Symposium zu Ehren des Abschiedes von Prof. Dr. G.A. Stalder vom 4. Februar 1999

Die Praevention des kolorektalen Karzinomes

Prof. Dr. U. MarbetKantonsspital Uri, Altdorf

Bedeutung des kolorektalen Karzinomes in der Schweiz

• jährlich 3’450 neue Kolonkarzinome1’650 Frauen, 1’800 Männer

• 1’900 Patienten sterben am kolorektalen Karzinom920 Frauen, 1’000 Männer

• 30 % der kolorektalen Karzinome sind bei der Entdeckung bereits nicht mehr kurativ resezierbar

• 5 % der Patienten haben bei der Entdeckung ein zweites, synchron auftretendes Karzinom

• ca. 50 % der Operierten entwickeln später ein Tumorrezidiv (lokales Rezidiv, Metastasen, metachrone Tumoren )

U. Marbet, Kantonsspital Uri

das Risiko, im Leben an einem Kolonkarzinom zu erkranken ...

U. Marbet, Kantonsspital Uri

das Risiko, in der Schweiz an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken

Durchschnitt familiäre Belastunghohes familiäres Risiko HNPCCFAP

3 - 4 %6 - 10 %

15 - 30 %

70 %

100 %

adaptiert n. R.W. Burt 1996

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Verteilung der kolorektalen Karzinome auf verschiedene Risikogruppen

Durchschnitt familiäre Belastunghohes familiäres Risiko HNPCCFAP

3 - 4 %6 - 10 %

15 - 30 % 70 % 100 %

15 %

30 %30 % 25 %

adaptiert n. R.W. Burt 1996

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Mutationenen in der Keimbahn und die Hochregulation der Cyclooxygenase II

• Aktivierung / Bildung von Onkogenen, die die neoplastische Transformation fördern (H-ras, k-ras, c-myc, BCR ...)

• Inaktivierung/Mutation von Tumorsuppressor - Genen (p 53 / p 16 / APC / DCC / Beta Cathenine ...), zB. FAP

• DNS Reparatur Gene ( hMLH1 / hMSH2 / hPMS1 / hPMS2... ) zB. HNPCC

• Telomerase ( hPMS2 )

• zusätzlich spielen andere genetische, nebst epigenetischen und Umweltfaktoren eine modulierende Rolle bei der Expression der Keimbahnstörung

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Karzinom

Metastasen

high grade dysplasie

AdenomfrühesAdenom

normales Epithel

1 0 J a h r e

Inaktivierung, MutationAPC / MCC ?

Zunahme von MutationenK-ras, Verlust DCC?

Mutation /Verlustp53, DCC ?

MSH2 und MLh1 Gen Inaktivierung

Kolondarmwand

weitere genetischeVeränderungen

weitere genetischeVeränderungen

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Primärprävention des kolorektalen Karzinom ...

was fördert die Karzinomentstehung ?

• Alkohol

• Rauchen

• Kalorienzufuhr

• Gewicht

• Untätigkeit

• tierisches Fett

• rotes Fleisch

• Grilliertes

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Primärprävention des kolorektalen Karzinom ...

was schützt vor dem Kolonkarzinom ?

• Bewegung

• faserreiche Ernährung ??

• Gemüse

• Früchte

• Kornflakes

• Calcium

• Sulindac, NSAID, Cox II Hemmer ?

• Aspirin ?

U. Marbet, Kantonsspital Uri

n. T.D. Szucs 1997

U. Marbet, Kantonsspital Uri

n. T.D. Szucs 1997

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Verhütung des kolorektalen Karzinomes durch Sekundärprävention

ideale Voraussetzung für das Screening :

• es tritt häufig auf

• es hat eine volkswirtschaftliche Bedeutung

• es hat eine lange nicht maligne Vorphase

• es hat eine lange Phase, bevor es Symptome macht

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Verhütung des kolorektalen Karzinomes durch Sekundärprävention

ideale Voraussetzung für das Screening :

• es gibt wirksame Screening Teste

• bereits die Vorstufen des Karzinomes sind entdeckbar

• die Behandlung der Vorstufen verhindert das Karzinom

• eine Frühentdeckung des Karzinomes ist möglich

• die Frühentdeckung verbessert die Heilungschance

• der Aufwand des Screenings ist angemessen

• das Risiko des Screenings ist klein

• die Kosten sind vertretbar

U. Marbet, Kantonsspital Uri

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Einfluss der Praevalenz auf den Sinn des ScreeningsAnnahme bezüglich des Testes : Sensitivität 95 % Spezifität 95 %

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die ideale Tumor-Screeningmethode ...

• führt zur Entdeckung von Vorstufen oder von Frühstadien von Karzinomen

• führt zu verbessertem Ueberleben

• hohe Sensitivität (alle müssen entdeckt werden)

• hohe Spezifität (wenig unnötige Zusatzuntersuchungen)

• billig, resp. akzeptables Kosten-Nutzen Verhältnis

• einfache Applikation (braucht keinerlei Spezialkenntnisse)

• hohe Akzeptanz

• lange Aussagekraft (ideal : once in life Screening)

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Problematik der Screeningstudien

• Leute, die sich einem Screening unterziehen, sind eine positive Selektion (gesunderes Verhalten und Gesundheitsbewusstsein)

• führt die Frühentdeckung des Karzinomes zu einem längerem Ueberleben oder nur zu einem längeren Wissen um den Tumor

• führt die Entdeckung von Tumorvorstufen wirklich zu einem verbesserten Ueberleben und zu einer besseren Lebensqualität

• Stimmen die Studienergebnisse mit den Ergebnissen im täglichen Leben überein ?

• ziehen die betroffenen Personen im täglichen Leben ausserhalb von Studien die notwendigen Konsequenzen ?

U. Marbet, Kantonsspital Uri

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Minnesota1993

Schweden1994

Dänemark1996

England1996

AnzahlGetestete 31‘157 34‘144 30‘967 52‘258Nachkontrolle(in Jahren) 13 2 - 7 10 4 - 10TumorstadiumDukes A od. B 59% vs 52% 62% vs 43% 56% vs 48% 52% vs 44%Aufreten vonneuen Krebs 82 vs. 121 132 vs. 191 182 vs. 230 360 vs. 420Senkung derMortalität signifikant signifikant signifikant signifikant

Screening durch Testen des Stuhles auf occultes Blut

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Resultat der grossen Screnninguntersuchungen mittels Suche nach occultem Blut im Stuhl

• Tumorentdeckung in früherem Stadium

• Senkung der Karzinom bedingten Mortalität um 15-35 %

• Sensitivität 50 - 90 %

• Spezifität 90 - 98 %

• endoskopische Abklärung bei 40 % nötig !

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die Wahrscheinlichkeit, dass der positive Test wirklich stimmt, steigt mit der Spezifität ...

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Erfolg des Screening mittels Sigmoidoskopie bezüglich späterem Auftreten von kolorektalen Karzinomen

n. J.V. Selby N Engl J Med 1992

� die 5 jährliche Sigmoidoskopie führt zu einer Senkung der Kolorektalkrebs bedingten Mortalität um 30 - 50% � Problem des nicht untersuchten proximalen Dickdarms

Häufigkeit desScreenings bei261 Patienten

mitKolonkarzinom

Kontrollgruppeaus 868

Patienten

odds ratio(95% confidence

interval)

Karzinom imBereich der

Sigmoidoskopie23 (8.8%) 210 (24.2%) 0.30

(0.19-0.48)

Karzinomproximal der

Sigmoidoskopie56 (22.9%) 67 (25%) 0.80

(0.54-1.19)

Screening bez. kolorektalem Karzinom mittels starrer Sigmoidoskopie +/- Suche nach occultem Blut.

S.J. Winawer : J Nat Cancer Inst. 1993, 85, 1311

Sigmoidosko-pie u. FOBT

Sigmoido-skopie

Patientenjahre 33‘543 34‘675

Mortalität 259 270

Mortalitätsrate 7.7 7.8

Karzinombedingte Mortalität

12 22

Mortalitätsrate 0.36 0.63

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• 1418 Patienten mit koloskopischer Polypektomie

– Nachkontrolle im Mittel 5.9 Jahre

– 97 % klinisch nachkontrolliert

– 80 % koloskopisch nachkontrolliert

• 5 asymptomatische, “early stage” Karzinome(erwartet bei Praesenz von Adenomen ohne deren Entfernung 40-50, in gleich altrigen Kohorten 20)

US National Polyp Study S. J. Winawer, New Engl J Med 1993, 329, 1977 - 81

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Auftreten von kolorektalen Karzinomen nach Polypektomie (US national polyp study)

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Schlussfolgerungen der National Polyp Study

• effiziente Karzinomprophylaxe durch Polypektomie

• wenig Karzinome aus übersehenen “flat Lesions”

• Nachkontrolle genügt ohne Adenome nach > 5 Jahren, mit Adenomen nach 3 Jahren

U. Marbet, Kantonsspital Uri

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• 1618 Patienten mit Sigmoidoskopie und Polypectomie (22’462 Patientenjahre)

• Low Risk Adenome : 2 Rektum Ca / 760 Patienten

• High Risk Adenome : 12 Rectum Ca / 858 Patienten

• Low Risk Gruppe : 4 Kolon Ca / 760 Patienten

• High Risk Gruppe : 31 Kolon Ca / 842

• “Schutz” für low Risikogruppe > 10 Jahre

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Long-term risk of colorectal cancer after excision of rectosigmoid adenoma W.S. Atkin : NEJM 1992, 326, 658-62

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Kostenschätzung für die Schweiz P. Bauerfeind und Expertenkonferenz der GastroMed Suisse und der Krebsliga

• Screening bedingte Kosten :– Endoskopien, Testmaterialien– Arztbesuche– Kosten verursacht durch Screeningkomplikationen– Variation je nach Screeningintervall und Altersgruppen

• Kosten durch Unterlassen des Screenings(vermehrtes Vorkommen des Kolorektalkarzinomes)– Kosten für Hospitalisationen / Operationen– Nachsorge Kosten– Arztbesuche– Arbeitsausfälle– Renten

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Resultate der USA sowie Hochrechnungen bezüglich Schweizerverhältnissen zeigen, dass die Gesamtkosten für die folgenden Screeninguntersuchungen

Suche nach occultem Blut im StuhlSuche nach occultem Blut kombiniert mit

SigmoidoskopieKoloskopie

in etwa gleich hoch kommen

U. Marbet, Kantonsspital Uri

U. Marbet, Kantonsspital Uri

U. Marbet, Kantonsspital Uri

U. Marbet, Kantonsspital Uri

schweizerische Expertenkomission (Allgemein-Mediziner, Internisten, Gastroenterologen, Onkologen, Radiologen, Epidemiologen)

die Evidenzen sind genügend, dass - die jährliche Suche nach occultem Blut im Stuhl- jährlich Suche nach Blut und 5-jährl.

Sigmoidoskopie -10 jährlich Koloskopie

effiziente Screeningmethoden für das kolorektale Karzinom bei der Durchschnittsbevölkerung sind.

Für Patienten mit einem erhöhten Karzinom Risiko ist die Endoskopie die Screeningmethode der Wahl

Zukunft : virtuelle Koloskopie? Tumormarker im Blut oder Stuhl ?

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Massenscreening in der Schweiz sinnvoll ?

• Kompliance für das Erstscreening ...

• Kompliance für die Folgescreening ...

• Akzeptanz der Screeningmethoden

• Machbarkeit

– wer kann das Screening durchführen (Gemeindeschwester, Hausarzt, Zusatzausbildung)

– Einfachheit und Sicherheit der Teste (und ihrer Folgeuntersuchungen)

– Belastung der Patienten (Vorbereitung, Schmerzen, Komplikationen)

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Kompliance bezüglich ScreeninguntersuchungenSuche nach occultem Blut

• 53 - 85 % in kontrollierten Studien (5 Grosstudien)

• 26 - 79 % in unkontrollierten Studien (6 Studien n = 2’400-14’000)

Sigmoidoskopie (starr oder flexibel)

• 35 - 100 % (in Massenstudien ??)

Koloskopie

• 6 - 50 (- 90) % (in Massenstudien ?)

• bei positivem Blutnachweis im Stuhl um 90 %

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Machbarkeit des Massenscreenings in der Schweiz ?

• Kompliance für das Erstscreening in der Schweiz ?

• Kompliance für die notwendigen Folgescreenings ?

• welche Screeningmethode wird von wieviel % der Schweizer gewählt ?(Ablehnen der Vorbereitung, Angst vor Schmerzen bei der Untersuchung, vor Komplikationen)

• wer kann das Screening durchführen, braucht es spezielle Kenntnisse ?Gemeindeschwester ? Hausarzt : Occulte Blutsuche, Sigmoidoskopie nach Zusatzausbildung ? spezialisierte Ausbildung sicher bei der Koloskopie nötig

• haben wir genügend Hausärzte / Spezialisten für dieses Screening

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Pilotstudie : Screening nach kolorektalen Karzinomen bei asymptomatischen Bewohnern zwischen 50 und 60 Jahren

Ziel der Studie ist die Beantwortung folgender Fragen :

• Machbarkeit des Screeningprogrammes

• Akzeptanz welcher Methoden nach intensiver Information

• Kosten / Nutzen

angebotene Screeningmethoden :

• jährlich Haemoccult Test im Stuhl

• jährlich Haemoccult Test und 5 jährlich Sigmoidoskopie

• alle 10 Jahre Koloskopie

Durchführungsorte (abgeschlossene Gegenden mit wenig Migration) :

• Kanton Glarus 39’000 Einwohner (4’200 zw. 50 u. 60 Jahren)

• Kanton Uri 36’000 Einwohner (3’900 zw. 50 u. 60 Jahren)

• Vallee de Joux 6’250 Einwohner (650 zw. 50 u. 60 Jahren)

U. Marbet, Kantonsspital Uri

allgemeine Screeningempfehlung :

ab 50. Lebensjahr

• jährliche Untersuchung des Stuhles auf verborgenes Blut

oder

• jährliche Untersuchung des Stuhles auf verborgenes Blut und 5 jährliche Sigmoidoskopie (Untersuchung der letzten 30 cm des Dickdarmes)

oder

• 10 jährliche Koloskopie (endoskopische Untersuchung des ganzen Dickdarmes)

U. Marbet, Kantonsspital Uri

Screening bei Risikosituationen :Familiäre Häufung :

– Koloskopie mindestens alle 10 Jahre, Beginn 10 Jahre vor 1. Tumor in Familie

HNPCC (hereditäres non Polyposis Coli Syndrom) :

– ab 25. Lebensjahr 2 jährliche Koloskopie

– ab 40. Lebensjahr jährliche Koloskopie

– screenen nach Endometrium Ca, Mamma Ca, Magen Ca

– Gentest überlegen !

FAP familiäres Polyposis Coli Syndrom (25 % sporadisch)

– Gentest mit 10 - 12 Jahren

– Sigmoidoskopie / Koloskopie jährlich bis Phaenotyp.Kolektomie mit 25 Jahren

– attenuierte Form: jährliche Koloskopie ab 20. LJU. Marbet, Kantonsspital Uri