G. SaretzkiT. von Zglinicki

Replikative Seneszenz als Alternsmodell: Die Rolle von oxidativem Streß undTelomerenverkürzung – eine Übersicht

ÜBERSICHT ZUM THEMENSCHWERPUNKTZ Gerontol Geriat 32:69–75 (1999)© Steinkopff Verlag 1999

Replicative senescence as a model foraging: the role of oxidative stress andtelomere shortening

Zusammenfassung Als replikativeSeneszenz wird der irreversible Verlustder Teilungsfähigkeit menschlicher undtierischer Zellen in der Kultur bezeich-net. Die Abhängigkeit der in der Kulturnoch möglichen Populationsverdoppe-lungen explantierter Zellen vom Spen-deralter sowie der maximalen Lebens-spanne der Spezies, der die Zellen ent-nommen wurden, ließen die replikativeSeneszenz als ein geeignetes Modell-system für zelluläres Altern erscheinen.

Die Telomeren in humanen somati-schen Zellen verkürzen sich mit jederZellteilung in vitro, während die Telo-merenlänge in immortalen und Tumor-zellen durch Aktivierung des EnzymsTelomerase konstant gehalten wird.Die Vermutung, daß die Telomerenver-kürzung ursächlich für die limitierte replikative Lebensspanne humaner Zel-len sein könnte, wurde bestätigt: Ver-

kürzung der Telomeren humaner Zellenist der entscheidende Schlüssel zur re-plikativen Seneszenz in vitro.

Wir haben nachgewiesen, daß oxi-dative Belastung eine Ursache derTelomerenverkürzung ist. Telomerenwirken als Sensoren für oxidativenStreß.

Telomeren verkürzen sich ebenfallswährend des humanen Alterns in vivo,allerdings in individuell sehr unter-schiedlichem Maße. Telomerenver-kürzung in vivo könnte eine kausaleRolle für das Altern des humanenImmunsystems spielen. Unsere Ergeb-nisse legen die Vermutung nahe, daßTelomerenverkürzung auch in vivo einMaß für stattgefundene oxidative Schä-digung sein und damit einen Markerdes biologischen Alters darstellenkönnte.

Schlüsselwörter Replikative Senes-zenz – Telomeren – oxidativer Streß –Alternsmodell – Biomarker des Alterns

Summary Replicative senescence ischaracterized by the irreversible loss ofdivision potential of cultivated humanand animal cells. Correlations betweenthe replicative potential in vitro and theage of the donor or the maximal life-span of the species suggest replicativesenescence to be an appropriate modelfor aging.

Telomeres of human somatic cellsshorten with each cell division but arestabilized at constant length in tumorsand immortal cells by the enzyme telo-merase. The assumption of a causalrole of telomere shortening for thelimited lifespan of cells in vitro wasborne out recently.

We could demonstrate oxidativestress as a main reason for telomereshortening. Telomeres are sensors foroxidative damage in the genome.

Telomeres shorten during in vivoaging as well; however, there are signi-ficant differences between individuals.Telomere erosion might play a majorrole for the aging of the immune sys-tem. Our data suggest that telomereshortening in vivo could reflect the cu-mulative amount of oxidative damageto the organism. It might be useful as abiomarker of aging.

Key words Replicative senescence –telomeres – oxidative stress – aging –biomarker of aging

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Eingegangen: 25. Januar 1999Akzeptiert: 13. Februar 1999

Dr. G. Saretzki (✉) · T. von ZglinickiInstitut für Pathologie (Campus Mitte)Charité Berlin, Humboldt-Universität zu BerlinSchumannstr. 20/21D-10098 Berlin

Einleitung

Viele molekulare Mechanismen sind am Prozeß des Alternsbeteiligt. Ein Prozeß ist die replikative oder zelluläre Senes-zenz, die erstmals von Leonard Hayflick 1965 beschriebenwurde und deshalb auch Hayflick-Limit genannt wird (34).Replikative Seneszenz ist die begrenzte Anzahl von Teilun-gen, zu der primäre humane Zellen in der Kultur fähig sind.Dieser irreversible Verlust der Teilungsfähigkeit ist mit cha-rakteristischen morphologischen, zellphysiologischen undbiochemischen Veränderungen verbunden (18, 27, 38). Be-ziehungen zwischen replikativer Seneszenz in vitro und Al-tern in vivo sind umstritten.

Ein Argument für einen solchen Zusammenhang war dieFeststellung, daß die Anzahl der in der Kultur noch mögli-chen Populationsverdopplungen von explantierten Zellenvom Alter des Spenders abhängt (34, 46) sowie von dermaximalen Lebensspanne der Spezies (26, 62), der die Zel-len entnommen wurden. Damit schien die replikativeSeneszenz ein geeignetes Modellsystem für zelluläres Al-tern zu sein. Inzwischen gibt es neue Daten, die die oh-nehin sehr schwache inverse Korrelation zwischen der re-plikativen Kapazität explantierter Fibroblasten und demSpenderalter in Zweifel ziehen. Cristofalo und Mitautoren(16) beschreiben 1998, daß bei einer Materialentnahme un-ter standardisierten Bedingungen keine Korrelation zwi-schen Spenderalter und der Lebensspanne der gewonnenenKulturen existiert. Andererseits beobachten sie signifikanteinter- und intraindividuelle Schwankungen. Schon 1995 be-richteten Allsopp und Harley über eine hohe Variabilität derreplikativen Kapazität unterschiedlicher Klone von Fibro-blasten innerhalb einer Massenkultur. Die Untersuchung dermittleren Telomerenlänge der jeweiligen Klone zeigte einedirekte Proportionalität zwischen der Telomerenlänge undder replikativen Potenz (2). Auch Untersuchungen der Telo-merenlänge von Zellen in vivo zeigten eine schwache Kor-relation der Verkürzungsrate mit dem Spenderalter in Fibro-blasten (3), aber eine deutlich signifikante in Leukozyten(52).

Die Telomeren-Hypothese des Alterns

Telomeren sind die Enden von eukaryontischen Chromoso-men. Diese verkürzen sich aus bisher nicht endgültig geklär-ten Gründen mit jeder Zellteilung. Dafür machte manzunächst das sogenannte „Endreplikationsproblem“ verant-wortlich (54), das die Verkürzung mit dem Ablauf der DNA-Replikation in Verbindung brachte. Andere Autoren versuch-ten, ausgehend von der Existenz von Überhängen am 3’-Endedes DNA-Doppelstranges durch die Postulation von 5’→3’Exonukleasen eine Erklärung für die kontinuierliche Ab-nahme der Telomerenlänge zu finden (45, 47).

Harley und andere (3, 30, 33, 43) konnten Anfang derneunziger Jahre zeigen, daß sich die Telomeren von kultivier-ten Zellen mit jeder Teilung verkürzen. Darüber hinaus beob-achtete man eine Telomerenverkürzung während des In-vivo-Alterns in ganz verschiedenen Zelltypen, wie Fibroblasten,Leukozyten und Mucosa (33).

Nach diesen Daten schienen die Telomeren nun die biolo-gische Struktur zu sein, die für das Zählen der Zellteilungenverantwortlich ist (29). Die Hypothese war, daß replikativeSeneszenz eintritt, wenn die Telomeren eine kritische „Mini-mallänge“ erreicht haben (2).

Ein wichtiges Argument für die Richtigkeit dieses Zusam-menhanges waren die Experimente von Bodnar et al. 1998(8), in denen es gelang, mortale humane Fibroblasten undEpithelzellen mit dem Gen für die katalytische Untereinheitdes Enzyms Telomerase (hTERT) zu transfizieren. Diese spe-zifische reverse Transkriptase ist in der Lage, die Länge derTelomeren konstant zu halten, und ist damit eine Vorausset-zung für die unbegrenzte Teilungsfähigkeit von immortalenZellen. Diese nur in einem einzigen Gen veränderten Zellenwaren nunmehr zu unbegrenzter Teilung fähig, das heißt, sieerreichten auch nach der doppelten Anzahl von Populations-verdopplungen im Vergleich zu ihren parentalen Linien keinHayflick-Limit. Ihre Telomeren verkürzen sich nicht, und dietransfizierten Zellen zeigen keinerlei alternsassoziierte Ver-änderungen (8). Damit ist eine sehr enge Verknüpfung vonTelomerenverkürzung und replikativer Seneszenz hergestellt.Es ist aber nicht auszuschließen, daß es Unterschiede zwi-schen verschiedenen Zellsystemen gibt. So beschreibenKiyono und Koautoren, daß für zwei Typen humaner Epithel-zellen (Keratinozyten und Mammaepithelzellen) zur Immor-talisierung durch hTERT noch zusätzlich entweder das Reti-noblastomprotein (Rb) oder p16INK4 inaktiviert sein müssen(39).

Gene der replikativen Seneszenz

Es existieren mehrere Gene, die für die Manifestation der re-plikativen Seneszenz eine entscheidende Rolle spielen. Ausvielen Arbeiten ist die entscheidende Rolle des Tumorsup-pressors p53 bekannt (84), dessen DNA-Bindungskapazitätund Transkriptionsaktivierung sich ändern, wenn Zellen al-tern (4, 9). Das Protein p21 ist in seneszenten Zellen hochre-guliert (1, 51). p21 wird durch p53 induziert und inhibiert ver-schiedene zyklinabhängige Kinasen im Zellzyklus. Dadurchwird unter anderem die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb) verhindert, was zu einer Zellzyklusblockadeführt (32, 21). Auch der Zellzyklusinhibitor p16 reguliert dieAktivität von Rb. P16 wird in der Seneszenz hochreguliert (1,61, 50, 28). In seneszenten Zellen ist Rb unterphosphoryliertund kann damit kein Fortschreiten des Zellzyklus mehr initi-ieren (73, 25). Für viele seneszente Zellen ist sowohl die Ver-

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änderung von p53 als auch von Rb und p16 beschrieben.Diese Gene kooperieren bei der Induktion des seneszentenPhänotyps (67, 66).

Ausschaltung von p53 und/oder Inaktivierung von Rbdurch Tumorviren, Mutationen oder Transfektion mit domi-nant negativen Genen bewirkt, daß die veränderten Zellensich über die normale Lebensspanne der Kultur hinaus teilen(8, 84, 61, 10). Dann erreichen die Kulturen eine „Krise“, ausder sie nur herauskommen, wenn sie erstens die Barrieren derSeneszenz überwunden haben und zweitens weitere Eigen-schaften erworben haben, die Immortalität vermitteln (68). Indiesem Kontext ist die Seneszenz auf zellulärer Ebene ein ein-deutiger Tumorsuppressor-Mechanismus. Im Experiment vonBodnar et al. (8) war allein die Aktivierung von Telomeraseausreichend, die Seneszenz in Fibroblasten zu verhindern.Andere Zellsysteme benötigen eventuell zusätzliche Ereig-nisse (39).

Telomeren als Sensoren für radikalische Belastung

Verschiedene Arbeitsgruppen konnten zeigen, daß dasHayflick-Limit durch oxidativen Streß modulierbar ist. Setztman humane Fibroblasten einem oxidativen Streß, z. B. Was-serstoffperoxid oder milder Hyperoxie, während der Zellkul-tivierung aus, so vermindert sich ihre Lebensspanne (14, 15,79). Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, daß die durch hy-peroxische Behandlung (40 % Sauerstoffpartialdruck) „künst-lich“ gealterten Zellen in allen untersuchten Parametern nichtvon „normal“ in vitro gealterten Zellen zu unterscheiden wa-ren: Sie hatten eine typische seneszente Gestalt und Struktur,zeigten Anhäufung des Alternspigments Lipofuszin (69), hat-ten eine ähnliche Atmungsaktivität (65) und waren hauptsäch-lich in der G1-Zellzyklusphase geblockt. Ebenso stimmt dieExpression alternsassoziierter Gene gut überein (63). Auf-grund dieser hohen Ähnlichkeit wird die Hypothese unter-mauert, daß oxidativer Streß eine Rolle für das Altern in vitround in vivo spielen kann.

Die Analyse der Telomerenlänge von irreversibel hyper-oxisch geblockten Fibroblasten zeigte eine Verkürzung aufden gleichen Wert, wie er bei seneszenten Fibroblasten er-reicht wird. Beträgt die Verkürzungsrate unter normoxischenBedingungen etwa 90 bis maximal 200 Basenpaare je Zell-teilung, so konnten wir eine Verkürzungsrate von etwa 500Basenpaaren je Populationsverdopplung messen (79). Darausschlußfolgerten wir, daß eine erhöhte radikalische Belastungzu einer akzelerierten Telomerenerosion führt.

Durch Behandlung der aus radikalisch belasteten und un-belasteten Zellen isolierten DNA mit S1-Nuklease konntenwir feststellen, daß in den Telomeren Nuklease-sensitive Re-gionen präferentiell akkumulieren im Vergleich zu anderengenomischen Bereichen. Diese Regionen stellen Einzel-strangbrüche dar, die entweder von der Zelle mittels Basen-

exzision repariert oder im nächsten Replikationszyklus inTelomerenverkürzung umgesetzt werden. Weitere Untersu-chungen zur Klärung des Mechanismus der Telomerenver-kürzung ergaben, daß Einzelstrangbrüche, die durch oxidati-ven Streß oder alkylierende Agenzien (MNNG) erzeugt wer-den, in der telomerischen DNAschlechter repariert werden alsin anderen heterochromatischen Regionen, z. B. Minisatelli-ten-DNA und dem Restgenom. Während in den Minisatelli-ten-Sequenzen nach 24 Stunden fast alle Brüche vom Basen-Exzisionssytem der Zelle repariert waren, persistierten diesein den telomerischen Bereichen über Tage und Wochen (57).

Damit wirken die Telomeren in vitro als Sensoren für ku-mulativen radikalischen Streß. Oxidativer Streß wirkt aufTelomeren nicht nur unter Bedingungen erhöhter radikali-scher Belastung, sondern ebenfalls unter normalen Zellkul-turbedingungen. Werden Fibroblasten über mehrere Wochenunter Konfluenz gehalten, so akkumulieren sich Einzel-strangbrüche in den Telomeren. Setzt man die Zellen durchPassagieren frei von ihrem Konfluenz-Block, so verkürzensich die Telomeren in den ersten Teilungen dramatisch, umanschließend auf das Niveau wie unter normalen Wachstums-bedingungen zurückzugehen. Damit werden die während derKonfluenz akkumulierten Brüche in den darauffolgendenRunden der DNA-Replikation in die entsprechende Telome-renverkürzung umgesetzt (70). Die Schlußfolgerung darausist, daß Telomerenverkürzung auch unter normalen Kulturbe-dingungen durch Einzelstrangbrüche verursacht werdenkann.

Folgerichtig ist es möglich, durch den Einsatz von Radi-kalfängern den oxidativen Streß zu verringern. Mit Hilfe desSpin Traps α-Phenylbutylnitron (PBN) gelang es uns, die Le-bensspanne von Fibroblasten unter Normbedingungen zu ver-längern (80).

Eine oder mehrere Uhren?

Es sind eine Reihe verschiedenster sowohl intrazellulärer alsauch über die Umwelt wirkender Faktoren beschrieben wor-den, die einen vorzeitigen Seneszenzzustand bewirken kön-nen. Außer dem oxidativen Streß, der offensichtlich mit derModifizierung des Telomeren-Uhr-Mechanismus zusammen-hängt (s. oben), gibt es andere Einflüsse, für die ein Zusam-menhang mit der Telomerenregulation nicht nachgewiesenwurde: g-Bestrahlung (19), Expression des H-ras-Onkogens(66), Behandlung mit DNA-methylierenden Substanzen (35)oder Histon-Deacetylasehemmer (53). Ein anderes Beispielist das Werner’s Syndrom mit einer Mutation im Helikase-Gen (75), die auf zellulärer wie organismischer Ebene einenPhänotyp mit Merkmalen beschleunigten Alterns bewirkt(76). Es wurde daher geschlußfolgert, daß mehr als eine „mi-totische Uhr“ existiert (58). Nach dieser Hypothese akkumu-lieren unterschiedliche intrazelluläre Veränderungen während

71G. Saretzki und T. von ZglinickiTelomeren und Seneszenz

jeder Zellteilung. Seneszenz wird ausgelöst, wenn eine dieserVeränderungen eine kritische Schwelle erreicht. Reddel (58)meint, daß möglicherweise ein Mechanismus dominant sei, d. h. grundsätzlich als erster den kritischen Punkt erreicht. Daskönnte z. B. die Telomerenverkürzung sein, wie aus den Ex-perimenten der Transfektion von mortalen Zellen mit derKomponente der katalytischen Untereinheit der Telomerasehervorgeht (8).

Viele der obengenannten unterschiedlichen „Uhren“scheinen aber in einen gemeinsamen Signalweg zu münden.Die meisten der oben beschriebenen Faktoren bewirkenDNA-Schäden im Genom. Das ras-Onkogen ist in vielfältigerWeise in oxidative Signalwege eingebunden (49). Auch dieVerzögerung alternsassoziierter Veränderungen und die Ver-längerung der Lebensspanne können über eine verringerteProduktion von freien Radikalen erzielt werden. Ein Beispieldafür ist die Kalorienreduktion (41, 42). Radikal-generierteDNA-Schädigung könnte also sehr wohl entscheidend für diezentrale mitotische Uhr sein.

Telomeren und Zellzyklus

Wie kann Telomerenerosion den alternsassoziierten Zell-zyklus-Block auslösen? Der wahrscheinlichste Mechanis-mus in Säugerzellen ist die Aktivierung des Tumorsuppres-sors p53. p53 wird durch DNA-Schaden, vorwiegend überStrangbrüche, ausgelöst (77). In seneszenten Zellen sind sowohl p53 als auch p21, ein Inhibitor zyklinabhängigerKinasen, erhöht (19). Die gleiche Erhöhung fanden wirnach milder Hyperoxie und Wasserstoffperoxidbelastung inFibroblasten. p53- und p21-Akkumulation und Zellzyklus-blockade sahen wir ebenfalls nach Behandlung von Fibro-blasten mit einsträngigen G-reichen, nicht aber C-reichenOligonukleotiden (64). Solche einzelsträngigen DNA-Frag-mente entstehen offenbar infolge der präferentiellen Schädi-gung der Telomeren. Interessanterweise sind Tumorzellenmit funktionierendem p53-Signalweg, die der gleichen Be-handlung ausgesetzt sind, in der Lage, die Zellzyklus-blockade zu überwinden, indem sie das Enzym Telomeraseaktivieren, das mortale Zellen in der Regel nicht exprimie-ren (64). Um eine eindeutige Korrelation von funktionie-rendem p53 vom Wild-Typ und der Zellzyklusblockade zuzeigen, transfizierten wir wtp53-Glioblastomzellen mit ei-nem Vektor, der die Information für mutiertes p53 (mutp53)enthielt. Im Ergebnis zeigten mutp53-exprimierende Klonekeine Zellzyklusblockade nach g-Bestrahlung und Oligonu-kleotidbehandlung (64). Damit ist erneut der Signalwegüber eine Schadenssetzung in den Telomeren zur p53-Akti-vierung gezeigt, der wiederum durch das Enzym Telome-rase aufgehoben werden kann.

Replikative Seneszenz und Altern in vivo

Die Rolle der replikativen Seneszenz für das humane Alternin vivo ist nicht klar. Die ursprünglich beschriebene negativeKorrelation der maximalen In-vitro-Lebensspanne humanerHautfibroblasten mit dem Alter des Spenders konnte in neue-ren Studien nicht mehr belegt werden (16). Andererseitsscheint die Anzahl postmitotischer Fibroblasten in humanenEpithelien mit dem Alter (6, 20) anzusteigen. Mit dem Über-gang von der teilungsaktiven zur postmitotischen Phase sinddrastische Veränderungen des Genexpressionsmusters in Fi-broblasten verbunden (38, 63, 13), die eine wichtige Rolle füralternsrelevante Veränderungen in den betreffenden Gewebenspielen könnten.

Für viele Gene, deren Expression sich während der Senes-zenz ändert (63, 13, 17, 44, 48), ist unklar, inwiefern diese Än-derungen kausal für das Altern sind oder lediglich sekundärassoziiert. Aus vielen Studien läßt sich jedoch entnehmen, daßganz ähnliche Prozesse auch in Geweben in vivo ablaufenkönnen (82, 12). Besondere Bedeutung könnte die replikativeSeneszenz für regenerative Gewebesysteme wie die Epider-mis, den Dünndarm und das Immunsystem spielen.

Eine Abnahme der proliferativen Antwort von T-Zellenmit zunehmendem Alter korreliert mit einem erhöhten AnteilMitogen-refraktärer und G2-arretierter Zellen, ähnlich den inder T-Zellkultur beobachteten Effekten (56, 37, 40). Mit demAlter sinkt die Zahl von CD8(+)-T-Lymphozyten schneller alsdie von CD4(+). Gleichzeitig steigt die Zahl von Memory-(CD45RO) und sinkt die Anzahl der naiven (CD45RA) T-Zel-len (60). Ein Verlust der CD28-Expression, insbesondere inCD8-Zellen, wurde ebenfalls beobachtet (23). Die Telomerensind in CD45RO- (81) und in CD28(–)-Zellen (22) signifikantkürzer als in CD45RA- bzw. CD28(+)-T-Zellen, in Überein-stimmung mit dem stark eingeschränkten replikativen Poten-tial dieser „subsets“ (Untergruppen) in vitro. In einer Longi-tudinalstudie wurde eingeschränktes proliferatives Potentialvon T-Zellen und hohes CD8/CD4-Verhältnis als negativ mitder Überlebenswahrscheinlichkeit in vivo korreliert nachge-wiesen (24). Telomerenverkürzung speziell in CD8(+)-Zellenwurde ebenfalls nach HIV-Infektion nachgewiesen undkönnte Erschöpfung der proliferativen Kapazität dieser Lym-phozyten anzeigen (83, 55).

Andere Autoren berichten, daß auch in anderen Gewebenund in seneszenten Zellkulturen älterer Individuen ein höhe-rer Anteil Wachstums-refraktärer Zellen (36) und Zellen, diedas Enzym b-Galaktosidase exprimieren (20), zu finden sind.

Daraus ergibt sich die Schlußfolgerung, daß zelluläre Ver-änderungen, die in vitro definiert wurden, auch in vivo exi-stieren. Es bleiben noch wichtige Fragen offen: Sind die ausIn-vitro-Studien bekannten Effekte für das Altern von Gewe-ben in vivo relevant? Existieren Biomarker für das Altern invivo? Können in vitro getestete Interventionsstrategien invivo verwendet werden?

72 Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie, Band 32, Heft 2 (1999)© Steinkopff Verlag 1999

73G. Saretzki und T. von ZglinickiTelomeren und Seneszenz

Telomerenlänge als Biomarker in vivo

In allen bisherigen Studien in vivo ist die Telomerenlängestets ausschließlich als Indikator der replikativen Vorge-schichte der untersuchten Zellen angesehen worden. Wennunsere In-vitro-Befunde jedoch auf die Situation in vivo über-tragbar sind, stellt die Telomerenlänge darüber hinaus einMaß für kumulativen oxidativen Streß bzw. die Effizienz an-tioxidativen Schutzes dar. Oxidativer Streß gilt als ein we-sentlicher kausaler Faktor im Alternsprozeß (31). Die Fähig-keit zur Kompensation und/oder Reparatur oxidativer Schä-den ist in zahlreichen Modellsystemen als entscheidend fürdie Geschwindigkeit des Alterns nachgewiesen worden (72).Oxidativer Streß beschleunigt die replikative Seneszenz vonFibroblasten hochsignifikant (15, 79) und spielt vermutlichebenfalls eine wesentliche Rolle für das Altern von Lympho-zyten in vitro und in vivo (5). Wenn daher ein Zusammenhangzwischen individueller Telomerenlänge und der Vorge-schichte oxidativer und antioxidativer Einflüsse in vivo nach-weisbar wäre, könnte dies nicht nur die genetische Bedingt-heit der Telomerenlänge erklären, sondern auch zur Etablie-rung der Telomerenlänge als Marker des biologischen Altersführen.

Trotz ihrer großen Bedeutung für die experimentelle undklinische Gerontologie existieren zur Zeit keine allgemein an-erkannten Maßsysteme für biologisches Alter. VerschiedeneGruppen verwenden unterschiedliche Testbatterien (59, 74,11). Nur für einige der hier verwendeten Parameter besteht

weitgehende Übereinstimmung bezüglich ihrer Korrelationmit dem biologischen Alter. Insgesamt gilt die Validität derTestbatterien aber nicht als erwiesen (7).

Uns interessiert die Frage, ob die Telomeren aus Blut- undHautzellen von älteren Menschen Indikatoren für kumulati-ven Streß während des individuellen Lebens darstellen. InZwillingsstudien wurde nachgewiesen, daß interpersonelleVariabilität der Telomerenlänge zu einem hohen Anteil gene-tisch bedingt ist (71). Erste Ergebnisse zeigen eine gute Kor-relation zwischen der Telomerenlänge in Leukozyten unddem biologischen Alter in älteren und alten Probanden (78).Sie zeigen darüber hinaus eine gute intraindividuelle Korrela-tion zwischen Telomerenlängen in Leukozyten und Fibrobla-sten. Die Abweichung der Telomerenlänge vom altersentspre-chenden Mittelwert scheint damit wie erwartet eine individu-elle Konstante zu sein und die Vermutung einer Korrelationzwischen Telomerenlänge und biologischem Alter zu bestäti-gen. Die interindividuelle Variation der Telomerenlänge inden bislang gemessenen Probanden über 55 Jahre korreliertmit einer subjektiven Einschätzung des biologischen Altersdurch den behandelnden Arzt (78).

Damit scheint die Telomerenlänge auch ein potentiellerMarker für die individuelle Rate des Alterns in vivo zu sein.Dieses Ergebnis zeigt, daß replikative Seneszenz unterBerücksichtigung ihrer spezifischen Limitationen ein vorzüg-liches Modell humaner und anderer Alternsprozesse seinkann.

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