Strahlentherapie und Langzeittoxizität; Radiotherapy and long-term toxicity;

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    15-Dec-2016

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  • H.SchmidbergerSprecherderAROinderDKGKlinik und Poliklinik fr Radioonkologie und Strahlentherapie, Universittsmedizin Mainz, Mainz

    Strahlentherapie und Langzeittoxizitt

    Fokus

    Radiogene Sptfolgen

    Entstehung und Behandlung radiogener Sptfolgen haben sich in den letzten Jah-ren gendert. Durch technische Verbes-serungen der Strahlentherapieplanung und der physikalischen Applikation io-nisierender Strahlung wurde das Risiko fr radiogene Sptfolgen erheblich ver-ringert [1]. Gleichzeitig wurde die frhere Annahme von radiogenen Sptfolgen als eines statischen Endprozesses widerlegt.

    EWirbegreifenheuteTherapiesptfolgenalseinendynamischenProzess,dertherapeutischbeeinflusstwerdenkann.

    Klinische Studien zeigen, dass eine radi-ogene Fibrose durch hochdosierte Gaben von Vitamin E und Pentoxifyllin behan-delbar ist [9, 10]. Es mehren sich die pr-klinischen Daten zu dynamischen Me-chanismen fr die Entstehung und Auf-rechterhaltung von radiogenen Fibrosen. Chronische Hypoxie und chronischer oxi-dativer Stress scheinen eine zentrale Be-deutung fr die Entstehung und Aufrecht-erhaltung von radiogenen Sptfolgen zu haben.

    Mit besserem Verstndnis dieser Me-chanismen erffnen sich zahlreiche neue Therapieanstze zur Behandlung von Sptfolgen. Die Mglichkeit der Bestim-mung von Serummarkern, wie transfor-ming growth factor beta 1 (TGF-1) als prdiktiver Faktor fr therapieinduzierte Fibrosen, erffnet die Mglichkeit einer individualisierten Dosiseskalation bei unempfindlichen Patienten. Zusammen

    mit den technisch physikalischen Innova-tionen werden sich hier zahlreiche neue Mglichkeiten zur Verbesserung der Ra-diotherapie erffnen [7, 8].

    Fr das Verstndnis von radiogenen Sptfolgen muss zwischen deterministi-schen Schden und stochastischen Sch-den unterschieden werden.

    DeterministischeStrahlenfolgen

    Die deterministischen Schden entstehen ab einer bestimmten Schwellendosis. Di-ese Schwellendosis hngt bei den meisten Organen vom bestrahlten Volumen ab. Bei kleineren Volumina ist die Schwel-lendosis hher als bei greren Volumi-na. Die Wahrscheinlichkeit fr die Ent-stehung dieser Folgen kann mit den mo-dernen Therapieplanungssystemen heu-te fr jeden individuellen Patienten sehr gut vorausberechnet werden. Diese Fol-genabschtzung ist ein bedeutender Be-standteil der Therapieplanung. Fr jedes Organ sind bestimmte Toleranzdosen de-finiert, die nicht berschritten werden sol-len. Die konventionellen Dosierungssche-mata sind darauf ausgelegt, in dem behan-delten Kollektiv eine Wahrscheinlichkeit von weniger als 5% fr das Zustandekom-men von radiogenen Grad-III-Nebenwir-kungen erwarten zu lassen. Im Rahmen der Qualittssicherung in den Organzent-ren werden Komplikationsraten quantifi-ziert und im Sinne eines Benchmarking verglichen. Durch die technische Verbes-serung der Strahlentherapie in den letz-ten Jahren wird die tatschlich beobach-tete Grad-III-Toxizitt voraussichtlich in allen Kliniken unter der Marke von 5% lie-gen.

    Dies erffnet die Mglichkeit, im Rah-men von klinischen Studien eine Dosises-kalation vorzunehmen.

    StochastischeStrahlenfolgen

    Die stochastischen Strahlenfolgen haben vorwiegend eine Bedeutung fr die Ent-stehung von radiogenen Sekundrma-lignomen. Fr stochastische Sptfolgen sind bislang keine Schwellendosen defi-niert worden. Jede Einwirkung ionisie-render Strahlung kann zu einer Muta-tion fhren, die das initiale Ereignis fr ein Sekundrmalignom bilden kann. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung fr stochasti-sche Schden ist weniger klar erkannt als es fr die deterministischen Schden der Fall ist.

    Derzeit geht die Wahrscheinlichkeit fr die Induktion von Sekundrmaligno-men im Individualfall nicht in die Indika-tionsstellung fr die Strahlentherapie ein. Bei der Diskussion von neuen Studien und Therapieanstzen hingegen wird die Mglichkeit der Induktion von Zweitma-lignomen sehr kontrovers diskutiert. Der-zeit kann folgendes festgestellt werden:

    Die Wahrscheinlichkeit fr die Induk-tion von Zweitmalignomen ist abhngig vom Alter bei der Strahlenexposition. Ab dem 30. Lebensjahr geht die Wahrschein-lichkeit fr die Induktion von Zweitma-lignomen drastisch zurck und spielt ab dem 60. Lebensjahr keine Rolle mehr. Prmenopasusale Frauen haben im Ver-gleich zu gleichaltrigen Mnnern ein et-was erhhtes Risiko fr die Induktion von Zweitmalignomen. Dasselbe gilt fr Md-chen im Vergleich zu Jungen [4, 6].

    FORUM 2011 DOI 10.1007/s12312-011-0599-1 Springer-Verlag 2011

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    > Die Gefahr fr Zweitmalignome hngt vom Lebensalter bei der Bestrahlung ab

    Die Hlfte aller Zweitmalignome nach Radio- und Chemotherapie bei Kindern sind lokalisierte Hauttumoren, die erfolg-reich therapiert werden knnen [2]. So-mit ist ein nachteiliger Einfluss der Entste-hung von therapieinduzierten Zweitma-lignomen fr die meisten Krebserkran-kungen nicht gesichert. Lediglich fr den M. Hodgkin konnte gezeigt werden, dass mehr als 5 Jahre nach Therapie die the-rapieassoziierten Sptfolgen fr die Ge-samtprognose der Patienten eine signifi-kante Rolle spielen. Entsprechend sind die Protokolle der Therapiestudien der Deut-schen Hodgkin Lymphom Studiengruppe (DHSG) darauf ausgelegt, Therapiespt-folgen zu reduzieren, indem Dosis und Volumen der Radiotherapie schrittweise reduziert werden.

    Aufgrund der greren klinischen Be-deutung soll im Folgenden lediglich auf die deterministischen Sptfolgen einge-gangen werden.

    Mechanismen der Entstehung von radiogenen Sptfolgen

    BedeutungderinterzellulrenKommunikation

    Bei der Bestrahlung eines Tumors werden neben den Tumorzellen auch Stromazel-len und Normalgewebszellen getroffen. Alle Zellen sezernieren im Rahmen ihrer Strahlenantwort eine Vielzahl von Zytoki-nen, die bisher nur teilweise nach Struk-tur und Bedeutung charakterisiert wur-den. Als Beispiel sollen die Untersuchun-gen zu TGF-1 dienen, dessen Bedeutung fr radiogene Sptfolgen sehr gut charak-terisiert ist. TGF-1 wird bei der Behand-lung von Lungenkarzinomen sowohl vom Tumorgewebe als auch von den Normal-geweben sezerniert. TGF-1-Spiegel im Serum nach Radiotherapie sind prdik-tiv fr die Entstehung einer Lungenfib-rose. Durch Selektion von Patienten, die unter Radiotherapie wenig TGF-1 pro-duzieren, konnte in einer klinischen Stu-die erfolgreich eine individualisierte Do-siseskalation bis 80 Gy durchgefhrt werden. Experimentelle Studien zeigen, dass durch Antikrper gegen TGF-1 die Wahrscheinlichkeit fr die Entstehung einer radiogenen Lungenfibrose vermin-dert werden kann. hnlich kann durch Blockierung der TGF-1-induzierten Sig-

    nalwege (ber Tyrosinkinaseinhibitoren) die Wahrscheinlichkeit fr eine radiogene Lungenfibrose vermindert werden [7, 8].

    hnliche Befunde wurden fr Anti-Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)-An-tikrper und die Entstehung von radio-genen Sptfolgen an Darm und Leber ge-zeigt.

    Zahlreiche Zytokinkaskaden, die bei chronisch entzndlichen Erkrankungen oder nach akuten Traumata eine Rolle spielen, sind in dem dynamischen Pro-zess der radiogenen Sptfolgen von Be-deutung [5]. Eine zentrale Rolle spielt die chronische Hypoxie oder der chronische oxidative Stress (.Abb.1). Empirische Versuche, diese Mechanismen beispiels-weise durch eine hyperbare Sauerstoffbe-atmung zu durchbrechen, waren nur in Einzelfllen erfolgreich.

    > Radikalenfnger knnen den Teufelskreis von Hypoxie und Zytokinkaskaden unterbrechen

    Interessanter ist vermutlich die Behand-lung ber Medikamente, die als Radi-kalenfnger agieren. Ebenfalls empirisch gesichert ist die Wirkung der Kombina-tion von hoch dosiertem Vitamin E (2-mal 500 IE/Tag) und Pentoxifyllin (2-mal 400 mg/Tag) bei der Behandlung von ra-diogenen Fibrosen nach Brustbestrah-

    ROS

    Release of KL-6, SP-D,SP-A, Protease,ACE,

    PA, PG

    Edema, IschemiaFibrin

    Signaling,transcription factors

    NFk, AP-1, Sp-1inammatory phase

    Hypoxia/Reoxygenation

    Macrophage Recruitment:activation of respiratory burst

    ROS/Chronic Oxidative Stress

    TNF-, IL-1, IL-4, IL-6,IL-8

    Hypoxia,perpetuation

    VEGFAng 2CA IXACE

    Cytokine induction,activation ofinammatory-brotic phase

    Further tissuedemage /remodeling

    Signaling,Transcription factors

    NFkB, AP-1, Sp-1Angiogenesis

    Avalanche Eect Hypoxia,perpetuation

    Fibrosisdierentiation into myobroblasts

    Fibrosis

    Cytokine Induction

    bFGF, IL-4, IL-6TGF-, PDGF ,IGF,

    Fibroblast recruitmentproliferation / hyperplasia

    Tissue Damage:

    alveolar macrophagepneumocytes, endothelial cells,

    Abb. 1 9 Schema der Fi-broseentstehung nach Ra-diotherapie. ROS (reactive oxygen species) spielen eine zentrale Rolle fr die Aufrechterhaltung des Cir-culus vitiosus, der zur Ver-strkung der entstandenen Fibrose beitrgt. Die Blo-ckade von zytokinvermit-telten Kommunikations-wegen oder die Inaktivie-rung von ROS bilden An-satzpunkte fr die Behand-lung von radiogenen Spt-folgen [5, 7]

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  • lung oder nach Strahlenunfllen. Die ge-nauen Wirkmechanismen dieser Kombi-nation sind zwar nicht bekannt, vermut-lich spielen aber die Inaktivierung von Ra-dikalen durch Vitamin E und die Antago-nisierung von TNF- durch Pentoxifyllin eine Rolle.

    BedeutungvonSuperinfektionen

    Bakterielle Superinfektionen in einem hypoxischen Areal fhren zum Einwan-dern von Makrophagen, die eine erneute Quelle fr die Entstehung von Radikalen und die Produktion von Zytokinen sind. Dadurch wird der Teufelskreis von Hyp-oxie und Zytokinkaskaden weiter ange-heizt. Die einfache antibiotische Behand-lung von Superinfektionen in einem ra-diogenen Ulkus fhrt oft zur Abheilung des Ulkus. Da radiogene Ulzera heute sehr selten sind, muss auf ltere Literatur ver-wiesen werden. Allerdings spricht diese klinische Beobachtung fr die Bedeutung der oben genannten Mechanismen.

    Bei der Behandlung von radiogenen Sptfolgen sollte die Therapie etwaiger Superinfektionen sogar der erste Schritt sein.

    BedeutungderStammzellen

    Neben der Zellkommunikation spielt die Depletion von Stammzellen fr die Ent-stehung radiogener Sptfolgen eine Rol-le. Die derzeitigen Vorstellungen gehen davon aus, dass jedes Gewebekomparti-ment eine bestimmte Zahl von Stamm-zellen enthlt, um dessen Funktions- und Regenerationsfhigkeit zu erhalten. Wird ein Kompartiment nun einer Radio- oder Chemotherapie unterzogen, kommt es zur Depletion dieser Stammzellen durch Zell-tod oder durch terminale Differenzierung. Sinkt die Zahl der intakten Stammzellen unter eine gewisse Schwelle, so kommt es zum Funktionsausfall des Organs.

    Die Stammzelltheorie fr die Entste-hung von Sptfolgen ist fr das Ovar ge-zeigt worden. Werden im Rahmen einer onkologischen Therapie bei Mdchen oder jungen Frauen die Ovarien belastet, kommt es zu einer frheren Menopause. Je nach Therapie und nach Alter der Ex-position kommen die im Kindesalter be-handelten Frauen und Mdchen deutlich

    Zusammenfassung Abstract

    Strahlentherapie und Langzeittoxizitt

    ZusammenfassungTherapiesptfolgen konnten durch Verbesse-rung der technischen Planung und Applika-tion der Radiotherapie in den letzten Jahren erheblich reduziert werden. Heute werden Sptfolgen der Radiotherapie als ein dyna-mischer Prozess angesehen, der durch Medi-kamente und physikalische Manahmen be-einflusst werden kann. Im Rahmen von multi-modalen Therapiekonzepten ist zu beachten, dass simultane oder sequenzielle Chemothe-rapie, operative Manahmen oder Superin-fektionen einen Einfluss auf die Wahrschein-lichkeit fr radiogene Sptfolgen haben kn-nen. Interdisziplinre Abstimmung in der

    multimodalen Therapieplanung, aber auch in der Nachsorge sind wichtige Vorausset-zungen, um eine Prvention und ggf. Thera-pie von Sptfolgen nach dem Stand der Wis-senschaft umsetzen zu knnen.

    In naher Zukunft werden neue Medika-mente und pluripotente Stammzellen die heute bereits bestehenden Mglichkeiten der Therapie von radiogenen Sptfolgen wei-ter verbessern.

    SchlsselwrterSptfolgen Radiotherapie Stammzellen Reaktive Sauerstoffspezies Zytokine

    Radiotherapy and long-term toxicity

    AbstractImprovements in planning and application have reduced the incidence of late effects af-ter radiotherapy. Late effects are no longer seen as a static terminal state, but rather a dynamic process, which can be manipulat-ed therapeutically. The interaction of chron-ic oxidative stress, triggering of cytokines, at-traction of macrophages and reinforcement of chronic oxidative stress constitute a vicious circle, which can be influenced by the appli-cation of scavengers, treatment of super in-fections and blocking of cytokine action. De-

    pleted stem cells in irradiated organ com-partments represent the second major mech-anism of late effects.

    The transplantation of pluripotent stem cells after radiotherapy has been promising in preclinical studies, and might be an option for the treatment of late effects in the future.

    KeywordsLate effects Radiotherapy Stem cells Reactive oxygen species Cytokines

    FORUM 2011 [jvn]:[afp][alp] DOI 10.1007/s12312-011-0599-1 Springer-Verlag 2011

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    vor dem 40. Lebensjahr in die Menopau-se [3, 4].

    Neuere experimentelle Untersu-chungen zeigen, dass durch die Transplan-tation von pluripotenten Stammzellen die radiogenen Sptfolgen an den Speichel-drsen und an der Leber verhindert wer-den knnen. Hieraus werden sich knftig neue Terapieanstze ergeben [11, 12].

    Da Stammzellen in einem Normalge-webe nur ber begrenzte Distanzen mig-rieren knnen, ist die Stammzellhypothe-se auch eine gute Erklrung fr den Vo-lumeneffekt der Radiotherapie. Fr die Entstehung von Sptnebenwirkungen ist in den meisten Organen neben der Dosis auch das behandelte Volumen entschei-dend. Alle modernen Strahlentherapie-planungssysteme verwenden Algorith-men, welche diesen Volumeneffekt gut quantifizieren knnen. Biologische An-stze werden knftig die Strahlentoleranz der Normalgewebe verbessern.

    Klinische Ergebnisse

    Die Behandlung von radiogenen Fibro-sen nach brusterhaltender Therapie von Mammakarzinomen wurde von Dela-nin et al. [9] berzeugend dargestellt. Bei 47 Patientinnen, die multizentrisch rekru-tiert wurden, kam es nach einer Behand-lung mit Vitamin E (2-mal 500 IE/Tag) und Pentoxifyllin (2-mal 400 mg/Tag) zu einer deutlichen Besserung der Fibro-se in allen behandelten Fllen. Allerdings war der Effekt der Behandlung frhestens 6 bis 12 Monate nach Therapiebeginn zu beobachten. Eine Behandlungsdauer von 12 bis 24 Monaten wird von den Autoren empfohlen [9].

    > Die Behandlung mit Vitamin E und Pentoxifyllin hat sich als erfolgreich erwiesen

    Die Ergebnisse der Behandlung von radi-ogenen Sptfolgen durch eine hyperbare Sauerstoffbeatmung sind widersprch-lich. Eine randomisierte Studie zur Be-handlung von radiogenen Armplexuspa-resen mit hyperbarer Sauerstoffbeatmung war negativ. In der Literatur existieren aber zahlreiche Einzelfallberichte, in de-nen eine gnstige Wirkung der hyper-baren Sauerstofftherapie beschrieben ist.

    Somit ist die Behandlung in Einzelfllen durchaus zu erwgen.

    Mit der Verbesserung der Radiothe-rapie werden immer weniger therapiebe-dingte Sptfolgen beobachtet. Klinische Studien zur Behandlung von Sptfolgen erfordern somit groe multizentrische Verbnde.

    KorrespondenzadresseProf. Dr. H. Schmidberger

    Klinik und Polikli...

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