gen entstehen Alkyl-Radikale, die sich in hohen Ausbeuten an die Olefine ( 4 a ) und ( 4 b ) addieren[@. Aus den Addukt-Ra- dikalen ( 6 a ) und ( 6 b ) werden quantitativ die H-Einfangspro- dukte ( 7 a ) und ( 7 b ) gebildetrh1, so daD sich das Verhaltnis der Geschwindigkeitskonstanten kH/kCH3 fur die einzelnen Ra- dikale nach G1. (I) ermitteln la&['].

Aus Messungen zwischen 246 und 298 K wurden die Unter- schiede der Aktivierungsparameter fur die Reaktionen mit den Olefinen ( 4 a ) und ( 4 b ) bestimmt. Diese Daten sind zusammen rnit den Konkurrenzkonstanten k&Hs bei 263 K in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabellc I . Konkurrenzkonstanten bei 263 K (mittlerer Fehler i 10 %), Unter- schiede in den Aktivierungsenthalpien [kJ mol-'1 (mittlerer Fehler k2 kJ mol-') und Unterschiede in den Aktivierungsentropien [J K- I mol- '1 (mittlerer Fehler i 6 5 K - ' mol-') fur die konkurrierende Addition der Alkyl- Radikale R ' an Maleinsaureanhydrid ( 4 a) nnd MethylmaleinsPureanhydrid ( 4 b ) in CHC13.

Radikal R' kH/kcnJ AH$^^ -AH$ AS^^, AS$

(CH3)3C. 13.6 0.0 -21 c-C,H; 9.8 I .2 ~ 1 5 n-C5HllCH; 6.5 [a]

~ _-

[a] Der mittlere Fehler betragt hier +20 %. Wegen dieses g r o k n Fehlers bei zugleich kleiner Konkurrenzkonstante wurde auf die Bestimmung der Aktivicrungsparameter verzichtet.

Die Konkurrenzkonstanten kH/kCH3 (Tabelle 1) zeigen, daB Maleinsaureanhydrid rnit Alkyl-Radikalen deutlich rascher reagiert als das hoher alkylierte Methylmaleinsaureanhy- dridC7]. Die Bildung des sekundaren Radikals ( 6 a ) ist also energetisch gunstiger als die Bildung des tertiaren Radikals ( 6 b) . Damit wirkt sich die Radikalstabilisierung einer Methyl- gruppe auf die Geschwindigkeit der Radikaladdition so gering- fiigig aus, daD die polaren und bei sperrigeren Gruppen wohl auch sterischen EffekteL4] der Alkylsubstituenten uberwiegen.

Zusammen mit der Reaktivitatsabstufung im Falle der elek- trophilen Radikalec2] zeigt die Selektivitatszunahme bcim Wechsel vom primaren n-Hexyl- uber das sekundare Cyclohe- xyl- zum tert-Butyl-Radikal (Tabelle 11, daD die Reaktivitat unterschiedlich alkylierter Alkene wesentlich von der Nucleo- philie der Radikale abhangt. Wahrend elektronenarme Radi- kale rnit hoher alkylierten Alkenen raseher reagieren['I, setzen sich die elektronenreichen Alkyl-Radikale rnit niedriger alky- lierten Alkenen schneller um (Tabelle 1). So wird auch ver- standlich, daD sich das nur wenig nucleophile Methyl-Radikal an Ethen, Propen und 2-Methylpropen etwa gleich schnell anlagert c81.

Eingegangen am 12. Oktoher 1977 [Z 8691

[I] P . 1. Abell in J. Kochi: Free Radicals, Vol. 2. Wiley, New York 1973. [2] a) A. K . E . Hayopian, J . H . Knox, E. A. Thompson, Bull. Soc. Chim.

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Meixner, Tetrahedron Lett. 1977, 2779. [7] Well Methylmaleins~ureanhydrid (46) zu mindestens 97 % nur an einem

olefinischen Kohlenstoffatom angegriffen wird [6 b], muO man die Kon- kurrenzkonstante kH/kCH, halbieren und zur Differenz der Aktivierungs- entropien + 5.8 [J K - ' mol- '1 addieren, wenn anstelle der Alkene die olefinischen Kohlenstoffatome in ihrer Reaktivitatsabstufung miteinan- der verglichen werden sollen.

[XI R. J . Cuetanovir. R. S. Irwin, J . Chcm. Phys. 46, 1694 (1967).

Synthesen mit 2-Phosphonioethoxycarbonyl-Schutz- gruppen : Peptidsynthese in W a s s e r [ * * ]

Von Horst Kunz[*] Die Peptidsynthese in waBriger Losung ist ein seit langem

angestrebtes Ziel[ll. Mit wasserloslichen, quartare Ammo- niumgruppen enthaltenden Carbodiimiden als Kondensa- tionsmittel konnten Sheehan et al. in Wasser N-Phthaloylglycin und Glycinethylester zum Dipeptidr2"] sowie ein lineares Tri- peptid zum Cyclohexapeptid[2b] verkniipfen. Eine Verall- gemeinerung dieses Syntheseprinzips ist bisher daran geschei- tert, daD die zu verbindenden Komponenten, insbesondere die N-geschiitzten Aminosauren und Peptide, nicht geniigend wasserloslich sind. Die in der Peptidchemie gebrauchlichen Schutzgruppen fur die Aminofunktion, z. B. die Z- und Boc- Gruppen, haben hydrophoben Charakter. Pfaender et al. be- richteten uber die schrittweise heterogene Reaktion von Ami- nosaure-N-carbonsaure-anhydriden (NCA) rnit an Polyethy- lenimin gebundenen Aminosauren und Peptiden in schwach alkalischer waDriger PhaseL3]. Dieses auf Aminoschutzgruppen verzichtende Verfahren hat fur Fragment-Kondensationen keine Relevanz; auch durfte die hohe Zersetzlichkeit der NCAs in Wasser Reaktionen in homogener Phase erschweren.

Fur die Peptidsynthese in homogener waDriger Losung wer- den Schutzgruppen benotigt, die die Wasserloslichkeit der geschiitzten Aminosauren und Peptide fordern. 2-Phospho- nioethoxycarb~nyl-(Peoc-)Gruppen[~~ ( I ) besitzen diese Ei- gensehaft.

Die Peoc-Schutzgruppen sind unter milden basischen Bedin- gungen von den geschutzten Aminofunktionen ablosbar. Ihre Baselabilitat beruht auf der CH-Aciditat der zum Phosphor cl-standigen Methylengruppe. Durch Variation der Reste R', R2 und R3 kann die CH-Aciditat gezielt verandert werden. Daruber hinaus wurde bei Versuchen zur Peptidsynthese in

,waDriger Losung zur Vermeidung eines auch nur schwach alkalischen Milieus fur die Kondensation eine modifizierte Geiger-Konig-Technik['] benutzt : Mit dem wasserloslichen Carbodiimid (2) in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (3) laDt sich 2-(Methyldiphenylphosphonio)ethoxycarbonyl- l e ~ c i n [ ~ ~ ] ( 4 ) rnit Phenylalanin-tert-butylester in guter Aus- beute zum Peoc-Dipeptidester (5) verkniipfen.

0 CH3(CgH5)2P-CH2CH2-O-C-Leu-OH + H-Phe-OtBu -

d ( 4 ) ( = [MePh,lPeoc-Leu-OH)

* [MePh2]Peoc-Leu-Phe-OtBu

1 N / H 2 0

Der niedrige pH-Wert der Reaktionslosung (ca. 4.5 zu Be- ginn und ca. 3.5 am Ende der Umsetzung) sollte auch die

I*] Prof. Dr. H. Kunz lnstitut fur Organische Chemie der Universitat Johann-Joachim-Becher-Weg 18-20, D-6500 Mainr

[**I Diese Arbeit wurde \on der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der Bayer AG und der Hoechst AG unterstiitzt.

Angew. Chem. 90 (1978) N r . 1 63

Verwendung der empfindlicheren Triphenylphosphonioeth- oxycarbonyl-Gruppe ermoglichen. Die Synthese der beiden Peoc-Dipeptidester (6) und (7) bestatigt dies.

Q i2), ( 3 ) (C~H5),P-CH2CH2-O-C-Val-OH + H-Phe-OtBu -

II HzO

Peoc-Val-Phe-OtBu

( 6 ) 867'0

(2). ( 3 ) P e o ~ - A l a 4 H ' ~ ~ ] + H-Ile-OBzl-TosOH -

H,O/NEts

Peoc-Ala-Ile-OBzl

(71 727'0

Wie das Beispiel (7) zeigt, kann man statt von freien Amino- saureestern auch von Aminosaureester-Hydrosalzen und Tri- ethylamin ausgehen.

Die Peoc-Dipeptidester ( 5 ) , (6) und (7) scheiden sich aus den waljrigen Losungen olig ab. Sie wurden rnit Dichlorme- than extrahiert und - da die Peoc-Aminosauren als Bromide oder Chloride, das Carbodiimid (2) aber als p-Toluolsulfonat verwendet worden waren - zur Strukturbestimmung und Aus- beuteberechnung rnit NaI in Aceton einheitlich in die Iodide ubergefiihrt.

In ihren IR-Spektren erscheint zusatzlich zu den Ester- und Urethancarbon ylbanden (1 71 5-1 730 cm - I ) die Amid+ Bande der neuen Peptidbindung bei 1650-1 670 cm- ' ; die Amid-11-Bande findet man bei 1500-1550 cm ~ ' und eine fur Phosphoniumsalze mit aromatischen Liganden am Phosphor charakteristische, scharfe Bande bei 1435 cm-'. In den 'H- NMR-Spektren (in CDC13 rel. TMS) absorbieren die Phenyl- protonen der Peoc-Schutzgruppe bei 6 = 7.8 und damit bei deutlich tieferem Feld als die aromatischen Protonen des Phe- nylalanins in ( 5 ) und (6) (6=7.2) sowie des Benzylesters in ( 7 ) (6=7.3). Im ubrigen sind IR- und 'H-NMR-Spektrum von ( 5 ) in allen wesentlichen Details identisch rnit denen des schon beschriebenen, in Dichlormethan hergestellten Pra- par at^[^^!

Das in CH2C12 nach dem Wiinsch-Weygand-Verfahren[61 synthetisierte [MePh2]Peoc-Leu-Phe-OtBu zeigte nach seiner Umwandlung in das Iodid einen Drehwert von [a];2 = - 16.5" (c = 2, Methanol). Von gleichem Ausgangsmaterial fiihrte die Synthese in Wasser zum Produkt ( 5 ) rnit [ C L ] ~ ~ = - 16.9" (c = 2, Methanol). Das Verkniipfungsverfahren in waljriger Losung ist demnach hier dem bewahrten Verfahren in organischer Phase ebenburtig. - Die extreme Saurestabilitat der Peoc- Schut~gruppen[~"l erlaubt eine einfache C-terminale Deblok- kierung der Peoc-Dipeptidester. So konnte aus ( 5 ) rnit Tri- fluoressigsaure bei Raumtemperatur nach 2 h quantitativ das Peoc-Dipeptid (8) erhalten werden.

CFsCOOH [MePh2]Peoc-Leu-Phe-QtBu -

( 5 ) [MePh,]Peoc-Leu-Phe-OH

(8)

Dieses N-geschiitzte Dipeptid zweier hydrophober Amino- sauren ist in Wasser, welches 5 '% Methanol enthalt, fur weitere Verkniipfungen ausreichend loslich, z. B. fur die Reaktion :

(2),13/ (8) + H-Phe-OtBu-

H 2 0

[MePh2]Peoc-Leu-Phe-Phc-OtBu

( 9 ) 92%

Entsprechend seinem Phosphoniumsalzcharakter kann der Peoc-Tripeptidester ( 9 ) wie die Dipeptidester ( 5 ) , (6) und (7) aus Dichlormethan/Ether umgefallt werden.

Arbeitsvorschr f t

Zu 2.5 mmol Aminosaureester (oder aquivalenten Mengen seines Toluolsulfonsauresalzes und Triethylamin) in 10 ml Wasser gibt man unter Ruhren 0.34g (2.5mmol) 1-Hydroxy- benzotriazol und dann bei 0°C 1.2 g (2.8 mmol) N-Cyclohexyl- N'- ~-(N-Methylmorpholino)ethylcarbodiimid-p-toluolsulfo - nat (Merck) und 2.5 mmol Peoc-Amino~aure[~]. Nach Zugabe von 1 Om1 Wasser und Ende der Kuhlung klart sich die Suspen- sion allmahlich auf, und der Peoc-Dipeptidester scheidet sich als 0 1 ab, das nach 48 h rnit CH2C12 extrahiert wird. Die Losung wird mit 1 N Salzsaure und Wasser gewaschen und uber Natriumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Losungsmittels verbleibende schaumig-amorphe Peoc-Dipep- tidester enthalt nach Ausweis von IR- und 'H-NMR-Spektrum Tosylat-Ionen. Man verriihrt ihn rnit einer Losung von NaI in Aceton, filtriert die ausfallenden Natriumsalze ab, nimmt das zur Trockne eingeengte Filtrat in CH2C12 auf, filtriert erneut und erhalt durch Eindampfen den Peoc-Dipeptidester als amorphes Iodid (auch durch Umfallen aus Chloroform/ Ether oder Aceton/Essigester/Ether lassen sich Spuren von (3) nicht entfernen).

Eingegangen am 13 September, [Z 8701 erganzt am 12 Oktoher 1977

[I] T k . Wieland, Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 44, 5 (1965); E . W n s c k in Houhen-Weyl-Muller: Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. XVjl , S. 105. Thieme, Stuttgart 1974.

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E. Wiinsch, 2. Naturforsch. 8 2 1 , 426 (1966).

Stabile [2 + 21-Cycloaddukte von Ketonen rnit Funfring- phosphazenen[l]

Von Alfred Schmidpeter und Thomas von Criegern[*] Fur die von Staudinger et a1.['1 gefundene Umsetzung von

h5-Phosphazenen (Phosphinimiden) mit Aldehyden oder Keto- nen wurde in jiingerer Zeit aufgrund kinetischer Untersuchun- gen eine Betain-Zwischenstufe angenommen, die iiber einen Vierring rnit pentakovalentem Phosphor ~e i te r reagier t~~] :

R,C=O

X3P=NR' X,P=O

Allerdings wurde angemerkt, daR es - anders als bei der Wittig-Reaktion - noch keinen direkten experimentellen Be- weis fur eine Zwischenstufe gibt und daR deshalb mechanisti- sche Alternativen nicht eindeutig ausgeschlossen werden kon- ner1[~1.

[*I Prof. Dr. A. Schmidpeter, Dip].-Chem. T. v. Criegern Institut fur Anorganische Chemie der Universitat MeiserstraBe 1, D-8000 Miinchen 2

64 Angew. Chem. 90 ( I 978) N r . 1