Pharmakologisches Institut der Universität Würzburg · Spironolacton + Standardtherapie reduziert Morbidität und Mortalität bei Herzinsuffizienz NYHA III/IV ... • gleiche Pharmakodynamik

Pharmakologisches Institut

der

Universität Würzburg

Herzinsuffizienz

Prof. Dr. med. R. Jahns Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI/CHFC), Universitätsklinikum Würzburg

Interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw)

Pharmakologisches Institut

der

Universität Würzburg

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Der kardiovaskuläre Circulus vitiosus

Plötzlicher

Herztod

Risikofaktoren Nikotin, LDL, Diabetes, CRP etc.

Arterielle Hypertonie

Atherosklerose, LVH

Koronare

Herzkrankheit

Myokardischämie

Myokardinfarkt

Arrhythmie und

Verlust kontraktiler Masse

Ventrikuläre Dilatation

Herzinsuffizienz

Terminale Herzinsuffizienz

Remodelling

Koronarthrombose

Aktivierung von

NHS/RAAS

Dzau, Braunwald, Am Heart J 1991;121:1244-63

Linksherzinsuffizienz - Klinik

Lungenoedem - Ursachen

Rechts(+Links)herzinsuffizienz - Klinik

Herzinsuffizienz

Konservative Therapie

Ziel ---> Dekompensations-Prävention (Gesundheitserziehung)

* Dosierte Bewegungstherapie (Schaukelstuhl ist schlecht),

* Gesunde Ernährung (ausgewogene Kost, zuckerarm Ballaststoff-reich),

* Gewicht-Selbstkontrolle (Morgens und Abends),

* Kontrolle der Flüssigkeitszufuhr,

* Salzarme Ernährung,

* Aufklärung über Krankheitsbild.

Auswirkung von körperl. Training auf Mortalität und

Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz

Piepoli MF et al 2004 ; 37938.645220.EE

- 5%

Herzinsuffizienz

Pharmakotherapie

obligat: Prognose-verbessernde Medikamente

* ACE-Inhibitoren/ (AT1-Blocker) -30% †

* b-Blocker ohne I(ntrins.) S(ympathikomim.) A(ktivität) -30% †

* Aldosteron-Antagonisten -25% †

* (Herzglykoside)

Pharmakolog. BASISTHERAPIE

1. ACE-Hemmer/ AT1 Rez.-Blocker (Wirkung: Vor- und Nachlastsenkung)

* Wirken dem „remodeling“ des linken Ventrikels nach Herzinfarkt entgegen

„reverse-remodeling“.

* Reduktion der Mortalität bei Patienten mit „Myokardnarbe“ nach Infarkt

- v.a. wirksam bei eingeschränkter LV-Funktion (viel hilft viel)

- auch präventiv wirksam (!) (SOLVD-Prevention Trial)

- Reduktion der Mortalität um bis zu 45% !!!

* Evtl. auch Kombinationsbehandlung sinnvoll (Val-Heft II-Study/ Valiant-Study)

CAVE: Gem. CHARM-Studie (Lancet, 2003) bei EF>40% Kombi sinnlos:

Addition der NW aber nicht des Benefits

1. ACEI/AT1-RB

Swedberg K, et al, Eur Heart J 1999; 20: 136-39

Langzeitüberleben bei Patienten mit

schwerer Herzinsuffizienz

10-Jahres Follow-up der CONSENSUS I Studie

P=0.008

ACE Hemmer+

ACE Hemmer-

Enalapril

Placebo

Jahr Jahr

Mo

rta

litä

t

Mo

rta

liä

t

Neurohumorale Aktivität und Überlebensrate

2. Beta-Blocker

Pharmakolog. BASISTHERAPIE

2. Beta-Blocker (Blockade des NeuroHumoralenSystems)

- Senkung des myokardialen O2-Bedarfs

(RR ↓, Herzfrequenz ↓, Wandspannung ↓)

- Antiarrhythmogen

- CAVE: KI bei

Asthma bronch.; Bradykardie ≤ 35/min; AV-Block > I.Grades

Nicht kardioselektiv, ohne ISA Kardioselektiv ohne ISA

- Carvedilol (Dilatrend, Querto®) - Metoprolol (Beloc zok®)

- Bisoprolol (Concor®)

- Nebivolol (Nebilet ®)

3. Aldosteronblockade

• Zuviel Aldosteron ist kardiovaskulär „toxisch“

• Aldosteronblockade kann „toxische“ Effekte verhindern

• RALES (NEJM 1999):

Spironolacton + Standardtherapie

reduziert Morbidität und Mortalität bei

Herzinsuffizienz NYHA III/IV (EF≤35%)

• EPHESUS (NEJM 2003):

Eplerenon + Standardtherapie

reduziert Morbidität und Mortalität nach Myokard-

infarkt + Herzinsuffizienz oder Diabetes (EF≤40%)

Wolliger Fingerhut

(Digitalis lanata): Digoxin

Roter Fingerhut

(Digitalis purpurea): Digitoxin

4. Digitalisglykoside

Positiv inotrope Substanzen: Herzglykoside

• gleiche Pharmakodynamik

• unterschiedliche Pharmakokinetik

- Digoxin

- b-Acetyldigoxin

- Metildigoxin (Alkylierung: verbesserte enterale Resorp.)

- Digitoxin

Wirkungsmechanismus der Herzglykoside

NCX Na+/Ca2+-Antiporter

Nach:

K.-H. Graefe, W. Lutz & H. Bönisch, Pharmakologie und Toxikologie, Thieme-Verlag, 1. Auflage 2011

NCX

Aktions

Potential

Wirkungsmechanismus der Herzglykoside

NCX Na+/Ca2+-Antiporter

Nach:


NCX

Aktions

Potential

NCX

Digoxin/Digitoxin

Aktions

Potential

Elektrophysiologische Effekte der Herzglykoside

Vorhof Ventrikel

Erregungsleitungsgeschwindigkeit ↓

AP-Dauer ↓

Hyperpolarisation (da Vagotonus ↑)

Automatie ↓

Erregungsleitungsgeschwindigkeit ↓

AP-Dauer ↓

Depolarisation

Automatie ↑

+ Digoxin

+ Digoxin

Nach:


Herzglykoside („Klasse V-Antiarrythmika“)

S Digoxin, Digitoxin

W Hemmung der Na+/K+-ATPase

pos. inotrop (Ca2+-Influx ↑ )

neg. dromotrop, neg. chronotrop (Vagusstimulation dir./indirekt)

K Plasma-HWZ: Digoxin ca. 48h Tage, Digitoxin ca. 7 Tage

I Mittel der Wahl bei Vorhofflimmern/(VH-Flattern),

Herzinsuffizienz ab NYHA III

(AV-Reentry-Tachykardien; 2. Wahl nach Adenosin)

NW CAVE: extrem geringe therapeutische Breite!

ausgeprägte pro-arrythmische Wirkung (90%)

GI Störungen (60%)

neurotoxische Wirkungen (15%)

Digitalis Investigation Group (DIG)-Studie

Digoxin: Mortalität unverändert, geringere Hospitalisierungsrate

DIG-study group, NEJM (1997) 336: 525-533

Effekt der Dosierung der Herzglykoside

Rathore et al., JAMA (2003) 289: 871-78

[Digoxin] < 1 ng/ml!!

Herzglykoside - Pharmakokinetik

Herzglykosid: Digoxin Digitoxin

HWZ: ~48 h ~ 7 Tage

Elimination: renal hepatisch

Plasmaeiweißbindung 20-40% > 90%

(bei Leberinsuffizienz: Digoxin)

bei Niereninsuffizienz: Digitoxin

Kardiotoxische Wirkungen von Herzglykosiden

Herz-Gesunde:

Supraventrikuläre bradykarde Rhythmusstörungen

(Sinusstillstand, AV-Block II/III Grades)

Therapie:

Atropin/ Ipratropium(-bromid); b-Rezeptor Agonisten

Bei Herzinsuffizienz:

Kammerextrasystolen, Kammerflimmern/-flattern

Therapie: Leichte Intoxikation:

Absetzen des Herzglykosids

Schwere Intoxikation:

Beschleunigung der Elimination (Aktivkohle, Colestyramin)

Sehr schwere Intoxikation:

Digitalisantikörper (Fab-Fragmente IgG Schaf-anti-Digitalis)

Symptomatisch:

ggf. Atropin, Anheben der [K+], Amiodaron i.v.

ESC Guidelines: Eur Heart J 2012; 33: online 1-61

ESC Leitlinie Herzinsuffizienz-Therapie 2012

Herzinsuffizienz-

Stadium

Richtlinienkonforme Pharmakotherapie

NYHA I ACE-Hemmer (oder AT1-B) und

Betablocker, falls stattgehabter Myokardinfarkt, und

Glykosid, falls Vorhofflimmern

NYHA II ACE-Hemmer (oder AT1-B) und

Diuretikum und

Betablocker, falls keine Kontraindikation, und


Aldosteronantagonist (2012)

NYHA III und IV ACE-Hemmer (oder* AT1-B) und

Diuretikum und


Glykosid und

Aldosteronantagonist

ESC: Eur Heart J Guidelines 2012, 31: 1527-60

Leitlinienkonforme Therapie nach NYHA-Klasse

Herzinsuffizienz-

Stadium






Diuretikum und



Aldosteronantagonist (2012)


Diuretikum und


Glykosid und




Herzinsuffizienz-

Stadium






Diuretikum und



Aldosteronantagonist (seit 2012)


Diuretikum und


Glykosid und




Herzinsuffizienz: Therapieprinzipien

Prinzip Pharmaka Akut Chronisch

Diurese Thiazide

Schleifendiuretika

Aldosteronantagonisten

++

++

(+)

++

Vorlast/ Nachlast ACE-Hemmer

Nitrate

++

++

Kontraktilität Herzglykoside

Dobutamin

PDE-III-Inhibitoren

++

++

(+)

Antisympathikoton β-Blocker ++

NEU: HFrEF (EF < 40%) seit 2015 Angiotensin/Neprilysin-Inhibitor ARNI (Sacubitril/Valsartan);

ESC (05/2016) und ACC/AHA guidelines (09/2016): Class I -recommendation

HFmrEF 2016 neu definiert (EF 40-49%)… research should be stimulated in this group

HFpEF (EF >50%) aktuell ARNI-Studien zur „Indikationserweiterung“…

sind bei HFrEF schon in die ESC-guidelines 2016 aufgenommen…

Enalapril versus LCZ 696 (ARNI)

Angiotensin-receptor/neprilysin-iInhibitors (ARNI)

McMurray JJ et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004.

Mechanismus: Sacubitril erhöht kardioprotektive natriuretische Peptide (Hemmung BNP-Abbau)

Nachteil: BNP-Serumspiegel durch ARNI erhöht; alternativ: NT-proBNP

Angiotensin-receptor/neprilysin-iInhibitors (ARNI)

sind bei HFrEF chon in die ESC-guidelines 2016 aufgenommen…

Naoki Okumura et al. Circ Heart Fail. 2016;9:e003212

ESC Leitlinie 09/2016

Herzinsuffizienz-Therapie

Neuerungen:

- Diagnostischer Algorithmus:

- Krankengeschichte

- Körperliche Untersuchung

- Bestimmung NT-proBNP

- Herzultraschall/Echo

- Therapie:

ARNI to replace

ACEI/ARB in HFrPF/NYHA II-IV

ESC Guidelines: Eur Heart J 2016; 18: 891-975

ESC Leitlinie 09/2016: Herzinsuffizienz-Therapie

Neuerungen:

- ARNI to replace

ACEI/ARB in

HFrPF (EF <35%)

NYHA II-IV

ESC Guidelines: Eur Heart J 2016; 18: 891-975

France, n=600

WÜ, n=842

Komajda et al.

EHJ 2005

Störk et al.

EJHF 2009

Reality

Pro

zen

t

100

80

60

40

20

0

NYHA 1

85,2 %

NYHA 2

56,0 %

NYHA 3

9,6 %

NYHA 4

8,7 %

Gesamtzahl

21,1 %

Baseline

Leitlinienkonform therapierte Patienten

INH-Register Würzburg 2009

0 90 180 270 360 450

Follow-up, Tage

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0 Richtlinien-konform

therapiert

ja

nein

ja-zensiert

nein-zensiert

Überleben

Log rank < 0,0001

Leitlinienkonforme Therapie und Mortalität

INH-Register Würzburg: Angermann, Störk, Jahns et al., 2012 EJHF

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