Systemmedizin und individualisierte Therapie beim ... · Gene‐Expression Report (GEP‐R) Meißner et al., Clin Cancer Res 2011. Individualisierte Therapie – beim Myelom? Dreifaches

Systemmedizin und individualisierte Therapiebeim Multiplen Myelom

Dr. Dirk HoseSektion Multiples Myelom

Leiter: Labor für Myelomforschung27.09.2013, Heidelberg

Systemmedizin ‐Was ist das?

Definition der EU‐Kommission:

Übertragung von Methoden der Systembiologie in die Medizin.

Bundesministerium für Bildung und Forschung:

Übertragung systemorientierter Sicht‐ und Herangehensweisen

[…] speziell bezüglich „omics‐“Daten […] aus der biomedizinischen

Forschung in die klinische Anwendung, […] die den Weg bereitet

für eine individualisierte Therapie.

















→ Personalisierte/individualisierte, risikoadaptierte Therapie

Systemmedizin [beim Myelom] = individualisierte +

risikoadaptierte Therapie

Dr. Dirk HoseSektion Multiples Myelom

Leiter: Labor für Myelomforschung27.09.2013, Heidelberg

Individualisierte Therapie – beim Myelom?

Dreifaches Ziel:

i)Prognose eines individuellen Patienten (zielend auf Risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich ansprechen; besonders wichtig für Wirkstoffe, die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).

Systemmedizin ‐Was sind die Voraussetzungen?

1. Molekulare Analyse der Myelomzellen

2. Vorhandensein von Zielstrukturen für eine individualisierte,


3. Strategien für den klinischen Einsatz einer individualisierten,

risikoadaptierten Therapie


• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (> 80 % der Patienten)

• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen

• Schnell genug, so dass eine klinische Konsequenz gezogen

werden kann

• „Medizinersichere“ Reportierung


• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (≥ 80 % der Patienten)



werden kann


aCGH

mRNA

GEP

DNA

iFISH

Zellen miRNA

miRNomeWGS

DNA

KM‐Aspirat

MNCMNC

Ficoll

RNADNA

WBM

NH4‐Lyse

Zellkultur (BMSCs)KM Serum

KM Ausstrich

MNCFACS

CD14

MMC

CD15

TC

MACS MMC

OC

CompoundExposition

MSCOB

31.08.2013n = 4125

PlasmazellaufreinigungenMM5‐Studie

Stand: 25.09.2013

n = 560

in %

7,14 %

1. Molekulare Anaylse der Myelomzellen

• Effektive Zellaufreinigungsstrategie (> 80 % der Patienten)

• Möglichkeit molekulare Analysen durchzuführen am Beispiel

von iFISH und GEP


werden kann


Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisierung (iFISH)

iFISH

5‘

3‘

5‘

3‘

Einzelstrang DNA

DNA ‐ SondeFluoreszenz‐Farbstoff

• (Myelom‐) Zellen auf einen Objektträger spinnen

• In situ (= auf dem Objektträger):

• Denaturierung (Aufspaltung) der doppelsträngigen DNA in einzelsträngige DNA ermöglicht:

• Hybridierung der interessierende Region mit einer für diese spezifischen „DNA‐Sonde“, die mit einem Fluoreszenz‐Farbstoff gekoppelt ist.

• Detektion: Fluoreszenz‐Mikroskopie

iFISH – Wie sieht das Ergebnis aus?

Normal: 2 homologe Chromosomen 2 Spots

Zugewinn 11q13

Deletion 14q32

Translokation

t(11;14)

iFISH in der MM5‐Studie

Stand: 20.09.2013

92 %

Genexpressionsanalysen (GEP)

Affymetrix

Genexpressionsanalysen in der MM5‐Studie

Stand: 20.09.2013

1. Molekulare Anaylse der Myelomzellen




werden kann


Gene‐Expression Report (GEP‐R)

Meißner et al., Clin Cancer Res 2011


Dreifaches Ziel:

i)Prognose eines individuellen Patienten (zielend auf risiko‐adaptierte Therapie), ii)a) Prädiktion des Ansprechens bzgl. eines gegebenen Wirkstoffes, b) Begrenzung der Therapie mit diesem Wirkstoff auf Patienten, die wahrscheinlich ansprechen; besonders wichtig für Wirkstoffe, die nur bei einer kleinen Subgruppe von Patienten wirken (können)iii)Prädiktion von Nebenwirkungen (Neuropathie…).

t(4;14) und Prognose

Hose et al., Haematologica 2011

Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben

del17p13: schlechte Prognose z.T. durch längere Bortezomib-Gabe aufgehoben

del17p13 und Bortezomib: HD4‐Studie

Neben et al., Blood 2012

GEP‐Hochrisiko‐Scores & Prognose


P=.03IFM high‐risk

no high‐riskP=.001

IFM high‐risk

no high‐risk

Event‐free survival

P=.009

UAMS high‐risk

no high‐risk

Overall survival

P=.008UAMS high‐risk

no high‐risk

UAMS 70‐gene score(Shaughnessy et al.)

IFM 15‐gene score(Decaux et al.)

Proliferation und Prognose



Genexpressionsbasierter Proliferationsindex (GPI)

P=.002

GPIhigh

GPImedium

GPIlow

GPIhigh

GPImedium

GPIlowP=.002

Risikostratifikation

GPIhigh

GPImedium

GPIlow

P=.002

EFSEFS

P=.009

Shaughnessy‐HR

no HRt(4;14)

no t(4;14)

P<.001

EFS

P<.001t(4;14)

no t(4;14)

OS

EFSISS1ISS2 ISS3

P=.02

OS

ISS1ISS2 ISS3P=.002P=.002

GPIhigh

GPImedium

GPIlow

OSOS

P=.008Shaughnessy‐HR

no HR

Vielzahl prognostischer Faktoren macht es im klinischen

Alltag schwierig, eine zusammenfassende prognostische

Einschätzung abzugeben.


Beispiel

Patient: *1968

• Shaughnessy‐Score (UAMS): Hochrisiko

• Decaux‐Score (IFM): Niedrigrisiko

• GPI: mittleres Risiko

• ISS‐Stadium: 1

• Translokation t(4;14): ja

HM‐Metascore

Meißner et al., Clin Cancer Res 2011

P<0.001

low riskmedium risk high risk

P<0.001

low riskmedium risk high risk

19 %

61 %

89 %

LR-groupHM-group

OS


Dreifaches Ziel:



Dreifaches Ziel:


Expression therapeutischer Zielgene mittels GEP

Hose et al., Blood 2009


Aurora kinase A (AURKA)

P<.001

AURKA present

AURKA absent

AURKA present

AURKA absent

P<.001

Aurora‐Kinase A:

1. therapeutisches Ziel2. prognostischer Faktor


Dreifaches Ziel:


Individualisierte Therapie [„Systemmedizin“]–beim Myelom?

Dreifaches Ziel:


??

??





werden kann (→ 4‐6 Wochen)

• „Medizinersichere“ Reportierung (→ vgl. GEP‐R)

2. Zielstrukturen für individualisierte Therapie

• Identifikation

• Medikamenten‐Findung bzw. Entwicklung

• Validierung/Klinische Studien


• Identifikation

• Medikamenten‐Findung bzw. ‐Entwicklung


Expression therapeutischer Zielgene mittels GEP



Aurora kinase A (AURKA)

P<.001

AURKA present

AURKA absent

AURKA present

AURKA absent

P<.001

Aurora‐Kinase A:

1. therapeutisches Ziel2. prognostischer Faktor


• Identifikation



Ein Beispiel


VX680 ‐ Aurora Kinase A Inhibitor


• Identifikation



( )

• Identifikation (z.B. mittels GEP/Sequenzierung)


• Validierung/Klinische Studien →


??

3. Strategien für den klinischen Einsatz einer individualisierten, risikoadaptierten Therapie

Randomisation

CAD + GCSF

MEL 200 + PBSCT

1 x RPAd

P***

2 x R

+/- α-Arka+/- α-IGF1R 2 x RPAd

R 1

0mg

2 x RPAd

1 x RPAd

molecularcharacterization

MEL 200 + PBSCT

P***

2 x PAd

1 x PAd

2 x PAd

1 x PAd+/- α-Arka

+/- α-IGF1R

A1 A2 B1 B2

GMMG-IE7

Backbone

Randomisation

CAD + GCSF

MEL 200 + PBSCT

P***

2 x R

R 1

0mg

molecularcharacterizationimaging

MEL 200 + PBSCT

P***

A1

GMMG-IE8 1 x RPAd

2 x RPAd +/- α-Arka+/- α-IGF1R

2 x RPAd

A2

R 1

0mg

+/- α-Arka+/- α-IGF1R 2 x RPAd2 x R +/- α-Arka

+/- α-IGF1R

B1 B2

R 1

0mg

R 1

0mg

Randomisation

CAD + GCSF

MEL 200 + PBSCT

P***

R 1

0mg

molecularcharacterizationimaging

MEL 200 + PBSCT

P***

A1

GMMG-IE9 1 x RPAd


A2

Tx bone lesions P +/- α-Arka

+/- α-IGF1R

B1 B2


imaging

R 1

0mg

R 1

0mg

P +/- α-Arka+/- α-IGF1R

Tx bone lesions

R 1

0mg

Zusammenfassung

• Systemmedizin [beim Myelom] = individualisierte +


• Backbone + „add on“ (riskoadaptiert und (bis zu einem

gewissen Grad) individualisiert)

Vielen Dank

• Anja Seckinger

• Tomi Bähr‐Ivacevic

• Maria Dörner

• Ewelina Nickel

• Sybille Seyfried

• Hartmut Goldschmidt

• Thomas Hielscher

• Axel Benner

• Uta Bertsch

• Jana Schlenzka

• Véronique Pantesco

• Bernard Klein

• Michaela Brough

• Anna Jauch

iFISH• W. Huber

• J. Gehring

• V. Benes

http://code.google.com/p/gep‐r

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Systemmedizin und individualisierte Therapie beim ... · Gene‐Expression Report (GEP‐R) Meißner et al., Clin Cancer Res 2011. Individualisierte Therapie – beim Myelom? Dreifaches