Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 3Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 3Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 3Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 3

Asymmetrische Naturstoff und ArzneistoffsyntheseAsymmetrische Naturstoff und Arzneistoffsynthesey yy y((für Diplomanden und Dissertanten im Fach Pharmazeutischen Chemie/Synthese)für Diplomanden und Dissertanten im Fach Pharmazeutischen Chemie/Synthese)

KapiteleinteilungKapiteleinteilung::11 TerpenoideTerpenoide1. 1. TerpenoideTerpenoide2. Alkaloide2. Alkaloide3. Zucker3. Zucker4. 4. NukleosideNukleoside5. 5. OligonukleotideOligonukleotide6 GABA6 GABA A lA l6. GABA6. GABA--AnalogaAnaloga

E. Urban 11

E. Urban 22

E. Urban 33

OO

OHN

O

OHH

N

O

OHH

NHOHH2N

homo-β-ProlinNipecotinsäure GuvacinGABA

N OH N OHS

SH3C

OHCl OHClCH3

SKF 89976A TiagabinGABITRIL® (5 mg, 10 mg, 15 mg)

E. Urban 44

N OH N OHS

SH3C

N

O

OH

HCl

N

O

OH

HCl

S

CH3

SKF 89976A Tiagabin IC50 = 0.07 μMIC50 = 0.33 μM

N

MeOO

1c

Ph

PhIC50 = 7 6 μM1c IC50 7.6 μM

E. Urban 55

N NPh N Ph

MeOO

MeOO

NPh O

MeO1b 2b 3b1b 2b 3b

N

O

Ph

ON

ON

Ph PhOMeO

OMeO

OMeO

Ph Ph

5b4b 6b

E. Urban 66

OO NaBH4 / DMF 2 Br Br1. LDA

Br

O

O

11O

O

10O

73%

NaBH4 / DMF 2. Br

47%O

O

12

O

Br

O

N Phtoluene / reflux

PhCH2NH2H

O

H2 / Pd / C12 15

O

O

O

O

13

97%99%

14

12 15

LiAlH4

THF / reflux1. CrO3

2. H+ / MeOH

OPh

N N

HO HO

Ph N

MeO

Ph

O

90%

1b16

70%

15

E. Urban 77

1. LDABr

O

O

O

O

73%

NaBH4 / DMF 2. Br

68%O

OBr

2120O

22

Br

O

O

O

Otoluene / refluxPhCH2NH2

97%95%

H2 / Pd / C NH

Ph

22 25

O O

23 24

1 C O

Ph

LiAlH4

93%

THF / reflux

N

1. CrO3

74%

2. H+ / MeOH

NN

HO2b

MeOO

26

Ph

25

PhPhHO

O

E. Urban 88

HBrBr Br o

Aceton / r f

PhCH2NH2

/ K2CO3Toluol / r f

Molekularsieb 4 APh3CLi

O O

OMe

O O

H

OMe

O

N

OPh

Aceton / r.f.

100%

31 32

66%

Toluol / r.f.

30

Ph3CLi33

DMSO / 45 °C

31

THF / r.f.LiAlH4

30

TosMIC / tBuOK

O

NPh

O-

N

OPh

33 34

92%

Li+

87%35a:35b = 1:1

H+ / H2OH+ / MeOH

C

N

Ph

+

C

N

Ph

MPLC

N

Ph

+N

PhOMe OMe

NPh

35b35a

NPh Ph

4b (34%)3b (44%)

PhO O

E. Urban 99

1. CrO3

2. HCl 6N NH3

HO26

81%N

Ph

27 HCl

N

Ph

HO

O

H+ Cl -

27

N

Ph

HO

O

99%

.26

96%H+ / MeOH

27 HCl 27

N

MeOO

2b

Ph

E. Urban 1010

HH H

O

PhCH2NH2

THF / refluxLiAlH4

DMF / 20 °Cacrolein / Et3N

toluene / reflux

O O

NPh

O O

OEt

O OPh

N61%

41 42

83%43a:43b = 3:1HH

THF / reflux

99%

DMF / 20 C

40

DMSO / 45 °C

41 4240

(COCl)2 / DMSOTosMIC / tBuOK

OHN

Ph OHN

Ph O

N

Ph

DMSO / 45 C+ 45a:45b = 39:61

65%

(COCl)2 / DMSO

75%

4443a 43b

+

CN N

+ +2. H+ / MeOH1. H+ / H2O

87%NN

C PhN

PhO

OMe

45b45a 5b 6b

PhO

OMeC PhN

E. Urban 1111

H

O

N

PhN

PhO O

OH OH

N

PhOO O

N

H

PhO O Ph Ph

42a 42b

O O Ph

42c

OO O OPh

42

O O

OHN N

83%

THF / refluxLiAlH4

+42

OH Ph OH Ph

43a 43a:43b = 3:143b

E. Urban 1212

TosMIC / tBuOK

O

N

Ph

DMSO / 45 °CTosMIC / tBuOK

N

PhC

N

PhC

+*

O

44

PhC

N

PhC

N45a 45b

TosCH2N=C+ tBuOK

- tBuOHTosCHN=C

R2

R1

OK

NC

OR2

R1

K

C

OR2

R1K

K

NTos NTosK

H H

R2O

K

NCH

O

Tos

R1

K

R2

R1 Tos

N H- ArSO3K

K

R2

R

C N

H

O + MeOH

- HCOOMe

R2

R

C N*

E. Urban 1313

R1 H R1

H+/ H2O

46a

N

HO

O Ph

H / H2O

45a

NC Ph

N

Ansatz Reaktionsbedingungen Nitril 45a : AS 46a AS 46a : AS 46b

IL-10 16h / HCl conc. 0: 100 93 : 7IL-18 6h / HCl conc. 15: 85 94 : 6IL-13 84h / 6N HCl 0:100 72 : 28

NH+/ H2O

N

46b

N

HO

O Ph

45b

NC Ph

N

Ansatz Reaktionsbedingungen Nitril 45b : AS 46b AS 46b : AS 46a

IL-16 2h / HCl conc. 61 : 39 96 : 4IL-17 6h / HCl conc. 20 : 80 94 : 6IL-8 16h / HCl conc. 0 : 100 87 : 13IL-9 16h / 6N HCl 42 : 58 97 : 3IL-11 32h / 6N HCl 35 : 65 96 : 4

E. Urban 1414

IL-12 84h / 6N HCl 0 : 100 65 : 35

H

N Ph N Ph1

αβγ

XX1

3

4X

N Ph N Ph

γ

αβ

HX

N Ph N Phα

4

E. Urban 1515

E. Urban 1616

E. Urban 1717

E. Urban 1818

E. Urban 1919

Aminosäure pK1 pK2 pHi

HOO

NPh

1s

3.46 11.20 7.33

O

N

Ph

3.51 10.49 6.96

HO 2s

N Ph 3.96 8.77 6.26O

HO 4s

N 3.41 9.13 6.27O

HO

N

Ph

5s

3.41 9.13 6.27

O

HO

N

Ph6s

3.69 9.29 6.49

Tabelle: Vergleich der Dissoziationskonstanten (pK1- und pK2-Werte) unddes isoelektrischen Punktes (pHi) einiger spirocyclischer Aminosäuren(ermittelt durch potentiometrische Titration)

E. Urban 2020

(ermittelt durch potentiometrische Titration)

Debenzylierung (1)

NH4+HCOO- / Pd / C

MeOH / r.f.

80%

NN PhH

MeOO

1aMeOO

1b99%

H2 / 4 bar

Pd / C H

99%

NH4+HCOO- / Pd / C

MeOH / r.f.

89%N

PhO

N

HOPh

MeO

O H

MeO

O

2a2b

E. Urban 2121

Debenzylierung (2)

NH4+HCOO- / Pd / C

MeOH / r.f.N Ph N

MeO

O

N Ph

MeO

O

NH29%

NH4+HCOO- / Pd / C

3a3bMeO MeO

NH4 HCOO / Pd / C

MeOH / r.f.N Ph N

H35%

4a4bMeO

O

MeO

O

E. Urban 2222

Debenzylierung (3)

N

H2/Pd/C/4 bar

5a

N

MeO

O H

5b

N

MeO

O Ph99%

5a5b

NH

N

H2 /Pd/C/4 bar

95%

6aMeO

O H

6bMeO

O Ph

E. Urban 2323

Einführung der Seitenkette durch reduktive Aminierung (1)

N N2. Na(CN)BH3

PhH+

1. HCl / MeOH

1c1aMeO

O

MeO

OPh

PhHN

50 %O Ph

1c1a

1 HCl / MeOH

N

HO

N

OPh

63 %

2. Na(CN)BH3PhH

O+

1. HCl / MeOH

Ph

2c2aMeO

OMeO Ph

E. Urban 2424

Einführung der Seitenkette durch reduktive Aminierung (2)

2. Na(CN)BH3N N Ph

PhH+

1. HCl / MeOH

38 %

3c3aMeO

O

MeO

OH Ph

O PhPh

1. HCl / MeOH

39 %O O

2. Na(CN)BH3NH

N PhPhH

O+

Ph

4c4aMeO

O

MeO

OPh

2. Na(CN)BH3PhH1. HCl / MeOH

6c

N

H

MeO

O

N

MeO

O

6aPh

Ph68 %

( ) 3

O+

Ph

E. Urban 2525

6c6a

N PhNHMeSO3(CH2)3CH=CPh2

90%

MeOO

Ph1g

MeOO

1a

2g2a

N

H

MeO

OMeO

O

N Ph

Ph

MeSO3(CH2)3CH=CPh2

58%

a

NO H

NO

PhMeSO3(CH2)3CH=CPh2

37%

5aMeO 5gMeO Ph

N N PhMeSO3(CH2)3CH=CPh2

E. Urban 26266a

N

MeO

O H

6g

N

MeO

OPh

Ph56%

N

O

Ph N

O

PhH2/Pd/C

99%

MeOO

Ph1g

MeOO

Ph1f

2MeO

O

N Ph

Ph 2fMeO

O

N Ph

Ph

H2/Pd/C

95%

2g Ph 2f Ph

5g

N

MeO

OPh

Ph

5f

N

MeO

OPh

PhH2/Pd/C

99%

5g 5f

H2/Pd/C

6g

N

MeO

OPh

Ph

6f

N

MeO

OPh

PhH2/Pd/C

83%

E. Urban 2727

Synthese der Seitenkettenfragmente (1)

O

O

HO

Ph2 PhMgBr / Et2O

MeSO2ClEt3N / DMAP

O PhHO

OH

50 51

98%

PhPh MeSO2Cl

PhO

SO O O

SO O

PhO

SO O OH

MeSO2ClEt3N / DMAP

O O5352

- MeSO3H - MeSO3H

PhPh

MeSO3H MeSO3H

PhO

55

SO O

O Ph

54

E. Urban 2828

5554

Synthese der Seitenkettenfragmente (2)

MeSO2Cl / Et3N / DMAP2 PhMgBr / Et2O PhOH

HOO

SO O

OPh56 57

OS

O O

OS

PhPhOS

O O - MeSO3H

59 PhPhO O

583

E. Urban 2929