Therapiestrategien in den ersten Krankheitsjahren

Therapiestrategien in den ersten Krankheitsjahren

Therapieziele der Ersteinstellung

- Rascher Wirkungseintritt

- Gute Response

- Gute Akutverträglichkeit

- Leichte Handhabbarkeit

- Verbesserung der Lebensqualität

- Günstiger Langzeitverlauf !!!

- Die pharmakologische Therapie des IPS solltefrühzeitig beginnen, effizient und gut verträglich sein.

- Ein frühzeitiger Therapiebeginn scheint den Langzeitkrankheitsverlaufgünstig zu beeinflussen.

- Es gibt keine zuverlässigen Daten, die beweisen, dass ein spätererBehandlungsbeginn die Entwicklung von Behandlungskomplikationen hinauszögert.

- Es empfiehlt sich daher die frühe Therapieeinleitung, d. h. direkt nach Diagnosestellung.

Therapieinitiierung

DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2012

Überlebenszeit von L-Dopa-behandelten Patienten

100

90

8070

60

50

40

30

20

10

0

100

90

80

7060

50

40

30

20

10

0

normale Lebenserwartung

tatsächlich beobachtete Lebenserwartung

normale Lebenserwartung

tatsächlich beobachtete Lebenserwartung

Parkinson-Patienten mit verzögerterL-Dopa-Anwendung (n=215)

Parkinson-Patienten mit frühzeitigerL-Dopa-Anwendung (n=565)

p<0,0001 p<0,0292

0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 64 8 14 161210Jahre nach Erstdiagnose Jahre nach Erstdiagnose

Rajput AH,et al., Parkinsonism Related Disord. 2001;8;95-100.

ELLDOPA-Studie

The Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498-508

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Änd

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) ß-C

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40)

Plazebo 150 mgL-Dopa

300 mgL-Dopa

600 mgL-Dopa

2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46

Baseline Withdrawal of study drug

Woche

- 8- 6- 4- 2

0246

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Plazebo

150 mg

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ADAGIO – Studiendesign

0 24 54 60 66 72-4 4 36 48Woche

36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, placebokontrollierte

Phase

12 42

Placebo

Rasagilin 1 mg/Tag

Rasagilin 2 mg/Tag

Rasagilin 1 mg/TagDe novo IPS- Patienten ohne Therapie

Randomisierung 1:1:1:1

Rasagilin 2 mg/Tag

36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, aktive Behandlungsphase

Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78

N Engl J Med 2009; 361: 1268 ff

A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson's DiseaseC. Warren Olanow, M.D., Olivier Rascol, M.D., Ph.D., Robert Hauser, M.D., Paul D. Feigin, Ph.D.,

Joseph Jankovic, M.D., Anthony Lang, M.D., William Langston, M.D., Eldad Melamed, M.D., Werner Poewe, M.D., Fabrizio Stocchi, M.D., Eduardo Tolosa, M.D., for the ADAGIO Study Investigators

Olanow et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1268-78

http://content.nejm.org.proxy.ub.uni-frankfurt.de/

http://content.nejm.org.proxy.ub.uni-frankfurt.de/

http://content.nejm.org/

Nachweis eines langfristigen Benefits, der sich in klinisch relevanten und für den Patienten erfahrbaren körperlichen Fähigkeiten widerspiegelt.

Abschließende Bewertung der Adagio-Daten

• Die pharmakologische Therapie des Idiopathischen Parkinson-Syndroms stellt eine symptomatische Behandlung dar.

• Kurative oder neuroprotektive Therapieansätze fehlen derzeit.

• Obwohl die Daten der ADAGIO-Studie entsprechend eines krankheitsmodifizierenden Effektes von 1 mg Rasagilin nach 72 Wochen Studiendauer interpretiert werden können, konnte der Nachweis der langfristigen Nachhaltigkeit dieses Effekts im weiteren Erkrankungsverlauf nicht erbracht werden.

Fazit: Therapieinitiierung


Monotherapie mit einem beliebigen Parkinson-Medikament

UnbehandeltePatienten

Baseline 9 180

Nachbeobachtungszeitraum (Monate)

10

20

30

40

50

60

PD

Q-3

9 E

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Grosset et al. JNNP 2007; 78: 465-9

PD-LIFE: multizentrische, prospektive, Audit-basierte Studie(Zwischenanalyse, n = 198)

Ver

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g

PDQ-39 = Parkinson’s Disease Questionnaire mit 39 Items

Parkinson-Patienten ohne Therapie geht es deutlichschlechter als denjenigen mit Behandlung

L-Dopa/DDC-I• Standard• Retardiert• Duodenale Infusion

COMT-Hemmer• Entacapon• Tolcapon

Safinamid

MAO-B-Hemmer• Rasagilin• Selegilin

Dopamin-Agonisten • Non-Ergolin DA

• Piribedil• Pramipexol Standard/CR • Ropinirol Standard/CR • Rotigotin transdermal• Apomorphin sc

NMDA-Rezeptor-Blocker• Amantadin• Budipin

Therapie: Welches Medikament?

Alter Patient• Alltagsfunktionen erhaltende symptomatische Wirkung

• Begleiterkrankungen

• Medikamenteninteraktionen

• Verträglichkeitsprobleme

Altersbezogene Besonderheiten bei der Medikationswahl

Junger Patient • Berufsfähigkeit erhaltende symptomatische Wirkung• Vermeidung von Nebenwirkung der „Hochdosistherapie“• Vermeidung von motorischen Spätkomplikationen


• Goldstandard- beste symptomatische Wirkung- geringste unerwünschte Nebenwirkungen

• Resorption von L-Dopa anfällig für Interaktionen mit- Eiweiß (neutralen Aminosäuren)- bestimmten Antibiotika - Eisenpräparaten

• Kurze Halbwertszeit- Wirkungsdauer wird kürzer und entspricht im Spätstadium dem zeitl. Verlauf des Plasmaspiegels

• Pulsatile Pharmakokinetik- Dyskinesie

L-Dopa: Vorteile / Nachteile


Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf Dyskinesien

Pat

ient

en (

%)

LevodopaPramipexolCabergolinRopinirol

Cabergolin*5 Jahre

Ropinirol**5 Jahre

0

10

20

30

40

50

*Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46. **Rascol O et al. Mov Disord. 2006 ;21(11):1844-50.

***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53.

Pramipexol*** 4 Jahre

Wirkung einer Initialtherapie mit Dopaminagonisten vs. Levodopa auf das Wearing-Off-Phänomen

Pergolid**3 Jahre

Pat

ient

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%)

LevodopaPramipexolCabergolinPergolid

Cabergolin*5 Jahre

0

75

50

25

Pramipexol*** 4 Jahre

*Bracco F et al. CNS Drugs. 2004;18(11):733-46. **Oertel et al., 2006. Mov Disord 21:343-353

***Holloway RG,and the PSG Arch Neurol. 2004 ;61(7):1044-53.

Screening

Screening-Visite

Visiten Visite 5 Visiten 6 - 22(alle 13 Wochen)

Randomisierung

Herkömmliches Levodopa

Stalevo®

Zeit Titrierung6 Wochen

Erhaltungstherapiebis zu 208 Wochen7 Tage

Abschluss-Visite

Abschluss

• Multizentrische, doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte Parallelgruppenstudie

• Stalevo® vs. Levodopa/Carbidopa

• Levodopa-Dosisspanne 200 - 1000 mg/d (Zieldosis: 400 mg/d)

• Verabreicht in vier gleichen Dosen in Intervallen von 3,5 Stunden

• Behandlungsdauer ~2,7 Jahre bis ~4 Jahre

Initiale Therapie: Optimierung durch den Einsatz von Entacapon?

Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27

Zeit bis zu Dyskinesien Zeit bis zu Wearing-off

Ein ausgeprägter Anstieg der Dyskinesie- und Wearing-off-Rate wird bei Dosen ≥ 400 mg/Tag gesehen

STRIDE-PD: Auftreten von Dyskinesien und Wearing-off unter LCE vs. LC

Stocchi F et al. Ann Neurol 2010; 68: 18-27

Dyskinesien: - Inzidenz nach Alter bei IPS-Diagnose (n = 91) -

Kumar N et al. 2005; Mov Disord 20: 342-344

0102030405060708090

100

40-59 60-69 70-

Patienten mit Dyskinesien innerhalb der ersten 5 Behandlungsjahre mit L-Dopa

Patientenalter (Jahre)

Häu

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)

Besonderheiten des Patienten in hohem Alter

• Hohe Prävalenz neuropsychiatrischer Syndrome

(Psychose, Demenz, Depression)

• Dopa-resistente Symptome oft entscheidend für Einschränkungen der

Lebensqualität

• Additiver / potenzierender Effekt von Komorbidität auf Behinderung

• Compliance und therapeutische Breite vermindert

Dopaminagonisten

Relative Unverträglichkeit bei Multimorbidität • Psychoserisiko• Orthostatische Dysregulation• Ödemneigung


Initiale Therapie

• Bei Krankheitsbeginn > 70 Lj oder Multimorbidität Therapiebeginn mit L-Dopa

• Patienten haben niedriges Dyskinesierisiko, • höheres Psychoserisiko

• Bei Krankheitsbeginn < 70 Lj Therapiebeginn mit Non-Ergot Dopaminagonist oder L-Dopa

unter Abwägung des differentiellen Nebenwirkungsrisikos

• Patienten haben hohes Dyskinesierisiko

• Bei milder Symptomatik: MAO-B Hemmer


Therapieoptionen bei Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn

Standard Schneller Therapieeffekt

erforderlich

Milde Symptomatik

Monotherapie mit einem Non-Ergot

Dopaminagonisten

Monotherapie mit MAO-B-Hemmer

Beginn mit L-Dopa-Therapie(nach 4-6 Wochen)

Beginn mit einem Non-Ergot Dopaminagonisten

undReduktion/Absetzen der

L-Dopa-Dosis

Alternativtherapie bei milder Symptomatik (Dopaminagonisten-/L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin)


Therapieoptionen bei Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn oder Multimorbidität

Standard Milde Symptomatik

Monotherapie mit MAO-B-Hemmer

MonotherapieMit L-Dopa

Alternativtherapie bei milder Symptomatik (L-Dopa-Kontrolle noch nicht erforderlich): 1 mg Rasagilin oder 5 mg Selegilin (cave neuropsychiatr./kardiovask. NW für Selegilin)


Bei unzureichender Wirkung einer Monotherapie mit Dopaminagonisten oder bei Unverträglichkeit von Dopaminagonisten (bevor eine ausreichend wirksame Dosis erreicht wurde) wird zusätzlich zur Agonistentherapie eine Kombinationstherapie mit L-Dopa frühzeitig(d. h. umgehend) eingeleitet.

DGN Leitlinie: Therapiefortsetzung


• Bessere Compliance

• einfachere und raschere Titration

• optimierte Verträglichkeit durch geringere Plasma-Konzentrations-Schwankungen

• Konzept der “continuous dopaminergic stimulation”

Rationale für die retardierte und transdermale Formulierung

0 48 96 144 192 240 288 336 3840

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

time [h]

Rotigotine [ng/mL]Ropinirole IR vs PR [ng/mL]

Tompson & Vearer, Clinical Therapeutics 2007; 29(12):2654-66Study SP 503; SCHWARZ PHARMA - data on file, 2004

Risiko für motorische Komplikationen und andere Nebenwirkungen unter Dopaminagonisten vs. Levodopa

Dyskinesien

Motorische Fluktuationen

Dopamin-Dysregulationssyndrom

Fibrose*

Übelkeit

Halluzinationen

Impulskontrollstörungen

Somnolenz

Ödeme

Antonini et al. 2009; Lancet Neurol 8: 929–937

Höheres Risiko

unter Levodopa

Höheres Risiko unterDopaminagonisten

*Ergot-Agonisten vs. Levodopa

Dopamin-Dysregulationssyndrom

ImpulskontrollstörungenPunding

Verhaltensauffälligkeiten unter dopaminerger Therapie

Tagesmüdigkeit

Garcia-Ruiz et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 840-844

Impulskontrollstörung unter Dopaminagonisten

Multizenterstudie: 233 Patienten unter Ropinirol vs. Pramipexol vs. Rotigotin39% ICD (91/233): 42% (ROP/PRX) vs. 19% (ROT) p<0,01

Tremortyp 1. Schritt 2. Schritt 3. Schritt 4. Schritt

Klassischer Parkinson-Tremor

Einstellung von Akinese und Rigor

mit Dopaminergika oder anderen

Parkinson-Mitteln. Wenn diese

Kernsymptome befriedigend

eingestellt sind, werden vor

Erhöhung vonL-Dopa und

Agonisten die folgenden Schritte

empfohlen.

Anticholinergika Propranolol, Clozapin

Tiefe Hirnstimulation (STN, selten

Vim)

Ruhe- und Haltetremor

unterschiedlicher Frequenz

Propranolol, Primidon

Anticholinergika, Clozapin

Tiefe Hirnstimulation (STN, selten

Vim)

Isolierter Aktionstremor

Propranolol Anticholinergika

Amantadin

Parkinson-Tremor: Therapie

Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie 2012, Leitlinie Tremor

Unerwünschte Interaktionen in der Therapie des IPS

Kontraindiziert (unabh. v.d. Komedikation) sind:

• Klassische Neuroleptika, Reserpin, Moxonidin, alpha-Methyldopa, MCP

• Ca ++ Blocker, z.B. Flunarizin (D2-Blockade)

• Thiopental (Dopaminfreisetzung )

• Opioide (Dopaminausschüttung , aber auch Dyskinesien )

• Indometacin i.v., Netilmicin, Certomycin

• Inhalationsanästhetika (Katecholaminsensibilisierung bei gleichzeitiger L-Dopa- Therapie und Hemmung des Dopamin-Reuptakes)

(Fast) alle Parkinson-Medikamente sind bei Vorliegen eines Engwinkellaukoms (relativ) kontraindiziert.


Genussmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel

• Nikotin: CYP 1A2 Induktor Wirkung von Rasagilin , Clozapin

• Ethanol: Wirkung von Amantadin

• Koffein: L-DOPA Resorption

• Grapefruit(saft): CYP 3A4 Inhibitor Clozapin , Citalopram , Cabergolin

• Proteinreiche Mahlzeit, Aminosäuren: L-DOPA Resorption

• Multivitaminpräparate (Pyridoxin, B6): Metabolismus von L-DOPA

• Eisenpräparate: Chelatbildung mit L-DOPA und Entacapon Resorption (bis 50% )


• Cave: Herzrhythmusstörungen (QT Verlängerung) bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron, Sotalol, Budipin, Memantin, Domperidon, Citalopram • Gleichzeitiger Einsatz von 2 NMDA-Rezeptorantagonisten ist kontraindiziert • Verstärkung der unerwünschten Wirkung von Anticholinergika (Psychose)

• Alkoholtoleranz

Gefahr toxischer Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von: Diuretika (v.a. Thiazide) und Cotrimoxazol (Amantadin Plasma Clearance )

NMDA-Antagonisten

MAO-B-Inhibitoren

• Kontraindikation für: Fluvoxamin, Fluoxetin, MAO-A-Inhibitoren, Triptane

• Cave: u.U. Absetzen oder Dosisreduktion bei psychotischer Entwicklung

notwendig

COMT-Inhibitoren

• Zeitgleiche Einnahme von nicht selektiven MAO Hemmern ist kontraindiziert

• Entacapone hemmt P450 (2C9) Warfarin

• Entacapone + NaRI orthostatische Hypotension


Monitoring bei Parkinson-Erkrankung

• Amantadin- Nierenfunktion- Blasenfunktionsstörung- EKG

• Budipin** /Clozapin** - EKG !* - Nierenfunktion

• Tolcapon** - Leberfunktion (2x/ Monat)*

• Clozapin - Leukocyten* - Muskelenzyme*

**nur zur kontrollierten Verschreibung

*vorgeschriebene Kontrolle

Zusammenfassung: Therapieinitiierung beim IPS

• Derzeit symptomatische Therapieansätze

• Behandle früh und effizient

• Kläre auf über falsche Ängste („L-Dopa-Phobie“)

• Einsatz einer „Patienten-orientierten“ Therapiestrategie

• Cave: Therapie bei Multimorbidität oder „hohes Alter“

• Nebenwirkungsprofil der Parkinson-Therapie

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Therapiestrategien in den ersten Krankheitsjahren