Therapiestandards und neue Entwicklungen - OEGABSPeginterferon + Ribavirin + Telaprevir oder Boceprevir Genotyp 2/3: Peginterferon + Ribavirin „Neuere“ Standardtherapie. Phase

Therapiestandards und neue Entwicklungen

Michael Gschwantler Wilhelminenspital, 4. Medizinische Abteilung

Wien

WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.

HCV Infektion:

Weltweite Prävalenz

<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

keine Daten

Hepatitis C - Epidemiologie

~ 200 Mio. Infizierte weltweit

~ 40.000 - 80.000 Infizierte in

Österreich

Derzeit bereits häufigste Indikation für

LTX in Österreich

Genotypen des Hepatitis C Virus

• Blut und Blutprodukte (Bluttransfusionen)

• i.v.-Drogenabusus

• Plasmaspenden

• Piercen, Tätowieren

• Sexualkontakte

• Während Geburt von Mutter auf Kind

(Risiko etwa 5%)

• Bei 40% bleibt Infektionsmodus unklar

Chronische Hepatitis C -

Übertragung

Hepatitis C Virus -

induzierte Lebererkrankungen

Infektion mit HCV

akute Hepatitis chronische Hepatitis

Ausheilung Zirrhose

Hepatom

Ansprechtypen auf antivirale Therapie

Sustained

responder

(Heilung)

Nonresponder

Baseline Therapiephase

Zeit

Relapser

HCV RNA

nicht

nachweisbar

HC

V R

NA

Breakthrough

Nachweisgrenze

6 Monate

Wünsche an eine „ideale“ Therapie

• Hohe Heilungsrate (am besten 100%)

• Keine Nebenwirkungen

• Keine Kontraindikationen

• Keine Wechselwirkungen

• Bei allen Patienten anwendbar

• Kurze Therapiedauer

• Einfacher Einnahmemodus

• Niedriger Preis

„Alte“ Standardtherapie der chron. Hepatitis C

Pegyliertes Interferon-α

Pegasys® (Peginterferon α-2a) 180µg 1 x wö. s.c.

PegIntron® (Peginterferon α-2b) 1,5µg/kg KG 1 x wö. s.c.

Plus

Ribavirin (Copegus®, Rebetol®)

1000-1200 mg tgl. (Genotyp 1 und 4)

800 mg tgl. (Genotyp 2 und 3)

Therapiedauer: 6-18 Monate bei Genotyp 1 und 4

3-12 Monate bei Genotyp 2 und 3

Therapie: Peginterferon + Ribavirin

Therapiedauer: abhängig von Genotyp und viralem Ansprechen

Erfolgsaussichten:

• Therapienaiv GT 1 und 4: 40-50%

• Therapienaiv GT 2 und 3: 80-90%

• Relapser: 30-40%

• Nonresponder: 6%

Weitere Probleme:

• Lange Therapiedauer, häufig Nebenwirkungen

• Viele Patienten haben Kontraindikationen: z.B. fortgeschrittene Leberzirrhose

„Alte“ Standardtherapie

Nebenwirkungen von Interferon α plus Ribavirin

Während der gesamten Therapiedauer:

• Müdigkeit, Schlafstörungen, Depressionen

• Gastrointestinale Unverträglichkeit, Übelkeit, Diarrhoe

• Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust

• Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie

• Anstieg von Blutfetten und Harnsäure

• Juckreiz, Hautausschläge, Haarausfall

• Gelenks- und Muskelschmerzen

• Austrocknen von Schleimhäuten, chronischer Reizhusten

• Schilddrüsenfunktionsstörungen

• Induktion von Autoimmunerkrankungen

• Teratogenität

Kontraindikationen gegen Interferon

• Endogene Depressionen, Schizophrenie, Epilepsie

• Schwere Allgemeinerkrankung

• Autoimmunerkrankung

• Fortgeschrittene Leberzirrhose (Stadium CHILD-PUGH B

und C)

• Hepatische Enzephalopathie, Aszites,

Ösophagusvarizenblutung

• Schwangerschaft oder unzureichende Empfängnisverhütung

• Thrombozytopenie, Leukozytopenie

• Aktiver Drogen- oder Alkoholabusus

• Psoriasis und andere Hauterkrankungen

HCV Lebenszyklus und mögliche Angriffspunkte neuer Virostatika

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Rezeptorbindung und Endozytose

Fusion und Uncoating

Transport und Freisetzung

(+) RNA

Translation and Polyprotein-

Prozessierung RNA Replikation

Virion Assembly

ER Lumen

LD

LD

ER Lumen

LD

NS3/4 Protease- Inhibitoren

- Boceprevir - Telaprevir

NS5B Polymerase-Inhibitoren Nukleosidische/nukleotidische

Nicht-Nukleosidische

*Rolle im HCV Lebenszyklus noch ungeklärt

NS5A* Inhibitors

Genotyp 1:

Peginterferon + Ribavirin + Telaprevir oder Boceprevir

Genotyp 2/3:

Peginterferon + Ribavirin

„Neuere“ Standardtherapie

Phase III ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV bei Therapie-naiven Patienten

Therapie-naïve Patienten mit

Genotyp 1 (n = 1088)

Wo 12

TVR/P/R*

(n = 364)

TVR/P/R*

(n = 363)

PR*

(n = 361)

eRVR†: PR*

Wo 72 Wo 48 Wo 8

Follow-up

Follow-up

Follow-up

*TVR 250 mg 3-3-3 alle 8 Stunden; pegIFN alfa-2a 180 µg/Woche; RBV 1000-1200 mg/Tag. †eRVR: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12.

Wo 24

PR*

eRVR†: P/R*

PR*

Follow-up

Follow-up

Randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie

Jacobson IM, et al. NEJM 2011

69%

75%

44%

SVR

OPTIMIZE-Studie: Telaprevir 1125mg 2 x tgl. versus

Telaprevir 750mg 3 x tgl. bei therapie-naiven

Patienten mit HCV GT1

Randomisierte, multizentrische, offene, Phase III noninferiority Studie

Buti M et al. AASLD 2012. Abstract LB-8

Therapie-

naive

Patienten mit

chronischer

GT1 HCV

Infektion

(n = 740)

Telaprevir 750 mg 3x tgl +

PegIFN/RBV

(n = 371)

Telaprevir 1125 mg 2x tgl

+PegIFN/RBV

(n = 369)

PegIFN/RBV

Stratifiziert nach Fibrosestatus

(F0-F2 vs F3-F4) und IL28B

Genotyp (CC, CT, TT) Wo 12 Wo 24 Wk 48

PegIFN/RBV

PegIFN/RBV

RVR

Kein RVR

Follow-up

PegIFN/RBV

RVR

Kein RVR

Follow-up

SVR12-Raten waren in allen Subgruppen ähnlich mit Telaprevir 1125mg 2 x tgl. versus Telaprevir 750mg 3 x tgl.

Nebenwirkungsprofil und Toleranz waren in beiden Therapiearmen vergleichbar

TVR 3 x tgl/PR

TVR 2 x tgl/PR

SV

R1

2 (

%)

0

20

40

60

80

100

CC CT TT

n/ N =

87 92

68 68 65 66

92/ 106

97/ 105

141/ 208

139/ 206

37/ 57

38/ 58

F0-2 F3/4

78 81

59 58

209/ 268

213/ 264

61/ 103

61/ 105

IL28B GT Fibrosestatus

OPTIMIZE-Studie: Telaprevir 1125mg 2 x tgl. versus

Telaprevir 750mg 3 x tgl. bei therapie-naiven

Patienten mit HCV GT1

Buti M et al. AASLD 2012. Abstract LB-8

Ansprechtypen bei nicht erfolgrreicher Therapie mit Interferon/Ribavirin

REALIZE: TVR bei Therapie-erfahrenen Genotyp 1 Patienten (N=662)

48 4 16 0 12 8 Wochen

72

T12/PR48 Peg-IFN + RBV

TVR + Peg-IFN + RBV

Pbo + Peg-IFN +

RBV N=266 Follow-up

SVR ja/nein?

TVR + Peg-IFN + RBV

Peg-IFN + RBV

Lead-In T12/ PR48

N=264 Follow-up

Pbo + Peg-IFN +

RBV

Pbo/PR48 (Kontrolle) Pbo +

Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV

N=132

Follow-up

*TVR 250 mg 3-3-3 alle 8 Stunden; pegIFN alfa-2a 180 µg/Woche; RBV 1000-1200 mg/Tag.

Randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie

Zeuzem S, et al. NEJM 2011

REALIZE: SVR bei Relapsern, Partial-Respondern und Null-Respondern

SVR

(%

)

Relapser -HCV RNA unter Therapie negativ -Während Nachbeobachtung positive HCV RNA

Partial Responder -HCV RNA Abfall zu Woche 12 um 99% aber nie negativ -Ende der Therapie nach 24 Wochen

Pbo/ PR48

4/27

T12/ PR48

29/49

LI T12/ PR48

26/48 n/N=

Pbo/ PR48

2/37

T12/ PR48

21/72

LI T12/ PR48

25/75

Pbo/ PR48

16/68

T12/ PR48

121/145

LI T12/ PR48

124/141

Null-Responder -Kein HCV RNA Abfall um 99% zu Woche 12 -Ende der Therapie nach 12 Wochen

* *

* *

* *

*p<0.001 vs Pbo/PR48 Zeuzem S, et al. NEJM 2011

TVR + PegIFN/RBV bei Therapie-naiven Patienten und Relapsern

Wo 12

TVR/P/R*

Wo 72 Wo 48

Follow-up


Wo 24

eRVR†: P/R*

PR* Follow-up

Ausnahme: Patienten mit Leberzirrhose sollten grundsätzlich über 48 Wochen behandelt werden Therapieabbruch: Woche 4 oder Woche 12: > 1.000 U/ml

TVR + PegIFN/RBV bei Partial Respondern und Nullrespondern

Wo 12

TVR/P/R*

Wo 72 Wo 48

Follow-up


Wo 24

PR* Follow-up

Therapieabbruch: Woche 4 oder Woche 12: > 1.000 U/ml

Boceprevir / Behandlungschemata für erwachsene Patienten mit

chronischer HCV-Infektion Genotyp-1

Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose

Vorbehandelte Patienten ohne Zirrhose

Zirrhotische Patienten und/oder Null-Responder*

Abbruchregeln: Wenn der Patient in BW 12 HCV-RNA-Spiegel von ≥100 IU/ml aufweist, ist die Tripeltherapie zu beenden. Wenn bei dem

Patienten in BW 24 HCV-RNA-Spiegel nachweisbar und bestätigt sind, ist die Tripeltherapie zu beenden.

HCV-RNA Viruslasttestung empfohlen nach Fachinformation

PegIFN + RBV

PegIFN + RBV + Boceprevir

4 8 12 28 48 0 36 24

STOP

wenn HCV-RNA

≥ 100 IE/ml

STOP

wenn HCV-RNA

nachweisbar

Woche

HCV-RNA HCV-RNA

32 Wo

24 Wo

32 Wo

44 Wo

4 Wo

4 Wo

4 Wo

4 Wo

12 Wo

12 Wo

Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose

* Nullresponder in Österreich von der Erstattung ausgenommen

Nebenwirkungen von

Proteaseinhibitoren

Telaprevir:

• Anämie

• Hautausschläge

Boceprevir:

• Anämie

• Dysgeusie

Vorsicht: Hohe Rate an schweren

Nebenwirkungen bei Patienten mit

Leberzirrhose!!

Vorsicht: Zahlreiche

Wechselwirkungen! www.hep-druginteractions.org

NEUTRINO: 12 Wks’ Sofosbuvir + P/R in

Treatment-Naive GT 1/4/5/6 HCV Patients

Open-label, single-arm study of sofosbuvir 400 mg QD + P/R for 12 wks in treatment-naive patients with GT 1/4/5/6 HCV

– 17% had cirrhosis; 89% had GT 1, 9% had GT 4, < 1% had GT 5, 2% had GT 6 HCV

Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411. Reproduced with permission.

P/R: pegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/day

HC

V R

NA

< L

LO

Q (

%) 99 99

90 100

80

60

40

20

0 Wk 4 EOT SVR12

321/325 326/327 295/327 n/N =

QUEST-2 Trial Design

• Patients were stratified by HCV subtype and IL28B genotype

• 63% of patients were randomised to receive SMV or placebo + PegIFNα-2a or 2b/RBV; the remainder received PegIFNα-2a/RBV

• Response-guided therapy (RGT) criteria: HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable at Week 4 and <25 IU/mL undetectable at Week 12

• Primary endpoint: SVR12 (determined 12 weeks after planned end of treatment)

12 24 48 Week 72 0

Post-therapy follow-up N=134 PR Placebo + PR

Post-therapy follow-up N=257 PR

Post-therapy follow-up

SMV 150mg qd + PR

PR

PR

Response-guided treatment

HCV RNA was assessed using Roche COBAS Taqman HCV/HPS v 2.0 assay

26 05.03.2013 Prepared by Janssen Therapeutics EMEA

81,3

50

0

20

40

60

80

100

QUEST-2: Proportion of Patients Achieving SVR12

Pro

port

ion o

f patients

, %

*Based on the Cochran-Mantel-Haensze test controlling for type of PegIFN/ribavirin and stratification factors

209/257 67/134

P<0.001*

SMV/PR Placebo/PR


• Statistically significantly higher SVR12 rates with SMV/PR compared with placebo/PR, irrespective of HCV subtype

QUEST-2: SVR12 by HCV Subtype

Based on a logistic regression model with factors for treatment group, baseline HCV RNA, HCV geno-/subtype, IL28B and type of PegIFN/RBV

1a 1b

SMV/PR

Placebo/PR

86/107 26/57 123/150 41/77

Pro

port

ion o

f patients

P<0.001 P<0.001


ELECTRON: PSI-7977 (nuc), G2/3, Therapie-naiv

PSI-7977+ RBV + Peg-IFN

PSI-7977 + RBV

PSI-7977 + RBV + Peg-IFN

PSI-7977 + RBV + Peg-IFN

8 4 Wk 0 12 24

PSI-7977 + RBV

PSI-7977 + RBV

SVR12

SVR12

SVR12

SVR12

n=10

n=10

n=10

n=10

Gane EJ, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract 34

Interferon free/sparing regimens

Pro

port

ion o

f patients

with

undete

cta

ble

HC

V R

NA

(%

) ELECTRON (PSI-7977): virologic response

LOD: limit of detection Gane EJ, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract 34

11

11

10

10

9

9

10

10

11

11

10

10

9

9

10

10

11

11

10

10

9

9

10

10

6

6

5

5

5

5

4

4

Interferon free/sparing regimens

FISSION: Sofosbuvir/RBV vs PegIFN/RBV

in Treatment-Naive GT 2/3 HCV Patients

Randomized, controlled, open-label phase III noninferiority trial

– 20% to 21% had cirrhosis; 72% had GT 3 HCV

Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5.

Treatment-naive

patients with

GT 2/3 HCV

(N = 499)

Sofosbuvir 400 mg QD

+ RBV 1000-1200 mg/day

(n = 256)

PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 800 mg/day

(n = 243)

Wk 24 Wk 12

Stratified by HCV GT

(2 vs 3), HCV RNA

(< vs ≥ 106 IU/mL),

cirrhosis (yes vs no)

FISSION: Sofosbuvir/RBV Noninferior to

P/R in Tx-Naive GT 2/3 HCV Patients

Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5. Reproduced with permission.

P < .001

SVR12

On Treatment

249/250 158/236 242/244 207/224

Wk 4 Wk 24

HC

V R

NA

< L

LO

Q (

%)

188/190 NA

Wk 12

170/253 162/243 n/N =

Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV

100

80

60

40

20

0

99

67

99 99 92

67 67

FISSION: SVR12 According to Genotype

and Fibrosis Level


Genotype 2 Genotype 3

SV

R12 (

%)

No Cirrhosis No Cirrhosis Cirrhosis Cirrhosis

58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37 n/N =

100

80

60

40

20

0

98

82

91

62 61

71

34 30

Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV

FISSION: Better Tolerability Profile With

Sofosbuvir/RBV vs PegIFN/RBV

Grade ≥ 3 AEs: 7% with SOF/RBV vs 19% for pegIFN/RBV

Discontinuations due to AEs: 1% for SOF/RBV vs 11% for pegIFN/RBV


AEs Occurring in ≥ 15% in Either Arm, %

SOF/RBV (n = 256)

PegIFN/RBV (n = 243)

P Value

Fatigue 36 55 < .0001

Headache 25 44 < .0001

Nausea 18 29 .0057

Insomnia 12 29 < .0001

Rash 9 17 .0052

Diarrhea 9 17 .0075

Irritability 10 17 .0328

Decreased appetite 7 18 .0001

Myalgia 8 17 .0060

Pruritus 7 17 .0009

Influenzalike symptoms 3 18 < .0001

Chills 3 18 < .0001

FUSION: Sofosbuvir + RBV for 12 or 16

Wks in Tx-Experienced GT 2/3 HCV Pts

Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial

– 62% to 64% had GT 3 HCV, 33% to 35% had cirrhosis, 75% to 76% were previous relapsers

Nelson D, et al. EASL 2013. Abstract 6.

Treatment-experienced

pts with GT 2/3 HCV

(N = 201)

Sofosbuvir 400 mg QD +

RBV 1000-1200 mg/day

(n = 103)


RBV 1000-1200 mg/day

(n = 98)

Wk 16 Wk 12

Placebo

Stratified by

HCV GT (2 vs 3),

cirrhosis (yes vs no)

FUSION: SVR12 With Sofosbuvir + RBV

by Genotype and Fibrosis Level

Nelson D, et al. EASL 2013. Abstract 6. Reproduced with permission.

6/10 5/26

SV

R12 (

%)

25/26 7/9 23/23 14/38 14/23 25/40

No Cirrhosis

Sofosbuvir + RBV 12 wks Sofosbuvir + RBV 16 wks

No Cirrhosis Cirrhosis Cirrhosis

Genotype 2 Genotype 3

19

61 63

37

n/N =

100

80

60

40

20

0

96 100

60

78

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

VALENCE: Sofosbuvir + RBV for 12 or 24

Wks in Naive and Exp’d GT2/3 HCV Pts Phase III study in Europe

Original protocol amended to lengthen treatment for all GT3 pts when emerging data suggested benefit of additional treatment for this group*

Primary endpoint: SVR12

Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085. Reproduced with permission.

HCV-infected tx-naive or exp’d pts (N = 323)


RBV 1000 mg or 1200 mg/day

(n = 73)


RBV 1000 mg or 1200 mg/day

(n = 250)

Wk 24 Wk 12

GT2

GT3

*Small number of GT3 patients (n = 11) who had already completed 12 wks at time of protocol amendment were included in safety analysis with GT2 but analyzed separately for efficacy. Patients randomized to placebo in original protocol offered alternative treatment protocol.

VALENCE: SVR12 With 12 or 24 Wks of

SOF + RBV in GT2 and GT3 Pts

No increase in AEs seen with longer duration treatment

– AEs seen consistent with RBV

GT2 12-Wk Treatment (n = 73)

GT3 24-Wk Treatment (n = 250)

100

80

60

40

20

0

SV

R1

2 (

%)

Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract 1085. Graphics used with permission.

SV

R1

2 (

%)

100

80

60

40

20

0 Naive,

Noncirrhotic

Naive,

Cirrhotic

97 100

91 88

Exp’d

Noncirrhotic

Exp’d,

Cirrhotic

29/30 2/2 30/33 7/8

94 92 87

60

Naive,

Noncirrhotic

Naive,

Cirrhotic

Exp’d

Noncirrhotic

Exp’d,

Cirrhotic

86/92 12/13 87/100 27/45 n/N = n/N =

Study AI444-040: Sofosbuvir+Daclatasvir

Design

Primary endpoint: SVR12 following 12 or 24 weeks of treatment

RBV: 1000-1200 mg/d, weight-based (GT 1); 800 mg/d (GT 2/3).

GT = genotype, DCV = daclatasvir, SOF = sofosbuvir (GS-7977), RBV = ribavirin, TVR = telaprevir, BOC = boceprevir, SVR = sustained virologic response.

Chronic HCV

GT1a/1b naive

(n=126)*

n=41

n=15

n=14 C: DCV+SOF

E: DCV+SOF+RBV Follow-up

n=41

n=15

A: 7 d Lead-in × SOF, then DCV+SOF Follow-up

Follow-up

Follow-up

Follow-up

G: DCV + SOF

H: DCV+SOF+RBV

Week 24 SVR12

Week 12 SVR12

Chronic HCV

GT2/3 naive

(n=44)

n=16 Follow-up

D: DCV+SOF Follow-up

F: DCV+SOF+RBV Follow-up

n=14

B: 7 d Lead-in × SOF, then DCV+SOF

n=14

Follow-up

Week 24 SVR12

I: DCV+SOF Follow-up

J: DCV+SOF+RBV Follow-up

n=21

n=20

Chronic HCV

GT 1, TVR or BOC

failure

(n=41)

7dLI

7dLI

7 d Lead-in (7dLI): Groups A and B received 7 days of SOF monotherapy prior to DCV+SOF

Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21

HC

V R

NA

<L

LO

Q

Pa

tie

nts

, %

Naive GT2, GT3 Naive GT1

SOF Lead-In+DCV (24 wk) B

DCV+SOF (24-wk)

DCV+SOF+RBV (24 wk)

DCV+SOF (12 wk)

DCV+SOF+RBV (12 wk)

GT2,3 GT1

D

F

A

C

E

G

H

SVR12 rates were similar in subgroups defined by viral subtype:

– 98% (129/132) GT1a

– 100% (35/35) GT1b

– 92% (24/26) GT2

– 89% (16/18) GT3

LLOQ = lower limit of quantitation (25 IU/mL), SOF = sofosbuvir; DCV = daclatasvir; RBV = ribavirin; EOT = end of treatment;

SVR = sustained virologic response.



Treatment-naïve SVR12/24

14/16 14/14 13/14 15/15 14/14 15/15 41/41 39/41

Group:

* Data on the HCV RNA level were missing for one patient, who had a SVR24

LLOQ = lower limit of quantitation (25 IU/mL), SOF = sofosbuvir; DCV = daclatasvir; RBV = ribavirin; SVR = sustained virologic response.



GT1 PI-failures SVR12/24

HC

V R

NA

<L

LO

Q

Pa

tie

nts

, %

SOF+DCV

24w

Group I:

100%

SOF+DCV+RBV

24w

Group J:

95%*

21/21 19/20

Phase 3 Studies with Sofosbuvir/Ledipasvir

Study Patients N Duration SVR 12

ION 1 GT1, naive 865 SOF/LDV 12 97.7%

15.7% cirrhosis SOF/LDV/RBV 12 97.2%

SOF/LDV 24 NA

SOF/LDV/RBV 24 NA

ION 2 GT1, Tx exp. 440 SOF/LDV 12 93.6%

20% cirrhosis SOF/LDV/RBV 12 96.4%

SOF/LDV 24 99.1%

SOF/LDV/RBV 24 99.1%

ION 3 GT1, naive 647 SOF/LDV 8 94.0%

SOF/LDV/RBV 8 93.1%

SOF/LDV 12 95.4%

Gilead press release 18.12.2013

COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV

in Genotype 1 HCV Patients Planned interim analysis of randomized phase IIa study

2 cohorts with same study design evaluating impact of duration and RBV

Primary endpoint: SVR12

Simeprevir 150 mg QD; sofosbuvir 400 mg QD; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.

Patients With GT1 HCV

Cohort 1: Previous null responders,

F0-F2 (N = 80)

Cohort 2:

Naives and previous null responders, F3-F4

(N = 87)

Simeprevir + Sofosbuvir + RBV

Simeprevir + Sofosbuvir

Wk 12 Wk 24

Simeprevir + Sofosbuvir

Simeprevir + Sofosbuvir + RBV

Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3.

Randomized 2:1:2:1

COSMOS: SVR12 in F0-F2 Pts (All Arms)

and SVR4 in F3-F4 Pts (12-Wk Arms Only)

AEs (anemia and indirect bilirubin increases) largely confined to RBV arms

Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3.

Cohort 1 F0-F2 Nulls: SVR12

SVR12, %

(n/N)

SMV + SOF +

RBV

SMV +

SOF

24-week

arms

79.2

(19/24)

93.3

(14/15)

12-week

arms

96.3

(26/27)

92.9

(13/14)

Cohort 2 F3-F4 Nulls: SVR4

SVR12, %

(n/N)

SMV + SOF +

RBV

SMV +

SOF

Naives 100

(12/12)

100

(7/7)

Null

Responders

93

(14/15)

100

(7/7)

AVIATOR: IFN-Free Regimens With

ABT-450/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV

Interim analysis of randomized, open-label, phase II study with RTV-boosted ABT-450 (protease inhibitor), ABT-267 (NS5A inhibitor), and ABT-333 (nonnucleoside polymerase inhibitor)

Wk 24 Wk 12 Wk 8

Cohort 1:

Treatment-naive

GT1 HCV pts

(N = 438)

Kowdley KV, et al. AASLD 2012. Abstract LB-1.

ABT-450/RTV 150/100 mg QD + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 80)

ABT-450/RTV 150/100 mg QD + ABT-333 + RBV (n = 41)

ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 200/100 mg QD + ABT-267 + RBV (n = 79)

ABT-450/RTV 150/100 mg QD + ABT-267 + ABT-333 (n = 79)

ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 79)

ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD + ABT-267 + ABT-333 + RBV (n = 80)

AVIATOR: IFN-Free Regimens With

ABT-450/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV

Interim analysis of randomized, open-label, phase II study with RTV-boosted ABT-450 (protease inhibitor), ABT-267 (NS5A inhibitor), and ABT-333 (nonnucleoside polymerase inhibitor)

Kowdley KV, et al. AASLD 2012. Abstract LB-1.

Cohort 2: Treatment-exp’d

GT1 HCV pts with previous null response

(N = 133)

ABT-450/RTV 200/100 mg QD +

ABT-267 + RBV

(n = 45)

ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD +

ABT-267 + ABT-333 + RBV

(n = 45)

ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD +

ABT-267 + ABT-333 + RBV

(n = 43)

Wk 24 Wk 12

AVIATOR: SVR12 Rates With

ABT-450/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV SVR12 rates higher in pts with GT1b HCV but also high in pts with GT1a HCV

– 12-wk regimen with all 3 DAAs + RBV produced highest SVR12 rates

No drug-related SAEs reported; 2 pts discontinued tx due to drug-related AEs

8 wks 12 wks 12 wks

82 86

0

20

40

60

80

100

SV

R1

2 (

%)

96 100 100 100 100 100

84 96

56 24

79

100

29 12

85

100

52 27

83

96

52 25

96 100

54 25

81

100

26 18

89

100

28 17

Observed data (above bar)

ITT (within bar)

n =

81

98

88 88

100 89

1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b

ABT-450 ABT-267 ABT-333

RBV

ABT-450 ABT-333

RBV

ABT-450 ABT-267

RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333

ABT-450 ABT-267 ABT-333

RBV

ABT-450 ABT-267

RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333

RBV

Treatment-Naive Patients Null Responders

Kowdley KV, et al. AASLD 2012. Abstract LB-1. Reproduced with permission.

Zusammenfassung

• In Kürze werden für die Therapie der chronischen Hepatitis C Therapieregime zur Verfügung stehen, die

- Heilungsraten von fast 100% aufweisen,

- kaum Nebenwirkungen und Kontraindikationen haben

- nur wenige Wechselwirkungen aufweisen

- aber wahrscheinlich sehr teuer sein werden…

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