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AUS DER KLINIK FÜR UROLOGIE UND KINDERUROLOGIE
GESCHÄFTSFÜHRENDER DIREKTOR: PROF. DR. R. HOFMANN
DES FACHBEREICHS MEDIZIN DER
PHILIPPS-UNIVERIÄT MARBURG
IN ZUSAMMENARBEIT MIT DER
ABTEILUNG FÜR UROLOGIE UND KINDERUROLOGIE IM KLINIKUM FULDA,
GESCHÄFTSFÜHRENDER DIREKTOR: PROF. DR. T. KÄLBLE
Sekundäre Tumore nach
Harnableitung Eine multicenter Analyse
Inaugural - Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der gesamten Humanmedizin
dem Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg
vorgelegt von
Ines Katharina Hofmann
aus Freudenberg
Marburg, 2015
1
Angenommen vom Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg
am: 30.09.2015
Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs.
Dekan: Herr Prof. Dr. H. Schäfer
Referent: Herr Prof. Dr. T. Kälble
1. Korreferent: Frau PD Dr. C. Brendel
2
Inhaltsverzeichnis
Einleitung ...................................................................................................................... 3 Inkontinente Harnableitungen .............................................................................. 5 Conduit ................................................................................................................. 5
Pathogenese .............................................................................................................. 6 Nitrosamine .......................................................................................................... 7
Entzündungsreaktion ........................................................................................... 7 Cyclooxygenase und Wachstumsfaktoren ........................................................... 8 Urotheliale Hyperplasie ....................................................................................... 9 Veränderung des Darmepithels bei Kontakt mit Urin ......................................... 9
Fragestellung ............................................................................................................... 11
Teilnehmende Kliniken ........................................................................................... 13 Durchgeführte Harnableitungen ............................................................................. 14
Zweitcarcinome in Harnableitungen ....................................................................... 15 Chi-Quadrat-Test ............................................................................................... 17
U-Test nach Mann und Whitney ........................................................................ 17 Rangvarianzanalyse nach Kruskal und Wallis ................................................... 18
Durchgeführte Harnableitungen ............................................................................. 20 Kontinente Harnableitungen .............................................................................. 22 Inkontinente Harnableitungen ............................................................................ 25
Zweitcarcinome in Harnableitungen ....................................................................... 26 Prävalenz der sekundären Harnableitungstumore in den verschiedenen
Harnableitungen ................................................................................................. 27 Patienten mit erfasstem Zweittumor nach Harnableitung .................................. 33
Diskussion ................................................................................................................... 52
Entartungsrisiko ...................................................................................................... 52
Latenzzeit ................................................................................................................ 54 Lokalisation der Zweittumore ................................................................................. 56 Tumorentitäten ........................................................................................................ 59
Risikoerhöhung im Vergleich zur Normalbevölkerung .......................................... 60 Nachsorge nach Harnableitung ............................................................................... 63
Zusammenfassung ...................................................................................................... 65 Summary ..................................................................................................................... 68 Anlagen ....................................................................................................................... 70
Anlage 1 .................................................................................................................. 70 Anlage 2 .................................................................................................................. 72
Anlage 3 .................................................................................................................. 74 Danksagung ................................................................................................................ 88
Verzeichnis der akademischen Lehrer ........................................................................ 90
3
Einleitung
Sekundäre Tumoren nach Ureterosigmoideostomie sind eine bekannte Komplikation,
welche bereits von Hammer 1929 beschrieben wurde. Es wurde zunächst vermutet,
dass sich das Risiko der sekundären Tumore nur auf die Harnableitungen mit einer
Mischung aus Urin und Stuhl bzw. auf jene mit Colonanteil beschränkt. Seit den 50-
er Jahren des 20 Jahrhunderts wurden auch Zweitcarcinome in anderen Formen der
Harnableitung unter Verwendung unterschiedlicher intestinaler Segmente
veröffentlicht. Hierbei handelt es sich sowohl um Blasenaugmentationen, als auch
um Ersatzblasen, katheterisierbare Pouches und Harnleiterersatzplastiken, die
ausschließlich Kontakt zu Urin haben.
Harnableitungen
Kontinente Harnableitungen
Ureterosigmoideostomie
Die Ureterosigmoideostomie ist seit 1911 in der Literatur beschrieben und ist die
seit längstem praktizierte kontinente Form der Harnableitung. Bereits 1929 ( 17 )
wurde über ein Adenocarcinom 21 Jahre nach Vesikosigmoideostomie ( Maydl-
Blase ) berichtet, der Eingriff war bei Vorliegen einer Blasenekstrophie durchgeführt
worden. Nach 1950 wurde die Ureterosigmoideostomie aufgrund von
dokumentierten Zweittumoren und metabolischen Komplikationen zunehmend
unpopulär ( 31 ).
4
In der Zwischenzeit wurden mehr als 200 Fallberichte von Tumoren nach
Ureterosigmoideostomie publiziert. Nahezu ausschließlich treten diese sekundären
Harnableitungstumore direkt an der urointestinalen Anastomose nach einer Latenz
von meist 20 Jahren ( 43, 53, 56, 63 ) auf. Die meisten Tumore nach
Ureterosigmoideostomie sind Adenocarcinome, gefolgt von juvenilen Polypen,
Adenomen und Urothelcarcinomen ( 3, 15, 17, 19, 25, 28, 35, 36, 48, 61, 65 ).
Enterocystoplastik
Die Enterocystoplastik wurde 1952 erstmals beschrieben, angewendet zunächst vor
allem als Therapie bei kleinkapazitären Harnblasen nach Urotuberkulose. Seit 1970
wird die Augmentation der Harnblase auch in der Uro-Pädiatrie und als Therapie bei
neuopathischen Blasen unter Nutzung von Colon- und Dünndarmanteilen verwendet.
1982 wird zum ersten Mal der Vorteil von Dünndarmanteilen zur Augmentation
beschrieben. Auch bei dieser Form der Harnableitung wurde in der Literatur seit
einer Erstpublikation ( in diesem Fall mit verwendetem Dickdarmanteil ) 1989 von
sekundären Tumoren berichtet ( 35, 38 ).
Aufgrund der unterschiedlichen Grunderkrankungen ist das Abschätzen des Risikos
der Entstehung von sekundären Tumoren in diesen Harnableitungen sehr schwierig,
weil die Indikation zur Harnableitung als eingehender Faktor nicht außer acht
gelassen werden kann.
Das Adenocarcinom ist in diesen Harnableitungen die häufigste Form der bösartigen
Tumore, gefolgt von Transitionalzellcarcinomen und Plattenepithelarcinomen. Die
Latenz liegt hier bei durchschnittlich 20 Jahren ( 2 bis über 30 Jahren ) ( 3, 35, 38,
43 ). Adenome sind in dieser Form der Harnableitung die häufigsten benignen
Tumore.
5
Kontinente Harnableitung über isolierte Darmanteile
Die verschiedenen Formen der kontinenten Harnableitungen mit einem Reservoir aus
von der Stuhlpassage „ausgeschalteten“ Darmanteilen ( isolierte Darmanteile )
werden seit den 80-er Jahren des letzten Jahrhunderts weltweit angewendet. Bei
diesen Formen werden unterschiedliche Darmanteile verwendet und es gibt
unterschiedliche Entleerungsmechanismen. Zu diesen Harnableitungen gehören die
Ileum-Neoblasen, Ileocoecal-Pouches, Ileum-Pouches, Ileocoecalen Neoblasen und
orthotopen Colonersatzblasen. In diesen kontinenten Harnableitungen über isolierte
Darmanteile wurde in der Literatur mittlerweile ebenfalls über Zweittumore berichtet
( 15, 35 ). Die hier auftretenden Histologien entsprechen denen der
Enterocystoplastiken.
Inkontinente Harnableitungen
Conduit
In der Literatur werden in den inkontinenten Harnableitungen über Conduits deutlich
weniger sekundäre Tumore berichtet als in kontinenten Harnableitungen mit
Darmanteil. Der Schluss auf ein geringeres Carcinomrisiko im Vergleich zu den
anderen Harnableitungen wird allerdings durch die Tatsache eingeschränkt, dass
Conduits häufig bei älteren, multimorbiden Patienten oder Patienten mit
fortgeschrittenen Tumoren und entsprechend kürzerer Lebenserwartung gewählt
werden, sodass man davon ausgehen muss, dass diese Patienten die Latenzzeit bis zu
einem sekundären Harnableitungstumor oft nicht erlebten ( 12, 42 ). Des Weiteren
6
muss man davon ausgehen, dass diese Patientengruppe eher ein Rezidiv als einen
sekundären Harnableitungstumor als Komplikation ihres Verlaufs erleben wird.
In der Literatur wird vor allem von Adenocarcinomen in Ileum-Conduits ( vor
Carcinoiden und Adenomen ) berichtet ( 42, 60 ). Die Latenz liegt in diesen
Harnableitungen bei 2 – 25 Jahren.
Ureterocutaneostomie
Die Ureterocutaneostomie ist die einfachste Form der Harnableitung. Hier erfolgt
keine Interposition eines Darmteils zur Herstellung eines Hautstomas. Eine häufige
Komplikation dieser Harnableitungen sind Stenosen im Hautniveau. In der aktuellen
Literatur sind keine sekundären Tumore nach dieser Form der Harnableitung zu
finden. Im Vergleich der unterschiedlichen Harnableitungen muss man im Fall der
Ureterocutaneostomie jedoch berücksichtigen, dass die meisten Patienten, für die
diese Form der Harnableitung indiziert ist, keine lange Lebenserwartung mehr haben
und daher die Lebenszeit nach Durchführung der Harnableitung bis zur Entstehung
eines Zweittumors in aller Regel nicht ausreicht.
Pathogenese
In der Literatur werden mehrere Mechanismen der Tumorentstehung nach
Harnableitung diskutiert mit zum Teil widersprüchlichen Ergebnissen verschiedener
experimenteller Arbeiten. Folgend werden die fünf möglichen Noxen und
pathologischen Reaktionen dargestellt:
7
Nitrosamine
Verfolgt man die Veröffentlichungen in chronologischer Reihe, so war eine der
ersten Theorien zur Entstehung von Tumoren nach Ureterosigmoideostomie die
Entstehung von Nitrosaminen als carcinogene Noxe aus der Mischung von Urin und
Stuhl.
Bei Menschen mit Ureterosigmoideostomie ließ sich eine erhöhte Ausscheidung von
Nitrosaminen nachweisen, die man im Tiermodell trotz der Entstehung von
Sekundärtumoren nicht reproduzieren konnte ( 30 ). Darüber hinaus ist von keinem
der beim Menschen gefundenen Nitrosamine eine Blasen- oder Colonkarzinogenität
bekannt, sodass die Nitrosamine keine oder allenfalls eine untergeordnete Rolle bei
der Tumorgenese nach Ureterosigmoideostomie spielen. Shands zeigte ( 32 ), dass es
bei einer Therapie mit Inhibitoren der Nitrosamine zu keinem signifikanten
Rückgang der Tumorentstehung in Ureterosigmoidostomien kam.
Gegen die Theorie der Nitrosamine als Noxe spricht ebenfalls die zunehmende Zahl
der Veröffentlichungen ( 3, 24, 37, 43, 48 ) über Fälle von Zweittumoren in
Harnableitungen mit isolierten Darmanteilen, ohne die Mischung von Urin und
Stuhl. Ebenso zeigte eine Studie am Tiermodell, dass Nitrate und Nitrite keine
Ursache sein können, wohl aber als Risikofaktor zählen ( 29 ).
Entzündungsreaktion
In vielen Publikationen wird eine Häufung von Zweittumoren an Anastomosen, die
mindestens einen Darmanteil beinhalten, beschrieben. Die Risikoerhöhung eines
Zweittumors besteht auch, wenn kein Urothel beteiligt ist, z.B. nach Billroth – II –
Magenresektion ( 35 ). Auch wenn die initiale Operation schon länger zurückliegt
8
und der Patient asymptomatisch ist, ist die Beschreibung von entzündlichen
Reaktionen an den uro-intestinalen Anastomosen nach Cystoplastik und an der
uretero-intestinalen Anastomose nach Anlage eines Ileum –Conduit, wie auch nach
entero-intestinalen Anastomosen keine Seltenheit und wird bei Kontrollbiopsien, wie
auch in Studien am Tiermodell beschrieben. Diese Entzündungsreaktion wird für die
häufigen Entartungen im Bereich der Anastomose ebenfalls als Noxe diskutiert ( 12,
31, 36, 41 ).
Dies gilt jedoch nicht nur für die Anastomosenregion der Harnableitungen, man kann
auch in den Darmanteilen ( vor allem in den verwendeten Dickdarmanteilen )
gehäuft chronische Entzündungsreaktionen nachweisen ( 58 ).
Cyclooxygenase und Wachstumsfaktoren
An der ureterocolonischen Anastomose nach Ureterosigmoideostomie oder anderen
Harnableitungen unter Verwendung von Darmanteilen wurde eine deutlich erhöhte
Konzentration von Cyclooxygenase I und II ( COX-I und COX-II ) wie auch von
Endothelial Growth Factor ( EGF ) gefunden. COX II konnte als unabhängiger,
stimulierender Faktor, sowohl in tierexperimentellen Studien als auch in vivo bei der
Entstehung von Entartungen des Dickdarms, bei Patienten mit familiärer
adenomatöser Polyposis, gesichert werden ( 5 ).
In Tierexperimenten zeigte sich nach Gabe von COX-II-Hemmern ein deutlich
reduziertes Auftreten von Tumoren, sowohl in der Anzahl als auch in der Größe,
nach artifizieller Tumorinduktion in den untersuchten Darmanteilen ( 5, 35 ). Ob
COX I und II bei Patienten mit einer ureterointesinalen Anastomose als zusätzliche
Noxe wirksam sind und die Gabe von COX-II- Hemmern das Tumorwachstum
verhindern könnte, ist jedoch nicht bekannt.
9
Insgesamt konnte bisher als einzige sichere Prävention zur Entwicklung eines
Zweittumors ein Ileuminterponat im Tiermodell bewiesen werde, die Gabe von
unterschiedlichen Substanzen zur Stimulation bzw. Reduktion eines Zweittumors
( z.B. Vitamin C, Ammoniumhydrochlorid oder Pufferlösung ) blieben hierbei ohne
signifikanten Effekt ( 46 ).
Urotheliale Hyperplasie
Im Tiermodell ließ sich eine urotheliale Hyperplasie an den urointestinalen
Anastomosen nachweisen, wobei das Urothel teilweise das glanduläre Epithel der
verwendeten Darmanteile vollständig überwucherte ( 7, 61 ). Es liegen auch Berichte
über eine inselartige Verteilung von Urothel in mehr oder weniger verändertem,
umgebendem Darmepithel in Harnableitungen mit Darmanteil vor ( 58 ).
Veränderung des Darmepithels bei Kontakt mit Urin
In Untersuchungen des Darmepithels bei Harnableitungen mit unterschiedlichem
Darmanteil ( 4, 7, 20, 34, 36 ) wurde sowohl im Tiermodell als auch anhand von
histologischem Material von Patienten mit Harnableitung eine deutlich Veränderung
der Darmschleimhaut des zur Ableitung benutzen Darmanteils gezeigt. Hierbei
wiesen der Dünn- und Dickdarm bei andauerndem Kontakt mit Urin verschiedene
Veränderungen auf. In Ileum-Conduits wurde eine ausgeprägte Atrophie der
Darmepithelien nachgewiesen ( 41 ). Hingegen atrophieren in Harnableitungen unter
Verwendung von Dickdarmanteilen nicht alle Epithelzellen, was zu einem
Überschuss an Silaomucinen gegenüber den Sulfomucinen führt. Sialomucine, bzw.
die Relation der schleimbildenden Zellen im Dickdarm, die auch für Coloncarcinome
10
ohne Harnableitung als Noxe diskutiert wird ( 11, 36 ), finden sich auch an der
ureterointestinalen Anastomose nach Ureterosigmoideostomie in großer Menge, bei
deutlich reduziertem Nachweis von Sulfomucinen.
11
Fragestellung
Die Entwicklung von Adenocarcinomen und Adenomen an der ureterocolischen
Anastomose ist eine anerkannte Komplikation nach Ureterosigmoideostomie, mit
mehr als 200 veröffentlichten Fallberichten bisher. Unter Verwendung
epidemiologischer Methoden in einer unizentrischen Arbeit ( 30 ) fand sich ein
gegenüber der Normalbevölkerung bis zu 500-fach erhöhtes Adenocarcinomrisiko in
der Population der 25-30jährigen und ein 8-fach erhöhtes Risiko in der Population
von 55-60jährigen für die Entstehung eines Adenocarcinoms im zur Harnableitung
verwendeten Colon sigmoideum. Mittlerweile wurden ca. 100 Neoplasien auch nach
Harnableitungen mit isoliertem Darmanteil wie Conduits, Cystoplastiken,
katheterisierbaren Pouches, Neoblasen und Ileum-Harnleiterersatzplastike,
veröffentlicht. Ein erhöhtes Risiko auch in isolierten Darmanteilen bei
Harnableitungen lässt sich insofern vermuten. Mangels einer Dunkelziffer von nicht
publizierten Tumoren, vor allem aber aufgrund des fehlenden Bezugs der
Fallberichte der Zweittumoren nach Harnableitung auf die Anzahl der operierten
Harnableitungen ist die Berechnung der Tumorprävalenz und damit der Vergleich
des Tumorrisikos der verschiedenen Formen der Harnableitung unter Verwendung
von Darmanteilen derzeit nicht möglich.
Dies zu ändern, war das Ziel der vorliegenden Arbeit. In einem festgelegten
Zeitraum sind in dieser Arbeit nicht nur die sekundären Tumore nach verschiedenen
Formen der Harnableitung erfasst worden, sondern ebenfalls die Anzahl der
operierten Harnableitungen, um die Tumorprävalenz berechnen zu können.
Mit Hilfe des Vergleichs der Tumorprävalenz der verschiedenen Harnableitungen
sollte die Frage beantwortet werden, ob Harnableitungen unter Verwendung von
isolierten Darmsegmenten ein ähnliches Tumorrisiko haben wie
Ureterosigmoideostomien, bzw. ob es unter den Harnableitungen Unterschiede im
Tumorrisiko gibt.
12
Gleichzeitig sollten Tumorlatenzzeiten, histologische Befunde und Lokalisation der
sekundären Tumore in verschiedenen Formen der Harnableitungen verglichen
werden.
13
Material und Methoden
Teilnehmende Kliniken
Zur Erfassung einer größtmöglichen Anzahl von Patienten mit durchgeführten
Cystektomien mit Harnableitung und entstandener sekundären Tumore in
Harnableitungen wurden bundesweit alle größeren urologischen Hauptabteilungen
kontaktiert mit der Bitte, ihre Daten zur Verfügung zu stellen.
Zunächst erfolgte die schriftliche Anfrage bei 154 Kliniken in Deutschland. Wir
skizzierten kurz unser Vorhaben, nämlich die Erfassung einer „Grundpopulation“
aller in den jeweiligen Kliniken durchgeführten Harnableitungen und der dort
dokumentierten sekundären Tumore nach Harnableitung und baten um die
Übersendung der betreffenden Daten. Dem Schreiben waren zwei Evaluationsbögen
( Anlage 1 und Anlage 2 ) beigefügt, um die Verarbeitung der bei uns eingehenden
Daten zu vereinfachen.
Auf dieses Schreiben antworteten zunächst 22 der angeschriebenen 154 Kliniken,
wobei es sich in 17 Fällen um eine Absage und in 5 Fällen um eine Zusage handelte.
Um die Zahl der teilnehmenden Kliniken zu erhöhen, erfolgte eine persönliche
Kontaktaufnahme mit einer engeren Auswahl der bereits angeschriebenen
urologischen Kliniken. Es wurde diesen Kliniken angeboten, die Datenerhebung auf
Wunsch durch uns durchführen zu lassen. Von den 38 zum zweiten Mal
kontaktierten Kliniken konnten die Daten in 24 Kliniken durch diese selbst erhoben
werden, in 14 der Kliniken wurden die Daten von uns erfasst.
Die Erfassung der operierten Harnableitungen erfolgte anhand der archivierten OP-
Bücher zurück bis maximal in das Jahr 1970 bzw. mit Hilfe der vorliegenden
elektronischen Patientendateien, soweit vorhanden.
14
In diese Arbeit gehen also die Daten von 43 deutschen Kliniken ein, sodass sich
zusammen mit der Klinik für Urologie und Kinderurologie des Klinikums Fulda
insgesamt 44 Kliniken an dieser Arbeit beteiligen ( Anlage 3 ).
Es ergibt sich ein Rücklauf von 28,5% der initial benachrichtigten Kliniken zur
Teilnahme an dieser Erhebung. Unter den teilnehmenden Kliniken finden sich die
meisten deutschen „high Volume“- Kliniken, sodass davon auszugehen ist, dass die
von uns erhobenen Daten die tatsächlichen Zahlen in Deutschland realistisch
abbilden.
Durchgeführte Harnableitungen
Um die durchgeführten Harnableitungen der jeweiligen Klinik zu erfassen, wurde
eine Tabelle übersandt, in welcher die Anzahl der pro Jahr durchführten
Harnableitungen eingetragen werden konnte ( Anlage 1 ). In der Tabelle werden
folgende Harnableitungen unterschieden:
Ileum-Neoblasen
Ileum-Conduit
Ileocoecal-Pouch
Ileocoecale Neoblasen
Orthotope Colonersatzblasen
Colon-Conduit
Ileocystoplastik
Colocystoplastik
Ureterosigmoideostomie.
Der erste mögliche zu erfassende Jahrgang wurde auf 1970 festgelegt. Der letzte zu
erfassende Jahrgang war 2007. Die Erhebung der durchgeführten Harnableitungen
der Kliniken erfolgte anhand der OP-Bücher, ohne zusätzliches Festhalten von
15
persönlichen Daten wie Geburtsdatum oder Geschlecht, die der jüngeren Jahre unter
Zuhilfenahme der in den unterschiedlichen Kliniken benutzten EDV-Programme
durch Eingabe der OPS-Nummern. Die Suche erfolgte mit folgenden OPS-
Nummern:
Ureterocutaneostomie 5-564
Augmentationen 5-578
Ileum-Conduit 5-565
Colon-Conduit 5-560
Ureterosigmoidostomie 5-567
Neoblasen 5-577
Pouch 5-566
Zweitcarcinome in Harnableitungen
Mit Hilfe eines Fragebogens ( Anlage 2 ) wurden die jeweiligen Kliniken gebeten,
uns die Daten der dort behandelten Patienten mit aufgetretenen sekundären
Harnableitungstumoren zurückzusenden. Wir hatten bereits in unseren Anschreiben
die zu meldenden Ereignisse soweit eingeschränkt, dass die sekundären Tumore nach
Harnableitung auf solche begrenzt wurden, bei welchen sicher ein Rezidiv der
Grunderkrankung ausgeschlossen war. Aufgenommen wurden also keine
Zweittumoren nach Harnableitung mit der Histologie eines Urothelcarcinoms, die als
Rezidiv hätten interpretiert werden können.
Mit dem Fragebogen zu den sekundären Harnableitungstumoren haben wir folgende
Parameter erfasst:
-Patientendaten:
Zu den Patientendaten der Patienten mit diagnostiziertem Zweittumor wurde
das Geschlecht, das Geburtsdatum, das Alter zum Zeitpunkt der Anlage der
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Harnableitung und der Zeitpunkt des sekundären Tumors sowie die
Grunderkrankung erhoben.
-Daten zur Harnableitung:
Hier wurde die Art der Harnableitung und der Ort der
Harnableitungsoperation aufgenommen
-Histologie des Grundleidens und des Tumors in der Harnableitung
Es wurde die Histologie der primären wie auch der Revisionsoperation
erfragt, um mögliche Rezidive eines Urothelcarcinoms oder zufällige
Befunde bei benigner Indikation zur Harnableitung zu erfassen.
-Daten zum Harnableitungstumor
Erfassung des Zeitpunktes des Auftretens des Harnableitungstumors, der
Symptome bei Diagnosestellung und der Tumorlokalisation.
Im Fragebogen waren Antwortmöglichkeiten vorgegeben, es bestand aber in allen
Rubriken, außer bei der Angabe des Geschlechts, ebenfalls die Möglichkeit der
Freitextangabe zur weiteren Spezifikation der Patientendaten.
17
Statistische Methoden
Zur Beschreibung der Ergebnisse dieser retrospektiven, deskriptiv projektierten
Studie wurden folgende Tests verwendet:
Chi-Quadrat-Test
Zur Beschreibung der Abhängigkeit zwischen zwei klassifizierten Variablen wurde
im Allgemeinen der Chi-Quadrat-Test nach der Maximum-Likelihood-Methode
berechnet. Bei zu geringer Feldbesetzung, bzw. bei zu geringen Erwartungswerten
wurde bei einer 4-Felder-Tafel der exakte Chi-Quadrat-Test nach Fisher und Yates
berechnet und bei größeren Tafeln der exakte Chi-Quadrat-Test nach Mehta und
Patel. (Beispiele: Geschlechterverteilung und Demographie in der Patientengruppe
mit Zweitumoren wurden mit dem exakten Chi-Quadrat-Test nach Fisher und Yates
berechnet, das Auftreten einer Makrohämaturie in dieser Gruppe mit dem exakten
Chi-Quadrat-Test nach Mehta und Patel. )
U-Test nach Mann und Whitney
Mit dem U-Test nach Mann und Whitney wurde ein Messwert zwischen zwei
Gruppen verglichen, wenn keine Gauß`sche Normalverteilung der Messwerte
angenommen werden konnte ( zum Beispiel bei der Berechnung der
Zusammenhänge zwischen dem Alter und der Anlage der Harnableitung in der
Patientengruppe mit Zweittumoren). Wenn eine Gauß`sche Normalverteilung der
Meßwerte angenommen werden konnten, wurde statt dessen der aussagekräftigere,
18
unverbundene t-Test verwendet ( zum Beispiel bei der Betrachtung des
Verhältnisses zwischen Latenz und Dignität des Zweittumors). Bei geringen
Fallzahlen unter 20 Patienten, wurde anstelle des gewöhnlichen, approximativen U-
Tests der exakte U-Test gerechnet.
Rangvarianzanalyse nach Kruskal und Wallis
Die einfaktorielle Rangvarianzanalyse nach Kruskal und Wallis ersetzte den U-Test,
wenn drei oder mehr Gruppen zu vergleichen waren, beispielsweise bei der
Berechnung des Verhältnisses zwischen Alter und Indikation.
Zur Überprüfung auf eine Gaußsche Normalverteilung wurde die Probitdarstellung
mit den Grenzen nach Lillefors verwendet.
Um die Testergebnisse quantitativ vergleichen zu können, wurden p-Werte
berechnet. Ein p-Wert unter 0,05 wird als signifikant bezeichnet und das Ergebnis
wird als wesentlich interpretiert. Die p-Werte werden wie üblich mit Stern-Symbolen
gekennzeichnet:
p < 0.05 mit *, p < 0,01 mit ** und p < 0,001 mit *** .
Bei den statistischen Berechungen dieser Arbeit muss beachtet werden, dass die p-
Werte keine Irrtumswahrscheinlichkeiten darstellen, da es sich nicht um eine
geplante prospektive Studie mit einer zu beweisenden Hypothese handelt. Die p-
Werte dienen vielmehr zur Beurteilung und zum Vergleich der verschiedenen
Testergebnisse.
19
Ergebnisse
Es erfolgte die Auswertung der eingegangenen Evaluationsbögen zum sekundären
Harnableitungstumor, wie auch die Berechnung der durchgeführten Harnableitungen.
Hiervon waren 29 durch die Kliniken selber erfasst, 15 Datensätze ( 14 Datensätze
aus fremden Kliniken, 1 Datensatz der Klinik für Urologie und Kinderurologie des
Klinikum Fulda ) waren durch uns erhoben worden.
20
Durchgeführte Harnableitungen
Es zeigte sich eine sehr unterschiedliche Verteilung der durchgeführten
Harnableitungen ( Abbildung 1 ).
Abbildung 1: Anzahl (n)der durchgeführten Harnableitungen ( n ges= 17758) . INB = Ileumneoblase,
ICN = Ileocoecale Neoblase, OCEB = orthotope Coloneratzblase, USS = Ureterogimoidostomie, ICP
= Ileocoecal- Pouch, ICPl = Ileocycstoplastik, CCPl = Colocystoplastik, IC = Ileum-Conduit, CC =
Colon-Conduit , UCS = Ureterocutanostomie, jeweilige Anzahl in Klammern dahinter.
Es wurden insgesamt 17.758 durchgeführte Harnableitungen in dem Zeitintervall von
1970 bis einschließlich 2007 erfasst. Die am häufigsten vorgenommene
Harnableitung ist das Ileum-Conduit (8.637). In absteigender Reihe die Anzahl der
durchgeführten Harnableitungen insgesamt:
Harnableitungen
IC ( 8637) INB ( 4190)
ICP ( 2181) UCS ( 1138)
USS ( 620) CC ( 430)
ICN ( 239) ICPl ( 233)
OCEB ( 70) CCPl ( 20)
21
Ileum-Conduit 8.637
Ileum-Neoblasen 4.190
Ileocoecal-Pouch 2.181
Ureterocutanostomie 1.138
Ureterosigmoidostomie 620
Colon-Conduit 430
Ileocoecale Neoblasen 239
Ileocystoplastik 233
Orthotope Colonersatzblase 70
Colocystoplastik 20
Da nicht alle eingebrachten Datensätze das ganze Spektrum der untersuchten Zeit
abbilden ( Abbildung 2 ), was auch an der unterschiedlichen Etablierung
verschiedener Operationstechniken zur Harnableitung liegt, ist ein Vergleich der
unterschiedlichen Evaluationszeiträume nur bedingt möglich.
Um die Zeitintervalle zu berücksichtigen, in denen Daten der unterschiedlichen
Harnableitungen durchgeführt und eingebracht wurden, werden die erfassten
Harnableitungen zunächst einzeln abgebildet.
22
Abbilung 2: Evaluationszeiträume der durchgeführten Harnableitungen in Jahren. INB =
Ileumneoblase, ICN = Ileocoecale Neoblase, OCEB = orthotope Coloneratzblase, USS =
Ureterogimoidostomie, ICP = Ileocoecal- Pouch, ICPl = Ileocycstoplastik, CCPl = Colocystoplastik,
IC = Ileum-Conduit, CC = Colon-Conduit, UCS = Ureterocutanostomie.
Kontinente Harnableitungen
Ileum-Neoblasen
Die erste Ileum-Neoblase wurde von uns im Jahr 1985 erfasst. In diesem Jahr wurde
die Ileum-Neoblase nur von einer Klinik in unsere Auswertung eingebracht. Im
Verlauf zeigt sich eine steigende Anzahl der erfassten Ileum-Neoblasen bei einer
durchschnittlichen Anzahl von 229/Jahr ( im Jahr 1985 wurden 1 und im Jahr 2007
419 durchgeführt ). Der maximale Beobachtungszeitraum liegt in dieser Gruppe bei
22 Jahren.
Evaluationszeiträume
38
38
38
38
24
24
23
21
21
13
0 5 10 15 20 25 30 35 40
IC
USS
CC
UCS
ICP
ICPl
INB
ICN
OCEB
CCPl
Ha
rnab
leit
un
gen
Jahre
23
Ileocoecal-Pouch
Von zwei Kliniken wurden im Jahr 1984 die ersten Ileocoecal-Pouches in unsere
Erhebung eingebracht. Im Verlauf nehmen die jährlichen Op-Zahlen bis 1993 zu
( 176/ Jahr ) und zeigen sich rückläufig ( bis auf min 118/Jahr ). Im Durchschnitt
wurden 106 Ileocoecal-Pouches pro Jahr durchgeführt. Hier wurde ein Zeitraum von
maximal 23 Jahren beobachtet.
Ileocoecale Neoblasen
Die Anzahl der aufgeführten ileocoecalen Neoblasen ist deutlich kleiner als die der
oben genannten Harnableitungen. Die erste eingebrachte Harnableitung dieser Art
wurde 1987 erfasst. Die durchschnittlich erhobene Anzahl liegt hier bei 14/Jahr, die
maximale Anzahl der ileocoecalen Neoblasen liegt bei 25 im Jahr 2003.
Orthotope Colonersatzblase
Die Zahl der aufgeführten orthotopen Colonersatzblasen ist insgesamt mit 70 sehr
klein. Bis auf die Jahrgange 1993 und 2002 sind die jährlich erfassten Op-Zahlen
einstellig, im Durchschnitt wurden pro Jahr 4 orthotope Colonersatzblasen erfasst.
Orthotope Colonersatzblasen wurden ab dem Jahr 1986 in die Erhebung eingebracht
und der maximale Beobachtungszeitraum liegt somit bei 21 Jahren.
Ileocystoplastik
Die erste Ileocystoplastik wurde im Jahr 1971 gemeldet, die nächste Erfasste liegt
allerdings erst im Jahr 1984, die letzte erhobene im Jahr 2007. Es handelt sich hier
24
um eine Form der Harnableitung, die selten durchgeführt wurde, sodass wir den
Durchschnittswert nur für das letzte Zeitintervall ( von 1984 bis 2007 ) mit 11
Ileocystoplastiken/ Jahr berechnet haben.
Colocystoplastik
Insgesamt wurden nur 20 Colocystoplastiken erfasst, die erste im Jahr 1995 und die
letzte im Jahr 2007.Der Jahresdurchschnitt liegt bei 2 Colocystoplastiken/ Jahr.
Ureterosigmoideostomien
Daten über Ureterosigmoideostomien wurden ab 1970 Daten erfasst. Es zeigt sich im
Verlauf zunächst ein Anstieg bis 1993 ( 27/ Jahr ), daraufhin schließt sich ein
Rückgang bis 1999 an ( 8/ Jahr ), wonach die Anzahl bis 2006 wieder leicht ansteigt
( 14/ Jahr ), jedoch deutlich unter der Anzahl der bis vor dem Jahr 1999
durchgeführten Ureterosigmoideostomien bleibt. Insgesamt ergibt sich ein
Durchschnitt von 18 Ureterosigmoidostomien/ Jahr, bei im Vergleich zu den
anderen Harnableitungen inhomogener erscheinender Anzahlen der pro Jahr
durchgeführten Ureterosigmoideostomien über den Untersuchungszeitraum.
Der maximale Beobachtungszeitraum liegt in dieser Gruppe der Harnableitungen bei
37 Jahren und ist zusammen mit den Ureterocutaneostomien, den Ileum- und den
Colon-Conduits der Längste.
25
Inkontinente Harnableitungen
Ileum-Conduit
Bereits ab dem Jahr 1970 wurden von 3 Kliniken Daten über die durchgeführte
Harnableitung dieser Art eingebracht. Ab 1979 werden Daten aus 6 Kliniken in die
Auswertung genommen. Es zeigt sich eine ständig steigende Zahl der durchgeführten
Ileum-Conduits mit der maximalen Zahl von 795/ Jahr 2007, bei einem Durchschnitt
von 273/Jahr. Keine andere Gruppe der Harnableitung wurde so häufig durchgeführt.
Die eingebrachten Auswertungsbögen aller Kliniken enthielten Angaben über in der
jeweiligen Klinik durchgeführte Ileum-Conduits.
Ureterocutanostomie
Diese Form der Harnableitung wird ebenfalls von 1970 an eingebracht. Die Anzahl
nimmt bis 2004 stetig zu ( 87/ Jahr ) und zeigt sich dann leicht rückläufig. Im
Durchschnitt wurden 32 Ureterocutanostomien pro Jahr eingebracht.
Colon-Conduit
Ab 1970 wurden Colon-Conduits erfasst. Die Zahlen steigen bist bis auf max. 28 im
Jahr 1983 und sind in den folgenden Jahren leicht rückläufig. Der Durchschnitt der
durchgeführten Colon-Conduits/ Jahr liegt bei 13.
26
Zweitcarcinome in Harnableitungen
Schon bei der Durchsicht der OP-Bücher wurde ein spezielles Augenmerk auf
Revisionen oder Umwandlungen von Harnableitungen zur Evaluation möglicher
Komplikationen aufgrund von Zweitcarcinomen in der Harnableitung gelegt. Bei
Bedarf war es möglich, selektiv Einsicht in die Patientenakten zu nehmen. Jedoch
konnte auf diese Weise kein zusätzliches Zweitcarcinom gefunden werden, welches
noch nicht durch den Fragebogen ( Anlage 2 ) erfasst worden war.
Es wurden 41 Bögen zu Patienten mit Zweitcarcinomen in der Harnableitung für die
Erhebung ausgefüllt. 20 der Fragebögen wurden durch uns selbst erstellt, 21 wurden
uns von teilnehmenden Kliniken übersandt. Allerdings handelte es sich in 9 Fällen
um Patienten, die sowohl als Grunderkrankung an einem Urothelcarcinom litten und
bei denen auch in der histologischen Sicherung des Zweittumors ein
Urothelcarcinom nachgewiesen wurde. Bei 3 der 9 Patienten lag der Zweittumor im
oberen Harntrakt und bei 5 weiteren Patienten dieser Gruppe kam der Zweittumor an
der ureterointestinalen Anastomose zu liegen. Sowohl die Tumoren an der
Anastomose, als auch die im oberen Harntrakt werteten wir als Rezidiv der
Grunderkrankung, welche zur Harnableitung geführt hatte und ließen die Daten der
Patienten nicht in unsere Erhebung mit einfließen. Bei dem letzten Patienten dieser
Gruppe, mit einem histologisch nachgewiesenen Urothelcarcinom in beiden
Histologien, wurde der Zweittumor im Darmanteil entdeckt, sodass man hier nicht
unbedingt von einem Rezidiv ausgehen muss. Dennoch kann dieses nicht sicher
ausgeschlossen werden, weshalb wir die Daten dieses Falles nicht als sekundären
Tumor nach Harnableitung in unserer Erhebung gewertet haben.
Mit einem Urothelcarcinom als Zweittumor waren 4 Ileumneoblasen, 2 Ileocoecale
Pouches, 1 Ileocoecale Neoblase, 1 Ureterosigmoideostomie und 1 Ileum-Conduit
erfasst worden. Die mediane Latenz lag bei 4 Jahren ( 1 Jahr bis 13 Jahre ), das
27
Urothecarcinom im Darmanteil bei einer Ileumneoblase wurde 3 Jahre nach der
primär Harnableitenden Operation diagnostiziert.
Somit gehen in diese Erhebung 32 Datensätze von Patienten ein, die einen
Zweittumor in einer Harnableitung haben, von denen 21 durch uns und 11 durch die
teilnehmenden Kliniken selbst erfasst wurden.
Prävalenz der sekundären Harnableitungstumore in den
verschiedenen Harnableitungen
Es wurden 32 Patienten mit einem Zweittumor nach Harnableitungen unter
Verwendung eines Darmanteils dokumentiert. Anhand dieser Zweittumoren und
deren Relation zu der Zahl der jeweils durchgeführten Harnableitungen im
evaluierten Intervall konnte das relative Risiko, das heißt die Tumorprävalenz der
einzelnen Harnableitungsformen berechnet werden.
Am häufigsten wurde ein sekundärer Harnableitungstumor nach
Ureterosigmoideostomie erfasst, obwohl diese Gruppe mit 620 Patienten eher nicht
zu den größeren Gruppen der Harnableitungen zu zählen ist ( Abbildung 3 ).
Umgekehrt sind die großen Gruppen mit der Ileumneoblase, den Pouches und dem
Ileum-Conduit in der Menge der aufgefallenen sekundären Harnableitungstumoren
weniger stark vertreten.
28
Abbildung 3. Darstellung der Anzahl der Zweittumore in der jeweiligen Harnableitung. INB =
Ileumneoblase, ICN = Ileocoecale Neoblase, OCEB = orthotope Coloneratzblase, USS =
Ureterogimoidostomie, ICP = Ileocoecal- Pouch, ICPl = Ileocycstoplastik, CCPl = Colocystoplastik,
IC = Ileum-Conduit, CC = Colon-Conduit, jeweilige Anzahl in Klammern dahinter.
Es zeigen sich deutliche Unterschiede in der Größe der jeweiligen
Harnableitungsgruppen ( bei Zahlen von 8637 bei den Ileum-Conduits bis zu nur 20
erfassten orthotope Colonersatzblasen, Abbildung 4 ) und der relativ geringen Zahl
der sekundären Harnableitungstumore.
In den Gruppen mit größeren Zahlen ist das Risiko eines Zweittumors gut
abzuschätzen, die Gruppe der Ureterosigmoideostomien fällt als Gruppe mittlerer
Größe mit 16 Zweitmalignomen auf und hat somit sicher ein erhöhtes
Entartungsrisiko aufzuweisen, wohingegen bei der Betrachtung der kleinen Gruppen
der Harnableitungen und ihrem Entartungsrisiko immer die kleinen Fallzahlen als
mögliche Fehlerquelle berücksichtigt werden müssen.
Anzahl der Harnableitungstumore
USS ( 16) ICPl ( 4)
OCEB ( 1) ICN ( 3)
CC ( 1) ICP ( 3)
INB ( 2) IC ( 2)
29
Abbildung 4. Darstellung der Anzahl der Harnableitungen ( ohne Ureterocutaneostomie). INB =
Ileumneoblase, ICN = Ileocoecale Neoblase, OCEB = orthotope Coloneratzblase, USS =
Ureterogimoidostomie, ICP = Ileocoecal- Pouch, ICPl = Ileocycstoplastik, CCPl = Colocystoplastik,
IC = Ileum-Conduit, CC = Colon-Conduit.
Durch die Erfassung der durchgeführten Harnableitungen einerseits und die
Erhebung der sekundären Harnableitungstumor andererseits kann man das relative
Entartungsrisiko der einzelnen Harnableitungen berechnen und miteinander
vergleichen ( Abbildung 5 ).
Anhand der ermittelten Daten kann man im Vergleich des Harnableitungen
untereinander eine Gruppe mit niederem Risiko an einem sekundären
Harnableitungstumor zu erkranken ( Ileum-Conduit, Ileum-Neoblasen, Ileocoecal-
Pouch, Ureterocutaneostomie, Colon-Conduit und Colocystoplastik ) von einer
Gruppe mit höherem Risiko ( Ureterosigmoidostomie, Ileocoecale Neoblasen,
Ileocystoplastik und Orthotope Colonersatzblase ) abgrenzen
( p< 0,0001*** ).
Anzahl erfaßter Harnableitungen
8637
4190
2181
620430
239 23370 20
IC INB ICP USS CC ICN ICPl OCEB CCPl
Art der Harnableitungen
An
zah
l d
er
Ha
rnab
leit
un
gen
30
Weiterhin zeigen sich im Vergleich einzelner Harnableitungen untereinander
signifikante Unterschiede in der Häufigkeit eines Zweittumors und damit auch im
Risikoprofil.
Signifikant höher ist die Anzahl der Zweittumoren in den Ileo-Cystoplastiken
gegenüber der Conduits ( p<0,0001*** ) und überraschend auch im Vergleich der
Ileo-Cystoplastiken ( p<0,0001*** ) mit den kontinenten Harnableitungen ( unter
Ausschluss der Cystoplastiken ).
Die Ileocoecalen Neoblasen weisen signifikant mehr Zweittumore auf als die
Ileumneoblasen ( p=0,0001 ).
Setzt man die Zweittumore der Ureterosigmoidostomie (p< 0,0001***) bzw. der
Cystoplastiken ( p< 0,0001) zu allen anderen Harnableitungen ins Verhältnis, so
zeigt sich auch hier eine Signifikanz bei deutlich höher Zahl der Tumore in
Ureterosigmoidostomien und Cystoplasiken.
Kontinente Harnableitungen untereinander, beide mit niedrigem Risiko einen
Zweittumor zu entwickeln zeigen einen signifikanten Unterschied im Vergleich der
Ilecoecalen Neoblasen mit den Ileum-Neoblasen ( p=0,0001* ) zu Ungunsten der
Ileocoecalen Neoblasen.
31
Abbildung 5. Verteilung der erfassten Zweittumore auf die Harnableitungsformen mit Angabe in %.
CC = Colon-Conduit, ICPl = Ileocystoplastik, OCEB = orthotope Colonersatzblase, USS =
Ureterosigmoideostomie,, IC = Ileum-Conduit, ICN = Ileocoecale Neoblase, ICP = Ileocoecalpouch,
INB = Ileumneoblase.
Das Risiko eines sekundären Harnableitungstumors in einer Cystoplastik ist also im
Vergleich zu allen anderen kontinenten Formen der Harnableitung mit isoliertem
Darmanteil 14-fach erhöht, unabhängig ob es sich hierbei um isolierte Darmanteile
des Dünn- oder Dickdarms handelt. Im Vergleich zu den inkontinenten Formen der
Harnableitung steigt das Risiko sogar auf das 53-fache an.
Die Entwicklung eines sekundären Harnableitungstumors ist in der Ileocoecalen
Neoblase 19-fach wahrscheinlicher als in der Ileumneoblase ( p = 0,0001* ).
Der Vergleich der Ileumneoblase zur orthotopen Colonersatzblase zeigt ein 29-fach
erhöhtes Risiko, aufgrund der kleinen Zahl der durchgeführten orthotopen
Colonersatzblasen erfolgte hier keine Signifikanzberechnung.
Als nicht signifikant stellte sich der Vergleich zwischen den Cystoplastiken und der
Ureterosigmoideostomie ( p= 0,46 ) heraus.
Zweittumor in den Harnabletungen
2,35
1,72
1,43
1,25
0,230,14
0,048 0,023
USS ICPl OCEB ICN CC ICP INB IC
Art der Harnableitung
An
teil
in
%
32
Ebenfalls zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit der
Zweittumoren im Vergleich der Ileumneoblasen mit den kontinenten ileocoecalen
Harnableitungen ( p= 0,13 ).
Überraschend war auch die fehlende Signifikanz der Relation der Zweittumore der
Ileumneoblasen und der Ileum-Conduits ( p=0,09 ).
Bei signifikantem Unterschied im Vergleich der Ileocoecalen Neoblasen mit den
Ileum-Neoblasen ( p=0,0001* ) kann man diesen Unterschied zugunsten der
Ileumneoblasen im Vergleich mit den Ileoecoecalen Pouches nicht führen
( p=0,84 ).
Numerisch ist das Risiko in dem Vergleich der Ureterosigmoidostomie gegenüber
den Cystoplastiken um das zwölf fache erhöht, allerdings zeigt sich hier kein
statistisch signifikant erhöhtes Risiko ( p= 0,46 ). Eine statistisch signifikante
Erhöhung des Risikos der Tumorentstehung ist aber im Vergleich zwischen den
Cystoplastiken oder Ureterosigmoideostomien und allen anderen Harnableitungen
mit isolierten Darmanteilen nachzuweisen. Das Risiko eines Zweittumors in einer
Ureterosigmoideostomie gegenüber allen anderen Harnableitungen ( ausgenommen
den Cystoplastiken ) ist um das 22fache erhöht ( p=0,0001 ).
In der Gruppe der Harnableitung mittels Ileumneoblase, Ileum-Conduit und
Ileocoecal-Pouch zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied beim Vergleich
des Risikos der Entwicklung eines sekundären Harnableitungstumors ( INB vs. IC
p=0,84 , IC vs. ICP p=0,96 , INB vs. ICP p=0,46 ). Der Vergleich der kontinenten
Harnableitungen mittels Ileumneoblase und Ileocoecalem Pouch ( 0,28% ) und den
Ileum-Conduits zeigt eine Signifikanz ( p= 0,0006 ).
Der Vergleich der Ileumneoblase mit der Gruppe der Ileocoecalen kontinenten
Harnableitungen ( Pouch und Neoblase ) stellt keinen signifikanten Vorteil der
Ileumneoblase heraus ( p=0,13 ). Nimmt man aus diesem Vergleich allerdings die
Ileocoecalen Pouches heraus, so erhält man ein statistisch signifikantes Ergebnis für
ein geringeres Entartungsrisiko der Ileumneoblasen ( p=0,0045* ) im Vergleich zur
Ileocoecalen Neoblase.
33
Anhand der der erhobenen Daten lässt sich eine Erklärung für das signifikant erhöhte
Risiko der Ileocoecalen Neoblase gegenüber dem Risiko des Ileocoecalen Pouches
nicht finden.
Setzt man die kontinenten Harnableitungen, auch ohne die Harnableitungen mit
erhöhtem Risiko eines Zweittumors ( Ureterosigmoideostomien und Cystoplastiken )
in Relation zu den inkontinenten Harnableitungen, so zeigen sich die inkontinenten
Harnableitungen mit signifikant niedrigerem Entartungsrisiko ( p=0,0091 ). Dies
erhöhte Risiko der kontinenten Harnableitungen mit isoliertem Darmanteil resultiert
aus dem Unterschied zwischen Ileocoecalen Neoblasen und Ileocystoplastiken
gegenüber den Ileum-Conduits.
Signifikant ist ebenfalls der Unterschied des Tumorrisikos im Vergleich zwischen
den kontinenten Harnableitungen mit Dickdarmanteil und reinen
Ileumharnableitungen ( ausgenommen der Ileocystoplastiken ) ( p= 0,001 ) wobei
das Risiko der Dickdarmanteile um den Faktor 9 erhöht ist. Im Vergleich der
Conduits- Ileum vs. Colon- zeigt sich diese Signifikanz jedoch nicht.
Man kann also den drei Gruppen der Harnableitungen mir reinem Ileum-, reinem
Colon- und Ileocoecalen-Anteil unterschiedliche Entartungsrisiken zuschreiben
( 0,0083%, 1,58% und 0,25% ).
Patienten mit erfasstem Zweittumor nach Harnableitung
Von den 32 Patienten, die mit einem Zweittumor erfasst wurden, waren 19 männlich
und 13 weiblich. Im Mittel waren sie 29,1 ± 26,1 Jahre alt zum Zeitpunkt der
primären harnableitenden Operation. Der jüngste Patient war 1 Jahr, der älteste 69
Jahre alt zum Zeitpunkt der ersten Operation. Eine deutliche Zäsur war zwischen den
Altersgruppen 1 bis 27 Jahre und 50 bis 69 Jahre zu erkennen ( Abbildung 6 ).
34
Alter und Geschlecht
Abbildung 6. Alter und Geschlecht der Patienten mit sekundären Tumoren zum Zeitpunkt der ersten
Operation.
In der älteren Patientengruppe überwogen die männlichen Patienten mit 10/13
( 77% ), während in der jüngeren Gruppe das Geschlechterverhältnis nahezu
ausgewogen war, mit 9/19 ( 47% ) männlichen Patienten. Der Unterschied zwischen
beiden Gruppen war aber wegen der geringen Fallzahl nicht signifikant ( p = 0.089
im exakten Chi-Quadrat-Test nach Fischer und Yates ).
0
2
4
6
8
10
12
Geschlecht = männlich = weiblich
Nur ArtNr(V2)>0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Anzahl %
Alter 1-9 10-19 20-27 60-59 60-69 Jahre
35
Daten zum Zeitpunkt der Harnableitung
13 Patienten wurden primär mit einem Blasencarcinom, histologisch einem
Urothelcarcinom, operiert und 13 Patienten mit Ekstropie ohne Malignomnachweis
in der Histologie. Bei einem primär wegen Ekstrophie operierten Patienten wurde
histologisch ein Adenom als Zufallsbefund in der exstirpierten Harnblase gefunden.
Alter, Indikation und Histologie
Abbildung 7. Indikation zur Erstoperation, Histologie nach der Erstoperation und Alter der Patienten.
Die Kreisflächen stellen die Anzahl der Patienten nach Histologie und Indikation dar und sind nach
Alter in Sektoren unterteilt. n ges = 32 Patienten.
Anzahl Patienten
Indikation
Blasen-Ca RectCa GynTumor Eksstr. Dysraph.
Alter 1-9 10-27 50-59 60-69 Jahre
Nur ArtNr(V2)>0
Histologie
nicht pathologisch
Plattenepithelcarcinom
Adenocarcinom
Urothelcarcinom
36
In dieser Abbildung ist ebenfalls dargestellt, dass es sich bei den Patienten mit der
Primärhistologie des Rektumcarcinoms und des Plattenepithelcarcinoms der Cervix
um einzelne Personen handelt. Der Patient mit dem Rektumcarcinom war zum
Zeitpunkt der ersten Operation 25 Jahre alt, die Patientin mit dem gynäkologischen
Tumor war 52 Jahr alt. Die Patienten mit den dysraphischen Störungen waren 3, 6,
11, 17 und 27 Jahre alt.
Es zeigt sich bei dem Vergleich der Indikationen zur Erstoperation ein signifikanter
Unterschied zwischen den beiden Altersgruppen ( p= 0,0000005 ). Die Indikation in
der ersten Altersgruppe ist in den meisten Fällen benigne ( alle bis auf den Patienten
mit dem Rektumcarcinom ), in der zweiten Altersgruppe ist die Indikation eine
maligne Erkrankung.
Die Geschlechterverteilung der mit einem Zweitcarcinom evaluierten Patienten zeigt
keinen signifikanten Unterschied in der Verteilung, sodass man hier von einem
unabhängigen Faktor ausgehen kann. Vergleicht man in den beiden bereits
beschriebenen Gruppen die Geschlechterversteilung, so zeigt sich in der ersten
Gruppe kein signifikanter Unterschied ( 10 weiblich/ 8 männlich ). In der zweiten
Gruppe sind jedoch signifikant mehr männliche Patienten als weibliche erfasst
( 3 weiblich/ 11 männlich, p=0,019 nach dem exakten Chi- Quadrat-Test nach
Fischer und Yates ). Die Geschlechterverteilung in der älteren Patientengruppe ist
bedingt durch die häufigste Indikationen zur Harnableitung, dem Urothelcarcinom.
Des Weiteren zeigte sich in Bezug auf das Geschlecht, weder bei der Betrachtung
aller noch innerhalb der beiden Gruppen, ein signifikanter Unterschied bezüglich der
Häufigkeit der Harnableitungsmethode mit entstandenem Zweittumor.
Als unabhängiger erfasster Parameter ist ebenfalls der Ort der ersten und zweiten
Operation zu sehen. Es zeigt sich kein signifikanter Unterschied bezüglich der Art
der Harnableitung oder der Indikation zur Harnableitung bei den Patienten mit einem
Zweittumor nach Harnableitung bei gleicher oder anderer therapierender Klinik zum
37
Zeitpunkt des Zweitereignisses ( p = 0.4 im exakten Chi-Quadrat-Test nach Mehta
und Patel ). Die in dieser Erhebung erfassten Patienten sind alle in den von uns
genannten 44 Kliniken primär und sekundär operativ versorgt worden, somit ist die
erfolgte Verschiebung von 4 Patienten zwischen verschiedenen Kliniken möglich
ohne die Relation zur Anzahl der insgesamt in den Kliniken durchgeführten
Harnableitungen zu beeinflussen und zur Kontrolle dieser Gegebenheit wurde dieser
Parameter in den Evaluationsbögen miterfasst. Die Verschiebung erfolgte durch
einen Wechsel der primär behandelnden Abteilung ( bei den Patienten mit
Rektumcarcinom und gynäkologischen Tumor bei der Primäroperation ) und
aufgrund der langen Latenzzeit zwischen erster und zweiter Operation bei Patienten
mit Ekstrophie als Indikation zur Erstoperation und damit bedingtem
Wohnortwechsel.
Zweittumore in Relation zur Harnableitung
Alter bei Anlage der Harnableitung
1-27 50-69
n % n % P
Harnableitung
Ileum-Neoblase 0 0.0% 2 100.0%
Ileocoecale Neoblase 0 0.0% 3 100.0%
Orthotope Colonersatzblase 0 0.0% 1 100.0%
Ureterosigmoideostomie 12 75.0% 4 25.0% 0.0080**mp Ileocoecal-Pouch 1 33.3% 2 66.7%
Ileocystoplastik 4 100.0% 0 0.0%
Ileum-Conduit 1 50.0% 1 50.0%
Colon-Conduit 1 100.0% 0 0.0%
Neoblase, Ersatzblase 0 0.0% 6 100.0%
Ureterosigmoideostomie 12 75.0% 4 25.0% 0.0015**
Pouch, Plastik, Conduit 7 70.0% 3 30.0%
Ureterosigmoideostomie 12 75.0% 4 25.0% 0.069
Andere 7 43.8% 9 56.2%
Ort der Erstoperation
eigenes Haus 9 50.0% 9 50.0% 0.22
Außerhalb 10 71.4% 4 28.6%
Tabelle 1. Altersgruppe und Harnableitung und Ort der Erstoperation. Anzahl und Prozentsatz der n =
32 Patienten. Die Prozente beziehen sich auf die Zeile, d.h. auf die Harnableitung bzw. auf das Haus.
p aus dem Chi-Quadrat-Test bzw. (mp) dem exakten Chi-Quadrat-Test nach Mehta und Patel.
38
Die verschiedenen Formen der Harnableitung mit aufgetretenem sekundären
Harnableitungstumor wurden bei den beiden Altersgruppen unterschiedlich häufig
durchgeführt. Orthotope Ersatzblasen wurden nur bei den älteren Patienten als
Harnableitung eingesetzt, die Ileocystoplastik nur bei den jüngeren Patienten. Die
Ileocoekal-Pouches sowie beide Arten der Conduits mit sekundärer
Tumorentstehung sind in beiden Altersgruppe zu finden ( Tabelle 1 ). Die
Ureterosigmoideostomie in der Patientengruppe mit Zweittumoren wurde bei
jüngeren Patienten vorwiegend bei dysraphischen Störungen operiert, die bei den
meisten Patienten unserer „jüngeren Gruppe“ vorlag. Die Indikation zur
Ureterogimoideostomie ist aber auch für ältere Patienten ( z.B. bei einem Carcinom )
möglich und davon bei uns auch 4 erhoben, bemerkenswert beleibt also, dass in der
jüngeren Patientengruppe der Patienten mit Zweittumor 4-mal so viele Patienten mit
einem Sekundärtumor nach Ureterosigmoideostomie zu finden sind wie in der
älteren Patientengruppe.
Insgesamt zeigt sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der
gewählten Form der Harnableitung bei der Primäroperation und der Indikation zur
Harnableitung bezogen auf die erfassten Patienten mit Zweitmalignom in der
Harnableitung ( p=0,096 ).
39
Alter und Harnableitung
Alter [Jahre]
Harnabl. I-Neobl IC-Neobl Orthot Ur-Sig IC-Pouch IC Plast I-Cond Col-Cond
Abbildung 8. Alter bei Erstanlage der Harnableitung der Patienten, die im Verlauf einen Zweittumor
entwickeln. Jeder Punkt stellt einen der 32 Patienten dar, dessen Alte rzum Zeitpunkt er Erstoperation
auf der y-Achse abzulesen ist. I-Neobl = Ileum-Neoblase, IC-Neobl = Ileocoecale Neoblase, Orthot =
Orthotope Colonersatzblase, Ur-Sig = Urethrosigmoideostomie, IC-Pouch = Ileocoecalpoch, IC Plast
= Ileocystoplasktik, I-Cond = Ileum-Conduit, Col-Cond = Colon-Conduit.
Das mediane Lebensalter zum Zeitpunkt der Anlage der Harnableitung mit
sekundärer Tumorentstehung ist bei Ureterosigmoideostomien im Vergleich zu allen
anderen 8 Formen der Harnableitung signifikant niedriger ( 19.3 ± 25.6 Jahre vs.
38,8 ± 24,2 Jahren ( p = 0.015* im U-Test nach Mann und Whitney ) ).
Dignität der Zweittumore
Die von uns erfassten Zweittumoren nach Harnableitung bilden die bereits in der
Literatur beschrieben Tumore ab. Am häufigsten fand sich mit 21 Patienten das
0
10
20
30
40
50
60
70
Alter n=0n=2n=0n=0n=0n=3n=0n=0n=0n=1n=0n=0n=0n=16n=0n=0n=0n=3n=0n=0n=0n=4n=0n=0n=0n=2n=0n=0n=0n=1
Getrennt für Hrnabl(V9)=0, 1, 0, 0, 0, 2, 0, 0, 0, 3, 0, 0, 0, 4, 0, 0, 0, 5, 0, 0, 0, 7, 0, 0, 0, 9, 0, 0, 0, 10,
Nur ArtNr(V2)>0
40
Adenocarciom ( 65% aller Zweittumor nach Harnableitung ), welches
überdurchschnittlich häufig an einer urointestinalen Anatomose zu finden war ( in
80% der Fälle mit Adenocarcinomnachweises ). Das Adenocarcinom trat als
Zweitcarcinom nach 13 Ureterosigmoidostomien, einem Ileocoecalen Pouch, einer
Ileumneoblasen, 2 Ileum-Conuits, 2 Colon-Conuits und 2 Ileocystoplastiken auf. In
62% der Fälle eines Adenocarcinoms als Zweittumor war die Indikation zur primären
Harnableitung benigne.
Anhand der erhobenen Daten kann man keinen statistisch signifikanten
Zusammenhang innerhalb der einzelnen Dignitätsgruppen finden und insgesamt
keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Indikation zur
Primäroperation und der Dignität des sekundären Harnableitungstumors abbilden.
Auch besteht kein signifikanter Unterschied zwischen der Histologie bei der
Erstoperation und der Histologie des sekundären Harnableitungstumors ( p= 0,24 im
exakten Chi-Quadrat-Test nach Mehta und Patel ).
Die mediane Latenz zur Diagnose eines Adenocarcinoms als Zweitumor lag bei 24
Jahren ( Range 4 Jahre bis 38 Jahre ).
Die zweitgrößte Gruppe der Zweittumoren sind die Adenome, mit 4 nachgewiesenen
Tumoren. Sie traten mit einer medianen Latenz von 17 Jahren ( Range 2 Jahre bis 31
Jahre ) nach jeweils einer Ileumneoblase, Ureterosigmoidostomie, Ileocoecalem
Pouch und einer Ileocystoplastik auf.
In 2 Ileocystoplastiken zeigten sich mit einer medianen Latenz von 10 Jahren
gutartige Veränderungen im Sinne von juvenilen Polypen, beide an der
ureterointestinalen Anastomose.
Des Weiteren wurden noch ein Plattenepithelcarcinom 19 Jahre nach Harnableitung
mittels Ileocoecalem Pouch, ein nephrogenes Adenom im intestinalen Anteil einer
Ileocystoplastik 5 Jahr nach ihrer Anlage, ein atypisches Carcinoid 2 Jahre nach
Harnableitung mit Ileumneoblase und ein Desmoidtumor 3 Jahre nach
Ileumneoblasenanlage eingebracht.
41
Harnableitung, Histologie des ersten und zweiten Tumors
Abbildung 9. Histologie des sekundäreren Harnableitungstumors ( Histologie II), Harnableitung und
Indikation zur Primärop ( Histologie I ). Die Kreisflächen stellen die Anzahl der Patienten nach den
Zweit-Histologiegruppe und Harnableitungsgruppe dar und sind nach der Ersthistologie in Sektoren
unterteilt. UrothCa = Urothel-Ca, AdCa = Adenocarcinom, PE = Plattenepithelcarcinom, Aden =
Adenom, n.path = zusammengefasste nicht pathologische Erscheinung ausser den Adenomen.
Bei 16 Patienten mit Harnableitung mittels Ureterosigmoideostomie ergab die
Zweithistologie 13 mal ( 81% ) ein Adenocarcinom, bei den 16 Patienten mit
anderen Harnableitungsmethoden nur 8 mal ( 50% ), was mit p = 0.042* im Chi-
Quadrat-Test signifikant ist.
Anzahl Patienten
Histologie II
UrCa AdCa PE Aden JuvPol nephAd atyp DesmTu
UrothelCa AdenoCa PE Aden n.path.
Nur ArtNr(V2)>0
Harnableitung
Colon-Conduit
Ileum-Conduit
Ileocystoplastik
Ileocoecal-Pouch
Orthotope Colonersatzblase
Ileocoecale Neoblase
Ileum-Neoblase
Ureterosigmoideostomie
Histologie I:
42
Symptome und Dignität des Zweittumors
Anzahl %
Histologie Urothelcarcinom 1 3.13 %
Adenocarcinom 21 65.63 %
Plattenepithelcarcinom 1 3.13 %
Desmoidtumor 1 3.13 %
Atypisches Carcinoid 1 3.13 %
Adenom 4 12.50 %
Juveniler Polyp 2 6.25 %
Nephrogenes Adenom 1 3.13 %
Dignität der Zweittumor Benigne 7 21.88 %
Maligne 25 78.13 %
Symptome Symptomatisch 21 65.63 %
Asymptomatisch 11 34.38 %
Makrohämaturie Ja 6 18.75 %
Nein 26 81.25 %
Harnstauung Ja 18 56.25 %
Nein 14 43.75 %
Tabelle 2. Symptome und Histologie bei der Zweitoperation. Anzahl und Prozentsatz der 32
Patienten.
Symptome bei Auftreten des Zweittumors
Es konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den auftretenden
Symptomen zum Zeitpunkt der Diagnose des Zweittumors und der Dignität
desselben hergestellt werden. Allerdings stellten sich bei 19/25 ( 76% ) der Patienten
mit einem malignen Zweittumor und nur bei 2/7 ( 29% ) mit einem benignen
Zweittumor Symptome ein ( p = 0.032* im exakten Test nach Fischer und Yates ).
Bei beiden Patienten mit Ileum-Conduit wurde eine Makrohämaturie beobachtet,
sonst nur bei 2/16 mit Ureterosigmoideostomie und bei 2/4 mit Ileocoecal-Pouch
( Tabelle 3 ) womit sich hier keine Signifikanz zeigen lässt.
43
Makrohämaturie
Ja Nein
Harnableitung n % n % P
Ileum-Neoblase 0 0.00% 2 100.00%
Ileocoecale Neoblase 0 0.00% 3 100.00%
Orthotope Colonersatzblase 0 0.00% 1 100.00%
Ureterosigmoideostomie 2 12.50% 14 87.50% 0.042*mp
Ileocoecal-Pouch 2 66.67% 1 33.33%
Ileocystoplastik 0 0.00% 4 100.00%
Ileum-Conduit 2 100.00% 0 0.00%
Colon-Conduit 0 0.00% 1 100.00%
Tabelle 3. Harnableitung und Makrohämaturie. Anzahl und Prozentsatz der n = 32 Patienten. Die
Prozente beziehen sich auf die Zeile, d.h. auf die Art der Harnableitung. p aus dem exakten Chi-
Quadrat-Test nach Mehta und Patel.
Eine Makrohämaturie tritt bei den untersuchten Patienten mit Zweittumor nach
Harnableitung nicht häufig genug auf, um ein Richtungsweisendes Symptom zur
Diagnosestellung zu sein ( p=0,042 nach dem exakten Chi-Quadrat-Test nach Metha
und Patel ). Nimmt man aus diesem Vergleich die Ureterosigmoideostomien heraus,
denn bei dieser Harnableitung ist eine Makrohämaturie vom Patienten aufgrund der
kombinierten Stuhl und Urindefäkation schwierig zu bemerken, zeigen 30% der
Patienten mit einem Zweittumor in der Harnableitung eine Makrohämaturie, aber
auch dieses Ergebnis ist nicht signifikant.
Symptom Harnstauung
ja nein
n % n % P
Lokalisation Urointestinal 2 66.67% 1 33.33%
Ureterointestinal 13 76.47% 4 23.53% 0.0071**
Intestinal 2 18.18% 9 81.82%
Urointestinal Maligne 2 66.67% 1 33.33% 0.40fy
Beningne 0 0.00% 2 100.00%
Ureterointestinal Maligne 13 76.47% 4 23.53% 0.014*fy
Benigne 2 22.22% 7 77.78%
Intestinal Maligne 2 18.18% 9 81.82% 0.0068**fy
Benigne 15 75.00% 5 25.00%
Gesamt 17 54.84% 14 45.16% –
Tabelle 4. Symptome und Lokalisation des Zweittumors. Die drei letzten Tests vergleichen die
vorhandenen Risikogewebe mit den tatsächlich befallenen. Anzahl und Prozentsatz der Patienten. Die
Prozente beziehen sich auf die Zeile, d.h. auf die Lokalisation. p aus dem Chi-Quadrat-Test bzw. (fy)
dem exakten Chi-Quadrat-Test nach Fisher und Yates.
44
Das Symptom der Harnstauung ist ebenfalls kein Indikator für die Dignität des
sekundären Harnableitungstumors. Die Harnstauung trat signifikant häufiger auf
wenn der Zweittumor der Harnableitung an der ureterointestinalen Anastomose lag.
Im Vergleich aller Lokalisationen der sekundären Harnableitungstumoren stellt sich
jedoch keine Signifikanz dar.
Ein statistischer Zusammenhang zwischen der Indikation zur Harnableitung und den
Symptomen bei Auftreten des Zweittumors in der Harnableitung zeigen sich nicht.
Ebenfalls lässt sich keine Signifikanz zwischen der Dignität und den Symptomen
abbilden, selbst wenn man die verschiedenen Dignitäten als benigne oder maligne
Veränderung zusammenfasst.
Setzt man die Histologie des Zweittumors und die aufgetretenen Symptome
einerseits und Geschlecht und das Alter andererseits miteinander in Verbindung, so
zeigt sich in den Tests keine statistische Signifikanz ( p=0,19 nach Exaktem Chi-
Quadrat-Test nach Mehta und Pathel ). Allerdings stellten sich bei 18/24 ( 75% ) der
Patienten mit malignem Zweittumor und nur bei 2/7 ( 29% ) der Patienten mit
benignem Zweittumor Symptome ein ( p=0,067 fy ).
Mit der Dignität des Zweittumors und dem Alter des Patienten zum Zeitpunkt des
Auftretens des Zweittumors in der Harnableitung kann man keinen statistische
signifikanten Zusammenhang abbilden ; die junge Patientengruppe weist 16/19
( 84% ) maligne, die ältere Patientengruppe 9/13 ( 69% ) maligne Zweittumore auf
( p = 0.40 im exakten Chi-Quadrat-Test nach Fischer und Yates ).
Latenzzeit der sekundären Tumore nach Harnableitung
Sekundäre Harnableitungstumore wurden 2 bis 47 Jahre nach der Erstoperation
gefunden. Die Latenz betrug im Mittel 19,0 ± 13.4 Jahre. Die Verteilung der
45
Latenzzeit wich stark von einer Gauß`schen Normalverteilung ab, daher ist hier der
Median angegeben: die Latenz betrug bei der Hälfte der Patienten 19,5 Jahre oder
mehr mit einem 68%-Konfidenzintervall von 3,9 bis 34,1 Jahren.
Betrachtet man die Latenz in Abhängigkeit von der Grunderkrankung, so zeigt sich
eine längere Latenz bei sekundären Harnableitungstumoren nach einer gutartigen
Indikation zur Erstoperation als bei malignen Indikationen ( Mediane Latenz benigne
/ maligne : 29 / 6 Jahre ) .
In Harnableitungen mit isoliertem Darmanteil kommt es früher ( 8 Jahre Latenz ) als
in den Ureterosigmoideostomien ( 19,5 Jahre Latenz ) zum Auftreten eines
sekundären Harnableitungstumors. Betrachtet man die Latenzen nach der Indikation
zur primären Harnableitung, so trat lediglich bei maligner Indikation zur
Ureterosigmoideostomie der maligne Zweittumor früher ( 6 Jahre ) als der benigne
( Latenz von 17 Jahren, n=1 ) auf. In allen anderen Gruppen, aufgeteilt nach
Erstindikation und isoliertem bzw. nicht isoliertem Darmanteil, trat jeweils der
gutartige sekundäre Harnableitungstumor früher auf als der bösartige ( Tabelle 5 ).
46
Grunderkrankung Harnableitung (Latenz) 2.Tumor (Latenz)
Benigne ( 28 J )
USS ( 30 J )
Maligne ( 32 J )
Benigne (29J)
Benigne ( 18 J )
Isol. Darm ( 24 J )
Maligne ( 24 J )
Benigne ( 17 J )
USS ( 11J )
Maligne ( 6 J )
Maligne ( 6J)
Benigne ( 4 J )
Isol. Darm ( 4J )
Maligne ( 6 J )
Tabelle 5. Mittlere Latenz der sekundären Harnableitungstumoren in Abhängigkeit von der
Grunderkrankung und der Form der Harnableitung in Jahren. USS = Ureterosigmoidostomie, Iso
Darm = alle Harnableitungsformen ohne Urin/Stuhl-Gemisch.
Vergleicht man die Latenzzeit der 14 Patienten, mit einem sekundären
Harnableitungstumor nach maligner Indikation zur Erstoperation von 6 Jahren ( 2 bis
22 Jahre ), mit denjenigen der 18 Patienten mit benigner Indikation zur Erstoperation
von 29 Jahren ( 4 bis 47 Jahre), so zeigt sich ein signifikanter Unterschied in
Latenzzeit bis zur Entwicklung des Zweittumors ( p= 0,0008*** im U-Test nach
Mann und Whitney ).
Ein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich der Latenzen der Patienten mit
sekundärem Harnableitungstumor aufgeteilt nach benignem ( mediane Latenz 6
Jahre, 2 bis 31 Jahre ) und malignem Zweittumor ( mediane Latenz 22 Jahre, 2 bis 31
Jahre ) zeigte sich nicht ( p= 0,26 im U-Test nach Mann und Whitney ).
Je älter die Patienten waren, desto kürzer war die Latenz zwischen
Harnableitungsoperation und sekundärem Harnableitungstumor ( rho = -0.64, p =
0.0004*** ).
47
Latenz [Jahre]
Harnableitung n MW ST P
Ileum-Neoblase 2 3.00 0.00
Ileocoecale Neoblase 3 6.00 4.00
Orthotope Colonersatzblase 1 6.00 –
Ureterosigmoideostomie 16 24.75 11.37 0.029 *
Ileocoecal-Pouch 3 11.00 8.54
Ileocystoplastik 4 19.75 12.42
Ileum-Conduit 2 11.00 12.73
Colon-Conduit 1 47.00 –
Tabelle 6. Art der Harnableitung und Latenzzeit zwischen Erstoperation und Zweittumor. MW =
Mittelwert, ST = Standardabweichung, p aus der Rangvarianzanalyse nach Kruskal und Wallis. Die
„Gruppen“ aus einem Patienten sind beim Test nicht berücksichtigt.
Auch im Vergleich der einzelnen Harnableitungen, ohne Einteilung nach Dignität
oder Malignität der Tumoren oder des Alters bei der Primäroperation, kann kein
statistisch signifikanter Unterschied in der Latenz bis zur Entstehung eines
Zweittumors gezeigt werden ( Tabelle 6 ).
Lokalisation des sekundären Harnableitungstumors
Die 25% der sekundären Harnableitungstumore mit der Lokalisation an der
urointestinalen Anastomosen nach Cystoplastiken liegen außerhalb des
Konfindenzintervalls der sekundären Harnableitungstumore an der
ureterointestinalen Anastomose. Wenn man das 68%-Konfindenzintervall zur
Bewertung wählt und bei beiden das Konfidenzintervall vergleicht, so ist der
Unterschied knapp signifikant ( Tabelle 7 ). Somit treten die sekundären Tumoren in
Harnableitungen öfter an der ureterointestinalen als an der urointestinalen
Anastomose auf, unabhängig davon, dass urointestinale Anastomose nur nach
Cystoplastiken vorhanden ist ( Tabelle 8 ). Bei dieser Betrachtung muss man aber
stets die kleinen Fallzahlen als mögliche Fehlerquelle berücksichtigen.
48
Lokalisation des Zweittumors Anzahl % der Pat vorhanden % vorh. 95%-CI
Urointestinale Anastomose 1 3.1 % 4 25.0 % 0.6% 80.6%
Ureterointestinale Anastomose 21 65.6 % 28 75.0 % 55.1% 89.3%
Intestinaler Anteil 10 31.2 % 32 31.2 % 16.1% 50.0%
Tabelle 7. Lokalisation des Zweittumors. Anzahl und Prozentsatz der 32 Patienten sowie Anzahl der
vorhandenen Anastomosen und % der befallenen in Bezug auf die vorhandenen. Intestinaler Anteil
umfasst den Darmanteil. CI = Konfidenzintervall.
Wenn die Lokalisation der sekundären Harnableitungstumore nicht mit der
Anastomose zusammenhinge, dann würde man bei 50% ( 95%-Konfidenzintervall =
25% bis 75% ) einen sekundären Harnableitungstumor im Darmanteil erwarten, also
8 mal mit einem 95%-Konfidenzintervall von 4 bis 12. Der tatsächliche Wert von
einem Zweittumor liegt weit außerhalb dieser Grenzen. Somit ist ein Zusammenhang
zwischen der Sekundärtumorentstehung und der Anastomose in den Harnableitungen
wahrscheinlich.
Harnableitung Lokalisation Zweittumor UiA UtiA N
Ileum-Neoblase Ureterointestinale Anastomose x 2
Ileocoecale Neoblase Darmanteil x 3
Orthotope Colonersatzblase Ureterointestinale Anastomose x 1
Ileocoecal-Pouch Darmanteil oder im Pouch x 3
Ileocystoplastik
Ileocystoplastik
Urointestinale Anastomose
Ureterointestinale Anastomose
x
x
1
1
Ileocystoplastik Darmanteil x 2
Ileum-Conduit Ureterointestinale Anastomose x 2
Colon-Conduit Ureterointestinale Anastomose x 1
Ureterosigmoideostomie Ureterointestinale Anastomose x 15
Ureterosigmoideostomie Darmanteil x 1
Tabelle 8. Harnableitung und Tumorlokalisation. Anzahl der Patienten. UiA = Vorhandene
Urointestinale Anastomose, UtiA = vorhandene Ureterointestinale Anastomose.
49
Betrachtet man die Verteilung der Zweittumore auf die unterschiedlichen
Lokalisationen, so fällt auf, dass 95% der Zweittumor in Ureterosigmoidostomien an
der ureterointestinalen Anastomose erfasst worden sind, in den Ileocystoplastiken
trotz längerer Anastomose allerdings nur 25% an dieser zu liegen kamen.
8 der 16 ( 50% ) Zweittumore in Harnableitungen mit isoliertem Darmanteil kamen
im intestinalen Teil der Harnableitung zur Darstellung, 3 in Ileocoecalen
Ersatzblasen, 3 in Ileocoekalen Pouches und nur 2 in einer reinen Ileumharnableitung
( Ileocystoplastik ). Ob diese Neubildungen in den ileocoecalen Harnableitungen alle
im coecalen Teil lagen konnten wir nicht weiter differenzieren.
Hingegen liegen 100% der Zweittumore nach Ileum-Conduit und Ileumneoblasen
und 50% nach Ileocystoplastiken an der Anastomose.
Es besteht kein Zusammenhang zwischen der ursprünglichen Diagnose und der
Lokalisation des sekundären Harnableitungstumors.
Für die Entwicklung eines sekundären Harnableitungstumors zeigt sich kein
Geschlechtsunterschied.
Die als Zweittumore gefundenen Adenocarcinome traten selten im Darmanteil auf.
Es zeigen sich jedoch keine Signifikanzen bei sehr unterschiedlichen Histologien der
Gruppe der sekundären Harnableitungstumore und sehr kleinen Fallzahlen bezogen
auf die Lokalisation und Entität ( Tabelle 9 ).
50
Intestinale Lokalisation
Ja Nein
Histologie des Zweittumors N % n % P
Urothelcarcinom 0 0% 1 100%
Adenocarcinom 4 19% 17 81%
Plattenepithelcarcinom 1 100% 0 0%
Desmoidtumor 3 75% 1 25%
Atypisches Carcinoid 0 0% 2 100% 0.025*
Adenom 1 100% 0 0%
Juveniler Polyp 1 100% 0 0%
Nephrogenes Adenom 0 0% 1 100%
Gesamt 10 31% 22 69% –
Tabelle 9. Histologie des Zweittumors und intestinale Lokalisation des Zweittumors. Anzahl und
Prozentsatz der Patienten. Die Prozente beziehen sich auf die Zeile, d.h. auf die Histologie. p aus
dem exakten Chi-Quadrat-Test nach Mehta und Patel.
Innerhalb der jugendlichen und innerhalb der älteren Patientengruppe war keine
Altersabhängigkeit bezüglich der Lokalisation der sekundären Harnableitungstumore
zu erkennen. Es ist ebenfalls nicht zu differenzieren, ob der Einfluss auf die Latenz
eine Altersfrage ist oder mit der primären Histologie ( benigne oder maligne
Erkrankung als Indikation zur Harnableitung ) zusammenhängt. Weiterhin bleibt zu
bedenken, dass sehr lange Latenzen bei den älteren Patienten kaum möglich sind.
Im Umkehrschluss wären die Risikofaktoren der älteren Patientengruppe stärker als
die der jüngeren Gruppe, bei der die Latenz deutlich länger ist. Also müsste das Alter
bei Anlage der Harnableitung ein ebenso wichtiger Risikofaktor sein wie z.B. der
verwendete Darmanteil ( Abbildung 10 ).
Bei der Auswertung der Daten zeigt sich zwar in beiden Patientengruppe die Latenz
bis zum Befall der intestinalen Anteile kürzer ( mediane Latenz 8 Jahre, 5 bis 14
Jahre ) als bis zum Befall der Anastomosen ( mediane Latenz 21 Jahre, 2 bis 47
Jahre ), dieser Unterschied ist statistisch aber nicht signifikant ( als Widerspruch zur
vorliegenden Literatur ( 43, 53, 65 ) ).
51
Alter und Latenz
Latenz bis Zweittumor [Jahre]
Alter [Jahre]
Abbildung 10. Alter und Zeit bis zur Operation des sekundären Harnableitungstumors. Jeder Punkt
stellt einen Patienten dar, es gibt zwei Patienten mit 62 Jahren und einer Latenz von 6 Jahren, die
entsprechenden Punkte liegen übereinender. Die Punkte sind nach Lokalisation des Zweittumors
markiert, = urointestinale Anastomose, = ureterointestinale Anastomose, = intestinaler Anteil.
Es ergibt sich kein Zusammenhang zwischen den Symptomen und der Latenz,
allerdings aber zwischen der Latenz und der Histologie des Zweittumors ( p= 0,019 ).
Die längsten Latenzen bis zu einem Zweittumor wurden bei Ureterosigoideostomien
und bei Ileocystoplastiken beobachtet. Ebenfalls aus dieser Patientengruppe
kommend fällt die lange Latenz bis zum Zweittumor nach einem Colon-Conduit auf.
Je älter die Patienten waren, desto kürzer ist die Latenz bis zum Zweittumor ( rho=-
0,66 , p=0,001 ).
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 10 20 30 40 50 60 70
Alter
Latenz n=32
Markierung für Lokali(V21)= 1, 2, 3,
Nur ArtNr(V2)>0
52
Diskussion
Entartungsrisiko
Die evaluierten Daten bestätigen das deutlich erhöhte Entartungsrisiko nach
Ureterosigmoidostomie ( 10, 37, 43, 51 ) im Vergleich zu allen anderen Formen der
Harnableitungen mit Darmanteil. Wir konnten ein signifikant häufigeres Auftreten
von sekundären Harnableitungstumoren in kontinenten Harnableitungen und in
Harnableitungen mit Colonanteil zeigen. Hierbei lag der Befall der als Ableitung
verwendeten Colonanteile über dem der Ileumanteile, wie dies auch schon von North
et al ( 42 ) beschrieben wurde. Zu Grunde liegen kann hier auch, dass transponierte
Darmanteile ( auch bei reiner Stuhlpassage, ohne die zusätzliche Noxe Urin )
unterschiedlich häufig einen Tumor entwickeln und in transponierten Colonanteilen
das Entartungsrisiko signifikant über dem in transponierten Ileumanteilen liegt ( 13 ).
Der Unterschied in dieser Evaluation zeigte sich vor allem im Vergleich zwischen
ausschließlich Colon oder Ileum enthaltenden Harnableitungen, denn der
Unterschied zwischen dem Auftreten eines Zweittumors in der Ileumneoblase zum
ileocoecal-Pouch war nur numerisch gegeben, statistisch aber nicht signifikant ( p=
0,84 ). Insbesondere zeigt sich kein Unterschied des Risikos für einen Zweittumor in
Ileumneoblasen im isolierten Vergleich zum Ileum-Conduit ( p= 0,09 ).
Anhand unserer Daten lässt sich die unterschiedliche Häufigkeit der Entstehung von
sekundären Harnableitungstumoren in den verschiedenen Harnableitungsformen
bestätigen. Sowohl Ali-el-Dein et al ( 2 ) als auch Pickard et al ( 43 ) waren anhand
der vorliegenden Case-Reports von einem höheren Risiko sekundärer
Harnableitungstumoren nach Ureterosigmoidostomien im Vergleich zu
Cystoplastiken ausgegangen, das sich anhand unserer Erhebung zwar numerisch,
53
nicht jedoch statistisch signifikant reproduzieren lässt ( entsprechend 14, 50 ).
Außerdem war auffällig, dass wir keinen Zweitumor erfassen konnten der nach einer
Colocystoplatik entstanden war. Dies scheint ein Widerspruch zu dem protektiven
Faktor verwendeter Dünndarmanteile ( 39, 62 ) zu sein. Bei der Betrachtung der
Colocystoplastiken muss aber die niedrige Zahl an eingebrachten Harnableitungen
dieser Art berücksichtigt werden ( n= 20 ). Nach Ileocystoplastiken fanden wir
signifikant häufiger sekundäre Harnableitungstumoren im Vergleich zu allen anderen
Formen der Harnableitungen mit isolierten Darmanteilen, was in der Literatur bisher
nur im Vergleich der Harnableitung mit dem Ileum-Conduit vermutet worden war
( 2 ).
Die erfassten Cystoplastiken mit sekundärem Harnableitungstumor waren alle bei
Myelomeningozele oder Blasenekstrophie vorgenommen worden. Es lässt sich daher
anhand der ermittelten Ergebnisse keine Aussage über einen möglichen Unterschied
des Entartungsrisikos bei neurogenen Indikationen zur Cystoplastik im Vergleich zu
anderen Indikation darstellen ( z.B. Schrumpfblase bei Tbc, Billharziose,
Schistosomiasis ). Bei letzteren könnte im Vergleich dazu ein nochmal erhöhtes
malignes Potential durch die abgelaufenen Entzündungsprozesse vorliegen ( 5, 9,
16, 21, 54 ), was auch die Entstehung des Zweittumors vor allem an der Anastomose
begünstigen könnte ( 14, 46, 59, 62 ). Die im Rahmen dieser Arbeit erfassten
Zweittumore nach Ileocystoplastik trat die Hälfte im Ileumanteil auf, der ein
niedrigeres Entartungspotential aufweist als ein Colonanteil. Dies ließe auf ein im
Vergleich zur Normalbevölkerung um ein vielfach erhöhtes Risiko der
Tumorentstehung des Dünndarms bei Verwendung zur Harnableitung schließen ( 21
). Die von uns erhobenen Daten zeigen allerdings klar entgegen den bisherigen
Vermutungen in der Literatur ( 3, 42 ) kein signifikant erhöhtes Tumorrisiko in
Ileumneoblasen im Vergleich zum Ileum-Conduit.
Zu den bereits in der Einleitung genannten Risikofaktoren einen Zweittumor in einer
Harnableitung zu entwickeln sollten auch die Indikation zur Harnableitung mit
54
Darmanteil und das Alter ( zum Zeitpunkt der Primäroperation ) gezählt werden
( 21, 32 ).
Einschränkend muss erwähnt werden, dass die unterschiedlich großen
Harnableitungsgruppen ( z.B. 8637 Ileum-Conduits, 20 Colocystoplastiken ) und
die relativ geringe Zahl der sekundären Harnableitungstumore eine mögliche
Fehlerquelle darstellt.
In Relation zu der Anzahl der erfassten Harnableitungen würde ein zusätzlicher
Zweittumor nach Harnableitung unterschiedlich starke Abweichungen im ermittelten
Risiko bedingen. Bei dieser Betrachtung muss berücksichtigt werden, dass die
inkontinente Form der Harnableitung eine deutlich größere Gruppe von Patienten
beinhaltet und auch ein schon länger etabliertes Verfahren darstellt, was unsere
Daten bezüglich des Zweitumorrisikos noch unterstützt.
In den Gruppen mit größeren Zahlen ist das Risiko eines Zweittumors gut
abzuschätzen, die Gruppe der Ureterosigmoideostomien fällt als Gruppe mittlerer
Größe mit 16 Zweitmalignomen auf und hat somit sicher ein erhöhtes
Entartungsrisiko aufzuweisen, wohingegen bei der Betrachtung der kleinen Gruppen
der Harnableitungen und ihrem Entartungsrisiko immer die kleinen Fallzahlen als
mögliche Fehlerquelle berücksichtigt werden müssen.
Latenzzeit
Die von uns erfassten Zweittumore zeigen in Abhängigkeit zur Dignität der
Grunderkrankung, der durchgeführten Harnableitung und der Dignität der
Zweittumore unterschiedliche Latenzzeiten ( 2, 25, 42, 61 ). Die ermittelte mittlere
Latenz aller Harnableitungen und Zweittumore liegt bei 19,5 Jahren. Sowohl bei
benigner Grunderkrankung als auch bei maligner Grunderkrankung, mit Ausnahme
der Ureterosigmoideostomien mit maligner Indikation ( n = 4 ), zeigten sich die
malignen Zweittumore später als die benignen, sodass die Theorie der erhaltenen
55
Adenom-Adenocaricnom-Sequenz in Harnableitungen ( 2, 3, 42, 53, 56, 63 ) mit
Dickdarmanteil auch auf Harnableitungsformen mit Dünndarmanteil übertragbar sein
könnte. Ebenso zeigt sich bei den häufigsten Histologien der sekundären
Harnableitungstumoren ( Adenom und Adenocarcinom ) eine kürzere Latenz ( 22
Jahre, 2 bis 47 Jahre ) als bei den anderen ( 5 Jahre, 2 bis 28 Jahre ) erfassten
Harnableitungstumoren ( gutartige = 6, 6 bis 17 Jahre ). Die ermittelte Zeit der
erhaltenen Adenom-Adenocarcinom-Sequenz auch in Darmanteilen, die für eine
Harnableitung verwendet wurden, wird in der Literatur zwischen 6 und 10 Jahren
abgebildet ( 12, 37 ). Bei uns liegt sie bei 5 Jahren. Es wird dabei von einer kürzeren
Latenzzeit zur Entstehung eines sekundären Harnableitungstumors nach maligner
Indikation zur Harnableitung ausgegangen. Ob dies an den persitierenden Noxen im
ausgeschiedenen Urin oder an anderen Faktoren ( wie z.B. Prädisposition aufgrund
einer genetischen Komponente, reduzierter Immunstatus aufgrund der vorliegenden
malignen Erkrankung ) liegt, ist noch unklar ( 7, 8, 43, 48, 49, 56 ).
Anhand der von uns erhobenen Daten ist aufgrund des fehlenden Follow-ups der
17.758 Patienten, die von uns mit durchgeführter Harnableitung erfasst wurden,
leider keine Aussage dazu möglich, ob tatsächlich alle Patienten mit Harnableitung
überhaupt solange lebten, um einen sekundären Harnableitungstumor entwickeln zu
können. Dies ist vor allem bei der Betrachtung der Gruppe der Harnableitung mittels
Ileum-Conduits in Betracht zu ziehen, da diese vor allem bei Patienten mit
schlechtem Allgemeinzustand und oder maligner Indikation und allein daraus
resultierender, eingeschränkter Lebenserwartung durchgeführt werden ( 12 ).
Berücksichtigt man aber allerdings, dass die von uns erfassten Zweitcarcinome bei
maligner Grunderkrankung nur eine mediane Latenz von 6 Jahren ( 2 bis 38 Jahre )
aufwiesen, bleibt zu vermuten, dass zumindest die Mehrheit der Patienten, die mit
einem Ileum-Conduit versorgt wurden, lange genug überlebt haben, um einen
möglichen sekundären Harnableitungstumor zu entwickeln.
Alle Formen der Harnableitung sind ausreichend lange etabliert und wurden in den
beteiligten Kliniken im untersuchten Zeitraum durchgeführt, sodass in allen
56
Patientengruppen prinzipiell das Latenzintervall zur Entwicklung eines Zweittumors
erreicht werden konnte.
Weiterhin bleibt zu bemerken, dass aufgrund der unterschiedlichen ( malignen oder
benignen ) Indikation zur Harnableitung die Lebenserwartung beeinflusst wird.
Daher ist davon auszugehen, dass die Patienten mit benigner Indikation zur
Harnableitung eine längere Lebenserwartung hatten und sie zudem zum Zeitpunkt
der Primäroperation deutlich jünger waren als die der anderen Gruppe. Denn es
ergaben sich bei Betrachtung der Patienten mit Zweitcarcinom nach Harnableitung
zwei Gruppen: Eine mit jüngeren Patienten und überwiegend benigner Indikation,
bei denen ausschließlich Ureterosigmoideostomien, Cystoplastiken, Ileocoecale
Pouches, Ileum-Conduits und Colon-Conduits als Harnableitungen zum Zweittumor
geführt hatte und die zweite Gruppe mit älteren Patienten und ausschließlich
maligner Grunderkrankung, wobei in dieser Gruppe alle Harnableitungsformen ( mit
Ausnahme von Cystoplastiken und Colon-Conduits ) mit einem Zweittumor auffällig
wurden. Anhand der erhobenen und ausgewerteten Daten lässt sich jedoch nicht
klären, welche Faktoren dazu geführt haben, dass in der älteren Patientengruppe, in
den beiden genannten Harnableitungen keine sekundären Tumore gefunden wurden,
wahrscheinlich liegt es aber an der geringen Zahl der Harnableitungen mittels
Cystoplastiken oder Colon-Conduits in dieser Gruppe. Das Auftreten von
Zweitcarcinomen in nahezu allen Harnableitungen in der „jungen“ Patientengruppe
ist wahrscheinlich der langen postoperativen Überlebens- und Untersuchungszeit
geschuldet.
Lokalisation der Zweittumore
In der von uns erhobenen Patientengruppe lagen 94% der eingebrachten Tumoren
bei Harnableitung mittels Ureterosigmoidostomie an der ureterointestinalen und 6%
distal der ureterointestinalen Anastomose. Dieses Ergebnis bestätigt die bisherigen
Fallberichte, die Veränderungen nach Ureterosigmoidostomie fast ausschließlich an
57
der ureterointestinalen Anastomose beobachteten ( 34, 37, 42, 43, 48, 59 ). Die
erfassten sekundären Harnableitungstumore bei Harnableitungen mit isoliertem
Darmanteil zeigten sich nur mit einer Häufigkeit von 42% an der urointestinalen
Anastomose, ähnlich den von Yamada et al 2006 ( 65 ) publizierten Daten, bei denen
die sekundären Tumore nach Harnableitung mit isoliertem Darmanteil in 55% der
Fälle an der Anastomose auftraten und entgegen der Arbeit von Ali-el-Dein ( 2 ), wo
100% der Zweittumore an der Anastomose zu finden waren.
Mit dieser Lokalisation war auch sehr oft das Symptom der Harnstauung verknüpft.
Ein signifikanter Teil der Patienten mit einem sekundären Harnableitungstumor nach
Ureterosigmoideostomie zeigte auch eine Harnstauung. Die Harnstauung ist
allerdings auch die häufigste Komplikation ( 22% ) nach jeglicher Form der
durchgeführten Harnableitung ( 55 ), welche bereits im kurzen Verlauf nach 4-7
Jahren postoperativ beschrieben wird und somit nicht als richtungsweisender Befund
auf der Suche nach einem Zweittumor in Harnableitungen mit Darmanteil dienen
kann.
Eine Makrohämaturie zeigte sich nicht als statistisch signifikantes Symptom bei den
Patienten mit sekundärem Tumor in der Harnableitung, allerdings war diese Frage
bei Patienten mit Ureterosigmoideostomie aufgrund des defäkierten Stuhl-Urin-
Gemisches nicht eindeutig zu beurteilen. Betrachtet man die Patienten mit
sekundärem Harnableitungstumor ohne die Patienten mit Ureterosigmoideostomie,
so ist die Makrohämaturie mit einem Auftreten bei 30% der Patienten gehäuft,
jedoch weiterhin nicht statistisch signifikant erhöht, und niedrigerer Häufigkeit
aufgetreten als in der Literatur dargestellt ( 2 ).
Die Cystoplastiken mit sekundären Harnableitungstumoren weisen 2 der 4
sekundären Tumore an der Anastomose, 2 im Darmanteil auf. Diese Verteilung ist
ausschließlich in dieser Gruppe der Harnableitungen so zu finden und bildet nicht die
Daten der Literatur ( 8, 40, 62 ) ab. Erwarten würde man ein besonders häufiges
Auftreten von Zweittumoren an der urointestinalen Anastomose in dieser
Harnableitung, da die Anastomose in Cystoplastiken besonders lang ist. Eine
58
mögliche Erklärung ist die im Tierversuch bereits beschriebene inselartige
Verteilung von Urothel in der Darmschleimhaut nach Verwendung von Darmanteilen
zur Harnableitung ( 58 ), sodass man dies als zusätzliche Noxe betrachten kann.
Im Tierversuch wurden aufgrund des erhöhten Risikos der Tumorentstehung in der
Anastomosenregion die histologischen Veränderungen untersucht. Hier zeigte sich
die intestinal-urotheliale Anastomose als besonders gefährdet für die Entstehung von
Dysplasien, im Vergleich zu anderen Anastomosen ( 13 ).
Betrachtet man die Verteilung der Zweittumore auf die unterschiedlichen
Lokalisationen, so fällt auf, dass 94% der Zweittumoren in Ureterosigmoideostomien
an der ureterointestinalen Anastomose erfasst worden sind, in den Ileocystoplastiken
trotz längerer Anastomose allerdings nur 25% an dieser zu liegen kamen ( und 25%
an der urointestinalen Anastomose. Die Ursache dafür kann an der Art der
Anastomose ( urointesinal vs. ureterointestinal ) liegen und darauf hindeuten, dass
mit der Art der Anastomose ein unterschiedlicher Risikofaktor verknüpft ist.
Ebenso bemerkenswert ist, dass es sich bei den erfassten Cystoplastiken um
Dünndarmaugmentate handelt, obwohl die in anderen kontinenten Formen der
Harnableitung verwendeten Dünndarmanteile deutlich weniger entarteten ( 56 ) und
das natürliche Entartungsrisiko des Dünndarms, speziell der zur Harnableitung
verwendeten Anteile ( distales Ileum ), deutlich unter dem der Dickdarmanteile liegt
( 45 ).
Die erfassten sekundären Harnableitungstumore nach Ileumneoblase lagen alle an
der Ureterointestinalen Anastomose, womit diese Teilgruppe die Literaturergebnisse
bezüglich der Lokalisation der Zweittumore bestätigt ( 65 ).
Anhand der vorliegenden Erklärungsmodelle der Häufung der sekundären
Harnableitungstumoren vor allem im Bereich der Anastomose durch eine irreversible
DNA-Schädigung aufgrund einer durch den Kontakt mit Urin aufgebrachten
Hyperosmolarität von NaCl und Harnstoff ( 8 ), erklärt sich nicht die Verteilung der
von uns erfassten sekundären Harnableitungstumoren und auch nicht der Befall bei
Harnableitungen mit isolierten Darmanteilen ( fehlende Verdünnung im gesamten
59
Reservoir ). Warum sich die Veränderungen in den unterschiedlichen Gruppen der
Harnableitungen in unterschiedlicher Häufigkeit an der Anastomose und im
Darmanteil befinden, kann anhand der von uns erhobenen Daten genauso wenig
geklärt werden, wie die verantwortlichen Noxen, die einen sekundären
Harnableitungstumor verursachen können und auf die bereits in der Einleitung
eingegangen wurde.
Tumorentitäten
Die von uns erfassten Entitäten der sekundären Harnableitungstumore bilden
größtenteils die bereits in der Literatur beschriebenen ( 2, 7, 14, 19, 42, 43 )
möglichen Zweittumore ab. Die mit Abstand häufigste Entität in dieser Erhebung ist
das Adenocarcinom ( n = 21 Tumoren ) nach unterschiedlichen Harnableitungen
unter Verwendung von Ileum und/ oder Colon. Im Tiermodell mit Ratten wurden die
Zweittumore je nach verwendetem Darmanteil untersucht und die häufigsten
Entartungen bei verwendetem Dünndarmanteil waren das Adenocarcinom, das
Adenom, das Plattenepithelcarcinom und das Urothelcarcinom ( 2, 36, 42 ). In
Harnableitungen aus Dickdarmanteilen trat hierbei nur das Adenocarinom und das
Adenom auf ( 3, 7, 14 ). Einen signifikanten Unterschied mit unterschiedlicher
Häufigkeit, je nach verwendetem Dünn- oder Dickdarmanteil konnten wir anhand
unserer Daten nicht herausarbeiten, allerdings wurden in unserer Erhebung auch in
den reinen Colon-Harnableitungen andere Tumorentitäten neben den
Adenocarcinomen gefunden. So zeigte sich bei uns ein Urothelcarcinom in einer
Harnableitung mittels Ureterosigmoideostomie im Sinne einer im Rahmen des
Kontaktes mit Urin entstandenen Metaplasie und deren Entartung ( 41, 50 ). Es kann
sich hierbei in keinem Fall um ein Rezidiv handeln, da bei diesem Patienten als
Grunderkrankung eine Ekstrophie vorlag. In den aus Dünn- und Dickdarm erstellten
Harnableitungen wurde von uns, außer den im Tiermodell gezeigten Entitäten ein
60
atypisches Carcinoid erfasst, über welches bisher in der Literatur nicht berichtet
wurde. Diese Erhebung zeigte in den Dünndarmharnableitungen mit isoliertem
Darmanteil außer den im Tiermodell beschriebenen Tumoren, auch ein
Desmoidtumor als sekundärer Harnableitungstumor bei maligner Grunderkrankung
( Plattenepithelcarcinom ). Bei den zur Literatur differierenden Entitäten muss man
von Einzelbefunden ausgehen. Ebenso ist bemerkenswert, dass in allen
Harnableitungen mit besonders hohem sekundärem Tumorrisiko ( USS, ICPl )
Adenome und Adenocarcinome 85% der sekundären Harnableitungstumore
ausmachen, bei Harnableitungen mit niedrigerem Entartungspotential aber nur 66%.
Einen im Tiermodell gezeigten Unterschied der Aggressivität und Invasivität der
Zweittumore nach Adenocarcinom und Plattenepithelcarcinomen konnten wir
anhand dieser Evaluation nicht betätigen ( 52 ). Ebenso zeigte sich entgegen dem
Tiermodell die Ileocystoplastik nach unseren Daten nicht der Niedrigrisikogruppe
zugehörig. Beim direkten Vergleich der Ileocystoplastiken mit den
Colocystoplastiken lässt sich das höhere Risiko der Colonharnableitungen ( 52 )
nicht zeigen , was aber am ehesten der Inhomogenität der Gruppengröße
zuzuschreiben ist ( Ileocystoplastiken mit 4 Zweittumoren in 233 Ableitungen,
Colocystoplastiken mit keinem erfassten Zweittumor in 20 Ableitungen ).
Risikoerhöhung im Vergleich zur
Normalbevölkerung
Die vorliegenden aktuellen Publikationen zu diesem Thema geben ein einheitliches
Bild der Risikoerhöhung nach Ureterosigmoidostomie mit einem Altersgruppen
angepassten Faktor zwischen 8 und 7.000 wieder. Han et al 2001 ( 18 ) geht 20 Jahre
61
nach Harnableitung mit verschiedenen Dickdarmanteilen von einem Lifetimerisk an
einem Adenocarcinom des Darms zu erkranken von 6-29% aus.
Ein konkreter Vergleich des Risikos mit Krebsstatistiken der Allgemeinbevölkerung
wurde lediglich in der Arbeit von Kälble ( 30 ) durchgeführt, der zeigte, dass das
Tumorrisiko in einer Harnableitung mit Darmanteil, nämlich der
Ureterosigmoideostomie, in der Population der 25-30jährigen auf das 500-fache und
in der Population der 55-60jährigen auf das 8-fache erhöht ist. Anhand unserer
Evaluation können wir leider keine Berechnungen diesbezüglich anstellen, da es zu
der von uns erhobenen Gruppe der 17.758 Patienten, bei denen eine Harnableitung
seit 1970 durchgeführt wurde, keine Nachsorgedaten gibt. Es besteht allerdings kein
Hinweis in den von uns erhobenen Daten, dass die bereits in der Literatur
beschriebene deutlich erhöhte Entartungswahrscheinlichkeit der verwendeten
Dickdarmanteile zur Harnableitung über dem Risiko der Normalbevölkerung liegt,
wenn man die Ureterosigmoideostomie nicht mit einschließt. Die
Ureterosigmoideostomie ist auch in unserer Erhebung die Harnableitung, die am
häufigsten einen Zweittumor entwickelt und liegt weit über dem Risiko der anderen
Colon-Harnableitungen, sodass ein im Vergleich zur Normalbevölkerung
bestehendes erhöhtes Risiko vorliegen muss in Bestätigung der Literatur ( 3 ).
Darüber hinaus müssen wir aufgrund der erfassten Tumore in Harnableitungen mit
Dünndarmanteil ( besonders auffällig waren hier die Ileocystoplastiken),
wahrscheinlich auf dem Boden der damit einhergehenden morphologischen
Veränderungen der Dünndarmschleimhaut ( 4, 34, 56 ), wenigstens in den
Ileocystoplastiken, von einem im Vergleich zur Normalbevölkerung wenn auch nur
gering erhöhten Risiko, der Faktor wird allerdings von der Harnableitungsform
abhängig sein, ausgehen. Auch wenn die Rate der Zweittumore in reinen
Dünndarmharnableitungen sehr niedrig ist muss man, vor allem, weil die
verwendeten Dünndarmanteile an sich ein niedrigeres Risikopotential aufweisen
( 45 ) ein erhöhtes Risiko vermuten. Es gibt jedoch einen deutlichen Unterschied im
Risiko der Entwicklung eines Zweittumors im Vergleich zwischen Ileocystoplatiken
62
und Ileumneoblasen, zumal die 2 Sekundärtumoren in der Gruppe der
Ileumneoblasen ( mit 4190 Patienten ) an der ureterointestinalen Anastomose
gefunden wurden, an der zusätzliche Noxen wirken ( siehe Abschnitt „Lokalisation
der Zweittumore“ Seite 54 ) und daher nicht von einer veränderten
Entartungswahrscheinlichkeit des Dünndarms im Vergleich zur Normalbevölkerung
ausgegangen werden muss.
Angesichts des von uns ermittelten niedrigen Risikos in den Ileumneoblasen ( 2
Tumore in 4150 Ileumneoblasen) und Ileum-Conduits ( 2 Tumore in 8637 Ileum-
Conduits ) ist es wahrscheinlich, dass hier kein erhöhtes Risiko im Vergleich zur
Normalbevölkerung vorliegt, wenngleich unsere Daten dies, wie oben erwähnt, aus
methodischen Gründen nicht beweisen können.
Die Harnableitungen, die die Ileocoecalregion verwenden, weisen in dieser Erhebung
ein höheres Risiko auf als die reinen Dünndarmableitungen und ein niedrigeres als
die Dickdarmharnableitungen. Auch traten bei Patienten mit Ileocoecalen-Neoblasen
häufiger Zweittumore auf als bei Patienten mit Ileocoecalen Pouches. Angesichts der
zum Teil sehr kleinen Patientengruppen mit reinen Dickdarmharnableitungen
( orthotope Colonersatzblase n=70 im Gegensatz zu Ileumneoblasen n=4190 ) lassen
sich hiervon jedoch keine eindeutigen Schlussfolgerungen ableiten.
Sicher ist, daß Ureterosigmoideostomien und Ileocystoplastiken ein im Vergleich zur
Normalbevölkerung erhöhtes Carcinomrisiko haben, daß das Carcinomrisiko in
(ileo)coecalen Pouches am ehesten durch das generell erhöhte Risiko im Colon im
Vergleich zum Ileum bedingt sein dürfte und Harnableitungen unter Verwendung
von Dünndarm am ehesten kein erhöhtes Risiko haben.
Trotz allen aufgeführten Risiken und Komplikationen ist die Harnableitung mit
(Dünn-) Darmanteil immer noch als die für den Patienten komfortabelste und
effizienteste Methode zur Harnableitung anzusehen ( 23 ).
63
Nachsorge nach Harnableitung
Aufgrund des im Vergleich zur Normalbevölkerung je nach Altersgruppe bis auf
7000-fach erhöhten Risikos an einem Tumor in einer Harnableitung mit Darmanteil
zu erkranken ( 3, 10, 25, 43, 48, 49, 50 ) stellt sich nicht die Frage, ob man Patienten
mit Harnableitungen nachsorgen sollte ( 33 ) sondern, ob es einen Unterschied in der
Nachsorgeintensität der einzelnen Harnableitungen untereinander geben kann und
wie nachgesorgt werden sollte. Das eindeutig höchste Risiko einen sekundären
Harnableitungstumor zu entwickeln hat die Ureterosigmoideostomie ( 2, 10, 27, 43 ).
Selbst wenn diese nur für wenige Monate als Harnableitung etabliert war ( 1, 32, 56,
63 ) muss man davon ausgehen, dass das erhöhte Risiko persistiert, welches unsere
Daten ebenso mit einem signifikant erhöhten Risiko gegenüber allen anderen
Harnableitungen abbilden. Das Risiko einen Tumor nach Ureterosigmoideostomie zu
entwickeln liegt 20-fach über dem der Harnableitungen mit isolierten
Darmsegmenten. Berücksichtigt man die Latenzzeiten der gut- und bösartigen
Tumore nach Ureterogimoideosomien, resultiert hieraus die Empfehlung der
jährlichen endoskopischen Nachsorge spätestens ab dem 5. postoperativen Jahr.
Diese Untersuchung sollte im Sinne eines lebenslangen Follow-ups gesehen werden,
denn die von uns ermittelte mittlere Latenz lag bei 17 Jahren ( 6 bis 22 Jahre ), was
deutlich über der in der Literatur präsentierten mittleren Latenz von 8 Jahren ( 1 und
22 Jahren ) liegt ( 44 ).
Die Nachsorge sollte außerdem lebenslang und unabhängig vom Alter der Patienten
( bei der Primäroperation ) und der Indikation zu Harnableitung erfolgen ( 6, 47 ).
Anhand unserer Daten zeigte sich ebenfalls bestätigt, dass Augmentationen der
Harnblase ein deutlich erhöhtes Risiko haben, einen Zweittumor zu entwickeln ( 2,
43, 22, 51 ) als andere kontinente Harnableitungen mit isoliertem Darmanteil. Man
kann mit unseren Daten einen Faktor von 12 bis 53 herausarbeiten, vergleicht man
die Cystoplastiken einmal mit den kontinenten und mit den inkontinenten
64
Harnableitungen. Unsere Daten lassen keine Schlussfolgerung zu, ob das Risiko in
Cystoplastiken mit Colonanteil höher ist als in denen mit Ileumaugmentat ( 2, 22 ),
da in unserer Erhebung kein Tumor in der mit 22 Patienten sehr kleinen Gruppe nach
Colocystoplastik erfasst wurde. Patienten mit Cystoplastik empfehlen wir ebenfalls
die jährliche endoskopische Kontrolle ab dem 5 Jahr nach der primären Operation/
Augmentation, da die mittlere Latenz war bei 19,75 Jahren lag ( Median 21,5 Jahre ).
Die Gruppe mit dem geringsten Risiko einen Zweittumor in der Harnableitung zu
entwickeln ist, neben den Conduits, die Gruppe der Ileumneoblasen. Entgegen der
Literatur ( 2, 42, 43 ) zeigte sich kein signifikant höheres Risiko eines Zweittumors
im Vergleich der inkontinenten und kontinenten Harnableitungen mit isoliertem
Dünndarmanteil ( Ileum-Conduit und Ileumneoblase). Daher empfehlen wir keine
routinemäßigen endoskopischen Kontrollen nach einer Ileumneoblase oder einem
Ileum-Conduit. Aufgrund des numerisch höheren Risikos nach Anlage eines
Ileocoecalen Pouches, sowie nach Anlage einer Ileocoecalen oder gar Colonischen
Neoblase zur Harnableitung, kann auch für diese Patientengruppe eine
endoskopische Kontrolle ab dem 5. postoperativen Jahr diskutiert werden, unbedingt
notwendig ist sie jedoch bei Symptomen wie Harnstau, Infekten oder Blutung.
Zusätzlich sollte immer im Rahmen der Nachsorge mittels Cystoskopie nach
Harnableitung eine Biopsie der Harnableitung in Erwägung gezogen und eine
Zytologie durchgeführt werden ( 2, 22, 42, 48 ). Die endoskopischen Kontrollen
sollten nicht anhand des Patientenalters festgemacht werden, sondern anhand der
zurückliegenden Zeit nach der Operation zur Harnableitung, der Harnableitung selbst
und bei gegebener Indikation lebenslang fortgeführt werden ( 25, 57, 64 ). Der
komplexen Anatomie der Harnableitung geschuldet empfiehlt sich die flexible
Endoskopie in geübter Hand ( 12 ). Aufgrund der signifikant kürzeren Latenz der
sekundären Harnableitungstumoren bei maligner Indikation zur Harnableitung,
wobei das Intervall der empfohlenen endoskopischen Nachsorge ab dem 5.
postoperativen Jahr immer noch unter der von uns ermittelten mittleren Latenz liegt,
sollte die Indikation bei dieser Gruppe von Patienten großzügig gestellt werden.
65
Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurden die durchgeführten Harnableitungen in 44 großen
deutschen Kliniken seit 1970 erfasst, sowie die in den jeweiligen Harnableitungen
aufgetretenen Zweittumore. Anhand der erhobenen Zahlen kann man eine Aussage
dazu treffen, wie viele der Patienten einen sekundären Harnableitungstumor
entwickelt haben und die Prävalenz, d.h. das Risiko der Harnableitungsformen
untereinander, abschätzen. Ureterosigmoideostomien ( 2,58% ) und
Ileocystoplastiken ( 1,72% ) zeigen im Vergleich mit allen anderen erfassen
Harnableitungen ein signifikant erhöhtes Risiko für einen Zweittumor. Der
Unterschied im Tumorrisiko zwischen Uresterosigmoideostomien und
Ileocystoplastiken ist nicht signifikant ( p=0,46 ). Des Weiteren konnten wir mit
unseren Daten bestätigen, dass in den Ureterosigmoideostomien im Gegensatz zu den
anderen Harnableitungen mit Darmanteil die sekundären Harnableitungstumore
nahezu ausschließlich an der ureterointesinalen Anastomose entstehen. In den
anderen Formen der Harnableitungen ist die Verteilung der sekundären Tumoren in
der Harnableitung numerisch zwar häufiger an der Anastomose als im Darmanteil,
dies ist jedoch statistisch nicht signifikant.
Im angestellten Vergleich war das Tumorrisiko in den kontinenten Harnableitungen
mit Ileumanteilen, d.h. den Neoblasen mit 0,048%, nicht signifikant höher als in den
inkontinente Harnableitung mit Ileum ( 0,023% / p=0,09 ), was der bisherigen
Literatur widerspricht.
Es zeigte sich ein zum Teil signifikanter Unterschied im Vergleich der
unterschiedlichen Harnableitungen mit isolierten Darmanteil: Die reinen
Ileumharnableitungen weisen das niedrigste Risiko auf ( 0,031% ), vor den
Ileoecoecalen Harnableitungen ( 0,25% ) und vor den reinen Colonharnableitungen
( 0,4% ), wenn man aus diesem Vergleich die Ileocystoplastiken herausnimmt.
66
Letztere gehören wie die Ureterosimoideostomien zu den Harnableitungen mit dem
höchsten Potenzial zur Entstehung eines Zweittumors.
Signifikant unterschiedlich war der Vergleich der Entwicklung eines Zweittumors in
kontinenten Harnableitungen mit reinem Dickdarmanteil gegenüber den kontinenten
Harnableitungen mit reinem Dünndarmanteil ( p= 0,001 ), nicht jedoch im Vergleich
Colon-Conduit mit Ileum-Conduit ( p= 0,27 ).
Wie in der Literatur beschrieben, zeigt sich auch in dieser Evaluation ein
signifikanter Unterschied im Vergleich zwischen kontinenten und inkontinenten
Harnableitungen ( p= 0,009 ) in Bezug auf die Häufigkeit der Entstehung eines
Zweittumors.
Erstmalig wird ein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich des
Risikoprofils der Ileumneoblasen mit den Ileocoecalen-Neoblasen herausgearbeitet
( p= 0,0045 ), dieser zeigte sich jedoch nicht im Vergleich der Ileumneoblasen mit
den ileocoecalen Pouches ( p= 0,84 ). Hierbei bleibt zu bedenken, dass die geringere
Zahl der erfassten Ileocoecalen-Neoblasen ( n=239 ) und orthotopen
Colonersatzblasen ( n=70 ) im Vergleich zu den beiden anderen Harnableitungen
( Ileumneoblase ( n=4190 ) und ileocoecalem Pouch ( n=2181 ) ) eine mögliche
Fehlerquelle sein könnte.
Unsere Daten lassen keinen eindeutigen Rückschluss auf den Risikofaktor eines
Darmtumors in den verschiedenen Harnableitungen im Vergleich zur
Normalbevölkerung zu, da kein Follow-up der 17.758 von uns ermittelten Patienten
vorliegt. Die Zahl der erfassten Zweittumore nach Ureterosigmoideostomie ist
jedoch so hoch, dass unter Einbeziehung epidemiologischer Daten von einem
deutlich erhöhten Risiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung ausgegangen werden
kann. Gleiches gilt für die Ileocystoplastiken, die ähnlich wie die
Ureterosigmoideostomien als Hochrisikogruppe bezüglich der Zweittumorentstehung
bezeichnet werden müssen. Warum die Ileocystoplastiken als einzige der reinen
Dünndarmableitungen ein deutlich erhöhtes Risiko zeigen kann man anhand unserer
Daten nicht erklären.
67
Ob die hohe Tumorprävalenz in unserer Arbeit in Harnableitungen unter
Verwendung isolierter ileocoecaler bzw. Colonanteilen im Vergleich zu IIeum einem
spezifisch erhöhten Carcinomrisiko oder lediglich dem im Colon gegenüber
Dünndarm generell erhöhten Tumorrisiko entspricht, kann nicht beantwortet werden.
Die Zweittumorhäufigkeit in Ileumneoblasen und Ileum Conduits war mit 0,048%
und 0,023% so niedrig, dass von keinem erhöhten Risiko gegenüber der
Normalbevölkerung ausgegangen werden muss.
Aus unserer Daten lässt sich die Notwendigkeit und Engmaschigkeit der Nachsorge
der unterschiedlichen Harnableitungen ableiten. Wir empfehlen die jährliche
lebenslange Kontrolle mittels Endoskopie ab dem 5. postoperativen Jahr nach
Uresterosigmoideostomie ( Prokto-/Rektoskopie ) und Ileocystoplastik
( Cystoskopie ). Eine routinemäßige Kontrolle von Ileumneoblasen oder Ileum-
Conduits ist aufgrund des geringen Risikos nicht notwendig. Bei ileocoecalen Pouchs
oder ileocoecalen oder colonischen Neoblasen kann die jährliche Endoskopie ab dem
5. postoperativen Jahr in Erwägung gezogen werden, muss jedoch spätestens bei
auftretenden Symptomen wie Harnstau, Infektionen oder Makrohämaturie erfolgen.
68
Summary
In this investigation the urinary diversions in 44 high-volume departments of urology
in Germany since 1970 and all further diagnosed secondary tumors in these different
types of urinary diversion have been analysed.
The relation of the registered secondary tumors and the number of different urinary
diversions allows the comparison of the tumor prevalence, in different forms of
urinary diversions. The tumor risk in ureterosigmoidostomies ( 2,58% ) and
ileocystoplasties ( 1,17% ) is significantly higher than in all other forms of urinary
diversion. The difference between ureterosigmoidostomies and ileocystoplasties is
not significant ( p=0,46 ).
Furthermore our data confirm, that after ureterosigmoidostomies most tumors
develop at the ureterointestinal anastomosis. In other forms of urinary diversion the
secondary tumor develops more often at the anastomosis than in the intestinal part of
the diversion, the difference being statistically not significant.
The tumor risk in continent diversion via ileum, e.g. ilealneobladders ( 0,048% ) was
not significantly higher than in incontinent ileal urinary diversion, e.g. ilealconduits
( 0,023% / p=0,09 ). This observation is not in accordance to literature published so
far. The tumor risk in different urinary diversions via isolated intestinal segments
were significantly different. Ileal diversions showed the lowest risk ( 0,031% )
followed by ileocoekal ( 0,25% ) and colonic diversions ( 0,4% ) – apart from
ileocysstoplasies. Ileocystoplasties and ureterosigmoidostomies have the highest
tumorrisk for secondary tumors. The tumor risk comparing continent colonic versus
continent ileal diversions was significant ( p=0,001 ) – the comparison between ileal
conduits and colonic conduits whereas showed no significance ( p=0,27 ).
In accordance with the literature the difference between continent and incontinent
urinary diversion was significant ( p=0,0009 ). The difference between ileal
69
neobladders and ileocoecal neobladders was significant ( p=0,0045 ), the difference
between ileal neobladders and ileocoecal pouches however was not significant
( p=0,84 ). It is difficult to draw a conclusion conderning this fact due to the small
number of registered ileocoecal neobladders ( n=239 ) and ortotopic coecal
neobladders ( n=70 ) in comparison to ileal neobladders ( n=4190 ) and ileocoecal
pouches ( n=2181 ).
Because of missing follow-up of the 17.758 patients an exact comparison of the
tumor risk in urinary diversions and the colon tumor risk of the general population is
not possible. On the other hand high tumor rates following ureterosigmoidostomies
and ilealcystoplasties suggest an increased tumor risk compared to the general
population. The high tumor risk following ileocystoplasties in contrast to the other
ileal urinary diversions can not be explained by our data. Whether the higher tumor
rates following ileocoecal or colonic diversions in comparison to ileal diversions is
the result of a specifically increased tumor risk or just the result of the generally
increased tumor incidence between colon and ileum can not be answered yet. The
prevalence of secondary tumor in ileal neobladders and ileal conduits was so low
suggesting no increased risk to the general population.
Our data lead to specific recommendations for follow-up investigations in urinary
diversion. Regular lifelong annual endoscopic controls from the fifth postoperative
year on are recommended for ureoterosigmoidostomies and ilealcystoplasties.
Routine endoscopie following ileal neobladders or ileal conduits is not necessary.
Following ileal colonic pouches, ileal colonic neobladders or ortotopic colonic
neobladders endoscopic control is mandatory in case of symptoms as haematuria,
hydronephrosis or infection. In alternative regular endoscopic controls from the fifth
postoperative year on can be taken into account.
70
Anlagen
Anlage 1
Formblatt zur Erfassung der Harnableitungen
Anzahl der duchgeführten Harnableitungen
Ileum- Ileocoecal- Ileocoecale Ileum- Ureterocutaneo- Ureterosigmoideo- orthotope Colon- Ileocysto- Colocysto- Colon-
Jahr Neoblasen Pouch Neoblasen Conduit stomie stomie Ersatzblase plastik plastik Conduit Gesamt
1970
1971
1972
1973
1974
1975
1976
1977
1978
1979
1980
1981
1928
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
Seite 1 von 2
71
Seite 2 von 2Ileum- Ileocoecal- Ileocoecale Ileum- Ureterocutaneo- Ureterosigmoideo- orthotope Colon- Ileocysto- Colocysto- Colon-
Jahr Neoblasen Pouch Neoblasen Conduit stomie stomie Ersatzblase plastik plastik Conduit Gesamt
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Sind in dieser Zeit Harnableitungscarcinome aufgetreten? JA NEIN
( Details Siehe 2. Auswertungsbogen)
72
Anlage 2
Fragebogen zur Erfassung des Zweitcarcinoms
Aufgetretene Tumore in Harnableitungen
bitte für jeden Patient mit Harnableitungstumor einen eigenen Bogen ausfüllen
Patientendaten:
Geschlecht :männlich
weiblich
Alter bei Anlage der Harnableitung: Jahre
Grunderkrankung (Ursache der Harnableitung)
maligne:
Blasen-Carcinom
Rektum-Carcinom
gynäkologisches Carcinom
benigne:
(Freitext)
Harnableitung:
OP-Datum der Harnableitung
Art der Harnableitung:
Ileum-Neoblase
Ileocoecale Neoblase
orthotope Colonersatzblase
Ureterosigmoideostomie
Ileocoecal-Pouch
Mainz-Pouch II
Ileocystoplastik
Colocystoplastik
Ileum-Conduit
Colon-Conduit
Ureterocutaneostomie
Sonstige
(Freitext)
Ort der primären Harnableitungs-OP
eigene Klinik
andere Klinik
(Name der Klinik)
1 von 2
73
Histologie des Grundleidens
Urothelcarcinom
Adenocarcinom
Plattenepithelcarcinom
sonstige
(Freitext)
Histologie des TU in der Harnableitung
Urothelcarcinom
Adenocarcinom
Plattenepithelcarcinom
Adenom
Juveniler Polyp
sonstige
(Freitext)
Harnableitungstumor:
Datum der Diagnosestellung des
Harnableitungstumors
Symptome bei Auftreten
Makrohämaturie
Harnstauung
keine
sonstige
(Freitext)
Tumorlokalisation
Urointestinale Anastomose
Ureterointestinale A.
Vesicointestinale A. bei
Cystoplastik
Stoma/Haut Anastomose
bei Cystoplastik
im intestinalen Anteil
im Blasenanteil
Sonstige
(Freitext)
2 von 2
74
Anlage 3
Liste der teilnehmenden Klinken
Name des Klinikleiters Stadt Kontakt Krankenhaus
Prof. Dr. R. Harzmann Augsburg Klinikum Augsburg
PD Dr. K. Weingärtner Bamberg H. Mestan Urologische Klinik Bamberg
Dr. A. Knipper Bonn Malteserkrankenhaus Bonn
Prof. Dr. C. Müller Bonn Dr. P. Bastian Medizinische Einrichtungen der Universität Bonn
PD Dr. W. Strohmaier Coburg M.Schäfer Klinikum Coburg
PD Dr. M. Truß Dortmund Klinikum Dortmund
Prof. Dr. P. Albers Düsseldorf Univeritätsklinikum Düsseldorf
Prof. Dr. B. Ulshöfer Erfurt Helios Kliniken Erfurt
Prof. Dr. J. Steffens Eschweiler St. Antonius Hospital
Prof. Dr. H. Rübben Essen Dr. vom Dorp Urologische Onkologie
Prof. Dr. med. E. Becht Frankfurt Nordwestkrankenhaus
Prof. Dr. T. Kälble Fulda Klinikum Fulda
PD Dr. S. Miller Gelsenkirchen Knappschaftskrankenhaus Bergmannsheil
Prof. Dr. M. Fisch Hamburg Asklepios Klinik Harburg
PD Dr. med. S. Conrad Hannover Ev. Diakoniewerk Friederikenstift
Prof. Dr. W.F. Thon Hannover Klinikum Region Hannover-Siloah
Dr. U. Wenderoth Heidenheim Kreiskrankenhaus Heidenheim
Prof. Dr. J.Noldus Herne Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. B. Kopper Kaiserslautern West-Pfalz-Kliniken
Prof. Dr. D.Frohneberg Karlsruhe Urologische Klinik
Prof. Dr. K.-P. Jünemann Kiel Dr.S.Hautmann Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
Prof. Dr. D. Leusmann Köln St. Hildesgardis Krankenhaus
PD. Dr. M. Waldner Köln St. Elisabeth-Krankenhaus
Prof. Dr. P. Walz Lüdenscheid Klinikum Lüdenscheid
Prof. Dr. J. W. Thüroff Mainz Dr. Stein Universitätsklinikum Mainz
Prof. Dr. P. Alken Mannheim Dr. Bolenz Fakultät für Klinische Medizin Mannheim
Prof. Dr. med. H.-J. Piechota Minden Klinikum Minden
Prof. Dr. J. Gschwend München Dr.K.Herkommer Klinikum rechts der Isar
Prof. Dr. A. Schilling München Dr .A. Friesen Universitätsklinikum München
Prof. Dr. C. G. Stief München Dr. A. Karl Klinik für Urologie
Prof. Dr. L. Hertle Münster Dr. C. Wülfing Klinik für Urologie
Prof. Dr. T. Otto Neuss Städtisches Klinikum Neuss
Prof. Dr. J.Fichtner Oberhausen Dr. B. Flath Johanniter Klinikum
Prof. Dr. W. Rösch Regensburg Klinik St. Hedwig
Dr. H.Schwaibold Reutlingen Kreiskliniken Reutlingen
Dr. P. Bub Schwerin Helios Kliniken Schwerin
Prof. Dr. U. Humke Stuttgart Katharinenhospital Klinikum Stuttgart
Prof. Dr. A. Stenzl Tübingen Dr. Wagner Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Prof. Dr. R.Hautmann Ulm Dr. B.Volkmer Klinikbereich Michelsberg
Prof. Dr. A. Lampel Villingen-Schwenningen Kliniken Schwenningen
Dr. W. Merkle Wiesbaden Deutsche Klinik für Diagnostik
PD Dr. K. Kleinschmidt Wiesbaden Horst-Schmidt-Kliniken
Prof. Dr. S. Roth Wuppertal Dr .F. von Rundstedt Klinikum Wuppertal Standort Barmen
Prof. Dr. H. Riedmiller Würzburg Dr. Vergho Universitätsklinik Zentrum Operative Medizin
75
Literaturverzeichnis
1. Akkad T, Gozzi C, Deibl M, Müller T, Pelzer AE, Pinggera GM, Bartsch G,
Steiner H.
Tumor recurrence in the remnant urothelium of females undergoing radical
cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: long-term results from a
single center.
J Urol. 2006; 175:1268-71; discussion 1271.
2. Ali-El-Dein B, El-Tabey N, Abdel-Latif M, Abdel-Rahim M, El-Bahnasawy MS.
Late uro-ileal cancer after incorporation of ileum into the urinary tract.
J Urol. 2002; 167:84-8.
3. Austen M, Kälble T.
Secondary malignancies in different forms of urinary diversion using isolated gut.
J Urol. 2004; 172:831-8.
4. Berberian JP, Goeman L, Allory Y, Abbou CC, Salomon L.
Adenocarcinoma of ileal neobladder 20 years after cystectomy.
Urology. 2006; 68:1343.e9-10.
76
5. Cao Y, Prescott SM.
Many actions of cyclooxygenase-2 in cellular dynamics and in cancer.
J Cell Physiol. 2002; 190:279-86.
6. DeFoor WR, Heshmat S, Minevich E, Reddy P, Koyle M, Sheldon C.
Long-term outcomes of the neobladder in pediatric continent urinary reconstruction.
J Urol. 2009; 181:2689-93; discussion 2693-4.
7. Deutz FJ, Rübben H, Küpper W, Hofstädter F.
Morphological changes of urothelial and intestinal mucosa after
ureterosigmoidostomy during experimental urogenic carcinogenesis.
Urol Res. 1989; 17:223-7.
8. Dixon BP, Chu A, Henry J, Kim R, Bissler JJ.
Increased cancer risk of augmentation cystoplasty: possible role for hyperosmolal
microenvironment on DNA damage recognition.
Mutat Res. 2009; 670:88-95.
9. Feeney D, Quesada ET, Sirbasku DM, Kadmon D.
Transitional cell carcinoma in a tuberculous kidney: case report and review of the literature.
J Urol. 1994; 151:989-91.
77
10. Fichtner J.
Follow-up after urinary diversion.
UrolInt. 1999; 63:40-5. Review.
11. Filipe MI, Branfoot AC.
Mucin histochemistry of the colon.
Curr Top Pathol. 1976;63:143-78.
12. Filmer RB, Spencer JR.
Malignancies in bladder augmentations and intestinal conduits.
J Urol. 1990; 143:671-8.
13. Gennaro AR, Villanueva R, Sukonthaman Y, Vathanophas V, Rosemond GP.
Chemical carcinogenesis in transposed intestinal segmets.
Cancer Res. 1973; 33:536-41.
14. Gobet R, Weber D, Renzulli P, Kellenberger C.
Long-term follow up (37-69 years) of patients with bladder exstrophy treated with
ureterosigmoidostomy: uro-nephrological outcome.
J Pediatr Urol. 2009; 5:190-6.
78
15. Serhat Gurocak, Jody Nuininga, Iyimser Ure, Robert P. E. De Gier, Mustafa
Ozgur Tan, and Wouter Feitz
Bladder augmentation: Review of the literature and recent advances
Indian J Urol. 2007; 23: 452–457.
16. Haddad FS.
Re: Transitional cell carcinoma in a tuberculous kidney: case report and review of
the literature.
J Urol. 1994; 152:2105.
17. Hammer E.
Cancer du colon sigmoide dix ans après implantation des ureteres d`une vessie
extropgiee
Journal d´Urologie Medicale et Chirurgicale 1929; 28:260-3.
18. Han S, Starling JR, Jarrard DF.
Indiana pouch urinary diversion for adenocarcinoma developing after
ureterosigmoidostomy.
J Urol. 2001; 166:1391-2.
19. Hara I, Hara S, Miyake H, Kawabata G, Okada H, Kamidono S.
Carcinoma in situ spread to mucosa of sigmoid colon neobladder.
Urology. 2003; 62:145.
79
20. Harzmann R, Schubert GE, Gericke D, Altenähr E, Bichler KH.
Morphology of the urinary bladder following long-term experimental irritation of the
urothelium.
Urol Int. 1983; 38:166-72.
21. Harzmann, R.
Blader extrophie and induction of carcinoma
Akt. Urologie 15 (1984); 116: 732- 735.
22. Harzmann R, Weckermann D.
Problem of secondary malignancy after urinary diversion and enterocystoplasty.
Scand J Urol Nephrol Suppl. 1992;142:56.
23. Hautmann RE, Simon J.
Ileal neobladder and local recurrence of bladder cancer: patterns of failure and
impact on function in men.
J Urol. 1999; 162:1963-6.
24. Hautmann RE, de Petriconi RC, Volkmer BG.
Lessons learned from 1,000 neobladders: the 90-day complication rate.
J Urol. 2010; 184:990-4;
80
25. Huang A, McPherson GA.
Colonic carcinoma after ureterosigmoidostomy.
Postgrad Med J. 2000; 76:579-81.
26. Husmann DA, Rathbun SR.
Long-term follow up of enteric bladder augmentations: the risk for malignancy.
J Pediatr Urol. 2008; 4:381-5; discussion 386.
27. Juaneda Castell B, Angerri Feu O, Caffaratti SJ, Garat Barredo JM, Villavicencio
Mavrich H.
Adenocarcinoma in a ileal conduit after cystectomy for bladder exstrophy
Actas Urol Esp. 2008; 32:937-9; discussion 940.
28. Kälble T, Tricker AR, Friedl P, Waldherr R, Hoang J, Staehler G, Möhring K.
Ureterosigmoidostomy: long-term results, risk of carcinoma and etiological factors
for carcinogenesis.
J Urol. 1990; 144:1110-4.
29. Kälble T1, Tricker AR, Berger M, Amelung F, Waldherr R, Hothorn L, Möhring
K, Staehler G.
Tumor induction in a rat model for ureterosigmoidostomy without evidence of
nitrosamine formation.
J Urol. 1991; 146:862-6.
81
30. Kälble T.
Karzinogenese nach Ureterosigmoideostomie im Vergleich zu anderen
Ureterointestinalen Harnableitungen.
1991.
31. Koo HP, Avolio L, Duckett JW Jr.
Long-term results of ureterosigmoidostomy in children with bladder exstrophy.
J Urol. 1996; 156:2037-40.
32. Large MC, Katz MH, Shikanov S, Eggener SE, Steinberg GD.
Orthotopic neobladder versus Indiana pouch in women: a comparison of health
related quality of life outcomes.
J Urol. 2010; 183:201-6.
33. Lavelle J, Shenot P, Smith C, Chancellor MB.
Re: secondary malignancies in different forms of urinary diversion using isolated
gut.
J Urol. 2005; 173:1831; author reply 1831-2.
34. Leonardo C, De Nunzio C, Rondoni M, Leonardo F.
Gross hematuria 10 years after radical cystectomy: adenomatous polyp.
Minerva Urol Nefrol. 2004; 56:325-6.
82
35. Lisle D, Cataldo P, Bibawi SE, Wood M.
Colonic adenocarcinoma occurring in an Indiana pouch: report of a case and review
of the literature.
Dis Colon Rectum. 2000; 43:864-7.
36. Mehta RS, Ennis P, Whitten J.
Ureterosigmoidostomy Associated Signet Ring Colon Cancer Presenting as Hip Pain.
J Gastrointest Cancer. 2012 ;43(1):122-7.
37. Miersch WD, Vogel J.
Induction of carcinoma at ureterosigmoid anastomosis-with and without faecal
stream.
Br J Urol. 1992; 69:499-506.
38. Moudouni SM, Ennia I, Turlin B, Patard JJ, Guille F, Lobel B.
Carcinomatous degeneration on augmentation ileocystoplasty for tuberculous bladder
Ann Urol (Paris). 2003; 37:33-5.
39. Nagele U, Anastasiadis AG, Stenzl A, Kuczyk M.
Radical cystectomy with orthotopic neobladder for invasive bladder cancer: a critical
analysis of long-term oncological, functional, and quality of life results.
World J Urol. 2012; 30(6):725-32.
83
40. Nitkunan T, Leaver R, Patel HR, Woodhouse CR.
Modified ureterosigmoidostomy (Mainz II): a long-term follow-up.
BJU Int. 2004; 93:1043-7.
41. Nurse DE, Mundy AR.
Assessment of the malignant potential of cystoplasty.
Br J Urol. 1989; 64:489-92.
42. North AC, Lakshmanan Y.
Malignancy associated with the use of intestinal segments in the urinary tract.
Urol Oncol. 2007; 25:165-7. Review.
43. Pickard R.
Tumour formation within intestinal segments transposed to the urinary tract.
World J Urol. 2004; 22:227-34. .
44. Redondo Martínez E1, Rey López A.
Nephrogenic adenoma in intestinal mucosa. A case in urethro-sigmoid anastomosis.
Arch Esp Urol. 1998; 51:284-6.
45. Sendt W, Wurst C, Settmacher U, Altendorf-Hofmann A.
Adenocarcinoma of small bowel. An underdiagnosed disease].
Chirurg. 2012; 83:374-80.
84
46. Shands C 3rd1, McDougal WS, Wright EP.
Prevention of cancer at the urothelial enteric anastomotic site.
J Urol. 1989; 141:178-81.
47. Shaw J, Lewis MA.
Bladder augmentation surgery--what about the malignant risk?
Eur J Pediatr Surg. 1999; 9 Suppl 1:39-40.
48. Shokeir AA, Shamaa M, el-Mekresh MM, el-Baz M, Ghoneim MA.
Late malignancy in bowel segments exposed to urine without fecal stream.
Urology. 1995; 46:657-61.
49. Smeulders N, Woodhouse CR.
Neoplasia in adult exstrophy patients.
BJU Int. 2001; 88:647-8.
50. Smeulders N, Sudhakaran N, Wilcox DT, Ransley PG.
Adenocarcinoma at the ureterosigmoidostomy site in a 16-year-old demonstrates the
importance of screening in children.
J Pediatr Urol. 2008; 4:234-5.
85
51. Soergel TM, Cain MP, Misseri R, Gardner TA, Koch MO, Rink RC.
Transitional cell carcinoma of the bladder following augmentation cystoplasty for the
neuropathic bladder.
J Urol. 2004; 172:1649-51; discussion 1651-2.
52. Spencer JR, Steckel J, May M, Marion D, Hernandez K, Vaughan ED Jr.
Histological and bacteriological findings in long-term ileocystoplasty and
colocystoplasty in the rat.
J Urol. 1993; 150:1321-5.
53. Starling JR, Uehling DT, Gilchrist KW.
Value of colonoscopy after ureterosigmoidostomy.
Surgery. 1984; 96:784-90.
54. Stone EA.
Urogenital tumors.
Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1985; 15:597-608.
55. Tollefson MK, Elliott DS, Zincke H, Frank I.
Long-term outcome of ureterosigmoidostomy: an analysis of patients with >10 years
of follow-up.
BJU Int. 2010; 105:860-3.
86
56. Treiger BF, Marshall FF.
Carcinogenesis and the use of intestinal segments in the urinary tract.
Urol Clin North Am. 1991; 18:737-42.
57. Triantafyllidis A, RombisV, Papatsoris AG, Papathanasiou A, Kalaitzis C,
Touloupidis S.
Sigmoidorectal (Mainz II) pouch for continent urinary diversion in bladder cancer.
Int J Urol. 2005; 12:599-602.
58. Tuffaha H, Shaw GL, Briggs T.
Augmented cecal mucosa appears pink under hexylaminolevulinate “blue light”
fluorescence cystoscopy.
J Endourol. 2010; 24:943-4.
59. Turedi S, Incealtin O, Hos G.
Complications associated with ureterosigmoidostomy--colon carcinoma and
ascendens infection resulting in nephrectomy: a case report.
Acta Chir Belg. 2009; 109:531-3.
60. Wielding S, Fineron P, Driscoll PJ, Anderson DN.
Late malignant change in an ileal conduit.
Int J Urol. 2008; 15:99-101.
87
61. Wilhelm TJ, Knoll T, Weisser G, Grobholz R, Köhrmann KU, Post S.
Urothelial carcinoma of the ureter, giant rectal stone and sigmoid carcinoma 55 years
after ureterosigmoidostomy.
Scand J Urol Nephrol. 2006; 40:172-3.
62. Williamson RC, Davies PW, Bristol JB, Wells M.
Intestinal adaptation and experimental carcinogenesis after partial colectomy.
Increased tumour yields are confined to the anastomosis.
Gut. 1982; 23:316-25.
63. Woodhouse CRJ.
Guidelines for monitoring of patients with ureterosigmoidostomy.
Gut 2002; 51:v15-6.
64. Woodhouse CRJ.
Adolescent urology: A challenge for adult urologists.
Indian J Urol. 2007; 23: 340–346.
65. Yamada Y, Fujimura T, Takahashi S, Takeuchi T, Takazawa Y, Kitamura T.
Tubulovillous adenoma developing after urinary reconstruction using ileal segments.
Int J Urol. 2006; 13:1134-5.
88
Danksagung
Herrn Professor Dr. T. Kälble möchte ich für die Bereitstellung des Themas und
seine Motivation, die regen Diskussionen über die Ergebnisse, seine Begeisterung,
Unterstützung jeder Art und seine Geduld danken.
Ebenfalls danke ich Frau Dr. Imme Haubitz, die mir bei kniffeligen Statistikfragen
zur Seite gestanden hat.
Mein Dank gilt auch allen Mitarbeitern der teilnehmenden Kliniken für ihr Interesse
an dem Thema und Hilfestellung, vom Heraussuchen der OP-Bücher, über
Terminvereinbarungen und selbst erhobene Daten ( bzw. ausgefüllte Fragebögen )
bis hin zur konstruktiven und interessierten Diskussion.
Ich danke auch meiner Familie für Ihre Unterstützung, allen voran meiner Mutter,
die stets die richtigen Worte fand und mir immer geholfen hat meine Ziele zu
erreichen.
89
90
Verzeichnis der akademischen Lehrer Meine akademischen Lehrer waren folgende Damen und Herren in Marburg:
Arnold Klenk
Barth Krieg
Basler Kroll
Baum Lammel
Becker Lang
Beyer Moll
Cetin Mutters
Christiansen Oertel
Czubayko Renz
Daut Remschmidt
Eilers Suske
Gerdes Schäfer
Gotzen Schmidt
Griss Schneyer
Gudermann Stiletto
Happle Werner
Hellinger Westermann
Hesse Wulf
Hofmann
Jungclas
Kern
