Störungen des Calcium -Stoffwechsels¼se.pdf · • kardiovaskulär: - Hypertonie - LV -Hypertrophie • Übelkeit, Erbrechen, Ulcus • Pankreatitis • Polyurie, Polydipsie Abhängig

Störungen des Calcium-Stoffwechsels

Hyper – und Hypoparathyreoidismus

I. Medizinische Klinik und Poliklinik Schwerpunkt Endokrinologie und StoffwechselerkrankungenLeiter: Univ.-Prof. Dr. Matthias M. Weber

Christian Fottner

Jahrestagung der ADE, Samstag 02.02.2019, Neustadt / Weinstrasse

Erkrankungen der Nebenschilddrüse

Sir Richard Owen *1804 bis †1892

• Prim. Hyperparathyreoidismus

• SP Asympt. pHPT

• Hypoparathyreoidismus

• SP Therapie

Agenda



Agenda• Prim. Hyperparathyreoidismus

• SP Asympt. pHPT


• SP Therapie

Trachea und Larynx eines Rhinocerus (R. indicus) mit Nebenschilddrüse (Hunterian Museum, Royal College of Surgeons, London)


• Prim. Hyperparathyreoidismus

• SP Asympt. pHPT


• Therapie

Agenda


prim. Hyperparathyreoidismus

Epidemiologie

• Prävalenz: 1:1000 höheres Alter 1:100

• Altersgipfel 50-75 Jahre

• Frauen/Männer 3-4 : 1

• 80% sol. Adenom (sporadisch)

• 10-20% hereditäre/genetisch Formen: - MEN 1, MEN 2a, MEN 4- isolierter familiärer pHPT - pHPT/Jaw-Tumor Syndrom

unter 40 Jahren

Mehrdrüsenerkrankung

Hereditäre Form abklären !Bilezikian JP et al. Lancet 2018

Insogna KL NEJM 2017.


Bilezikian JP et al. Lancet 2018Insogna KL NEJM 2017.

Klinik

• Nierensteine, Nephrocalcinose 7 - 20 %- Bei Nephrolithiasis pHPT in 3%

• Osteopenie Ostitis fibrosa cystica 23-58 %

• Adynamie, Depression

• kardiovaskulär: - Hypertonie

- LV-Hypertrophie

• Übelkeit, Erbrechen, Ulcus

• Pankreatitis

• Polyurie, Polydipsie

Abhängig vom Ausmaß der Hypercalciämie



Klinik




• kardiovaskulär: - Hypertonie

- LV-Hypertrophie


• Pankreatitis



Klinische Symptome heute in

weniger als 20% !

prim. HyperparathyreoidismusKlinik




• kardiovaskulär: - Hypertonie- LV-Hypertrophie


• Pankreatitis




80% der Pat.:„Asymptomatischer“ pHPT

Definition:

• Hypercalcämie < 0,25 mmol/l > Norm

• erhöhtes iPTH

• keine Nierensteine

• Urin-Calcium > 5 - < 10 mmol/d

• normale Nierenfunktion (GFR > 60)

• keine sichtbaren Knochenläsionen

• Knochendichte ≥ -2 SD T-Score

In ca. 45% fehlender Krankheits-Progress teilweise über Jahre !


Diagnostik


Hyperkalziämie> 2,6 mmol/l (eiweißkorrigiert)

Kontrolle zusammen mit S.-Eiweiß und PO4

Ca hoch, PO4 niedrig

iPTH hoch

pHPT

Ca hoch, PO4 hoch

iPTH „normal“ oder niedrig

Malignom, Metastase,

Vitamin D.-Intox.

Eiweißkorrigiertes Calcium:Serum Calcium in mg % + 0,8 x (4,0-Serum Albumin)

oder+ 0.2 mmol/L pro 10 g/L Albumin < 40 g/L

Calcium / Phosphat / Parathormon !

Differentialdiagnose

Befunde

pHPT Normo-Ca.-mischer pHPT

Sek. HPT Tert. HPT Fam. HypocalciurischeHypercalciämie (FHH)

FA für Hypercalciämie - - - - +iPTH ↑ ↑ ↑ ↑ 75%: ↔

25%: ↑

Ca

PO4

↑

↔ /niedrig norm.

↔

↔ /niedrig norm.

↓/ ↔

Variabel/↑

↑

(Variabel)/↑

↔/ leicht ↑

↔

25-OH-D3 ↔ ↔ ↔ bzw. meist ↓

↔ ↔

1,25-OH-D3 ↔ ↔ Variabel↓ (NI)

↑ (MA)

↓ ↔

Knochendichte ↔ / ↓ ↔ / ↓ meist ↓ ↓ ↔

24-h-Urin Calcium ↔ / ↑ ↔ / ↑ meist ↓ ↓ ↓↓Ca/Cr-Cl: < 0.01.


Insogna KL. NEJM 2017

Insogna KL NEJM 2017.

Ergänzende Diagnostik• 24-h-Sammelurin (Ca-Ausscheidung)• Sonographie der Nieren• Knochendichte-Messung



Lokalisations-Diagnostik


Mögliche Lokalisationen der Nebenschilddrüsen

Wilhelm SM JAMA Surgery 2016

Sensitivität Spezifität Pro/Con

Sonographie 70-80 90 Einfach/sicherKeine Darstellung ektoper NSD

Tc99mMIBI-Szinti.

50-65 84-96 Strahlenbelastung, Darstellung ektoper NSD

MRT 88 90 Keine Strahlen-belastung

(4D)-CT 90 94 Darstellung multipler oder ektoper Adenome, Strahlenbelastung

Cholin-PET 90-95 95 Hohe Kosten, geringe Verfügbarkeit


Insogna KL NEJM 2017Lezaic Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014




Tc99mMIBI-Szinti.






4D CT

Cholin-PET




4D CT

Cholin-PET

Insogna KL NEJM 2017Lezaic Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014



Tc99mMIBI-Szinti.





prim. HyperparathyreoidismusTherapie

• Parathyreoidektomie

Immer bei sympt. pHPT


prim. HyperparathyreoidismusTherapie

• Parathyreoidektomie

Immer bei sympt. pHPT


OP-Indikationen beim asympt. pHPT

1. Serum Kalzium: > 0,25 mmol/l > der Norm

2. Knochen: T-score < -2,5 LWS, Femur, distaler RadiusVertebrale Fx, klinisch oder radiologisch

3. Niere: GFR < 60 ml/minNierensteine oder sonographisch (bzw. im CT)nachgewiesene Verkalkungen/Konkremente

4. Ca-Ausscheidung im 24-h-SU: > 400 mg / 24h (>10 mmol/24h)

5. Alter: < 50 Jahren

prim. HyperparathyreoidismusVerlaufskontrolle und Med. Therapie bei konservativem Vorgehen

• Jährliche Verlaufskontrolle

Bilezikian JP et al. Lancet 2018Insogna KL NEJM 2017

Marocci C. et al. JCEM 2014.

Monitoring:

• Serum-Calcium

• Knochendichtemessung alle 1-2 Jahre

• Frakturanamnese

- bei V.a. vertebrale Fraktur (Größe ? Schmerzen)

ggfs. Bildgebung

• S.- Kreatinin und GFR

• bei V.a. Nephrolithiasis Bildgebung (US, ggfs. CT)

und ggfs. 24-h-SU auf E`lyte



• Keine Calcium-Restriktion mit der Nahrung

• Ausreichende Vitamin-D Versorgung

Rolighed L. et al. JCEM 2016

Verlaufskontrolle und Med. Therapie bei konservativem Vorgehen

Doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit Vitamin D Substitution (2.800 I.E./Tag) bei pHPT über 25 Wo. mit anschließender OP







Vit D. + Calcium

• 1.000 – 1.200 mg Ca. / Tag

Mit der Nahrung

• Vitamin D. Spiegel > 20-30 ng/ml

ggfs. Vitamin D-Supplemente

Unter S.-Calcium-KontrollenTrinkmenge !Bewegung !





• Ggfs. Thiazid-Diuretika bei ↑ Calcium-Ausscheidung

Tsvetov G. et al. JCEM 2017


Calcium im 24-h-Sammelurin

Serum-Calcium

Einfluss einer Thiazid-Therapie auf die renale Ca-Ausscheidung und die S.-Ca-Spiegel bei Pat. mit pHPT





• Thiazid-Diuretika bei ↑ Calcium-Ausscheidung

• Calcimimetika

Schwartz P. et al. European Journal of Endocrinology 2014


PRIMARA-Studie mit Cinacalcet/Mimpara®:

• Ausgangs-Calcium i. Mittel 2,86 mmol/l• Bei 70 % nach 1 Jahr Serum-Calcium < 2,6 mmo/l

• Bei > 60% Absenkung um ≥ 0,25 mmol/l

ABERKEIN Effekt auf Knochendichte!

Serum-Calcium

iPTH





• Thiazid-Diuretika bei ↑ Calcium-Ausscheidung

• Calcimimetika

• Antiresorptive Therapie

Sankaran S. et al. JCEM 2010Insogna KL NEJM 2017.


milder pHPTOP vs. Bisphosphonat• Metaanalyse aus 25 RCT`s

• Vergleichbare Effekte auf Knochendichte

ABERKEIN Effekt auf Serum-Calcium-Spiegel !



Agenda• Prim. Hyperparathyreoidismus

• Asympt. pHPT


• SP Therapie

Hypoparathyreoidismus –Definition & Ätiologie

Definition

• Verminderte oder fehlende Parathormon (PTH) Sekretion

• Erniedrigte extrazelluläre Kalzium-Spiegel (Hypokalzämie)

• Hyperkalziurie

• Hyperphosphatämie

Komplexe endokrine Störung

1 National Organization for Rare Disorders. Hypoparathyroidism abstract. NORD Web site. http://www.rarediseases.org/rare-disease-information/rarediseases/byID/703/viewAbstract. Accessed September 26, 2013

2 Potts Jr. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:2205-2226.

Häufigkeit

• Prävalenz: ~ 24/100.000 Einwohner (Dänemark), vergleichbare Zahlen in USA3, keine Angaben für Deutsch-land/Europa gesamt

• Inzidenz: ~ 500 – 1.000 Neu-erkrankungen postoperativ (Deutschland)4

• Frauen (73 %) häufiger betroffen als Männer5

• Mehrheit der Patienten: 52±19Jahre5

Ätiologie des Hypoparathyreoidismus

1 Marx SJ. N EnglJ Med. 2000;343(25):1863-1875.2 Al-Azem H et al. Best PractRes ClinEndocrinolMetab. 2012;26(4):517-22.3 Bilezikian JP, et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.4 Shoback D. N Engl J Med. 2008;359(4):391-403.5 Powers J, et al. J Bone Miner Res. 2013;28(12):2570-6.6 Bollerslev et al. Eur J Endocrinol. 2015 Aug;173(2):G1-20.

Iatrogen:Operative Schädigung oder Entfernung der Nebenschliddrüsen

• Häufigste Ursache (> 70 %) bei Erwachsenen, z. B. nach Parathyreoidektomie, Thyreoidektomie, Halsdissektion

• Etwa bei 7,6 % solcher Eingriffe: Schädigung der Nebenschilddrüsen (USA)5

• Chronische Form (> 6 Monate) bei ca. 2 (- 10) % nach Thyreoidektomie

Kehlkopf

Schilddrüse

Nebenschild-drüsen

Arterie

Vene

Luftröhre

Stimmnerv

Ätiologie des Hypoparathyreoidismus II

b) Autoimmune Erkrankungen: • Zweithäufigste Ursache bei Erwachsenen

• Isoliert oder im Rahmen eines polyglandulärenAutoimmunsyndroms

c) Störung in der Synthese oder Ausschüttung von PTH

d) Resistenz der Zielorgane gegenüber PTH

1 Marx SJ. N EnglJ Med. 2000;343(25):1863-1875.2 Al-AzemH, et al. Best PractRes ClinEndocrinolMetab. 2012;26(4):517-22.3 BilezikianJP, et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.4 ShobackD. N Engl J Med. 2008;359(4):391-403.

Erkrankung Gen

Isolierter Hypoparathyreoidismus GCM2PTHGNA11

Hypokalzämische Hyperkalziurie CASR

Hypopara assoziiert mit komplexen kongenitalen Syndromen

• Di-George• Kearn-Syre• Blomstrand• Kenney Caffey Typ 1• Kenney Caffey Typ 2• Barakat

PTHR1TBCEFAM111AGATA3

Hypoparathyreoidismus assoziiert mit polyglandulärem Autoimmun-Syndrom AIRE

Pseudohypoparathyreoidismus

Klinische Manifestation

• Verlängertes QT-Intervall• Ödeme• Palpitationen (Herzrasen)• Synkopen (Ohnmacht)• Arrhythmien• Herzinsuffizienz

• Nephrokalzinose• Nierensteine• Eingeschränkte Aktivierung

von Vitamin D

• Missempfindungen (oral, perioral, akral)• Taubheit in Extremitäten• Tetanie (karpopedal, generalisiert)• Gesteigerte Sehnenreflexe• Kraftlosigkeit• Bronchospasmus, Laryngospasmus• Myalgie (Muskelschmerz)

• Knochenschmerz• Veränderte

Knochenmineraldichte• Niedriger Knochenumsatz• Reduzierter Knochenumbau

Kardiovaskulär

SkelettalNeuromuskulär

Nephrologisch

1 BilezikianJP et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.2 Shoback D. N Engl J Med. 2008;359(4):391-403.3 Bohrer T et al. Eur Surg. 2007;39(1):39-44.

• Haarausfall• Trockene und raue Haut• Brüchige Nägel• Defekte des

Zahnschmelzes• Juckreiz

• Übererregbarkeit• Depression• Müdigkeit• Ängstlichkeit• Chronische Kopfschmerzen• Schlaflosigkeit• Kognitive Einbußen

(„Gehirnnebel“)• Gedächtnisschwäche• Krampfanfälle• Kalkablagerungen im Gehirn• Pruritus (Juckreiz)

Katarakt

Dermatologisch

Okulär Neurologisch

Klinische Manifestation

1 BilezikianJP et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.2 Shoback D. N Engl J Med. 2008;359(4):391-403.3 Bohrer T et al. Eur Surg. 2007;39(1):39-44.

Hypoparathyreoidismus DiagnostikHypocalcämie

< 8,4 mg/dl (albuminkorrigiert)2

[< 2,1 mmol/l]

PTH*Magnesium Vitamin D (25(OH)D)

DefizienzSuffizienz> 20 ng/ml

normalerniedrigt erhöht Erniedrigt / im unteren Normbereich

Ursache ermitteln

Ursache eines sek. Hyerpara-thyreoidismus

ermitteln

Ursache ermitteln

Weiterführende Diagnostik bei Verdacht auf Hypoparathyreoidismus

1 Bilezikian JP et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.2 Rejnmark et al. Osteoporos Int. 2013 May;24(5):1529-36. 3 Hadker N et al. Endocr Pract. 2014;20(7):671-679.

* Referenzwert: 10-15 pg/ml

Hypoparathyreoidismus

Behandlungsindikation – ESE-Empfehlung 2015

Behandlung

• bei Symptomen und/oder einem Albumin-korrigierten Kalziumwert < 2,0 mmol/l (ionisiertes Serumkalzium < 1,0 mmol/l)

• Asymptomatischen Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus kann eine Behandlung angeboten werden wenn Albumin-korrigiertes Kalzium zwischen 2,0 und unterem Normwert liegt (unter klinischer Kontrolle bzgl. Verbesserung des Wohlbefindens)

Bollerslev J et al. Eur J Endocrinol. 2015 Aug;173(2):G1-20.


Therapie – Ziele n. ESE-Empfehlung 2015

• Serumkalziumspiegel im unteren Normbereich oder gering darunter ohne Symptome einer Hypokalzämie

• Kalziumausscheidung im 24-h-S-Urin im Referenzbereich

• Serum Phosphatspiegel im Referenzbereich

• Kalziumphosphatprodukt < 4,4 mmol/l

• Serummagnesiumspiegel im Referenzbereich

• Ausgeglichener Vitamin-D-Status

• Individualisierte Behandlung (Lebensqualität!)

• Information bezüglich Symptomen einer Hypo- oder Hyperkalzämie

Bollerslev J et al. Eur J Endocrinol. 2015 Aug;173(2):G1-20.

Hypoparathyreoidismus – Therapie

Wirkung von PTH und 1,25-D3


• lange einziges Organ in der Endokrinologie ohne Substitution des fehlenden Hormons

Problem der Vitamin D-Therapie

• Erhöhte Phosphat-Rückresorption

• Bei erhöhtem Kalzium / Phosphat-Produkt Verkalkungen in Gehirn, Niere, Gelenken, Augen, Haut und Gefäßen

PTH 1,25-D3

Serum Serum

Calcium

Phosphat

Hypoparathyreoidismus – Therapie

Therapiemöglichkeiten

Präparat Handelsname Relative Potenz

Wirkeintritt /Wirkdauer

Ungefähre Tagesdosis

Cholecalciferol(Viamin D3)

Vigantol®Dekristol®

1 Wochen/ Monate

0,5-2,5 mg(=20.000 -100.000 IE)

Alfacalcidol(1-alpha-Hydroxa-vitamin D3)

Bondiol®Doss®

Eins-Alpha®

Ca. 1000 1-2 Tage5-7 Tage

1 - 3 µg

Calcitriol(1,25-Dihydroxy-Vitamin D3)

Rocaltrol®Calcitriol®

1000-1500

1-2 Tage2-3 Tage

0,5 - 2 µg

A.T.10 (Dihydrotachysterol)

A.T.10® 2,5 4-7 Tage7-21 Tage

0,375 - 0,75 mg

HypoparathyreoidismusTherapie - Kontrollen

Ionisiertes Kalzium oder Albumin-korrigiertes S.-Kalzium Serum-Phosphat, -Magnesium Kreatinin, eGFREvaluation klinischer Symptome einer Hypo- oder Hyperkalzämie

Kontrolle der Kalziumausscheidung im 24 Stunden-Sammelurin

Sono der Nieren bei Nierenstein-Symptomatik oder Kreatininanstieg

Augenarzt (Katarakt)Bildgebung ZNS (Basalganglien)Knochendichtemessung

Position Statement Management of Hypoparathyroidism: Brandi ML, et al. J Clin Endocrinol Metab, J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;101(6):2273-83

alle 3-6 Monate

In der Einstellungsphase / bei Therapieänderung alle 1-2 Wochen

1-2 mal pro Jahr

Sofern klin. indiziert

HypoparathyreoidismusTherapie - Kontrollen

Ionisiertes Kalzium oder Albumin-korrigiertes S.-Kalzium Serum-Phosphat, -Magnesium Kreatinin, eGFREvaluation klinischer Symptome einer Hypo- oder Hyperkalzämie

Kontrolle der Kalziumausscheidung im 24 Stunden-Sammelurin

Sono der Nieren bei Nierenstein-Symptomatik oder Kreatininanstieg

Augenarzt (Katarakt)Bildgebung ZNS (Basalganglien)Knochendichtemessung

alle 3-6 Monate

In der Einstellungsphase / bei Therapieänderung alle 1-2 Wochen

1-2 mal pro Jahr

Sofern klin. indiziert

Position Statement Management of Hypoparathyroidism: Brandi ML, et al. J Clin Endocrinol Metab, J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;101(6):2273-83

HypoparathyreoidismusProbleme der aktuellen Therapie – PARADOX-Studie

Hadker N. et al. Endocrine Practice 2014

Web-basierte Befragung von 374 Pat. mit Hypoparathyreoidismus• Alter 49 ±12 Jahre• 85 % Frauen• Krankheitsdauer 13 ±12 Jahre• In 30,5% hoher Substitutionsbedarf• Im Mittel 6 ±8 Ärzte visitiert• 56% nicht ausreichend über Therapie aufgeklärt• 45 % sign. Einschränkung der Lebensqualität• 20 % krankheitsbedingter Arbeitsplatzwechsel

In den letzten 12 Monaten:• 72% mehr als 10 Beschwerdesymptome• 79 % stat. behandelt oder in Notaufnahme

Müdigkeit 82 %Muskelschmerzen, -krämpfe 78 %Missempfindungen 76 %Tetanie 70 %Gelenk-/Knochenschmerzen 67 %Schmerzen/Schwere/Schwäche in Extremitäten 53 %

Störung des Stuhlgangs 46 %Brüchige Nägel 44 %Hitzeunverträglichkeit 44 %Kopfschmerzen 42 %Hautschäden, extrem trockene Haut 40 %

Kältegefühle 37 %Haarausfall 33 %



Web-basierte Befragung von 374 Pat. mit Hypoparathyreoidismus• Alter 49 ±12 Jahre• 85 % Frauen• Krankheitsdauer 13 ±12 Jahre• In 30,5% hoher Substitutionsbedarf• Im Mittel 6 ±8 Ärzte visitiert• 56% nicht ausreichend über Therapie aufgeklärt• 45 % sign. Einschränkung der Lebensqualität• 20 % krankheitsbedingter Arbeitsplatzwechsel


48

40

37

28

24

23

14

6

0 20 40 60

Sport

Gartenarbeit

Hobbys

Einfache Hausarbeit

Langstrecken-Fahrten

Betreuung anderer Personen

Regelung der Finanzen

Kurzstrecken-Fahrten

Pat. mit signifikanter Beeinträchtigung (%)


Probleme der Therapie

Einschränkung der Nierenfunktion• 30% der < 30-jährigen (Norm 5%)

• 80 % der > 69-jährigen (Norm 38%)

• 38 % Hyperkalziurie

• 31% Verkalkungen der Nieren

Mitchel DM et al. JCEM 2012


Probleme der Therapie

Einschränkung der Nierenfunktion• 30% der < 30-jährigen (Norm 5%)

• 80 % der > 69-jährigen (Norm 38%)

• 38 % Hyperkalziurie

• 31% Verkalkungen der Nieren

• 52 % Basalganglienverkalkungen

3-fach erhöhte Morbidität für renale Komplikationen /Niereninsuffizienz

2-fach erhöhtes Risiko für kardiovskuläre Ereignisse

Erhöhte Rate an Neuropsychiatrischen Erkrankungen, Infektionen, Krampfanfällen, Katarakt

Mitchel DM et al. JCEM 2012Underbjerg L. Et al J Bone Mineral Res. 2015Underbjerg L et al. J Bone Mineral Res. 2013Underbjerg L et al. J Bone Mineral Res. 2014

Klinisches Studienprogramm zu PTH 1-84 zur Behandlung des chronischen Hypoparathyreoidismus

Hypoparatyhreoidismus- neue Behandlungsoptionen -

Therapie mit PTH - Proof of principle Studie -

Abb. 1: Albumin-

korrigiertesSerumcalcium

(mmol/l)

Clarke BL et al. 2014 Clinical Therapeutics;36(5):722-736

Calcium- und Phosphatspiegel unter Therapie mit PTH1-84

Phase I (C09-002): open-label, PK/PD Studie• 7 Erwachsene Patienten mit mind. seit

einem Jahr bestehendem Hypopara-thyreoidismus

• Orales Ca ≥1000 mg/Tag + Calcitriol ≥0.25 μg/Tag

Therapie mit PTH führte zurNormalisierung der Serumspiegel von Calcium, Magnesium, Phosphat und des Vitamin-D-Stoffwechsels bei diesenPatienten1

Abb. 2:Serum-

phosphat(mmol/l)

Replace - Studiendesign

1. Primärer Endpunkt (zusammengesetzt)

Anteil der Patienten mit Serum- Ca ≥ Ausgangswert und ≤ untererNormwert (2 – 2,25 mmol / l)+ Reduktion von oralem Calcium um ≥ 50% + Reduktion von oralem aktiven Vitamin D um ≥ 50%

2. Sekundäre Endpunkte

Anteil der Patienten ohne Vit. D + ≤ 500 mg oralem Ca /TagProzentale Änderung der Ca-Dosis (vs. Ausgangswert)

Replace-Endpunkte nach 24 Wo.

53%

2%

n=90

p < 0.0001

n=44

Replace – Primärer Endpunkt

Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (%)

Replace – Vit. D und Calcium Dosisreduktion

2. Replace -Serumphosphatspiegel

2. Replace – Absetzen der Begleitmedikation

rhPTH [1-84]- Indikationen -

Natpar®

Zulassung durch die EMA ab Mai 2017 / Verfügbar ab 01.09.2017

Indikation:

• „Natpar® ist als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus angezeigt, deren Erkrankung sich durch die Standardtherapie allein nicht hinreichend kontrollieren lässt.“

rhPTH [1-84]- Indikationen -

Mögliche Gründe für die Gabe

Unzureichende Kontrolle der Serum-Calciumkonzentration (Gründe hierfür sind zum Beispiel Begleiterkrankungen, Compliance, Absorption oder intrinsischer Veränderungen im Bedarf, die

außerhalb der einfachen möglichen Korrektur mit Calcium und aktivem Vitamin D liegen)

Orales Calcium/Vitamin D-Medikation erforderlich, um das Serum-Calcium oder die Symptome zu kontrollieren (erforderliche Dosen: 2,5 g Calcium oder >1,5 µg aktives Vitamin D oder

>3,0 µg eines 1-α Vitamin D)

Hypercalciurie, Nierensteine, Nephrocalcinose, Risiko für Steineoder eine reduzierte Creatinin-Clearance oder eGFR (<60 mL/min)

Hyperphosphatämie und/oder Calcium-Phosphat-Produkt über 55 mg2dL2 (4.4 mmol2L2)

Störungen im Gastrointestinaltrakt verbunden mit Malabsorption

Reduzierte Lebensqualität

Brandi ML, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;101(6):2273-83

Fazit Prim. Hyperparathyreoidismus

• pHPT ist häufig (1:1000-1:100)• Asymptomatischer pHPT >> symptomatischer pHPT• wichtige DD: FHH

– Ca.-Ausscheidung im 24-h-Sammelurin)

• Operation indiziert auch bei selektionierten Pat. mit asympt.-pHPT– (insbesondere jüngere Pat.)

• Ausreichende Calcium-Aufnahme + Vitamin D Substitution empfohlen – Ziel: Serumspiegel Vit. D 20-30 ng/ml


• Hypopara in 2-7 % nach Thyreoidektomie • Therapie mit aktivem Vitamin D und Calcium• Ziel: S-Calcium im unteren Normbereich/gering darunter (bei Symptomfreiheit)

– Kalziumausscheidung im 24-h-S-Urin im Referenzbereich

– Serum Phosphatspiegel im Referenzbereich

– Kalziumphosphatprodukt < 4,4 mmol/l (Cave: Folgeschäden)

• rhPTH als Reservetherapeutikum

Schwerpunkt Endokrinologie & Stoffwechselerkrankungen

Fragen?

prim. HyperparathyreoidismusKlinisches Fallbeispiel

Pat. 57 Jahre, weiblich

• Routinelabor bei HA:

– S.-Calcium 2,7 mmol/l [Norm 2,24-2,56 mmol/l]

• Verlaufskontrolle 2 Wochen später– 2,62 mmol/l– Phosphat 2,4 mg/dl– iPTH 95 pg/ml [Norm 20 – 65] – GFR > 60 ml/min /– Gesamt-Eiweiß 7,0 g/L / Albumin 4,0 g/L

• Vorerkrankungen:

– art. Hypertonie (Candesartan 16 mg)

• Anamnese– Letzte Periode mit 54 Jahren– Keine Fraktur – oder Steinanamnese, keine Hypercalciämie in der Familie bekannt– Mutter der Pat. SH-Fraktur mit 70 Jahren nach Sturz









Prim HPT: Diagnostik und Therapie ?









Weitere Diagnostik und Therapie

milder prim. HPT: gering ↑ Ca. / normale GFR / keine Komplika onen erhöhtes Osteoporose-Risiko (junges Alter/FA)









Weitere Diagnostik und Therapie

milder prim. HPT: gering ↑ Ca. / normale GFR / keine Komplika onen erhöhtes Osteoporose-Risiko (junges Alter/FA)

=> Knochendichtemessung falls T-score ≤ 2,5: OP

=> Sono Nieren und Ca. im 24-h-SU falls Hinweise für Nephrolithiasis oder U.-Ca. > 10 mmol/d: OP

Falls unauffällig (bzw. keine OP gewünscht): Jährliche Reevaluation (Labor/Sono Nieren) Calcium-reiche Ernährung Ggfs. Vitamin D.-Gabe (Spiegel 20 – 30 ng/ml) Ausreichende Trinkmenge und Bewegung (Bei Urin-Calcium > 10 mmol/d ggfs. Thiazid) (Bei T-score ≤ 2,5 Bisphosphonate)

Klinisches FallbeispielPat. 31 Jahre, weiblich

Anamnese:Papilläres Schilddrüsenkarzinom - pT1b, pN1b (21/65), cM0, R0 ED 10/2013

• 10/2013: Thyreoidektomie mit bds. cervico-zentraler Lymphadenektomie• 11/2013: 1. Radiojodtherapie (3,7 GBq) mit dringendem Verdacht auf multiple cervicale

Lymphknotenmetastasen beidseits lateral. • 11/2013: Lymphknotendissektion des lateralen Kompartiments beidseits mit 11 Metastasen in

45 entfernten Lymphknoten (11/45), somit pN1b. • 04/2014: 2. Radiojodtherapie mit 3,7 GBq ohne pathologische Jod-Speicherung bei diskretem

Anstieg des Thyreogloblins i.S. von 0,3 ng/ml (unter Suppressionsbedigungen) auf 2,6 ng/ml (nach Applikation von Thyrogen®).

• 03/2015: diagnostische Radiojodszintigrafie ohne pathologische Jodspeicherung bei erneutem diskretem hTg-Anstieg von 0,39 ng/ml (unter Suppressionsbedigungen) auf 2,35 ng/ml (nach Applikation von Thyrogen®)

- Postoperativer parathyreopriver Hypoparathyreoidismus


Anamnese:Vorstellung zur Routinekontrolle beim Nuklearmediziner

• seit Mai zunehmende gravierende Müdigkeit und verstärkter Haarausfall • Gewichtszunahme um 3 kg in 6 Monaten auf 70 kg bei 174 cm• Trotzt erhöhter Kalzium-Medikation immer noch intermittierende diskrete

Muskelkrämpfe• Medikation:

L-Thyroxin 175 µg 1-0-0 Calcium BT 500 mg 1-1-1-1 Bondiol 1µg 1-0-1






• Empfehlung: Bondiol erhöhen auf 3 x 1 µg und WV in 6 Monaten






• Empfehlung: Bondiol erhöhen auf 3 x 1 µg und WV in 6 Monaten





Standard-Therapie

• Vitamin D und Calcium

Neue Option

• Parathormon (s.c.) im

individuellen Einzelfall

als Reservepräparat

3. Replace – Unerwünschte Ereignisse

PTH1-84 N=90

PlaceboN=44

% %Unerwünschtes Ereignis 84,4% 90,9%

Parästhesie 34,4% 22,7%Kopfschmerzen 26,7% 27,3%Hypocalcämie 37,8% 22,7%Übelkeit 21,1% 18,2%Hypercalcämie 17,8% 9,1%Hypästhesie 17,8% 11,4%Diarrhoe 13,3% 11,4%Erbrechen 12,2% 0%Arthralgie 11,1% 11,4%Gliederschmerzen 11,1% 6,8%

Mannstadt et al. Lancet Diab Endocrinol. 2013



Web-basierte Befragung von 374 Pat. mit Hypoparathyreoidismus• Alter 49 ±12 Jahre• 85 % Frauen• Krankheitsdauer 13 ±12 Jahre• In 30,5% hohe Subsitutionsbedarf• Im Mittel 6 ±8 Ärzte visitiert• 56% nicht ausreichend über Therapie aufgeklärt• 45 % sign. Einschränkung der Lebensqualität• 20 % krankheitsbedingter Arbeitsplatzwechsel


Komplikation N (%)

Neuropathie 100 (27)

Ödeme 85 (23)

Respiratorische Symptome 84 (22)

Hyperkalzämie 67 (17)

Nephrokalzinose 63 (17)

ChronischeNiereninsuffizienz 48 (13)

Kataraktbildung 47 (13)

Kalzifizierung von Weichgewebe 42 (11)

Kontrolle der Calciumhomöostase

1 Powers J et al. J Bone Miner Res. 2013;28(12):2570-2576.

CaSR = Kalziumsensor-Rezeptor; Ca2+ = Kalzium; PTH = Parathormon; PO43- = Phosphat

Ca2+ normal Drosselung der PTH-Ausschüttung

Ca2+ niedrig

• Detektion niedriger Ca2+-Level über CaS-R

• Ausschüttung von PTH aus NebenschilddrüsePTH im

Blut

Aktives Vitamin D im Blut • Absorption von Ca2+ und

PO43-

• Entlassung von Ca2+ und PO4

3- in den Blutstrom

• Ca2+-Reabsorption aus Urin• Ausscheidung von PO4

3-

über Urin• Aktivierung von Vitamin D

• Knochenresorption • Freisetzung von Ca2+ und

PO43- in den Blutstrom

PTH im Blut

Ca2+ und PO43-

im Blut

Ca2+ und PO43- im Blut

Kontrolle der Calciumhomöostase

Ca2+ niedrig Hypocalcämie

Ca2+ niedrig

• Detektion niedriger Ca2+-Level über CaS-R

• Ausschüttung von PTH aus Nebenschilddrüse

• Ca2+-Reabsorption aus Urin (Hyperkalziurie)

• Reabsorpion von PO43-

• Aktivierung von Vitamin D

• Knochenumsatz• Knochenmineraldichte

(Hypermineralisierung)

• Absorption von Ca2+ und PO4

3-

• Ca2+ Exkretion

PTH im Blutstrom

PTH im Blutstrom

Aktives Vitamin D im Blutstrom

Ca2+ und PO43- im Blutstrom

Ca2+ und PO43-

im Blutstrom

CaSR = Kalziumsensor-Rezeptor; Ca2+ = Kalzium; PTH = Parathormon; PO43- = Phosphat

Natpar / rhPTH [1-84]- praktisches Vorgehen -

• Überwachung der Serum-Calciumkonzentration innerhalb der ersten Woche bei Therapiebeginn oder bei Dosisänderung (so oft wie nötig)

Alternativ: Reduktion des oralen Calciums um 50 % bei Therapiebeginn ebenfalls möglich

• Dosissteigerung in 25 µg Schritten auf bis zu 100 µg täglich, abhängig von der Therapieantwort des Patienten (alle 2 – 4 Wochen)

Therapieziele sind die Minimierung oder Elimination der aktiven Vitamin D-Gabe, Reduktion der Calciumsupplementierung auf 500 mg täglich, Erhalt des Serum-Calciumspiegels im unteren Normbereich

• Messung des Serum-Calciums 8-12 Stunden nach Applikation (peak-Spiegel nach 6-10 h, maximaler Ca.- Anstieg 0,7 mmol/l)

• Keine Dosisanpassung bei Krea-Clearence bis 30 ml/min.

• Vor Einleitung Kontrolle Vitamin D und Magnesium (müssen im Normbereich liegen)


Maßnahmen bei Komplikationen

Hyperkalziurie

• Reduzierung Kalziumzufuhr, kochsalzarme Diät und/oder Behandlung mit einem Thiazid-Diuretikum

Hyperphosphatämie/erhöhtes Kalziumphosphatprodukt

• Diätetische Maßnahmen / Anpassung der Behandlung mit Calcium und Vitamin D (ggfs. Phosphatbinder bei Phosphat > 6,5 mg/dl)

Hypomagnesiämie

• Magnesium Therapie (cave Protonenpumpen Inhibitoren)




Natpar / rhPTH [1-84]- Dosisanpassung -

Zulassungsstudien

1. RELAY – Design• Multizentrische, randomisierte (1;1), dosis-verblindete Phase 3 Studie

mit fixen Dosierungen (25 oder 50 µg rhPTH, keine Placebo-Kontrolle)• 12 amerikanische Zentren• 46 Patienten

2. RELAY – Endpunkte

Reduktion von oralem Calcium auf≤ 500 mg

Reduktion von oralem Calcium auf≤ 500 mg

Reduktion von oralemaktiven Vit. D auf

≤ 0,05 µg

Reduktion von oralemaktiven Vit. D auf

≤ 0,05 µg

Serum- Ca zwischen 1,87 und

2,25 mmol / l

Serum- Ca zwischen 1,87 und

2,25 mmol / l

Anteil der Patienten mit…

…nach 8 Wochen.

3. RELAY – Ergebnisse

Studienübersicht zu PTH 1-84 (Phase 3/IITs)

Investigator-Initiated Trials (IIT)*Phase 3

CL1-11-040 (REPLACE)Safety, tolerability, and efficacy in adults with hypoparathyroidism

(24 weeks): up-titration from 50 to 75 to 100 μg vs placebo (N = 90)

PAR-C10-007 (RELAY)Efficacy and safety in adults with hypoparathyroidism (8 weeks): 25 μg or 50 μg SC daily (N = 46)

PAR-C10-008 (RACE)Safety and tolerability in adults

with hypoparathyroidism (12 + 24 months):

25, 50, 75, or 100 μg SC daily, open-label

Ongoing

PAR-C10-009 (REPEAT)Lakatos et al (2016)

Safety and tolerability in adults with hypoparathyroidism (6

months): 50, 75, 100 μg SC daily, open-

label

Rubin et al. 2010Dose-finding and efficacy in adults (24

months): 100 μg SC every other day (N = 30)

Rubin et al. 2016Efficacy and safety in adults (6 years):100 μg SC every other day (N = 33)

Cusano et al. 2013Efficacy and safety in adults (4 years):100 μg SC every other day (N = 27)

Cusano et al. 2015Quality of Life in adults (5 years) :

100 μg SC every other day (N = 69)

Sikjaer et al. 2011Efficacy in adults (6 months):

100 μg SC every day (N = 62)

Sikjaer et al. 2012 vBMD and 3D micro-architecture of iliac crest

trabecular and cortical bone

Phase 3 Extension

1. RACE – Design• keine Optimierungsperiode• vereinfachter Titrationsalgorithmus• rhPTH(1-84) Dosisanpassungen zu jeder Zeit zur Einhaltung der Serum

Calcium-Zielspiegel erlaubt

† rhPTH(1-84) Dosistitration (erhöhen oder senken) in 25-μg-Schritten auf 25, 50, 75 oder 100 μg/Tag

* 50 μg/Tag falls Serum-gesamt-Ca ≤9,5 mg/dL oder >9,5 mg/dL und Einnahme ≥500 mg Calcium oder beliebiges aktives Vitamin D; 25 μg/Tag falls Serum-gesamt-Ca >9,5 mg/dL und Calcium-Einnahme <500 mg und kein aktives Vitamin D-Präparat

100 µg100 µg

75 µg75 µg

50 µg50 µg

25 µg25 µg

Option zur Teilnahme an Verlängerung

auf 2. Jahr

Start rhPTH(1-84)

rhPTH(1-84) Therapie†

rhPTH(1-84) Startdosis

25 oder 50 µg*

Anpassung von oralem Calcium/aktivem Vitamin D

Ca= Calcium; rhPTH(1-84) = rekombinantes humanes PTH(1-84)

2. RACE – Endpunkte

Wirksamkeits-Endpunkt: primäre Wirksamkeitskriterien von REPLACE erfüllt

► Primäre Ziele: Langzeit-Sicherheit und -Verträglichkeit von s.c. rhPTH(1-84) ► Wirksamkeits-Endpunkte: Reduktion oder Elimination des oralen Calciums und

aktiven Vitamin D unter Aufrechterhaltung der Serum-Calciumspiegel

Orale Calcium-Dosis:

≥50 % Reduktion oder ≤500 mg

Orale aktive Vitamin D-Dosis:

≥50 % Reduktion oder Calcitriol-Dosis ≤0,25 μg

Albumin-korrigiertes

Serum gesamt-Calcium innerhalb

≥7,5 mg/dLund ≤ULN gehalten

Responder

Mannstadt M, et al. ICE/ENDO 2014. PosterpräsentationrhPTH(1-84) = rekombinantes humanes PTH(1-84); s.c. =subkutan; ULN = Obergrenze Normalbereich

► Zusätzliche Wirksamkeits-Auswertungen beinhalteten Änderungen von Baseline in− oraler Calcium- und aktiven Vitamin D-Dosis− Serum-Phosphat− Calcium im 24-Stunden-Sammelurin

3. RACE – Ergebnisse49 Patienten in 12 US Zentren eingeschlossen

• 47 (96 %) mit ≥52 Wochen und 40 (82 %) mit ≥104 Wochen unter kont. Behandlung

Von 39 auswertbaren Patienten, die rhPTH(1-84) 104 Wochen lang erhielten • Wirksamkeits-Endpunkt von 49 % erreicht

• 64 % in Woche 52 • orale Calcium-Dosis reduziert bei 53 % seit Baseline

• 61 % in Woche 52• aktive Vitamin D-Dosis reduziert bei 71 % seit Baseline

• 71 % in Woche 52

Normales Serum-Calcium 8,4–10,6 mg/dL






• 71 % in Woche 52

normale Calciumausscheidung im Urin <300 mg/24 h






• 71 % in Woche 52

Serum-Phosphat, mg/dL

Calcium-Phosphat-Produkt,mg2/dL2



Studienübersicht zu PTH 1-84 (Phase 3/IITs)

Investigator-Initiated Trials (IIT)*Phase 3

CL1-11-040 (REPLACE)Safety, tolerability, and efficacy in adults with hypoparathyroidism

(24 weeks): up-titration from 50 to 75 to 100 μg vs placebo (N = 90)

PAR-C10-007 (RELAY)Efficacy and safety in adults with hypoparathyroidism (8 weeks): 25 μg or 50 μg SC daily (N = 46)

PAR-C10-008 (RACE)Safety and tolerability in adults

with hypoparathyroidism (12 + 24 months):

25, 50, 75, or 100 μg SC daily, open-label

Ongoing

PAR-C10-009 (REPEAT)Lakatos et al (2016)

Safety and tolerability in adults with hypoparathyroidism (6

months): 50, 75, 100 μg SC daily, open-

label

Rubin et al. 2010Dose-finding and efficacy in adults (24

months): 100 μg SC every other day (N = 30)

Rubin et al. 2016Efficacy and safety in adults (6 years):100 μg SC every other day (N = 33)

Cusano et al. 2013Efficacy and safety in adults (4 years):100 μg SC every other day (N = 27)

Cusano et al. 2015Quality of Life in adults (5 years) :

100 μg SC every other day (N = 69)

Sikjaer et al. 2011Efficacy in adults (6 months):

100 μg SC every day (N = 62)

Sikjaer et al. 2012 vBMD and 3D micro-architecture of iliac crest

trabecular and cortical bone

Phase 3 Extension

Documents

Störungen des Calcium -Stoffwechsels¼se.pdf · • kardiovaskulär: - Hypertonie - LV -Hypertrophie • Übelkeit, Erbrechen, Ulcus • Pankreatitis • Polyurie, Polydipsie Abhängig