Schizophrenie IITherapie & Rehabilitation

Dr. Joachim CordesPoliklinik und Klinikfür Psychiatrie und PsychotherapieHeinrich-Heine-Universität Duesseldorf

joachim.cordes@lvr.de

Behandlung und Prävention

Prävention der Psychose durch Früherkennung Psychotherapie und Soziotherapie Pharmakotherapie Prävention somatischer Komorbidität Somatische Zusatzverfahren bei Therapieresistenz

Warum Früherkennung & -behandlung?

• Schizophrenie ist eine häufige Erkrankung (Prävalenz 1%)

• Früher Erkrankungsbeginn (18-35 Jahre) • Häufig chronischer Verlauf (ca. 1/3)• 10% aller Patienten suizidieren sich • 1/3 aller Patienten kann nicht für den eigenen

Unterhalt sorgen• Kosten/Jahr: 3 Milliarden € (Deutschland)

Gaebel, Müller-Spahn 2002, Diagnostik und Therapie psychischer Störungen, KohlhammerMöller, Laux, Deister 2005, Duale Reihe, Psychiatrie und Psychotherapie, Thieme Verlag

Allgemeine Öffentlichkeit

Früh-Erkennungs- und Therapie-

Zentrum

Psychiater

Hausärzte

Psycho-therapeuten

AngehörigengruppenKreiswehrersatzamt

Psychiatrische Kliniken

sonstige Schulen

Beratungsstellen

Früherkennung

Derzeitige Konsensus-Definition des Derzeitige Konsensus-Definition des initialen Prodromsinitialen Prodroms

(Early Psychosis Association)(Early Psychosis Association)

Transiente psychotische Symptome über weniger als 7 Tage mit Transiente psychotische Symptome über weniger als 7 Tage mit spontaner Remissionspontaner Remission

Mindestens ein attenuiertes psychotisches Symptom nach den Mindestens ein attenuiertes psychotisches Symptom nach den Kriterien der DSM-IV-Schizotypie-KategorieKriterien der DSM-IV-Schizotypie-Kategorie

Unspezifische Symptome (z.B. Angst, Depressivität) bei Unspezifische Symptome (z.B. Angst, Depressivität) bei Reduktion des Global Assessment of Functioning-Scores um Reduktion des Global Assessment of Functioning-Scores um mindestens 30 Punkte und einem erstgradigem Angehörigen mit mindestens 30 Punkte und einem erstgradigem Angehörigen mit einer DSM-IV-Schizophreniespektrumstörungeiner DSM-IV-Schizophreniespektrumstörung

30% falsch-positiv, 23% falsch-negativ30% falsch-positiv, 23% falsch-negativ

Kompetenznetzwerk

Schizophrenie

Psychoseferne Prodrome

Prodromalsymptome:Prodromalsymptome:a.a. Mindestens eines der folgenden 10 Symptome (ERIraos):Mindestens eines der folgenden 10 Symptome (ERIraos):

b.b. Mehrfaches Auftreten über einen Zeitraum von mindestens Mehrfaches Auftreten über einen Zeitraum von mindestens einer Wocheeiner Woche

GedankeninterferenzGedankeninterferenz Zwangähnliches Perseverieren bestimmter BewußtseinsinhalteZwangähnliches Perseverieren bestimmter Bewußtseinsinhalte Gedankendrängen, GedankenjagenGedankendrängen, Gedankenjagen GedankenblockierungGedankenblockierung Störung der rezeptiven SpracheStörung der rezeptiven Sprache Störung der Diskriminierung von Vorstellungen und Störung der Diskriminierung von Vorstellungen und

WahrnehmungenWahrnehmungen Eigenbeziehungstendenz (“Subjektzentrismus”)Eigenbeziehungstendenz (“Subjektzentrismus”) DerealisationDerealisation Optische WahrnehmungsstörungenOptische Wahrnehmungsstörungen Akustische WahrnehmungsstörungenAkustische Wahrnehmungsstörungen

Kompetenznetzwerk

Schizophrenie

Psychoseferne Prodrome

Psychischer Funktionsverlust und Risikofaktoren:Psychischer Funktionsverlust und Risikofaktoren:Reduktion des GAF-M-Scores (Global Assessment of Reduktion des GAF-M-Scores (Global Assessment of Functioning gemäß DSM-IV) um mindestens 30 Functioning gemäß DSM-IV) um mindestens 30 Punkte über mindestens einen MonatPunkte über mindestens einen Monat

plusplusMindestens ein erstgradiger Angehöriger mit Mindestens ein erstgradiger Angehöriger mit Lebenszeitdiagnose einer Schizophrenie (ERIraos) Lebenszeitdiagnose einer Schizophrenie (ERIraos) oderoder prä- und perinatale Komplikationen (ERIraos) prä- und perinatale Komplikationen (ERIraos)

Die Prävalenz des metabolischen Syndroms bei schizophrenen Patienten

0102030405060

Präv

alen

z (%

)

1-J Clin Psych 20032-APA 20033-APA 20034-APA 20035-Bipolar Disorders 2004

6-APA 20047-Schizophr Res 20048-WPA 049-DALM 0410-JAMA 2002

Modifiziert nach Meyer J et al. Int Rev Psychiatry. 2005;17:173-180.

Allgemeinbevölkerung10

Schizophrene(gepoolter Durchschnitt)

Heiska

nen1

Stra

ker2

Kato3

Litre

ll4Li

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Pand

ina6

Meyer

7va

n Ee

ck8

Manu9

Vergleich des 10 Jahres KHK Risikos bei schizophrenen Patienten, (CATIE) (n=689) und Kontrollen (NHANES)

Goff DC et al., Schizophrenia Research 2005, 1; 80 (1): 45-53

*P = 0.0001

0123456789

10

WEIBLICH MÄNNLICH10 J

ahre

s R

isik

o fü

r KHK

*

*

Vergleich unbehandelter Patienten mit Schizophrenie vs. gesunde Kontrollgruppe

0102030405060708090

100Glucose (mg/dl)

0

2

4

6

8

10

12Insulin (μU/ml)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0

100

200

300

400

500

600

Ryan CM, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(2):284-289

Insulinresistenz (IR) Kortisol (nmol/l)

p<0.03 p<0.05

p<0.01 p<0.005

PatientenKontroll-gruppe

0

50

100

150

200

250

300

TBF IAF SCF

Unbehandelte Patienten N=19

Kontrollgruppe N=19

Schizophrenie und viszerales Fett

TBF: gesamtes Körperfett ; IAF: intra-abdominales Fett (viszerales Fett); SCF: subkutanes Fett

x 3

Ryan MCM, Thakore JH, Life Sciences 2004, 74:1999-2008

05

101520253035

BMI

(cm

2 )

(kg/

m2 )

* p<0.05

Ziel-Symptom: Leistungsfähigkeit in Beruf und Alltag

Kognitive Trainingsprogramme (ggf. Computergestützt)

Skill Training (z.B. Umgang mit belastenden Alltagssituationen)

Kognitive Verhaltenstherapie, individuenzentrierter Ansatz zur Veränderungvon Wahn, Halluzinationen und Negativsymptomatik

Tagestrukturierende Maßnahmen (z.B. Tageskliniken)

Berufliche Re-Integrationsversuche/Ausbildung (abgestuftes Konzept)

Historischer Abriss Neuroleptika

• 1952 J. Delay und P. DenikerEntdeckung der antipsychotischen

Wirkung von Chlorpromazin

• 1958 P.JanssenEntwicklung von Haloperidol

• 1974 Einführung von Clozapin (1. Atypikum)

Historie „Moderne Antipsychotika“

• 1994 Risperidon (Risperdal®)

• 1996 Olanzapin (Zyprexa®)

• 1999 Amisulprid (Solian®)

• 2000 Quetiapin (Seroquel®)

• 2002 Ziprasidon (Zeldox®)

• 2004 Aripiprazol (Abilify®)

Dopaminhypothese der Schizophrenie

• Tonische Dopaminerge Unteraktivität im Frontalhirn bzw. in mesokortikalen Bahnen (Kognitive Defizite, Negativ-Symptomatik)

• Phasische Dopaminerge Überaktivität in limbischen (und möglicherweise kortikalen) Hirnregionen (Positiv-Symptomatik)

• Daneben bestehen auf kortikaler Ebene Störungen der GABAergen und

• Glutamatergen Neurotransmission sowie der synaptischen Konnektivität

• (Synaptische Proteine = Hypothese der gestörten neuronalen Entwicklung)

Partialagonisten

Potenter partieller Agonist an D2-Dopaminrezeptoren

– Antagonist unter Bedingungen von zu hoher dopaminerger Aktivität (Positivsymptome)

– Agonist unter Bedingungen von zu niedriger dopaminerger Aktivität (Negativsymptome, reduziertes Risiko für EPS)

Hohes Risikovon Spätdyskinesien

VerstärkteDysphorie

Klassische Neuroleptika Folgen von ausgeprägter D2-Blockade & EPS

Verstärkte Negativ-Symptome

Kognitions-störungen

Non – ComplianceNegativer Einfluß auf QoL

Antipsychotika: Typika (Neuroleptika) & Atypika

Typika* (First Generation)

• Haloperidol (Haldol)• Perazin (Taxilan)• Zuclopentihixol (Ciatyl-Z)• Thioridazin (Melleril)• Etc. etc.

* Katalepsie (Bewegungsstarre) im Tierversuch bzw. EPS beim Menschen = „Neuroleptisch“

Atypika (Second Generation)

• Clozapin (Leponex)• Olanzapin (Zyprexa)• Quetiapin (Seroquel)• Risperidon (Risperdal)• Ziprasidon (Zeldox)• Amisulprid (Solian)• Aripiprazol (Abilify)

Unerwünschte Begleiterscheinungen von Antipsychotika

Extrapyramidale Symptome

• Frühdiskinesien

• Akathisie

• Parkinsonoid

• Spätdiskinesien

Prolaktinerhöhung

• Amenorrhoe

• Libido

• Spermatogenese

• Gynäkomastie/Lactorrhoe

• Osteoporose

Metabolisches Syndrom

• Gewichtszunahme

• Triglyzeride/Cholesterin

• Hyerglykämie/Diabetes

• Sek. Kardiovaskuläre

Komplikationen

Kardiovaskulär

• Orthostatische Dysregulation

• Tachykardie

• QTc-Interval/Torsade de Pointes

Sonstige

• Blutbild

(Neutropenie/Agranulozytose)

• Allergie/Hepatotoxisch/Somnolenz

Metabolischen Nebenwirkungen atypischer Antipsychotika

+ verstärkte Wirkung; — kein Effekt; D diskrepante Ergebnisse.

——(+/—)Aripiprazol*

——(+/—)Ziprasidon*

DD+ +Quetiapin

DD+ +Risperidon

+++ + +Olanzapin

+++ + +Clozapin

DyslipidämieDiabetes-

risikoGewichts-zunahmeMedikament

Daten modifiziert nach American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27:596-601.

*Neue Substanzen mit limitierten Langzeiterfahrungen

*p<0,002.Beobachtete Fälle.Ausgangswerte: Aripiprazol=81,3 kg; Olanzapin=81,7 kg.Modifiziert nach McQuade R et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 18):47-56.

Mittlere Gewichtsänderung unter Aripiprazol und Olanzapin über 26 Wochen

-5-4-3-2-1012345

0 5 10 15 20 25 30

Wochen

Mitt

lere

Gew

icht

sänd

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g (k

g) 5,6 kg*

* **

* * ** * * *

*

Aripiprazol (n=156)

Olanzapin (n=161)

Clozapin induzierte Gewichtszunahme nach 6 Wochen und 5HT 2C – 759 C/T Genotyp

Gavin P. et al. 2003, Am J Psychiatry 160: 677-679;

*P<0.02 n=32

*

Perkins et al., J Clin Psychiatry. 2008 Jan;69(1):106-13

Prädiktoren eines Therapie Abbruches bei Erst-Erkrankten

eine randomisierte, doppel-blinde, flexibel dosierte, multizentrische 52 Wochen Studie.

Target-Symptome: Kognitive Leistungsfähigkeit & Negativsymptomatik

Die verminderte kognitive Leistungsminderung/Negativsymptomatik ist der Hauptgrund für eine erschwerte soziale Reintegration schizophrener Patienten und ist von einer erheblich reduzierten Lebensqualität begleitet (> 2/3 aller Patienten)

2/3 aller volkswirtschaftlichen Kosten der schizophrenen Erkrankung resultieren aus der global verminderten psychosozialen Leistungsfähigkeit bei den betroffenen Patienten

V.a. die verminderte kognitive Leistungsfähigkeit ist ein Prädiktor (ca. 50%) für eine verminderte psychosoziale Leistungsfähigkeit

Der durchschnittliche Intelligenzquotient (IQ) schizophrener Patienten liegt bei 85 d.h. 15. Percentile (d.h. 85% der Allgemeinbevölkerung haben einen höheren IQ)

Betroffen sind vor allem Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Verbales Gedächtnis

Atypika sind hier im Gegensatz zu Typika wirksam

Präfrontale Hypoaktivität bei Schizophrenie

Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmass der frontalen Aktivität und dem Schweregrad der Negativsymptomatik (Wolkin 1992)

Signifikanter Zusammenhang zwischen fronto-parietaler Alpha Aktivität und Ausprägung der Negativsymptomatik (BPRS) (Merrin 1995)

Präfrontale Hypoaktivität ist eher mit einer niedrigen kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden (Manoach 2003, Callicot 2003, Winterer 2003)

Präfrontaler Cortex kontrolliert und integriert Emotionen, Kognitionen und reguliert das Autonome Nervensystem

Er moduliert die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems über glutamaterge Projektionen (Lauruelle 2003)

Linksfrontale metabolische Hypoaktivität bei Schizophrenie (Kimbrell 1999)

Reduziertes Volumen der grauen Substanz dorsal und orbital präfrontal bei Schizophrenie

Gur RE et al., Arch Gen Psychiatry 2000; 57:761-768

Schizophrenie n=70Unbehandelt n=29Behandelt n=41Gesunde Kontrollen n=81

präfrontale RegionenMedial, dorsal und orbital Medial, Lateral, dorsal und orbital

Mittelinie Medial lateral

Zusammenhang zwischen dem Volumen frontaler Hirnregionen und der Ausprägung von Negativsymptomatik

Totales Präfrontales Volumen der weißen Hirnsubstanz

SANS

Tot

al G

loba

l Sub

skal

a

Sanfilipo M. et al., Arch Gen Psychiatry, 2000; 57:471-480

Schizophrenie n=53Kontrollen n=29

Callicott JH. et al., Am J Psychiatry 2000; 157:1646-1651

Korrelation zwischen der präfrontalen N-Azetylaspartat Konzentration und Negativsymptomatik bei Schizophrenie

Schizophrenie n=36

T

otal

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la d

er

SANS

Protonen Magnet Resonanz Spektroskopie

nicht-invasive Stimulation von Hirngewebe Serien schneller Magnetfeldänderungen repetitiv = rhythmische Reizserien 1 ms andauernder Stromfluss bis zu 8000 Ampere Transientes Magnetfeld mit Feldstärke von 1,5 - 2 Tesla Induktion eines Stromflusses Aktivierung neuronaler Verbindungen Depolarisierung der Neurone Hypothese der Induktion biochemischer Prozesse

Physikalische Grundlagen der rTMS

Mögliche Mechanismen, durch die rTMS zu einer Verbesserung schizophrener Psychopathologie führt

Veränderung des Blutflusses, des Glukosemetabolismus und der neuronalen Exzitabilität durch rTMS (Fox 1997)

Antidepressiver Effekt hochfrequenter rTMS besonders bei Vorliegen eines präfrontalen Hypometabolismus (Kimbrell 1999, Eschweiler 2000)

Effekte auf mit dem DLPC funktionell verbundene Areale Zunahme der unter Doppelpuls gemessenen zerebralen Durchblutung

in DLPC und anteriorem zingulärem Cortex (Paus 2001) Reduzierte Stress induzierte ACTH und Cortisol Ausschüttung nach

hochfrequenter präfrontaler rTMS Stimulation von Ratten (Keck 2001) Hochfrequente rTMS moduliert im Tierversuch und am Menschen die

Freisetzung von Dopamin im mesolimbischen und mesostriatalen System (Strafella 2003)

Der

Strafella et al., J Neurosci 2001; 21:157Strafella et al., J Neurosci 2001; 21:157

Lokalisation Stimulationsorte Veränderung der Aktivität im linken Nucleus Caudatus

PET-Studie an gesunden Probanden: Erhöhung der extrazellulären Dopamin- und

Glutamatkonzentration unter rTMS im Nucleus caudatus

Transversale und sagittale Ansicht

Veränderung der Serotonin-Konzentration nach TMS im ipsilateralen ventralen Hippocampus

Juckel G, et al., Neuropsychopharmacology. 1999 Sep;21(3):391-8.

AID, agranular insular cortex (n = 5); LO, lateral orbitofrontal cortex (n = 4); mPFC, medial prefrontal cortex (n = 6);

***p < .001

Fr2, medial precentral area (n = 5);Fr1, primary motor cortex (n = 4); Par1, parietal cortex (n = 5);

Hajak et al., 2004; Psychological Medicine 34; 1157-1163

Ände

rung

des

PAN

SS

Scor

e

Plazebo Verum

Signifikanter Effekt einer 10-Hz rTMS Behandlungüber 10 Tage auf die Negativsymptomatik (10000 Stimuli)

N=20

PANSS PositivPANSS NegativPANSS Allgemein

* p=0.03

Kein signifikanter Unterschied in den DepressionsskalenMADRS und CDSS

Plazebo VerumHajak et al., 2004; Psychological Medicine 34; 1157-1163

PANSSMADRSCDSS

Jin, Y. et al. Schizophr Bull 2006 32:556-561;

Therapeutischer Effekt einer individualisierten bilateralen alpha Frequenz rTMS auf die schizophrene Negativsymptomatik

*p=0.007

N=32

Jin, Y. et al. Schizophr Bull 2006 32:556-561;

Signifikante Korrelation zwischen klinischer Besserung und Zunahme der frontalen alpha Power

S3-Behandlungsleitlinie Schizophrenie 2006Typische Depot-Antipsychotika (A) und das derzeit einzig verfügbare atypische Depot-A. Risperidon (B) sind aufgrund ihrer gesicherten

Applikation und guten Bioverfügbarkeit eine wirksame Alternative zur oralen Medikation und sollten grundsätzlich in der Langzeittherapie in Erwägung gezogen werden.

Eine antipsychotische Depotmedikation empfiehlt sich besonders in den Fällen, in denen eine regelmäßige orale antipsychotische Medikation nicht sichergestellt ist, eine gesicherte Applikation aber dringend notwendig erscheint (z.B. schwere Fremd- oder Eigengefährdung im Rezidiv), oder wenn die Depot-Applikation eine Patientenpräferenz darstellt (GCP).

Bei der Entscheidung für ein antipsychotisches Depotpräparat ist das erwartungsgemäß als günstiger einzuschätzende Nebenwirkungsprofil des verfügbaren atypischen Depot-Antipsychotikums Risperidon (insbesondere im Hinblick auf das geringere Risiko von Spätdyskinesien) zu berücksichtigen (C).

Olanzapin-Pamoat-Monohydrat – Das MolekülBasis für eine langsame Freisetzung

Olanzapin-Depot:

• Olanzapin plus Pamoasäure als Salz• kristallin• in Wasser unlöslich, im Muskelgewebe langsam löslich und im Blut schneller löslich

Warum ein Pamoat-Salz?

• Schwer löslich mit verzögerter Freisetzung im Muskelgewebe bis zu 4 Wochen • Keine bekannten pharmakologischen Aktivitäten• Erfahrung mit bereits zugelassenen Substanzen:

• Hydroxyzin-Pamoat - Antihistaminikum• Triptorelin-Pamoat – Zytostatikum

Pamoasäure

Olanzapin

Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294

N=105 randomisierte Patienten

LFLU oder FLU plus Sozio-

therapie (n=53)

Fluphenazin oral (n=25)2,5-40 mg oral/Tag

(Ø 10 mg/Tag)

Fluphenazin decanoat /IM (n=27) 12,5-125 mg (Ø 25 mg/2 Wochen)

Fluphenazin Depot: Randomisiert, doppel-blindes Design

2 Jahre, neudiagnostizierte, stabilisiert, Schizophrenie,Alter: 18-55 Jahre, 46% Männer, 54% Frauen

Hospitalisierungsrate, Rezidiv Hospitalisierungsrate, Rezidiv

1009080

70

60

50

40

30

Zeit in Monaten

Ant

eil d

er P

atie

nten

oh

ne R

ückf

all i

n %

0 6 12 18 24

2-Jahres-Daten: Depot versus Orales Fluphenazin mit und ohne Soziotherapie

Depotfluphenazin (n=58)Fluphenazin oral (n=55)

Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294

n.s.n.s.

Rezidive Fluphenazin decanoat /i.m. Fluphenazin oral nach 12 Monaten: 41,4% 33,5% nach 24 Monaten: 52,6% 61,0% n.s.

41

Kontrollierten Studien zum atypischem Depot Risperidon (D-R)

Studie Design Wo. N Ergebnis

Chue 2004

Depot-R + orales Risperidon

8+12 640 Depot-R wirksam wie orales Risperidon (PANSS)

Bai 2006

Depot-R + orales Risperidon

12 50 Depot-R: PANSS Total n.s.Nebenwirkungsprofil (UKU) +Prolaktinspiegel reduziertsoziale Kompetenzen (SF 36) +

Rubio 2006

Depot-R + Zuclopentixol-Depot

52 115 F1x/F2x

Compliance (Psychosoziales Programm), Neg. Drogenscreenings und PANSS besser für Depot-R

Antipsychotische Langzeitbehandlung & RückfallprophylaxeCave: Intermittierende Behandlung obsolet

Bei Erstmanifestation einer Psychose: 1-2 jähriger Fortsetzung der antipsychotischen Behandlung (ca. ½ Dosis der Akutbehandlung)

Nur mehrwöchige Behandlung bei kurzdauernder (< 2 Wochen) exogen verursachter z.B. durch Drogen induzierte Psychose

5-jährige Behandlung bei Fremd- oder Eigengefährdung

Bei mehrfacher Psychose. Behandlung mindestens fünf Jahre

International Consens Expert Group 1989