Chirurg 2006 · 77:1095–1103

DOI 10.1007/s00104-006-1270-8

Online publiziert: 21. November 2006

© Springer Medizin Verlag 2006

J. R. Siewert · F. Lordick

Chirurgische Klinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität, München

Response-Vorhersage – frühe Response-Evaluation

Konsequenzen für die chirurgische Onkologie

Leitthema

Insbesondere Patienten mit Tumo-

ren, die auf die neoadjuvante Chemo-

therapie mit einer vollständigen bzw.

fast vollständigen Tumorrückbildung

reagieren (pathologisch-anatomische

Responder), profitieren von einer

präoperativen Chemotherapie. Das

ergibt die kritische Analyse der vor-

liegenden Phase-II- und -III-Studien

zur neoadjuvanten Chemotherapie

bei gastrointestinalen Tumoren. Für

diese Subgruppe der sog. Responder

sind überraschend gute und im kont-

rollierten Vergleich auch signifikant

bessere Überlebenszeiten erzielt wor-

den. Je nach Tumortyp liegt die zu er-

wartende Response-Rate mit heute

verfügbaren modernen Chemothe-

rapie- und Radiotherapieprotokollen

zwischen 30 und 60%.

Für den Chirurgen ist wichtig zu wissen,

dass das verbesserte Überleben durch eine

günstige Beeinflussung tumorspezifischer

Prognosefaktoren erreicht wird. Bei der

Gruppe der Responder ist eine deutlich

häufigere R0-Resezierbarkeit als Folge

der Tumorreduktion zu erzielen. Konse-

quenterweise treten auch lokoregionale

Rezidive seltener auf [47]. Die verbes-

serte Morbidität und gesenkte postopera-

tive Mortalität deuten aber auch auf eine

günstige Beeinflussung des Immunstatus

des Wirtes, d. h. des Patienten, hin.

Trotz aller Bemühungen, über moleku-

lare Marker oder über sog. Genchip-Ana-

lysen eine Prädiktion der Response vor-

herzusagen, stehen derzeit belastbare Pa-

rameter für die Klinik nicht zur Verfü-

gung. Da also derzeit eine Vorhersage der

Response bei gastrointestinalen Tumo-

ren nicht möglich ist, bleibt nur eine Ab-

klärung der Situation durch eine Thera-

pie „ex juvantibus“ übrig. Dies ist der rati-

onale Hintergrund der sog. „Induktions-

chemotherapie“. Diese Induktionschemo-

therapie muss anders verstanden werden

als die klassische neoadjuvante Chemo-

therapie, die der günstigen Beeinflussung

sowohl des Primärtumors, v. a. aber auch

der potenziell systemischen Tumordisse-

mination gilt. Die Induktionschemothe-

rapie dagegen ist als Test auf Chemosen-

sibilität in vivo zu verstehen.

Die derzeit wichtigste Frage ist, an wel-

chen Parametern die Evaluation der Tu-

mor-Response festgemacht werden kann.

Häufig kann allein die Klinik (Verbes-

serung des Allgemeinbefindens, Steige-

rung des Appetits, Gewichtszunahme)

einen wichtigen Hinweis auf die Tumor-

Response geben. Die Objektivierbarkeit

durch bildgebende Verfahren ist jedoch

häufig unbefriedigend, weil z. B. in der

Computertomographie (CT) zwischen

Resttumor und neu auftretender Nar-

benbildung nicht unterschieden werden

kann. Am ehesten ist noch die Endosko-

pie in der Lage, eine zumindest intralumi-

nale Rückbildung des Primärtumors auf-

zuzeigen.

Einen Durchbruch im Hinblick auf

die Response-Evaluation hat in den letz-

ten Jahren die molekulare Bildgebung

und hier insbesondere die Fluordeoxy-

glukose- (FDG-)Positronenemissionsto-

mographie (PET) erbracht. Die metabo-

lische Response im PET korreliert über-

zeugend mit der pathologisch-anato-

mischen Response. Die Abnahme des

darstellbaren Tumormetabolismus ist be-

reits 14 Tage nach Beginn einer Indukti-

onschemotherapie sichtbar und ermög-

licht eine Unterscheidung zwischen Re-

spondern und Nonrespondern zu einem

sehr frühen Zeitpunkt und damit eine an

der Response orientierte Therapieent-

scheidung. Diese Option führt zu neuen

Therapiestrategien, auch für die onkolo-

gische Chirurgie, und ermöglicht eine in-

dividualisierte Therapie. Zudem kann die

frühzeitige Response-Evaluation ökono-

mische Ressourcen in der Gruppe der

Nonresponder einsparen helfen. Es bedarf

keiner Prophetie, einen erheblichen Wan-

del in der onkologischen Therapie solider

Tumoren schon jetzt vorherzusagen.

> Die metabolische Response im PET korreliert mit der pathologisch-anatomischen Response

Im Folgenden soll zunächst die Möglich-

keit der Response-Evaluation und die dar-

aus resultierenden therapeutischen Kon-

sequenzen an den gastrointestinalen Tu-

moren dargestellt werden, für die derzeit

Studienergebnisse vorliegen.

Plattenepithelkarzinome des Ösophagus

Plattenepithelkarzinome des Ösophagus

zählen nach wie vor zu den Tumorerkran-

kungen des Gastrointestinaltrakts mit der

schlechtesten Gesamtprognose. Ange-

sichts des erheblichen Aufwands und der

Risiken einer chirurgischen Resektion bei

lokal fortgeschrittenen Tumoren, aber

1095Der Chirurg 12 · 2006 |

auch angesichts vieler Unsicherheiten

zum Stellenwert multimodaler Therapie

[26] besteht bei Plattenepithelkarzino-

men des Ösophagus ein dringender Be-

darf für Response-adaptierte Therapieal-

gorithmen. Während bei Response auf ei-

ne Induktionstherapie mit nachfolgender

Resektion akzeptable Chancen auf Lang-

zeitüberleben bestehen [2], ist aus Sicht

der Chirurgie derzeit v. a. zu diskutieren,

ob bei lokal fortgeschrittenen Tumoren

und fehlender Response auf eine neoad-

juvante Therapie die Resektion überhaupt

einen Gewinn an Überlebenszeit und Le-

bensqualität gegenüber einer nichtopera-

tiven Therapie bringt.

Problematisch bleibt die präoperative

Ermittlung der histopathologischen Kom-

plettremission. Eine zuverlässige Vorher-

sage einer histopathologischen Kom-

plettremission ist mit aktuell verfügbaren

Technologien nicht möglich (. Abb. 1).

Daher besteht auch nicht die Möglichkeit

zur Selektion der Patienten, bei denen ei-

ne Resektion überflüssig ist, da bereits

die Radiochemotherapie allein zu einer

vollständigen Abtötung aller Tumorzel-

len führte. Die CT erwies sich in Studien

der PET und sogar der Endoskopie hin-

sichtlich der Response-Bewertung als un-

terlegen [54]. Dies dürfte v. a. mit der un-

ter Radiochemotherapie eintretenden oft

ausgedehnten Schwellung des Weichge-

webes und der Narbenbildung im Tumor

zusammenhängen. Insbesondere compu-

tertomographisch kann eine Narbe oder

Schwellung letztlich nicht von vitalem Tu-

mor unterschieden werden.

Mehrere Gruppen konnten mittlerwei-

le bestätigen, dass sich das Ansprechen

auf eine neoadjuvante Radiochemothera-

pie durch eine unmittelbar präoperative

PET evaluieren lässt [3]. Zu diesem rela-

tiv späten Zeitpunkt im therapeutischen

Algorithmus lassen sich allerdings Strah-

lenfelder, -dosis und begleitende Chemo-

therapeutika nicht mehr modifizieren. In-

teressant sind deshalb v. a. erste positive

Ergebnisse zur frühen Response-Evalu-

ation unter laufender Radiochemothe-

rapie [56], da zu diesem Zeitpunkt noch

entscheidende Modifikationen des Be-

handlungsplans vorgenommen werden

könnten. Die bisherigen Ergebnisse sind

allerdings als vorläufig einzuschätzen und

bedürfen der Bestätigung an einem unab-

hängigen Patientenkollektiv. Interessant

ist in diesem Zusammenhang auch die

Beobachtung aus dem Memorial Hospi-

tal in New York, wonach das Ansprechen

auf eine Radiochemotherapie während ei-

ner kurzen vorgeschalteten Chemothera-

pie-Induktionsphase mittels PET vorher-

gesagt werden konnte [20].

Die dargestellten Ansätze lassen für die

Zukunft die Überprüfung folgender Stra-

tegien bei Plattenpithelkarzinomen des

Ösophagus zu:

F Grundsätzlicher Start mit Induktions-

chemotherapie. Frühe Response-Eva-

luation mittels PET, Response-abhän-

gige Therapieentscheidung.

F Änderung der Induktionstherapie

bei Nonrespondern zu einem frühen

Zeitpunkt mit dem Ziel, Nonrespon-

der durch Änderungen der Chemo-

therapie, biologisch zielgerichteten

Therapie, oder Bestrahlungstechnik

zu Respondern zu konvertieren.

F Vergleich operativer vs. nichtopera-

tive Therapie entsprechend des Tu-

mor-Response-Verhaltens unter In-

duktionstherapie.

Barrett-Karzinom

Auch für das Barrett-Karzinom gilt,

dass verlässliche, aus dem Tumor- oder

Normalgewebe bestimmbare molekulare

Marker zur Chemo- oder Strahlenthera-

pie-Response-Vorhersage bislang nicht

existieren. Erste Ergebnisse legen aller-

dings nahe, dass weitere Forschung in die-

se Richtung von Interesse ist [30, 57].

Im Vergleich zu den anderen Tumo-

ren des Gastrointestinaltrakts besteht al-

lerdings beim lokal fortgeschrittenen Bar-

rett-Karzinom eine mittlerweile robus-

te Datenlage zur frühen Chemotherapie-

Response-Evaluation mittels PET [38, 53].

Die Reduktion der Tumor-Fluordeoxy-

glukose- (FDG-)Aufnahme nach 14 Ta-

gen Chemotherapie war signifikant un-

terschiedlich zwischen ansprechenden

(−54% ±17%) und nicht ansprechenden

Tumoren (−15% ±21%). Eine optimale Un-

terscheidung bestand bei einem Cut-off-

Wert von 35% Abnahme in Relation zur

initialen FDG-Aufnahme. Zog man die-

sen Cut-off-Wert als Kriterium für meta-

bolische Response heran, ergab sich für

die Vorhersage einer klinischen Response

eine Sensitivität und Spezifität von 93% (14

von15 Patienten) bzw. 95% (21 von 22).

Abb. 1 8 Zervikales Plattenepithelkarzinom des Ösophagus. a, b Computertomographie vor und nach Radiochemotherapie: Darstellung einer guten, bildmorphologisch kompletten histologischen Response. c Hämatoxylin-Eosin-Färbung im ehemaligen Tumorlager. d Zytokeratinfärbung im ehema-ligen Tumorlager: c und d zeigen, dass Reste <10% residualer Tumor im Tumorlager verblieben sind

1096 | Der Chirurg 12 · 2006

Leitthema

Eine histopathologisch komplette oder

subtotale Tumorregression wurde bei 53%

der Fälle (8 von 15) mit metabolischer Re-

sponse, aber nur bei 5% der Patienten (1

von 22) ohne metabolische Response

nachgewiesen [53]. Die Ergebnisse wur-

den in einer Validierungsstudie bestätigt.

Es zeigte sich darüber hinaus ein signi-

fikanter Unterschied im Überleben zwi-

schen metabolischen Respondern (3-Jah-

res-Überlebensrate 70%) im Vergleich zu

metabolischen Nonrespondern (3-Jahres-

Überlebensrate 35%) [38]. Auch bei Ein-

satz modernster Mehrzeilen- und Dünn-

schichttechnologie war die Computerto-

mographie nicht mit gleicher Genauig-

keit wie die PET-Untersuchung in der La-

ge, frühzeitig Chemotherapie-Responder

von Nonrespondern zu unterscheiden

([55]; . Abb. 2).

Diese Ergebnisse führten zum Be-

handlungsplan der sog. MUNICON-Stu-

die (. Abb. 3). In diesem Behandlungs-

plan erhielten alle in die Studie aufgenom-

menen Patienten mit lokal fortgeschritte-

nen Barrett-Karzinomen und Kardiakar-

zinomen (AEG Typ I und II) mit weit in

den Ösophagus reichender Infiltration ei-

ne Induktionschemotherapie. Die me-

tabolische Response nach 14 Tagen ent-

schied darüber, ob die Chemotherapie für

eine Gesamtdauer von 3 Monaten fortge-

setzt wurde oder ob bei nachweislich feh-

lender Response (weniger als 35% Abnah-

me der FDG-Aufnahme in den Tumor)

eine Operation ohne weiteren zeitlichen

Verzug durchgeführt wurde.

Die ersten Ergebnisse der MUNICON-

Studie bestätigten zum einen den hohen

prädiktiven Wert der metabolischen Re-

sponse-Evaluation und legen außerdem

nahe, dass bei Chemotherapie-Non-

respondern die neoadjuvante Therapie

ohne nachteilige Auswirkungen auf die

Prognose frühzeitig abgebrochen werden

kann. Dies führt zu einer deutlichen Er-

sparnis an Zeit, Reduktion von Neben-

wirkungen und auch Senkung der Kosten

[27]. Künftige Konzepte sollen klären, ob

in der Gruppe der Chemotherapie-Non-

responder eine Therapieintensivierung zu

sekundärer Response und Verbesserung

der Prognose führt.

Zusammenfassung · Abstract

Chirurg 2006 · 77:1095–1103 DOI 10.1007/s00104-006-1270-8

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J. R. Siewert · F. Lordick

Response-Vorhersage – frühe Response-Evaluation. Konsequenzen für die chirurgische Onkologie

Zusammenfassung

Das Ansprechen auf perioperative Chemo-

oder Radiochemotherapie lässt sich weiter-

hin auf Basis molekularer Markeranalysen nur

selten vorhergesagen. Hingegen ermöglicht

heute metabolische und molekulare Bildge-

bung, insbesondere die Positronenemissions-

tomographie, das Ansprechen früh, d. h. in

der Regel bereits 14 Tage nach Start einer In-

duktionschemotherapie, zu evaluieren. Es ist

unstrittig, dass bei Chemotherapie- oder Ra-

diochemotherapie-Response die Prognose

chirurgisch therapierter Tumorerkrankungen

deutlich besser ist als bei Nichtansprechen.

Aus dieser Erkenntnis ergeben sich wich-

tige Konsequenzen für die Indikation zur peri-

operativen Chemo- und Strahlentherapie, für

die chirurgische Radikalität und für die Indi-

kation zur chirurgischen Resektion per se. Im

Folgenden werden der Wissensstand zur Re-

sponse-Prädiktion und frühen Response-Eva-

luation anhand ausgesuchter Tumorentitäten

dargestellt und mögliche Folgerungen für

die Praxis und für zukünftige klinische Studi-

en entwickelt.

Schlüsselwörter

Neoadjuvant · Chemotherapie · Radiochemo-

therapie · Ansprechen · Prognose

Response prediction – early response evaluation. Consequences for surgical oncology

Abstract

Response to perioperative chemotherapy

or chemoradiation can hardly be predicted

on the basis of molecular marker analyses.

In contrast, by means of metabolic and mo-

lecular imaging using positron emission to-

mography, response can be assessed as ear-

ly as 14 days after the start chemotherapy

for many tumors. There is no doubt that the

prognosis of patients with surgically resect-

ed tumors is much better in the case of a re-

sponse to chemotherapy or chemoradiation.

Important consequences can be deduced

from this regarding the indications for peri-

operative therapies, the radicality of surgery

or the surgical indications per se. In the fol-

lowing, we delineate the current knowledge

on response prediction and early response

evaluation in selected tumor entities and

draw possible conclusions for clinical practice

and future clinical studies.

Keywords

Neoadjuvant · Chemotherapy · Chemo-

radiation · Response · Prognosis

1097Der Chirurg 12 · 2006 |

Magenkarzinom

Wie beim Barrett-Karzinom etablieren

sich neoadjuvante Chemotherapieproto-

kolle auch beim lokal fortgeschrittenen

Magenkarzinom in der klinischen Pra-

xis [5]. Das Ansprechen auf eine neoadju-

vante Chemotherapie oder Radiochemo-

therapie hat einen entscheidenden Ein-

fluss auf das Überleben [44, 46]. Moleku-

lare Marker geben interessante Hinweise

auf das Ansprechen unter neoadjuvanter

Therapie. Einfluss haben u. a. die intratu-

morale Expression von Zytostatika-Ziel-

molekülen (Thymidylatsynthase als Ziel-

struktur von 5-Fluorouracil), Schlüssel-

enzymen im 5-Fluorouracil-Stoffwechsel

(Thymidinphosphorylase) oder DNA-Re-

paraturenzymen (ERCC1, GADD45A) [33,

34, 35, 36]. Trotzdem ist auch beim Ma-

genkarzinom bislang kein stabiler Marker

oder kein Panel repräsentativer Tumor-

charakteristika in Sicht, um im klinischen

Alltag zuverlässig die Chemotherapie-Re-

sponse vorherzusagen.

Magenkarzinome lassen sich in et-

wa 60% der Fälle mittels FDG-PET gut

darstellen. Unsicher ist die Darstellbar-

keit von Tumoren vom nichtintestinalen

Typ nach Lauren sowie schleimbildender

Karzinome [49]. Bei lokal fortgeschrit-

tenen Tumoren mit ausreichender Dar-

stellbarkeit lässt sich die Veränderung

der Aufnahme von Fluordeoxygluko-

se in den Tumor nach den ersten 2 Wo-

chen Chemotherapie ebenso zur frühen

Response-Evaluation nutzen wie beim

Barrett-Karzinom [37]. Die gute Vorher-

sagekraft der PET-Untersuchung bei der

neo adjuvanten Therapie des Magenkarzi-

noms wurde mittlerweile in einer unab-

hängigen Patientenpopulation validiert

(Daten eingereicht).

Unter bisher verfügbaren Zytostatika-

kombinationen sprechen maximal 50%

der Patienten mit Magenkarzinom auf ei-

ne Chemotherapie an und können infol-

gedessen einen prognostischen Zugewinn

erwarten, der über die Effekte einer chir-

urgischen Resektion hinausgeht [29]. Ob

mit neuen biologisch zielgerichteten The-

rapien ein weiterer Zugewinn zu erwar-

ten ist, ist noch nicht ausreichend evalu-

iert [28]. Insofern bietet die frühe meta-

bolische Response-Evaluation im Rah-

men einer Induktionsbehandlung ein ge-

eignetes Werkzeug, um diejenigen Pati-

enten zu selektionieren, die tatsächlich

von einer perioperativen Chemotherapie

profitieren. Entsprechende Studienkon-

zepte und Behandlungsprotokolle sind in

Vorbereitung.

> Magenkarzinome lassen sich in etwa 60% der Fälle mittels FDG-PET gut darstellen

Tumoren, die mittels FDG-PET nicht zu-

friedenstellend dargestellt werden kön-

nen (v. a. Siegelringkarzinome), stellen

eine Sondergruppe dar. In aktuellen Stu-

dien wird der Stellenwert neuerer radi-

opharmazeutischer Tracer wie 18Fluo-

ro-Fluorthymidin (FLT) untersucht, um

auch bei den mit FDG nicht darstellba-

ren Tumortypen zu einer Response-Eva-

luation zu kommen. Belegt scheint bereits

jetzt, dass die nicht im FDG-PET darstell-

baren Tumoren eine schlechte Prognose

haben (Daten eingereicht).

AEG I-IIuT3

Nx, M0PET d0

PETd 14

CTx

Resektion

Resektion

Non-Responder

Responder

CTx: 3 Monate

Abb. 3 8 Behandlungsplan in der MUNICON-1-Studie. AEG Adenokarzinom am gastroösophagealen Übergang

Vor Chemotherapie

21 mmDiameter: 19 mm

14 Tage nach Start der

ChemotherapieVor Resektion

10 mm

16.8SUV:

MSCT

PET

8.5 2.1

Abb. 2 9 Abnahme des maximalen Tumordiame-ters (Computertomogra-phie) nach 14 Tagen Che-motherapie und nach 3 Monaten Chemothera-pie gegenüber der Abnah-me der Fluordeoxygluko-seaufnahme in den Tumor (PET) zu den gleichen Zeit-punkten. In der PET kommt es zu einem frühen Mess-zeitpunkt zu stärkeren Än-derungen der Zielparame-ter (Nach [55]) MSCT mul-tislice Computertomogra-phie; PET Positronenemissi-onstomographie; SUV stan-dard uptake value

1098 | Der Chirurg 12 · 2006

Leitthema

Rektumkarzinom

Beim lokal fortgeschrittenen Rektumkar-

zinom gilt nach den Daten der deutschen

Rektumkarzinom-Studiengruppe die neo-

adjuvante kombinierte Radiochemothera-

pie mit anschließender totaler mesorek-

taler Exzision international als ein akzep-

tierter Standard [45]. Im Unterschied zur

neoadjuvanten sog. Kurzzeitbestrahlung

[24] verfolgt die kombinierte Radioche-

motherapie in konventioneller Fraktionie-

rung das Ziel der präoperativen Tumor-

verkleinerung. Von hohem Stellenwert ist

diese Therapie damit v. a. für sphinkterna-

he Tumoren wegen der möglichen Steige-

rung kontinenzerhaltender Resektionen

und darüber hinaus für Tumoren mit

deutlicher pararektaler Infiltration wegen

der möglichen Steigerung residualtumor-

freier Resektionen.

Histopathologisch verifizierbares An-

sprechen auf eine neoadjuvante Bestrah-

lung ist ausschließlich beim Konzept der

konventionell fraktionierten Radioche-

motherapie zu erwarten. Wie schon bei

den Tumoren des oberen Gastrointes-

tinaltrakts konnte nun auch beim Rek-

tumkarzinom der Einfluss der histopa-

thologischen Remission auf die Progno-

se belegt werden. [42, 51]. Offenbar beste-

hen auch beim Rektumkarzinom Bezie-

hungen zwischen molekularen Expressi-

onsprofilen des Tumors und dem Anspre-

chen auf eine neoadjuvante Therapie [10,

21, 25, 43].

Im Stadium IV kolorektaler Karzi-

nome wurde durch neue pharmakolo-

gische Optionen das Tumoransprechen

und die Überlebenszeit der Patienten ein-

drücklich verbessert [12]. Daraus leitet

sich die Erwartung ab, dass auch in den

Stadien II und III die Integration neuer

Zytostatika oder biologisch zielgerichteter

Medikamente in kombinierte Radioche-

motherapieprotokolle zu einer Verbesse-

rung der Tumor-Response führen könnte.

Ergebnisse erster Phase-I/II-Studien sind

vielversprechend [18, 19, 40, 41]. Es bleibt

in Phase-III-Studien zu prüfen, ob durch

Einführung neuer Medikamente in der

neoadjuvanten Therapie des Rektumkar-

zinoms eine höhere Response-Rate bestä-

tigt werden kann und ob sich dies günstig

auf die Prognose auswirkt.

Zwei Fragestellungen in der Therapie

des Rektumkarzinoms verdienen beson-

dere Beachtung für zukünftige Response-

orientierte Studienkonzepte:

F Lässt sich mit einer 14-Tage-Indukti-

onschemotherapie der Nutzen einer

etablierten Radiochemotherapie vor-

hersagen, bzw. kann man ausgewähl-

ten Patienten die Radiochemothera-

pie ersparen?

F Kann das Ausmaß der chirurgischen

Resektion bei Patienten mit beson-

ders guter Response auf eine neoadju-

vante Therapie limitiert werden?

F Lässt sich der individuelle Nutzen ei-

ner adjuvanten Chemotherapie beim

Rektumkarzinom durch eine präope-

rative Induktionschemotherapie vor-

hersagen?

Beide Fragen sind mit der Vorhersage ei-

ner Response auf Chemotherapie bzw.

Radiochemotherapie verbunden. Mit kli-

nischen Methoden (digitale rektale Unter-

suchung und Endoskopie) ist die Vorher-

sage einer histologischen Response nicht

zuverlässig möglich [13]. Die Abnahme

des Tumorstoffwechsels nach Radioche-

motherapie gemessen mittels FDG-PET

scheint besser geeignet zur Vorhersage ei-

ner histologischen Response als die En-

doskopie, der endoskopische Ultraschall,

Computertomographie oder Magnetreso-

nanztomographie [1, 7, 23]. Die Ergebnisse

bedürfen allerdings einer Validierung. Bei

Bestätigung des prädiktiven Werts einer

präoperativ durchgeführten FDG-PET

sollte auf Grundlage der PET-Befunde

stratifiziert werden, um neue Konzepte

in der Radikalität des chirurgischen Ein-

griffs zu prüfen.

Neoadjuvante Chemotherapie vor prä-

operativer Radiochemotherapie gilt der-

zeit nicht als ausreichend belegt und stellt

keinen Standard in der Therapie des Rek-

tumkarzinoms dar [11]. Eine frühe Re-

sponse-Evaluation mittels FDG-PET nach

einer kurzen Phase alleiniger Induktions-

chemotherapie könnte allerdings Bedeu-

tung erlangen für die Einschätzung des

Nutzens einer adjuvanten Chemothera-

pie. Entsprechende Bildgebungs-Studien

werden derzeit an unserer Klinik durch-

geführt.

Gastrointestinaler Stromatumor

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

weisen im Vergleich zu den anderen dar-

gestellten Tumorentitäten des Gastroin-

testinaltrakts die Besonderheit einer klar

umschriebenen molekularen Pathogene-

se auf. Über 95% der GIST exprimieren

die membranständige Rezeptortyrosin-

kinase ckit (CD117). Darüber hinaus ex-

primieren etwa 4% PDGF-Rezeptoren.

Die Mehrzahl der ckit-Rezeptoren weisen

Mutationen auf, die zu einer konstitutio-

nellen Aktivierung der Rezeptortyrosin-

kinase führen und damit zu einer Akti-

vierung stromabwärts (nach intrazellulär)

gerichteter Signaltransduktionskaskaden.

Deren Aktivierung führt zu einer ver-

mehrten Expression von Genen, die Proli-

feration und andere maligne Wachstums-

eigenschaften des Tumors fördern [17]. Ei-

ne effektive Hemmung des ckit-Rezeptors

ist mittels Tyrosinkinaseinhibitoren mög-

lich [14]. Die Kinaseinhibitoren Imatinib

und Sunitinib erwiesen sich als therapeu-

tisch effektiv [52, 4] und sind zugelassen

für die Therapie metastasierter GISTs.

> Über 95% der GIST exprimieren die membranständige Rezep-tortyrosinkinase ckit (CD117)

Neoadjuvante und adjuvante Therapie

sind aktuell kein Standard in der Thera-

pie lokalisierter GISTs. Vorbehandlungen

mit Kinaseinhibitoren, insbesondere Ima-

tinib, sind aber bereits heute in Einzelfäl-

len üblich, um multiviszerale Resekti-

onen bei lokal fortgeschrittenen Tumo-

ren zu vermeiden. Angesichts gut charak-

terisierter Risikomerkmale nach Resekti-

on [8, 48] wurden Studien initiert, um den

Stellenwert der adjuvanten Therapie mit

Kinaseinhibitoren zu evaluieren.

Wie bereits erwähnt, liegt der ckit-Re-

zeptor in der Mehrzahl der Fälle in mu-

tierten (konstitutionell aktivierenden)

Mutanten vor. Diese somatischen Mutati-

onen betreffen unterschiedliche Genloci.

Besonders häufig sind betroffen das Exon

11 (67,5%) und das Exon 9 (11%) [17]. Mitt-

lerweile ist klar, dass der Locus der soma-

tischen Mutationen einen Vorhersage-

wert für das Ansprechen auf eine Thera-

pie mit Kinaseinhibitoren hat. Die besten

Ansprechraten auf eine Therapie mit Ima-

1099Der Chirurg 12 · 2006 |

tinib werden bei Mutation im Exon 11 des

ckit-Rezeptor-Gens beobachtet. [6, 15, 16].

Neue Ergebnisse legen nahe, dass auf der

Grundlage von Mutationsanalysen auch

eine Wahl des bestwirksamen Kinasein-

hibitors möglich ist. Während Tumoren

mit Exon-9-Mutationen des ckit-Rezep-

tors eher selten auf Imatinib ansprechen,

ist das Ansprechen auf Sunitinib bei die-

ser Mutation besonders wahrscheinlich

[31]. Diese Beobachtung legt die Grund-

lage für zukünftige molekular spezifizierte

Therapie mit Kinaseinhibitoren bei dieser

Erkrankung.

Das Ansprechen auf eine Therapie

mit Kinaseinhibitoren lässt sich erst spät

mittels konventionell etablierter Bildge-

bungsverfahren wie z. B. der Computer-

tomographie ermitteln. Im Gegensatz

zeigt die metabolische Bildgebung, insbe-

sondere die FDG-PET, früh – bereits in-

nerhalb der ersten Tage nach Therapie-

beginn – ein Ansprechen auf eine Thera-

pie mit Imatinib an [9, 22]. Dieses spezi-

fische Merkmal gastrointestinaler Stroma-

tumoren eröffnet zukünftig Möglich-

keiten, bereits nach kurzer Induktions-

therapie mit Kinaseinhibitoren über de-

ren therapeutische Wirksamkeit zu urtei-

len und Response-abhängig die Indikati-

on zu (neo)adjuvanten Therapien zu stel-

len. Darüber hinaus scheint auch in der

metastasierten Situation eine Rolle für

das chirurgische Debulking bei GIST mit

langsamer oder partieller Progression un-

ter Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren

zu bestehen [39]. Die Messung der meta-

bolischen Response dürfte in dieser Situa-

tion das sensitivste Instrument zur Bewer-

tung der klinischen Resistenzentwicklung

unter einer Therapie mit Imatinib oder

Sunitinib sein.

Ausblick

Aus den dargestellten Untersuchungsbe-

funden ergeben sich aktuell Ausblicke für

die Zukunft:

F Wann darf die Indikation zur Induk-

tionschemotherapie derzeit als gesi-

chert angesehen werden und welche

Substanzen sollten zum Einsatz kom-

men?

Trotz der teilweise kontroversen Datenla-

ge ist eine neoadjuvante Radiochemothe-

rapie bei lokal fortgeschrittenen Platten-

epithelkarzinomen des Ösophagus weit

verbreitet und empfehlenswert [26]. Eini-

ge erfahrene Zentren schalten neuerdings

in der Phase der Bestrahlungsplanung ei-

ne kurze Phase alleiniger Chemothera-

pie vor, auch unter dem Aspekt der Ver-

besserung der meist vorhandenen Dys-

phagie. Zukünftig sollte eine kurze Phase

der Induktionschemotherapie oder The-

rapie mit biologisch zielgerichteten Subs-

tanzen für die Testung der Chemosensiti-

vität mittels molekularer Bildgebung die-

nen. Daraus werden sich Folgerungen

zum Nutzen spezifischer Medikamente

oder einer multimodalen Therapie per se

ziehen lassen.

Beim lokal fortgeschrittenen Barrett-

Karzinom ebenso wie beim lokal fortge-

schrittenen Magenkarzinom ist der Nut-

zen einer neoadjuvanten Platin-5-Flu-

orouracil-basierten Chemotherapie in

Phase-III-Studien belegt [5, 32]. Nur ma-

ximal die Hälfte der Patienten spricht al-

lerdings auf derzeit verfügbare Systemthe-

rapien an. Während einer kurzdauernden

Induktionsphase ist eine In-vivo-Testung

der Chemosensitivität mittels molekularer

Bildgebung möglich. Diese Option sollte

in zukünftige Studien- und Behandlungs-

protokolle Eingang finden, wenn es um

den Nutzen einer Eskalation oder Dees-

kalation prä- oder postoperativer Thera-

pien geht.

Beim lokal fortgeschrittenen Rektum-

karzinom ist eine neoadjuvante Radioche-

motherapie indiziert [45]. Die Bewertung

des Ansprechens nach einer Induktions-

chemotherapie könnte in Zukunft sowohl

auf die Radikalität des chirurgischen Ein-

griffs (z. B. limitierte Resektion bei Re-

spondern) als auch auf die Indikation zur

adjuvanten Systemtherapie (nur bei che-

mosensitiver Erkrankung) einen Einfluss

haben.

> Beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom ist eine neoadjuvante Radiochemotherapie indiziert

Das Ansprechen gastrointestinaler Stroma-

tumoren auf eine Therapie mit Inhibitoren

der Tyrosinkinase ckit lässt sich exzellent

mittels früher metabolischer Bildgebung

darstellen [9]. Über das Ansprechen ließe

sich somit während einer kurzen Induk-

tionsphase leicht urteilen, und die Daten

könnten in zukünftigen Protokollen für

die Indikationsstellung zur adjuvanten

Therapie verwertet werden.

F Wie intensiv soll eine Induktionsche-

motherapie sein?

Mittels moderner molekularer/metabo-

lischer Bildgebung lässt sich erfahrungs-

gemäß das Ansprechen auf eine Indukti-

onschemotherapie früh, d. h. nach 14 Ta-

gen in der Behandlung, zuverlässig bewer-

ten. Messungen zu späteren Zeitpunkten

bringen keine zusätzlichen Erkenntnisse

[53, 56]. Wenn es also um die Sensitivi-

tätstestung allein geht, reicht in aller Re-

gel eine kurze Therapiephase von maxi-

mal 2 Wochen aus, um eine zuverlässige

Antwort zu erhalten. Die gewonnenen

Erkenntnisse können für die Indikations-

stellung und Auswahl adjuvanter Thera-

pie nutzbar gemacht werden.

Bei der Therapie lokal fortgeschritte-

ner Tumoren geht es darüber hinaus um

eine Tumorverkleinerung mit dem Ziel

der Steigerung der R0-Resektionsrate.

Obwohl es sich um eine klinisch hochre-

levante Frage handelt, war die Therapie-

dauer bislang nie Endpunkt randomisier-

ter neoadjuvanter Therapiestudien. Nach

unserer Erfahrung ist zumindest bei Tu-

moren im Bereich des oberen Gastroin-

testinaltrakts eine maximale Tumorgrö-

ßenreduktion bereits nach etwa 6 Wo-

chen Therapie erreicht. Längere Thera-

pie führt in der Regel nicht zu weiterer

Tumorschrumpfung. In den zuletzt vor-

gestellten randomisierten Studien, die zu

einer Verbesserung der R0-Resektions-

rate und des Gesamtüberlebens führten,

erwies sich ebenfalls eine neoadjuvante

Therapiedauer von 6–9 Wochen als aus-

reichend [5, 32].

F Welche Konsequenzen ergeben sich

für die chirurgische Therapie aus der

Response-Evaluation?

Die Frage der Konsequenz für die chir-

urgische Resektion aus Ergebnissen der

Response-Evaluation wird derzeit noch

höchst kontrovers diskutiert. Generell

1100 | Der Chirurg 12 · 2006

Leitthema

lässt sich sagen, dass Patienten mit Re-

sponse (metabolisch/histopathologisch)

auf eine neoadjuvante Therapie deutlich

öfter von einer chirurgischen Resektion

profitieren als Nonresponder. Beim Plat-

tenepithelkazinom des Ösophagus wird

allerdings aufgrund aktueller Studiener-

gebnisse [50] diskutiert, ob Patienten, die

auf eine Radiochemotherapie ansprechen,

von einem nichtoperativen weiteren Vor-

gehen mehr profitieren als von der Re-

sektion. Angesichts der insgesamt weiter-

hin schlechten Prognose der Patienten mit

Plattenpithelkarzinomen selbst nach R0-

Resektion verdienen solche Überlegungen

zweifellos Beachtung, insbesondere in An-

betracht der immer noch hohen Morbidi-

tät der Resektion. Vor einer unkritischen

Umsetzung in die tägliche Routine soll-

te die Frage allerdings in einer Studie mit

gutem Design und optimaler Chirurgie

sowie mit modernen Methoden der Re-

sponse-Evaluation untersucht werden.

F Muss bei scheinbar kompletten Re-

spondern nach Induktionschemothe-

rapie der Tumor überhaupt noch re-

seziert werden?

Mit Bildgebungsverfahren lässt sich eine

komplette histologische Remission prä-

operativ bisher nicht zuverlässig feststel-

len. Da beispielsweise beim Barrett-Kar-

zinom selbst in der Gruppe der metabo-

lischen Responder eine Komplettremissi-

on nur bei 16% der operierten Tumoren

beobachtet wird, während minimale Tu-

morreste (<10% des ehemaligen Tumor-

lagers einnehmend) in 42% der Fälle vor-

liegen [27], empfiehlt es sich bis auf wei-

teres, auch bei scheinbar kompletter kli-

nischer oder metabolischer Remission ei-

ne Tumorresektion durchzuführen.

> Mit Bildgebungsverfahren lässt sich eine komplette histo-logische Remission präoperativ nicht zuverlässig feststellen

Möglicherweise können im Rahmen kli-

nischer Studien zukünftig schrittwei-

se Entwicklungen zu geringerer chirur-

gischer Radikalität geprüft werden.

F Stellenwert der Therapie bei Non-

respondern – was ist aus chirur-

gischer Sicht empfehlenswert?

Nonresponse auf Induktionschemothera-

pie ist bei allen besprochenen Tumoren-

titäten nachweislich mit einer signifikant

schlechteren Prognose verbunden. Bei

einzelnen Tumorentitäten ist die Progno-

se ähnlich infaust wie nach einer nicht re-

sidualtumorfreien Resektion. Es stellt sich

daher die Frage, ob bei Nonresponse auf

Induktionschemotherapie eine (pallia-

tive) Resektion überhaupt gerechtfertigt

ist. Die Frage lässt sich auf Grundlage der

vorhandenen Studiendaten schwer beant-

worten. Möglicherweise besteht auch bei

Nonrespondern zumindest ein Nutzen

chirurgischer Therapie hinsichtlich loka-

ler Tumorkontrolle und der Zeit bis zur

Tumorprogression. Deshalb muss das Ri-

siko der Operation als wichtiges Kriteri-

um herangezogen werden: Zurückhaltung

bei hohem Risiko (z. B. Plattenepithelkar-

zinom des Ösophagus), großzügige In-

dikationsstellung bei geringerem Risiko

(z. B. Barrett-Karzinom oder Magenkarzi-

nom). Für eine abschließende Bewertung

wird man allerdings die Frage der Chir-

urgie bei Chemotherapie-Nonrespondern

im Rahmen prospektiver, randomisierter

Studien untersuchen müssen.

F Ergeben sich aus der Response-Eva-

luation auch therapeutische Konse-

quenzen beim Auftritt von lokoregio-

nalen oder systemischen Rezidiven?

Wie kürzlich gezeigt, bedeutet die Re-

sponse auf eine Induktionstherapie nicht

nur eine Verbesserung der Prognose als

Folge der Verhinderung systemischer Re-

zidive, sie ist auch ein hochrelevanter pro-

gnostischer Marker hinsichtlich der Rate

lokoregionaler Rezidive [47]. Aus dieser

Beobachtung lassen sich mögliche Fol-

gerungen für die postoperative Therapie

und die Nachsorge ableiten. Demzufolge

könnten zusätzliche lokale Therapiemaß-

nahmen, v. a. Strahlentherapie, bei Re-

spondern und Nonrespondern von un-

terschiedlich großem Nutzen sein. Diese

Frage kann schlüssig nur in randomisier-

ten Studien beantwortet werden, in de-

nen Patienten entsprechend Chemothe-

rapie-Response stratifiziert werden. Dar-

über hinaus wären für Responder weni-

ger intensive lokale Tumornachsorgen zu

erwägen.

F Ergibt sich ein ökonomischer Nutzen

aus der Response-Evaluation?

Neben der Frage des Prognosegewinns

durch Response-adaptierte Therapiealgo-

rithmen ist die Frage des ökonomischen

Stellenwerts wahrscheinlich entscheidend,

umso mehr als es um den Einsatz zum Teil

hochaufwendiger und teurer Diagnostik

geht. Soweit eine ineffiziente Therapie

vorzeitig abgebrochen werden kann und

dabei nachweislich die Prognose der Pa-

tienten nicht verschlechtert wird, ist der

ökonomische Nutzen relativ einfach dar-

zustellen. Dies wurde für das Response-

adaptierte MUNICON-Konzept der neo-

adjuvanten Chemotherapie beim Bar-

rett-Karzinom bereits gezeigt (Lordick et

al., Daten eingereicht). Deutlich schwie-

riger wird der Nachweis darüber zu füh-

ren sein, ob mit dem Einsatz Response-

adaptierter Behandlungsalgorithmen die

Prognose der Patienten nachhaltig ver-

bessert werden kann und welcher Geld-

wert pro gewonnenem Lebensjahr zu ver-

anschlagen ist.

Fazit für die Praxis

Auch wenn moderne Instrumente der

Response-Prädiktion und frühen Re-

sponse-Evaluation, wie die Positronen-

emissionstomographie und molekulare

Tumoranalysen, noch nicht flächende-

ckend zur Verfügung stehen und der Ein-

satz solch aufwendiger Diagnostik auch

ökonomisch kritisch hinterfragt werden

muss, ist es mittlerweile unstrittig, dass

das Ansprechen auf eine Induktionsthe-

rapie (Chemotherapie, biologisch zielge-

richtete Therapie oder Radiochemothe-

rapie) von höchster prognostischer Rele-

vanz ist. Response-adaptierte Therapie-

algorithmen werden zweifellos in naher

Zukunft Eingang in die Indikationsstel-

lung zu neoadjuvanten und adjuvanten

Therapien sowie zur chirurgischen Radi-

kalität finden.

Eine wissenschaftlich korrekte Erarbei-

tung von Eskalations- oder Deeskala-

tionsstrategien auf der Basis von Re-

sponse ist allerdings nur im Rahmen pro-

1101Der Chirurg 12 · 2006 |

spektiver klinischer Studien möglich. Re-

sponse-orientierte Therapiestudien sind

deshalb das Gebot der Stunde. Hier sind

alle tumorversorgenden Kliniken aufge-

rufen, unter der Führung entsprechend

qualifizierter akademischer Zentren und

im Rahmen kooperativer Studiengrup-

pen den erforderlichen Aufwand nicht zu

scheuen. Neben der kontinuierlichen Op-

timierung chirurgischer Techniken, der

Expertise und der Erarbeitung multimo-

daler Therapiestrategien unter Einbezie-

hung moderner und hochwirksamer Me-

dikamente und Bestrahlungstechniken

bieten Tumor-Response-adaptierte Be-

handlungsalgorithmen die beste Chance

auf eine weitere Verbesserung der Ergeb-

nisse in der modernen Tumortherapie.

Korrespondierender AutorUniv.-Prof. Dr.Dr.h.c. J. R. SiewertChirurgische Klinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität,Ismaninger Straße 22, 81675 Münchensiewert@chir.med.tu-muenchen.de

Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkon-

flikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass kei-

ne Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in

dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Kon-

kurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation

des Themas ist unabhängig und die Darstellung der In-

halte produktneutral.

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Therapie maligner Hauttumoren

Nach Jahrzehnten der Entwicklung in der

Therapie und Diagnostik maligner Melanome

bzw. kutaner Lymphome gibt es einen Para-

digmenwechsel. Die Radikalität operativer

Eingriffe und die auf hohe Ansprechraten

zielende Aggressivität einer Chemotherapie

weichen zunehmend einer stadienadap-

tierten, an Lebensqualität und Überlebens-

zeit orientierten Behandlung. Die Ausgabe

09/2006 der Springer-Fachzeitschrift „Der

Hautarzt“ vermittelt den neuesten Erkennt-

nis- und Diskussionsstand und reflektiert

ausführlich die Idee einer individualisierten

Therapie. Das Themenheft beinhaltet Beiträ-

ge u. a. zu folgenden Themen:

F Kutane Lymphome – Klassifikation und

Therapie

F Malignes Melanom

F Adjuvante Therapie des Melanoms

F Therapie des metastasierten Melanoms

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Lesetipps

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