIV durch BlutkonservenHIV durch Blutkonserven
• BehördenreaktionenBehördenreaktionen• USA/FDAUSA/FDA• EU/EMEAEU/EMEA
• Österreich AMG/MPGÖsterreich AMG/MPG• Zielsetzung: Patientensicherheit!Zielsetzung: Patientensicherheit!
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Einführung / Einführung / Hintergrundinformation:Hintergrundinformation:
• Methodik - allgemeinMethodik - allgemein• durchgehende Qualitätskontrolledurchgehende Qualitätskontrolle• Vereinheitlichung der MethodenVereinheitlichung der Methoden• empirisch - wissenschaftliche empirisch - wissenschaftliche DatenbasisDatenbasis
• Erschwerung von StudienbetrugErschwerung von Studienbetrug• Entwicklung von SOPsEntwicklung von SOPs• Ausreichende DokumentationAusreichende Dokumentation• Frühzeitiges Erkennen von Frühzeitiges Erkennen von
ProblemenProblemen• Sicherstellung einer adäquaten Sicherstellung einer adäquaten
Wirksamkeit von ProduktenWirksamkeit von Produkten
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
EU/FDA und österreichische EU/FDA und österreichische Richtlinien:Richtlinien:
• www.emea.eu.intwww.emea.eu.int• www.fda.govwww.fda.gov• www.bmgfj.gv.atwww.bmgfj.gv.at• www.ris.bka.gv.atwww.ris.bka.gv.at
• StatistikStatistik• CPMP/ICH/363/96CPMP/ICH/363/96• AMG/MPGAMG/MPG
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Zielsetzung der EU/FDA und Zielsetzung der EU/FDA und österreichischen Richtlinien:österreichischen Richtlinien:
• Gute Daten für gute Gute Daten für gute Entscheidungen im Entscheidungen im Gesundheitsbereich - grosse Gesundheitsbereich - grosse Tragweite!Tragweite!• wissenschaftlich saubere wissenschaftlich saubere FragestellungFragestellung• nachvollziehbare, empirische nachvollziehbare, empirische DatenbasisDatenbasis• statistische Analysestatistische Analyse• medizinische Interpretationmedizinische Interpretation
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Gute Daten:Gute Daten:• NachvollziehbarkeitNachvollziehbarkeit• relevante Fallzahlenrelevante Fallzahlen• beweiskräftige Dokumentationbeweiskräftige Dokumentation• wissenschaftlich anerkannte wissenschaftlich anerkannte
Methoden der Erhebungsplanung, Methoden der Erhebungsplanung, Datenerfassung und statistischen Datenerfassung und statistischen Analyse Analyse
• RichtigkeitRichtigkeit• PlausibilitätPlausibilität• WiderspruchsfreiheitWiderspruchsfreiheit• VollständigkeitVollständigkeit
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Gute Entscheidungen:Gute Entscheidungen:• WiederholbarkeitWiederholbarkeit• Fragen der Fragen der
VerallgemeinerungsfähigkeitVerallgemeinerungsfähigkeit• statistische Methoden in der statistische Methoden in der
Planung und AnalysePlanung und Analyse• statistische Beratung und statistische Beratung und
Überwachung von Datenerfassung Überwachung von Datenerfassung und Datenmanagementund Datenmanagement
• statistische Beratung der Ärzte im statistische Beratung der Ärzte im StudienverlaufStudienverlauf
• statistische Beratung der Ärzte bei statistische Beratung der Ärzte bei der Ergebnisinterpretationder Ergebnisinterpretation
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Probleme bei Humanversuchen:Probleme bei Humanversuchen:• EthikEthik• Komplexität des MenschenKomplexität des Menschen• FinanzfragenFinanzfragen
• Stichprobenumfang und Stichprobenumfang und ProduktkostenProduktkosten
• Unscharfe DatenUnscharfe Daten• psychologische Effektepsychologische Effekte• UntersucherbiasUntersucherbias• Probanden-/Patientencompliance Probanden-/Patientencompliance
mit Studienuntersuchungen etc.mit Studienuntersuchungen etc.• HaftungsfragenHaftungsfragen
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Ethische Probleme:Ethische Probleme:• EthikkommissionenEthikkommissionen• Menschen als Versuchskaninchen?Menschen als Versuchskaninchen?• Patienten-/ProbandeninformationPatienten-/Probandeninformation
• Bewusstlose PatientenBewusstlose Patienten
• LeidensdruckLeidensdruck• wichtige Kovariable:wichtige Kovariable:
• ErnährungErnährung• StudiencomplianceStudiencompliance• graue Medikation, OTC-Produktegraue Medikation, OTC-Produkte• HausmittelHausmittel• „ „physikalische“ Selbst-Therapiephysikalische“ Selbst-Therapie
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Ethische Probleme:Ethische Probleme:• Nutzen-/RisikobewertungNutzen-/Risikobewertung• Vorenthalten einer verfügbaren Vorenthalten einer verfügbaren
TherapieTherapie• DatenschutzDatenschutz• KontrollenKontrollen• Patientenvorselektion durch ArztPatientenvorselektion durch Arzt• Bereitschaft mit dem eigenen Bereitschaft mit dem eigenen
„Leben“ zu Würfeln - „Leben“ zu Würfeln - RandomisierungRandomisierung
• invasive Untersuchungeninvasive Untersuchungen• Bias durch UntersuchungenBias durch Untersuchungen
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Ethische Probleme:Ethische Probleme:• SelektionskriterienSelektionskriterien
• terminale Patiententerminale Patienten• Aussagekraft der Daten von gesunden Aussagekraft der Daten von gesunden
ProbandenProbanden• regelmässig ausgeschlossene Gruppenregelmässig ausgeschlossene Gruppen
• Feststellung einer BesachwaltungFeststellung einer Besachwaltung• Gefangene, PräsenzdienerGefangene, Präsenzdiener• KinderKinder• GreiseGreise• Schwangere und StillendeSchwangere und Stillende• Verhütung bei MännernVerhütung bei Männern
• ethnische Besonderheitenethnische Besonderheiten
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Problem Komplexität allen Problem Komplexität allen Lebens:Lebens:
• PlaceboeffektePlaceboeffekte• Streicheln und AnschreienStreicheln und Anschreien• HospitalisierungsefffekteHospitalisierungsefffekte• StudieneffekteStudieneffekte
• Wechselwirkungen im lebenden Wechselwirkungen im lebenden OrganismusOrganismus• Adrenalin- und EndorphinausschüttungAdrenalin- und Endorphinausschüttung• Berücksichtigung der Konsequenzen Berücksichtigung der Konsequenzen
von Messungen (z. B. : Blutmenge)von Messungen (z. B. : Blutmenge)• Lerneffekte bei psychometrischen Lerneffekte bei psychometrischen
SkalenSkalen
• Bias aus der Arzt-Patienten-Bias aus der Arzt-Patienten-BeziehungBeziehung
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Problem Komplexität allen Problem Komplexität allen Lebens:Lebens:
• Wahl des MessparametersWahl des Messparameters• UntersuchungskostenUntersuchungskosten• invasive, belastende Untersuchungen - invasive, belastende Untersuchungen -
PatientencompliancePatientencompliance• SurrogatparameterSurrogatparameter• subjektive und indirekte Parametersubjektive und indirekte Parameter
• Effekte von Begleiterkrankungen Effekte von Begleiterkrankungen und Begleitmedikationenund Begleitmedikationen
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Problem Komplexität allen Problem Komplexität allen Lebens:Lebens:
• Wahl der MesszeitpunkteWahl der Messzeitpunkte• TagebücherTagebücher• TelefoninterviewsTelefoninterviews• Auswirkungen auf das AlltagslebenAuswirkungen auf das Alltagsleben
• Auswirkungen der Auswirkungen der Therapie/Interven-tion auf das Therapie/Interven-tion auf das AlltagslebenAlltagsleben
• Chronobiologische EffekteChronobiologische Effekte• Zirkadiane Rhythmen/EffekteZirkadiane Rhythmen/Effekte• GeburtstagspartiesGeburtstagsparties• ZahltagseffekteZahltagseffekte
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Problem Komplexität allen Problem Komplexität allen Lebens:Lebens:
• Lebensgewohnheiten/-umständeLebensgewohnheiten/-umstände• Rauchen, Alkohol, Kost, SportRauchen, Alkohol, Kost, Sport• Soziale VerpflichtungenSoziale Verpflichtungen
• HaushaltHaushalt• BerufBeruf
• Sozialer Status/ImageproblemeSozialer Status/Imageprobleme• Paranoia und Leitung eines AtomkarftwerksParanoia und Leitung eines Atomkarftwerks• Depression und FührungsverantwortungDepression und Führungsverantwortung
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Problem Komplexität allen Problem Komplexität allen Lebens:Lebens:
• Lebensgewohnheiten/-umständeLebensgewohnheiten/-umstände• Wunsch nach Kinder(n)Wunsch nach Kinder(n)• GeschlechtsumwandlungenGeschlechtsumwandlungen
• reversible und irreversible reversible und irreversible Interven-tionenInterven-tionen• AmputationenAmputationen
• höhere Gewalthöhere Gewalt• UnfälleUnfälle• KriminalitätsopferKriminalitätsopfer• EinkommensverlusteEinkommensverluste
• ArbeitslosigkeitArbeitslosigkeit• allgemeine Wirtschaftslageallgemeine Wirtschaftslage
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Problem Komplexität allen Problem Komplexität allen Lebens:Lebens:
• StudiendauerStudiendauer• ErmüdungserscheinungenErmüdungserscheinungen
• Patienten/ProbandenPatienten/Probanden• Ärzte/PersonalÄrzte/Personal
• PatentlaufzeitenPatentlaufzeiten• StudienzielStudienziel
• HeilungHeilung• LinderungLinderung
• DauertherapienDauertherapien• Studienzeit = Stichprobe auch in zeitlicher Studienzeit = Stichprobe auch in zeitlicher
HinsichtHinsicht
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Finanzfragen:Finanzfragen:• PlanungskostenPlanungskosten• StichprobenumfangStichprobenumfang• Studiendesign/-dauerStudiendesign/-dauer• ProduktkostenProduktkosten• SponsorbudgetSponsorbudget• Kosten der QualitätskontrolleKosten der Qualitätskontrolle
• StudienmonitoringStudienmonitoring
• AuswertungskostenAuswertungskosten• PublikationskostenPublikationskosten• ArchivierungskostenArchivierungskosten
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Unschärfe der Daten:Unschärfe der Daten:• Messfehler in allen medizinischen Messfehler in allen medizinischen
Parametern:Parametern:• LaborfehlerLaborfehler• SkalenunschärfenSkalenunschärfen
• Kommunikationsfehler Arzt/PatientKommunikationsfehler Arzt/Patient• unscharfe medizinische Begriffeunscharfe medizinische Begriffe
• DiagnosenDiagnosen• Therapien/DosierungenTherapien/Dosierungen• Abgrenzungsprobleme Symptom vs Abgrenzungsprobleme Symptom vs
ErkrankungErkrankung• praktisch keine Möglichkeit der praktisch keine Möglichkeit der
VivisektionVivisektion
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Unschärfe der Daten:Unschärfe der Daten:• alles Lebende ist einem alles Lebende ist einem
Alterungspro-zess mit Todesfolge Alterungspro-zess mit Todesfolge unterworfenunterworfen
• Problem der Unterscheidung: Problem der Unterscheidung: unerwünschte Begleiterscheinung unerwünschte Begleiterscheinung der Intervention oder neu der Intervention oder neu aufgetretene Krankheit/Symptomaufgetretene Krankheit/Symptom
• Wechselwirkungen Psyche und Wechselwirkungen Psyche und KörperKörper• exogene emotionale Konflikteexogene emotionale Konflikte• exogene wirtschaftliche Konflikteexogene wirtschaftliche Konflikte
• normale biologische Variabilitätnormale biologische Variabilität
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Psychologische Effekte:Psychologische Effekte:• „„Lottogewinn“Lottogewinn“
• Beförderung eines FreundesBeförderung eines Freundes• Geburt eines Kindes/EnkelsGeburt eines Kindes/Enkels• Erfüllung eines langgehegten Erfüllung eines langgehegten
WunschesWunsches
• Freude an der subjektiv ersten Freude an der subjektiv ersten VerbesserungVerbesserung
• Operation gelungen - Patient totOperation gelungen - Patient tot• Therapieversager - Therapieversager -
Patient beschwerdefreiPatient beschwerdefrei
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Untersucherbias Arzt:Untersucherbias Arzt:
• StrahlertypStrahlertyp• GriesgramGriesgram• MischungMischung• SympathieSympathie• AntipathieAntipathie
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Patienten-/Probandencompliance:Patienten-/Probandencompliance:
• 24h permanente 24h permanente Videoüberwachung unmöglichVideoüberwachung unmöglich
• Probandenstudie mit Probandenstudie mit standardisierten „Elektroreizen“ in standardisierten „Elektroreizen“ in Sitzungen vormittags und Sitzungen vormittags und nachmittagsnachmittags
• pill-countingpill-counting• TagebücherTagebücher• praktische Umständepraktische Umstände
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Patienten-/Probandencompliance:Patienten-/Probandencompliance:
• Zeitintervalle zwischen den Zeitintervalle zwischen den Untersuchungen zulassenUntersuchungen zulassen
• Intervalle für den Grad der Intervalle für den Grad der korrekten Einnahme zulassenkorrekten Einnahme zulassen
• Notfallstrategien entwickeln:Notfallstrategien entwickeln:• Knochenmarkspunktion, Leberbiopsie Knochenmarkspunktion, Leberbiopsie
etc. Beginn+Endeetc. Beginn+Ende• Surrogatparameter im Weigerungsfall Surrogatparameter im Weigerungsfall
vorbereitenvorbereiten
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Haftungsfragen:Haftungsfragen:
• Ärzte/Krankenhäuser müssen eine Ärzte/Krankenhäuser müssen eine Haftpflichtversicherung haben, um Haftpflichtversicherung haben, um für von ihnen verschuldete für von ihnen verschuldete Schäden aus der Therapie Schäden aus der Therapie aufzukommen.aufzukommen.
• Bei klinischen Studien ist dazu eine Bei klinischen Studien ist dazu eine weitere verschuldensunabhängige weitere verschuldensunabhängige Versicherung erforderlich, um den Versicherung erforderlich, um den Patienten etwaige studienbedingte Patienten etwaige studienbedingte Schäden abzugelten.Schäden abzugelten.
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien:Goldstandarddesigns von Studien:
Zielsetzung ÜberlegenheitZielsetzung Überlegenheit
• randomisierte Parallelgruppenrandomisierte Parallelgruppen• doppelblinddoppelblind• stratifiziert nach Zentrenstratifiziert nach Zentren• balanzierte bekannte balanzierte bekannte
EinflussfaktorenEinflussfaktoren• mind. drei Gruppen:mind. drei Gruppen:
• PlaceboPlacebo• beste verfügbare Standardtherapiebeste verfügbare Standardtherapie• neues Produktneues Produkt
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien:Goldstandarddesigns von Studien:
Zielsetzung ÜberlegenheitZielsetzung Überlegenheit
Vorteile:Vorteile:• bestmögliche interne Validitätbestmögliche interne Validität• optimaler Wirksamkeitsnachweisoptimaler Wirksamkeitsnachweis• fortschrittsfreundlichfortschrittsfreundlich• „„kürzester“ Zeitbedarfkürzester“ Zeitbedarf• Überlegenheitsrelation ist transitivÜberlegenheitsrelation ist transitiv
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien:Goldstandarddesigns von Studien:
Zielsetzung ÜberlegenheitZielsetzung Überlegenheit
Nachteile:Nachteile:• externe Validität fragwürdigexterne Validität fragwürdig• maximales Sponsorrisikomaximales Sponsorrisiko
• Überlegenheit gegenüber PlaceboÜberlegenheit gegenüber Placebo
und gegenüberund gegenüber• bester bekannter Therapiebester bekannter Therapie
• hohe Kostenhohe Kosten
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien:Goldstandarddesigns von Studien:
Zielsetzung ÜberlegenheitZielsetzung Überlegenheit
praktische Probleme:praktische Probleme:• Vorhandensein von Informationen Vorhandensein von Informationen
zur Studienplanungzur Studienplanung• klinisch relevanter Unterschiedklinisch relevanter Unterschied• Verteilungsparameter Verteilungsparameter
• Was ist die beste bekannte Was ist die beste bekannte TherapieTherapie
• Ist eine echte Placebogruppe Ist eine echte Placebogruppe überhaupt möglichüberhaupt möglich
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien:Goldstandarddesigns von Studien:
Zielsetzung ÜberlegenheitZielsetzung Überlegenheit
praktische Probleme:praktische Probleme:• welche bekannten Einflussfaktoren welche bekannten Einflussfaktoren
sind auch relevantsind auch relevant• was tun, bei statistisch was tun, bei statistisch
signifikanten Wechselwirkungen signifikanten Wechselwirkungen zwischen Zentrum und Behandlungzwischen Zentrum und Behandlung
• was tun, bei statistisch was tun, bei statistisch signifikanten Wechselwirkungen signifikanten Wechselwirkungen Einflussfaktor X und BehandlungEinflussfaktor X und Behandlung
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien:Goldstandarddesigns von Studien:
Zielsetzung ÜberlegenheitZielsetzung Überlegenheit
praktische Probleme:praktische Probleme:• was tun, bei statistisch was tun, bei statistisch
signifikanten höheren signifikanten höheren Wechselwirkungen Zentrum, Wechselwirkungen Zentrum, Einflussfaktoren X, Y, Z,... und Einflussfaktoren X, Y, Z,... und BehandlungBehandlung
• KostenKosten• Ist das Projekt unter der Auflage einer Ist das Projekt unter der Auflage einer
vernünftigen statistischen Power zum vernünftigen statistischen Power zum Erkennen von Wechselwirkungen auch Erkennen von Wechselwirkungen auch noch finanzierbar?noch finanzierbar?
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien:Goldstandarddesigns von Studien:
Zielsetzung ÜberlegenheitZielsetzung Überlegenheit
praktische Probleme:praktische Probleme:• alle „Schlampereien“ in der alle „Schlampereien“ in der
Studien-durchführung verdünnen Studien-durchführung verdünnen die Behand-lungseffekte und die Behand-lungseffekte und konterkarieren damit das konterkarieren damit das StudienzielStudienziel
• Behandlung der Daten von Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben!siehe oben!
• Verlust an externer Validität durch Verlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ Zentren„sehr gut rekrutierende“ Zentren
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von StudienGoldstandarddesigns von Studien
Nichtunterlegenheitsstudien:Nichtunterlegenheitsstudien:
• randomisierte Parallelgruppenrandomisierte Parallelgruppen• doppelblinde Studiendurchführungdoppelblinde Studiendurchführung• Blockbildung, Stratifizierung Blockbildung, Stratifizierung
analog den Überlegenheitsstudienanalog den Überlegenheitsstudien• typischerweise zwei Gruppen:typischerweise zwei Gruppen:
• bisheriger Standardbisheriger Standard• neues Produktneues Produkt
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von StudienGoldstandarddesigns von Studien
NichtunterlegenheitsstudienNichtunterlegenheitsstudien
Vorteile:Vorteile:• hohe interne Validität der hohe interne Validität der
ErgebnisseErgebnisse• ca. 20% Fallzahleinsparungca. 20% Fallzahleinsparung• zumeist relativ geringes zumeist relativ geringes
SponsorrisikoSponsorrisiko
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von StudienGoldstandarddesigns von Studien
NichtunterlegenheitsstudienNichtunterlegenheitsstudien
Nachteile:Nachteile:• ebenso relativ schlechte externe ebenso relativ schlechte externe
Validität der ErgebnisseValidität der Ergebnisse• Relation Nichtunterlegenheit ist Relation Nichtunterlegenheit ist
NICHT transitivNICHT transitiv• geringere Fortschrittsfreundlichkeitgeringere Fortschrittsfreundlichkeit• reduzierte Vermarktungschancenreduzierte Vermarktungschancen
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von StudienGoldstandarddesigns von Studien
Nichtunterlegenheitsstudien:Nichtunterlegenheitsstudien:
praktische Probleme:praktische Probleme:• alle „Schlampereien“ in der alle „Schlampereien“ in der
Studien-durchführung vergrössern Studien-durchführung vergrössern die vorhan-denen Streuungen und die vorhan-denen Streuungen und begünstigen dadurch das begünstigen dadurch das StudienzielStudienziel
• Behandlung der Daten von Behandlung der Daten von „schlecht rekrutierenden“ Zentren „schlecht rekrutierenden“ Zentren - Bildung von „Zentrenpools“ - - Bildung von „Zentrenpools“ - siehe oben!siehe oben!
• Verlust an externer Validität durch Verlust an externer Validität durch „sehr gut rekrutierende“ Zentren„sehr gut rekrutierende“ Zentren
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien Goldstandarddesigns von Studien BioäquivalenzstudienBioäquivalenzstudien
HauptanwendungenHauptanwendungen
GenerikaGenerika
Denkmodell:Denkmodell:
Gleiches Wirkstoffmolekül.Gleiches Wirkstoffmolekül.
Pharmakokinetik in gesunden Pharmakokinetik in gesunden ProbandenProbanden
AUCAUC
extrem Hersteller freundlich! extrem Hersteller freundlich! (Preise)(Preise)
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien Goldstandarddesigns von Studien BioäquivalenzstudienBioäquivalenzstudien
GenerikaGenerika
Methodik:Methodik:
Cross-over Studie in 12-~40 Cross-over Studie in 12-~40 gesunden Probanden: Test- vs gesunden Probanden: Test- vs OriginalproduktOriginalprodukt
Bestimmung der AUCsBestimmung der AUCs
Berechnung der mittleren ratio Berechnung der mittleren ratio T/OT/O
falls 90% KI in 0.8 bis 1.2 => OKfalls 90% KI in 0.8 bis 1.2 => OK
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien Goldstandarddesigns von Studien BioäquivalenzstudienBioäquivalenzstudien
GenerikaGenerika
Vorteile:Vorteile:• vergleichsweise sehr günstige vergleichsweise sehr günstige
KostenKosten• cross-over Modell erlaubt winzige cross-over Modell erlaubt winzige
Fallzahlen, da carry-over Effekte Fallzahlen, da carry-over Effekte kaum existierenkaum existieren
• AUCs erfahrungsgemäss bei Trapez- AUCs erfahrungsgemäss bei Trapez- oder Simpsonintegration sehr oder Simpsonintegration sehr robustrobust
• keine Analyse der meist stark keine Analyse der meist stark streuenden klinischen Parameter streuenden klinischen Parameter nötignötig
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Goldstandarddesigns von Studien Goldstandarddesigns von Studien BioäquivalenzstudienBioäquivalenzstudien
GenerikaGenerika
Nachteile:Nachteile:• Ergebnisse nur für gesunde Ergebnisse nur für gesunde
Probanden valideProbanden valide• keine Information über klinische keine Information über klinische
WirksamkeitWirksamkeit• Unterschiede in der Galenik bei Unterschiede in der Galenik bei
„Rand“-populationen unbekannt„Rand“-populationen unbekannt• keine PSURs keine PSURs
erforderlich/vorhandenerforderlich/vorhanden
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Auswirkungen auf: Auswirkungen auf: • Datenerfassung Datenerfassung
• doppelte Datenerfassung doppelte Datenerfassung vorgeschriebenvorgeschrieben
• DatenmanagementDatenmanagement• querymanagementquerymanagement• medizinische Qualitätskontrollenmedizinische Qualitätskontrollen• statistische Qualitätskontrollenstatistische Qualitätskontrollen• audit trails - Papier-/Datenvolumenaudit trails - Papier-/Datenvolumen
• Hard-/SoftwareumgebungHard-/Softwareumgebung• ValidierungValidierung• DokumentationDokumentation• ~15 Jahre Archivierungspflicht~15 Jahre Archivierungspflicht
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Auswirkungen auf: Auswirkungen auf: • Administration der Administration der
StudienunterlagenStudienunterlagen• jeder Zwischenschritt muss jeder Zwischenschritt muss
nachvollzieh-bar seinnachvollzieh-bar sein• SOPs für alle relevanten Prozesse SOPs für alle relevanten Prozesse
müssen vorhanden und laufend müssen vorhanden und laufend nachvollziehbar seinnachvollziehbar sein
• Unterlagen über ausführendes Unterlagen über ausführendes Personal und dessen Qualifikation, Personal und dessen Qualifikation, Training muss nachvollziehbar seinTraining muss nachvollziehbar sein
• Hardware-/Betriebssystem Hardware-/Betriebssystem • Statistiksoftware muss validiert seinStatistiksoftware muss validiert sein• 15 Jahre in der 15 Jahre in der
EDV...funktionstüchtig...EDV...funktionstüchtig...
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Angst vor Studienbetrug:Angst vor Studienbetrug:• Studienbetrug gab es, gibt es, und Studienbetrug gab es, gibt es, und
wird es geben.wird es geben.• Behördenziel ist es, Studienbetrug Behördenziel ist es, Studienbetrug
nach Möglichkeit so teuer zu nach Möglichkeit so teuer zu machen, dass er wirtschaftlich machen, dass er wirtschaftlich uninteressant wird.uninteressant wird.
• Eigene Erfahrungen lassen Eigene Erfahrungen lassen vermuten, dass er eher sehr selten vermuten, dass er eher sehr selten ist.ist.
• Studienbetrug ist straf- und Studienbetrug ist straf- und zivilrecht-lich mit sehr zivilrecht-lich mit sehr unangenehmen Konse-quenzen unangenehmen Konse-quenzen verbunden.verbunden.
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Inspektionen und Audits von Inspektionen und Audits von Studien:Studien:
Kontrolle von den Kontrolle von den Arztaufzeichnungen, Spitalsdaten Arztaufzeichnungen, Spitalsdaten über Qualitätskontrollen im über Qualitätskontrollen im Studienverlauf und Studienverlauf und Datenerfassung und Datenerfassung und Datenbereinigung, statistischer Datenbereinigung, statistischer Analyse und Abschlussbericht und Analyse und Abschlussbericht und Publikation.Publikation.
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Inspektionen und Audits von Inspektionen und Audits von Studien:Studien:
Inspektionen erfolgen im Inspektionen erfolgen im Behördenauftrag: AGES, EMEA, Behördenauftrag: AGES, EMEA, FDA,...FDA,...
Audits erfolgen im Auftrag des Audits erfolgen im Auftrag des Sponsors.Sponsors.
...so lustig wie eine ...so lustig wie eine Steuerprüfung...Steuerprüfung...
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
Inspektionen und Audits von Inspektionen und Audits von StudienStudien
praktische Auswirkungen:praktische Auswirkungen:
• Schaffung der notwendigen Schaffung der notwendigen Infrastruk-turen Infrastruk-turen
• laufende Adaptierung dieser laufende Adaptierung dieser Strukturen an sich ändernde Strukturen an sich ändernde RichtlinienRichtlinien
• Aufrechterhaltung eines Aufrechterhaltung eines entsprechen-den entsprechen-den QualitätssicherungssystemsQualitätssicherungssystems
• laufende Kollegenkontakte über laufende Kollegenkontakte über die aktuelle Vorgangsweise der die aktuelle Vorgangsweise der Inspek-torenInspek-toren
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
ZusammenfassungZusammenfassung
Alle Statistikanwendungen im Alle Statistikanwendungen im Gesund-heitswesen und die Gesund-heitswesen und die Arbeiten im Um-feld eines Arbeiten im Um-feld eines Statistikers unterliegen sehr Statistikers unterliegen sehr detaillierten Rahmenbedingungen detaillierten Rahmenbedingungen und unabhängigen Kontrollen.und unabhängigen Kontrollen.
Ausreichende Kapazitäten für die Ausreichende Kapazitäten für die notwendige Dokumentation aller notwendige Dokumentation aller Aktivitäten sind verfügbar zu Aktivitäten sind verfügbar zu halten.halten.
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
ZusammenfassungZusammenfassung
Probleme der interdisziplinären Probleme der interdisziplinären Kommunikation sind omnipräsent.Kommunikation sind omnipräsent.
Schnittstellenprobleme bei der Schnittstellenprobleme bei der interdisziplinären interdisziplinären Zusammenarbeit sind zu erwarten Zusammenarbeit sind zu erwarten und durch geeignete Massnahmen und durch geeignete Massnahmen abzufangen.abzufangen.
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
ZusammenfassungZusammenfassung
In allen Tätigkeiten im In allen Tätigkeiten im Gesundheits-bereich muss allen Gesundheits-bereich muss allen Mitarbeitern immer bewusst sein, Mitarbeitern immer bewusst sein, dass ihre Arbeit sehr di-rekt über dass ihre Arbeit sehr di-rekt über Leben, Leiden oder Tod Leben, Leiden oder Tod entscheiden kann.entscheiden kann.
Dem natürlichen menschlichen Dem natürlichen menschlichen Trend zum Schlendrian ist ein Trend zum Schlendrian ist ein unerbittlicher Kampf anzusagen unerbittlicher Kampf anzusagen und zu exekutieren.und zu exekutieren.
Statistik unter GxP Bedingungen:Statistik unter GxP Bedingungen:
ZusammenfassungZusammenfassung
Oberste Priorität hat die Produkt-Oberste Priorität hat die Produkt-sicherheit.sicherheit.
Katatstrophen, wie jene um Katatstrophen, wie jene um Contergan, sollten sich nicht Contergan, sollten sich nicht wiederholen.wiederholen.