Thieme Praxis Report - Dr. Wizemann · Hemmung der endogenen Insulinsekretion Glukagon, Adrenalin, autonomes NS kognitive Störungen 63 63 58 58 50 50 kognitive Störungen autonome

Thieme

Praxis Report12/2011

Hypoglykämien:Ursachen, Folgen,Therapieoptionen

Umbruchkopie: Die Weitergabe an Dritte ist nicht erlaubt!

Thieme Praxis ReportHeft 12, 3. Jahrgang, 2011ISSN 1611‑7891

Dieser Thieme Praxis Report ist der ZeitschriftDiabetes aktuell beigelegt.

Diese Ausgabe des Thieme Praxis Reportentstand mit freundlicher Unterstützung vonNovo Nordisk GmbH, Mainz.

Herausgeber und AutorenProf. Dr. med. Werner KernEndokrinologikum, Hafenbad 33, 89073 UlmE-Mail: [email protected]

Prof. Dr. Norbert HermannsDiabetes Zentrum Mergentheim (FIDAM GmbH)Theodor-Klotzbücher-Str. 12, 97980 BadMergentheimE-Mail: [email protected]

Priv.-Doz. Dr. Dipl. Psych. Bernhard KulzerDiabetes Klinik, Theodor-Klotzbücher-Str. 12,97980 Bad MergentheimE-Mail: [email protected]

Priv.-Doz. Dr. med. Michael LehrkeKlinik für Kardiologie, Pneumologie, Angiologie undInternistische Intensivmedizin (MedizinischeKlinik I),Pauwelsstr. 30, 52074AachenE-Mail:[email protected]

Dr. med. Ludwig MerkerFlorastr. 8, 41539 DormagenE-Mail: [email protected]

Dr. med. Karsten MilekAn der Pforte 5, 06679 HohenmölsenE-Mail: [email protected]

Dr. med. Erik WizemannHindenburgstr. 9/1, 71083 HerrenbergE-Mail: [email protected]

Für den VerlagJoachim OrtlebE-Mail: [email protected]

VertriebMalik ZighmiE-Mail: [email protected]

SatzZiegler +Müller, text form files, Kirchentellinsfurt

TitelabbildungNovo Nordisk Pharma GmbH

VerlagGeorg Thieme Verlag KG Stuttgart · New YorkRüdigerstr. 14, 70469 StuttgartPostfach 301120, 70451 StuttgartTel. 0711/8931-0, Fax 0711/8931-298Internet-Adresse: http://www.thieme.de

ManuskripteAlle Manuskripte sind direkt an den Verlag zu sen-den. Grundsätzlich werden nur solche Manuskripteangenommen, die frei von Rechten Dritter sind. Fürunaufgefordert eingesandte Manuskripte wird keineHaftung übernommen. Mit der Annahme des Manu-skripts erwirbt der Verlag für die Dauer der gesetz-lichen Schutzfrist (§ 64 UrHG) die ausschließliche Be-

fugnis zur Wahrnehmung der Verwertungsrechte imSinne der §§ 15ff. des Urheberrechtsgesetzes, insbe-sondere auch das Recht der Übersetzung, der Verviel-fältigung durch Fotokopie oder ähnliche Verfahrenund der EDV-mäßigen Verwertung.

CopyrightDie Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen einzelnenBeiträge und Abbildungen sind für die Dauer desUrheberrechts geschützt. Jede Verwertung außerhalbder Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zu-stimmung des Verlags unzulässig und strafbar. Das giltinsbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen,Mikroverfilmungen und Einspeicherung und Ver-arbeitung in elektronischen Systemen.

FotokopienFotokopien für den persönlichen und sonstigen Ge-brauch dürfen nur von einzelnen Beiträgen oderTeilen davon als Einzelkopien hergestellt werden.Die Aufnahme der Zeitschrift in Lesezirkel ist nicht ge-stattet.

Wichtiger HinweisWie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Ent-wicklungen unterworfen. Forschung und klinischeErfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbeson-dere was Behandlung und medikamentöse Therapieanbelangt. Soweit in diesem Heft eine Dosierung odereine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwardarauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber undVerlag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dassdiese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung derZeitschrift entspricht.

Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Ap-plikationsformen kann vom Verlag jedoch keine Ge-währ übernommen werden. Jeder Benutzer ist ange-halten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettelder verwendeten Präparate und gegebenenfalls nachKonsultation eines Spezialisten festzustellen, ob diedort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder dieBeachtung von Kontraindikationen gegenüber der An-gabe in dieser Zeitschrift abweicht. Eine solche Prü-fung ist besonders wichtig bei selten verwende-ten Präparaten oder solchen, die neu auf den Marktgebracht wurden. Jede Dosierung oder Applikationerfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren undVerlag appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffal-lende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen.

GebrauchsnamenDie Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsna-men, Warenbezeichnungen und dgl. in dieser Zeit-schrift berechtigt nicht zu der Annahme, dass solcheNamen ohneWeiteres von jedermann benutzt werdendürfen; oft handelt es sich um gesetzlich geschützteeingetragene Warenzeichen, auch wenn sie nicht alssolche gekennzeichnet sind.

Printed in GermanyGrafisches Centrum Cuno GmbH & Co.KGGewerbering West 27, 3924 Calbe█

Georg Thieme Verlag KGStuttgart · New York 2011

2

Impressum Thieme Praxis Report 2011; 5 (█): 2

Impressum


3

Thieme

Praxis ReportEditorial Inhalt 12/2011

Hypoglykämien:Ursachen, Folgen, Therapieoptionen

Hypoglykämien stellen für Patientenmit Diabetesmellitus, aber auch für de-ren Angehörige ein bedrohliches Ereignis dar. In der Praxis kann dadurch dieFurcht vor Hypoglykämien bei Patienten, aber auch bei den behandelndenÄrzten eine Verbesserung der Blutzucker-Stoffwechsellage erschweren.

Hypoglykämien gefährden den Patienten akut, z.B. im Straßenverkehr, imBeruf oder bei anderen gefährlichen Verrichtungen. Die Ergebnisse der gro-ßen Studien der letzten Jahre (ACCORD, ADVANCE, VADT) haben aber auchwieder die Diskussion entfacht, ob Unterzuckerungen zu einer höheren Ratekardiovaskulärer Ereignisse oder gar Todesfällen führen. Viele Patienten so-wie behandelnde Ärzte wurden dadurch verunsichert, welches Therapiezielnun anzustreben ist und mit welchem Therapieregime dies sicher, ohneHypoglykämien, zu erreichen ist.

Viele epidemiologische Untersuchungen haben einen Zusammenhang vonschweren Unterzuckerungen und dem Auftreten von kardiovaskulären Er-eignissen und Todesfällen gezeigt. Eine kausale Verbindung zu beweisen, istjedoch schwierig. Rezidivierende Unterzuckerungen reduzieren zunehmenddie Blutzuckerschwelle für die Freisetzung gegenregulatorischer Hormoneund für das Auftreten subjektiv wahrnehmbarer Symptome. Das bedeutet,

3 Editorial

5 Definition

6 Symptome

6 Häufigkeit von Hypoglykämien

7 Risikofaktoren

8 Weitere Ursachen von Hypoglykämien

8 Folgen der Hypoglykämie

11 Aktuelle Therapieoptionen

und Hypoglykämie-Risiko

13 Fazit

Editorial / Inhalt

Editorial Thieme Praxis Report 2011; 5 (12): 1–12

Experten-Workshop „Hypoglykämie – Neue Perspektiven für ein altes Phänomen“ der FirmaNovo Nordisk am 27./28. Mai 2011 in Berlin.


dass der Patient lange Zeit nichts von den nied-rigen Blutzuckerwerten spürt, bei weiterem Ab-sinken des Blutzuckers dann aber relativ raschhandlungsunfähig werden kann. Durch dieseHypoglykämie-Wahrnehmungsstörung werdenin großen Studien viele der leichteren Unter-zuckerungen nicht erfasst und gehen nicht indie Analysen ein. Dies betrifft ganz besondersviele der nächtlichen Hypoglykämien. Dadurchwird der Nachweis eines zeitlichen oder garkausalen Zusammenhangs von Unterzuckerun-gen und Todesfällen in solchen Studien er-schwert. Zudem ist es auch für den Pathologenund Rechtsmediziner im Allgemeinen nichtmöglich, postmortem zweifelsfrei zu beweisen,dass ein Patient an den Folgen einer Hypoglyk-ämie verstorben ist. Eine zunehmende Zahl epi-demiologischer und pathophysiologischer Un-tersuchungen unterstützt durch den häufigerenEinsatz der kontinuierlichen Glukosemessungdeutet jedoch darauf hin, dass Hypoglykämienein weitaus größeres Gefährdungspotenzial ha-ben könnten, als bislang angenommen.

Für die Praxis stellen sich deshalb folgende Fra-gen: Welches Therapieziel sollte bei welchemPatienten angestrebt werden, welche Patientensind besonders gefährdet, schwere Hypoglyk-ämien zu erleiden, wie entsteht eine Hypoglyk-ämie-Wahrnehmungsstörung und wie kann siebehandelt werden und welche Therapieregimekönnen eingesetzt werden, um eine gute Stoff-wechselkontrolle sicher, mit möglichst wenigHypoglykämien, zu erreichen?

Diesen Fragen stellten sich Referenten verschie-dener Fachdisziplinen und Besucher auf einemExperten-Workshop der Firma Novo NordiskimMai 2011 in Berlin. Aus psychologischer, dia-betologischer und kardiologischer Sicht wurdendie neuesten Ergebnisse zum Thema Hypoglyk-ämie präsentiert und diskutiert und Antwortenauf die oben gestellten Fragen erarbeitet, die Ih-nen im Praxisalltag ein besseres Verständnis zurBedeutung der Hypoglykämie, aber auch mehrSicherheit im Umgang und bei der BehandlungIhrer Patienten mit Diabetes geben sollen.

Prof. Dr. med. Werner Kern, August 2011

Prof. Dr. med. Werner Kern,Ulm

Experten wie Priv.-Doz. Dr. Dipl.-Psych. Bernhard Kulzer, Bad Mergentheim, referierten zum Thema „Hypoglykämie – NeuePerspektiven für ein altes Phänomen“.

4

Kern W et al. Hypoglykämien: Ursachen, Folgen, Therapieoptionen Thieme Praxis Report 2011; 5 (12): 1–12

Editorial


Hypoglykämien gehören für Patientenmit Diabetes mellitus und ihre Angehö-rigen zu den größten Belastungen der Erkrankung. Problematisch ist, dasssich mit zunehmender Diabetesdauer und zunehmender Zahl der Hypoglyk-ämien die Wahrnehmungsschwelle verändert, sodass das Zeitfenster für ge-gensteuernde Maßnahmen immer kleiner wird. Die Folgen der Hypoglykämiesind vielfältig, neben den psychischen Belastungen werden Beeinträchtigun-gen der Hirnfunktion sowie erhöhte kardiovaskuläre Risiken diskutiert. Dietherapeutischen Möglichkeiten für Menschen mit Diabetes mellitus sind miteinem unterschiedlich starken Hypoglykämie-Risiko verknüpft. Mit modernenInsulinen und Antidiabetika wird jedoch die Gratwanderung zwischen guterDiabeteseinstellung und Vermeidung von Hypoglykämien erleichtert.

Definition

Eine einheitliche Definition der Hypoglykämieexistiert nicht. Eine frühere, sehr praktische De-finition der Hypoglykämie kennzeichnete eineUnterzuckerung oder Hypoglykämie durch diesogenannte Whipple-Trias [1]:" klinische Unterzuckerungszeichen (Schwit-

zen, Unruhe, Heißhunger)" chemischer Nachweis einer Hypoglykämie

(Blutzucker < 45mg/dl bzw. < 2,5mmol/l)" rasche Beseitigung der Symptome nach der

Aufnahme von Kohlenhydraten

Allerdings sind die glykämischen Schwellen fürHypoglykämie-Symptome so dynamisch, dasses nicht möglich ist, einen genauen Glukose-wert für eine Hypoglykämie zu definieren – zu-dem spricht empirisch nicht viel für einen Wertvon < 45mg/dl bzw. < 2,5mmol/l. Ebenso kön-nen bei Patienten mit einer Hypoglykämie-Un-awareness auch sehr niedrige Blutzuckerwerteohne entsprechende Symptome auftreten [2,3].

Die ADAWorkgroup [4] hat daher als Hypoglyk-ämie „alle Episoden einer abweichend zu nied-rigenGlukosekonzentration, welche eine Personeiner möglichen Schädigung aussetzt“ definiert.Eswirdempfohlen, unabhängig vondemAuftre-ten von Hypoglykämie-Symptomen jeden Blut-zuckerwert ≤ 70mg/dl bzw.≤ 3,9mmol/l als eineHypoglykämie zu klassifizieren. Diese Empfeh-lung basiert auf Studien, die zeigen konnten,dass bei diesem Wert bei gesunden Menschendie endogene Insulinproduktion reduziert, so-wie die Glukagonausschüttung aktiviert wird[5,6]. Dies wurde von europäischen Diabetolo-gen wie S. Swinnen und S. Amiel kritisiert, diediese Definition als zu weit ansehen und eineÜberschätzung der Häufigkeit von Unterzucke-rungen befürchten [7,8]. Sie weisen darauf hin,dass es auch bei gesunden Menschen (vor allembei Frauen) zu niedrigeren Blutzuckerwertenohne entsprechende gegenregulatorische Effek-te kommen kann und problematisieren dieÜbertragung von Studien stoffwechselgesunderPersonen auf Diabetiker. Sie schlagen stattdes-sen als Hypoglykämie-Definition einen Wert< 63mg/dl bzw. < 3,5mmol/l vor. In den aktuali-sierten Typ-1-Leitlinien der Deutschen Dia-betes-Gesellschaft (DDG) von 2011 wird dieHypoglykämie anhand von Blutzuckerwertennichtmehr definiert [9].

Der Schweregrad einer Hypoglykämie wird nurdanach definiert, ob sich der Patient selbsthelfen kann: Der Patient kann sich bei einerleichten Hypoglykämie noch selbst helfen, beischwerer Unterzuckerung benötigt er Fremd-hilfe und eine sehr schwere Hypoglykämie er-fordert die Injektion von Glukose bzw. von Glu-kagon bei Bewusstseinsstörungen [3].

Hypoglykämien:Ursachen, Folgen, Therapieoptionen

W. Kern1, N. Hermanns2, B. Kulzer3, M. Lehrke4, L. Merker5, K. Milek6, E. Wizemann7

1 Endokrinologikum, Ulm2 Diabetes Zentrum Mergentheim, Bad Mergentheim3 Diabetes Klinik, Bad Mergentheim4 Klinik für Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin (Medizinische Klinik I), Aachen5 Diabetes- und Nierenzentrum, Dormagen6 Hausarzt- und Diabetologische Schwerpunktpraxis, Hohenmölsen7 Diabetologische Schwerpunktpraxis, Herrenberg

5


Schwerpunkt

Symptome

Klinisch unterscheidet man bei einer Hypoglyk-ämie zwischen autonomen und neurogluko-penischen Symptomen. Zu den autonomenSymptomen gehören Schwitzen, Heißhunger,Übelkeit, Hitzegefühl, Palpitationen, Tachykar-die, Angst, Zittern und Schwäche.

Neuroglukopenische Symptome sind:" Schwindel, Kopfschmerzen" Sehstörungen (Verschwommensehen, Far-

bensehen, Doppelbilder)" Verwirrtheit, affektive Störungen (Aggressivi-

tät, Lethargie, Konzentrationsstörungen, läp-pisch-distanzloses Verhalten, Unfähigkeit zuStereotypismen)

" Neurologische Ausfallserscheinungen (Paräs-thesien, Aphasien, Krämpfe, Koma, Tod)

Abb. 1 zeigt die Hierarchie der Hypoglykämie-Symptome, die sich beim langjährigen Diabeti-ker verändert.

Häufigkeit von Hypoglykämien

Hypoglykämien sind für Patienten mit Diabetesmellitus Typ 1, die eine normnahe Einstellunganstreben, mehr oder weniger unvermeidbar.Menschen mit Typ-1-Diabetes verbringen proTag 2,3 Stunden und damit 10% ihrer Zeit ineiner Hypoglykämie (< 70mg/dl [3,9mmol/l]).Im Schnitt treten pro Tag 2,1 hypoglykämischeEpisoden auf, die jeweils im Mittel 1,1 Stundendauern.DermittlereGlukosewert in einerHypo-glykämie beträgt 57mg/dl (3,2mmol/l) [11,12].

Schwere Hypoglykämien traten bei intensivier-ter Insulintherapie im Diabetes Control andComplications Trial (DCCT) mit einer Häufigkeitvon 0,61 Ereignissen pro Patient und Jahr auf.Sehr schwere Hypoglykämien wurden 0,16-malpro Patient und Jahr beobachtet. Am Studien-ende war bei 35% der intensiviert behandeltenPatienten keine schwere Hypoglykämie auf-getreten. Bei Betrachtung der kumulierten Häu-figkeit zeigte sich, dass über einen Zeitraum von5 Jahren im intensivierten Studienarm 60% derPatienten mindestens eine schwere Hypoglyk-ämie erlebten, bei 44% der Patienten tratenmindestens zwei, bei 36% mindestens drei undbei 22% der Patienten mindestens fünf schwerehypoglykämische Episoden auf [13].

Beim Diabetes mellitus Typ 2 sind Hypoglyk-ämien häufiger als bisher vermutet. NachCGMS-Daten verbringen Typ-2-Diabetiker proTag eine Stunde in der Hypoglykämie, im

mg

/dl

mg

/dl

mm

ol/

lm

mo

l/l

90

72

54

36

18

0

90

72

54

36

18

0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0

0

80

80Hemmung der endogenen Insulinsekretion

Glukagon, Adrenalin, autonomes NS

kognitive Störungen

63

63

58

58

50

50 kognitive Störungen

autonome Symptome

autonome Symptome

Adrenalin, autonomes NS

BewusstseinsstörungenKrämpfe

Koma

KrämpfeKoma

Bewusstseinsstörungen

27

27

Hemmung der endogenen Insulinsekretion

Glukagon

Wahrnehmbarkeit

Wahrnehmbarkeit

Abb. 1 Hierarchie der Hypoglykämie-Symptome und Veränderung beim langjährigen Diabe-tiker (Grafik von W. Kern, Ulm, nach [10]).

ku

mu

lie

rte

Hä

ufi

gk

eit

0,8

0,6

0,4

0,2

0

1 Episode

2 Episoden

3 Episoden

5 Episoden

0 1 2 3 4

Jahre

5 6 7 8 9 10

Abb. 2 Kumulierte Häufigkeit schwerer Hypoglykämien bei Typ-1-Diabetes in der DCCT-Studie(Grafik modifiziert von Novo Nordisk; nach [13]).

6


Schwerpunkt


Schnitt tritt am Tag eine hypoglykämische Epi-sode auf, die im Mittel 0,7 Stunden dauern. Dermittlere Glukosewert lag hier bei 58mg/dl(3,2mmol/l) [11].

Nach den Daten des Kaiser Permanente North-ern California Registers erlitten 8,8% aller Men-schen mit Typ-2-Diabetes im Zeitraum von1980 bis 2002 mindestens eine schwere Hypo-glykämie, zu deren Behandlung medizinischeHilfe (Notarzt, Notfallambulanz, Hospitalisie-rung) in Anspruch genommenwurde [14]. Auchwenn die relativen Raten bei Typ-2-Diabetesdeutlich geringer sind als bei Typ-1-Diabetes,tragen die schweren Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetes bedingt durch die große Zahl der Men-schen mit Typ-2-Diabetes einen hohen Anteil(28%) der gesamten schweren Hypoglykämien.Viele schwere Hypoglykämien (55%) tretenwährend des Nachtschlafs auf [15]. Generellbleiben viele nächtliche Hypoglykämien jedochvon Patient und Arzt unerkannt, weil sie ohnezu dem Zeitpunkt bemerkte Symptome verlau-fen und sich dann nur durch kontinuierlicheBlutzuckermessung nachweisen lassen.

Aus den Studien ADVANCE (Action in Diabetesand Vascular Disease: Preterax and DiamicronModified Release Controlled Evaluation), AC-CORD (Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes) und VADT (Veterans Affairs DiabetesTrial) lässt sich als Bilanz die Erkenntnis mit-nehmen, dass eine straffe Einstellung von Men-schen mit Typ-2-Diabetes zu vermehrten Hy-poglykämien führen kann. Zudem gibt es deut-liche Assoziationen zwischen dem Auftretenvon Hypoglykämien und dem Letalitätsrisiko[16–19].

Nach einer aktuellen Untersuchung vonMunshiet al. sind jedoch Hypoglykämien auch beischlecht eingestellten Diabetikern mit einemHbA1c-Wert ≥ 8% häufig. Nur eine Anhebungdes HbA1c-Zielwerts zur Prävention von Hypo-glykämien scheint deshalb in dieser Populationnicht sinnvoll zu sein [20].

Risikofaktoren

Patienten mit einer eingeschränkten oder feh-lenden Hypoglykämie-Wahrnehmung habenein 5–10-fach höheres Risiko für das Auftreten(sehr) schwerer Hypoglykämien [3,21]. WeitereRisikofaktoren sind höheres Alter, Erkrankungs-dauer, vorausgegangene schwere Hypoglykä-mien sowie eine fehlende Insulinrestsekretion,ein normnaher HbA1c-Wert, aggressive Blut-zuckersenkung, fehlendes Gefahrenbewusst-

sein, Experimentierlust und unzureichendeKenntnisse des Patienten [15,22].

Verminderte Hypoglykämie-Wahrnehmung

Normalerweise treten erste Hypoglykämie-Warnsymptome bei Blutglukosespiegeln von60mg/dl (3,3mmol/l) auf, während ein Verlustder Handlungsfähigkeit normalerweise erst beiWerten unter 35mg/dl (1,9mmol/l) zu befürch-ten ist (Abb. 1). Allerdings kommt es nach länge-rer Dauer der Diabeteserkrankung zu einemVerlust der Glucagonantwort auf die Hypogly-kämie. Zudem sind die übrigen glykämischenSchwellen für die hormonelle Gegenregulationund die Symptomantwort nicht konstant. Durchhäufige leichte Unterzuckerungen kann eineAnpassung an niedrigere Blutglukosewerte ein-setzen. Dadurch treten schützende hormonelleGegenregulationen und Warnsymptome erstbei niedrigeren Blutglukosespiegeln auf unddas Zeitfenster für die Behandlung verkleinertsich. Dieser Teufelskreis (Abb. 3) kann nur durcheine Vermeidung von Hypoglykämien durch-brochen werden.

Ursachen der verminderten Hypoglykämie-Wahrnehmung

Das Gehirn hat in der Energieversorgung desKörpers oberste Priorität. Es deckt seinen Ener-giebedarf praktisch ausschließlich über Gluko-se. Die Energieversorgung des Gehirns und da-mit die Auslösung der hormonellen Gegenregu-lation als Voraussetzung zur Wahrnehmbarkeitder Hypoglykämie werden bestimmt durch:" die Rate des Glukosetransports ins Gehirn" die Glucokinase-Aktivität im Gehirn" den Transport alternativer Substrate (Lactat,

Ketonkörper) ins Gehirn" die Größe der Glykogenspeicher im Gehirn

Schwellenverschiebung derHormonantwort

schneller ungebremsterBlutzuckerabfall

schlechtere Hypoglykämie-Wahrnehmung

verminderte autonomeWarnsymptomatik

häufige niedrigeBlutzuckerwerte

Abb. 3 Beeinträchtigung der Hypoglykämie-Wahrnehmung – ein Teufelskreis(Grafik von B. Kulzer, Bad Mergentheim).

7


Schwerpunkt


Nach rezidivierenden Hypoglykämien kommtes zu einer Zunahme des Glukosetransports[23] und zu einer Zunahme des Transports al-ternativer Substrate (Lactat, Ketonkörper) insGehirn [24–27], die Glucokinase-Aktivität steigt[28,29], die Glykogenspeicher im Gehirn neh-men ebenfalls zu [30]. Dadurch wird das Gehirnwährend einer Hypoglykämie besser mit Ener-gie versorgt, dies hat aber auch zur Folge, dassdie Gegenregulation nicht ausgelöst wird unddamit keine wahrnehmbaren Symptome ent-stehen. Es ist gut vorstellbar, dass diese Kom-pensationsmechanismen nur bis zu einem kri-tisch niedrigen Blutzuckerwert funktionieren.Wird dieser unterschritten, bricht die Energie-versorgung des Gehirns abrupt zusammen undder Patient wird handlungsunfähig.

Weitere Ursachen von Hypoglykämien

Unterzuckerungen treten nur dann auf, wenn esein Missverhältnis zwischen Insulinbedarf undInsulinangebot gibt. Daher sind Hypoglykämienbei Diabetikern in der Regel Folge der Therapie.

Ein absoluter oder relativer Insulinüberschussentsteht beispielsweise durch [31]:" zu hohe, falsch terminierte oder falsch aus-

gewählte Gabe von Insulin oder Sekretagoga" verminderte exogene Glukosezufuhr (z.B.

ausgelassene Mahlzeiten oder lange Nüch-ternperioden)

" erhöhten Glukoseverbrauch (z.B. vermehrtekörperliche Arbeit)

" verminderte endogene Glukoseproduktion(z.B. nach Alkoholgenuss)

" erhöhte Insulinsensitivität (z.B. nach Ge-wichtsverlust, vermehrter körperlicher Akti-vität, verbesserter Glykämiekontrolle odermitten in der Nacht)

" verminderte Insulindegradierung (z.B. beiNiereninsuffizienz)

Der Insulinbedarf kann durch Änderung der Er-nährungsweise, Änderung des Bewegungsver-haltens, Gewichtsreduktion, Schwangerschaftund Laktation verringert werden. Andere Er-krankungen können das Hypoglykämie-Risikoebenfalls erhöhen, wie die Nesidioblastose,MEN-1, Niereninsuffizienz oder Morbus Addi-son. Ferner können Intoxikationen oder Arznei-mittelwechselwirkungen Hypoglykämien aus-lösen [1].

Folgen der Hypoglykämie

Psychische Wirkungen

Hypoglykämien sind eine erhebliche Belastungfür Betroffene, aber auch für Angehörige. DieAngst vor der Hypoglykämie steht an zweiterStelle hinter der Angst vor Folgeerkrankungenbei den spezifischen Belastungen bei Diabetesmellitus [32]. Die Betroffenen fürchten sich vorunangenehmen, für sie peinlichen Situationen,in denen sie die Kontrolle über sich verlieren.Die Lebensqualität der Patienten ist durch dieständige Sorge vor einer Unterzuckerung redu-ziert.

Mit einem Hypoglykämie-Wahrnehmungstrai-ning lassen sich Unterzuckerungszustände bes-ser erkennen [33]. Anerkannte Schulungspro-gramme sind beispielsweise das „Blutglucose-wahrnehmungstraining“ (BGAT, www.bgat.de)und „Hypoglykämie – Positives Selbstmanage-ment Unterzuckerungen besser wahrnehmen,vermeiden und bewältigen“ (HyPOS, www.hypos.de).

Hirnfunktion

Schlaf ist wichtig für die Gedächtnisbildung, erhat einen gedächtniskonsolidierenden Effekt.Untersuchungen an 16 Menschen mit Typ-1-Diabetes und 16 gesunden Kontrollpersonenzeigten, dass die Gedächtnisfunktion bei leich-ten Hypoglykämien im Schlaf verschlechtertwird [34].

Eine Metaanalyse von 8 prospektiven, popula-tionsbasierten Studien bei älteren Erwachsenenzeigte ein höheres Demenzrisiko bei Diabeti-kern im Vergleich zu Nichtdiabetikern (Abb. 4)[35]. Dieser Befund wird unterstützt durch Er-gebnisse einer longitudinalen Kohortenstudiemit 16667 Patienten im Alter über 65 Jahren,in der gezeigt werden konnte, dass schwere

Non-DM DM

Studie

gesamt (95%-KI)

Ott 1999

Luchsinger 2001

Hassing 2002

MacKnight 2002

Peila 2002

Xu 2004

Akomolafe 2006

Hayden 2006

RR für VaD (95%-KI)

2,00 (0,71, 5,66)

3,40 (1,69, 6,85)

3,63 (1,35, 9,76)

2,03 (1,15, 3,58)

2,30 (1,08, 4,90)

2,60 (1,15, 5,86)

0,81 (0,18, 3,67)

2,23 (0,92, 5,40)

2,38 (1,79, 3,18)

0,20,1 0,5 1 2 5 10

Abb. 4 Adjustiertes relatives Risiko (RR) für eine vaskuläre Demenz (VaD) bei älteren Diabeti-kern (DM) im Vergleich zu Nichtdiabetikern (Non-DM) (Grafik nach [35]).

8


Schwerpunkt


Hypoglykämien das Demenzrisiko bei älterenMenschen mit Diabetes mellitus Typ 2 erhöhenkönnen [14].

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Erstmals wurde in der UK-Prospective DiabetesStudy (UKPDS) untersucht, ob die Senkung desBlutzuckers auf kardiovaskuläre Komplikatio-nen einen Einfluss hat [36]. Nach einer Studien-dauer von 10 Jahren konnte durch eine intensi-vierte Therapie das relative Risiko für mikrovas-kuläre Komplikationen um 25% signifikant(p = 0,0099) gesenkt werden. Das Herzinfarkt-Risiko sank zwar relativ um 16%, dies war je-doch knapp nicht signifikant (p = 0,052). Erst inder Nachbeobachtungsphase über 10 Jahre nachStudienende war ein günstiger Effekt auf Herz-infarkt und Gesamtsterblichkeit zu sehen(Tab. 1).

Auch in den 3 großen Studien ACCORD [16], AD-VANCE [17] und VADT [18] wurde der Fragenachgegangen, welchen Nutzen eine intensi-vierte Therapie auf das kardiovaskuläre Risikohat. Die Verringerungmikrovaskulärer Ereignis-se wurde in der ADVANCE bestätigt, der makro-vaskuläre Nutzen konnte aber in allen 3 Studienwiederum nicht nachgewiesen werden.

In einer Metaanalyse der ersten 5 Jahre derUKPDS, der ACCORD, der ADVANCE und derVADT ergab sich jedoch eine signifikante Reduk-tion makrovaskulärer Ereignisse vor allemdurch eine Verringerung der Herzinfarktrate.Die Gesamtsterblichkeit verringerte sich aller-dings nicht, kardiovaskuläre Todesfälle schie-nen eher häufiger zu sein (Tab. 2). Das Risikofür Hypoglykämien stieg jedoch unter intensi-vierter Therapie deutlich (Hazard Ratio [HR]2,48 [1,91–32,1]) [37]. Hieraus ergibt sich dieMöglichkeit, dass eine intensivierte Blutzucker-einstellung zwar langfristig die makrovaskuläreEreignisrate durch vasoprotektive Wirkungenreduziert, dass dieser protektive Effekt jedochkurzfristig durch eine erhöhte kardiovaskuläreLetalität zunichte gemacht wird, was mögli-cherweise durch eine verstärkte Hypoglyk-ämie-Neigung bedingt wird.

Inwieweit Hypoglykämien kausal für eine er-höhte kardiovaskuläre Sterblichkeit verant-wortlich sind, wird im Moment unterschiedlichbeurteilt, diese Frage kann zurzeit nicht ab-schließend beantwortet werden.

In einer Post-hoc-Analyse der ADVANCE-Studiewurde der Zusammenhang zwischen Hypoglyk-ämie und Komplikationen analysiert: Schwere

Hypoglykämien erhöhten das Risiko für schwer-wiegende makrovaskuläre Ereignisse (adjus-tierte HR 2,88), schwerwiegende mikrovaskulä-re Ereignisse (HR 1,81), kardiovaskulär beding-ten Tod (HR 2,68) und Tod jeder Ursache (HR2,69) jeweils signifikant (p < 0,001) [38]. Es zeig-te sich jedoch auch ein Anstieg des Risikos fürAtemwegs-, Gastrointestinal- und Hauterkran-kungen bei vermehrter Hypoglykämie(p < 0,01). Interessanterweise bestand noch lan-ge nach einer Hypoglykämie ein erhöhtes Risikofür mikro- und makrovaskuläre Komplikatio-nen (Abb. 5). Im Median dauerte es von der Hy-poglykämie-Episode bis zum ersten makro-oder mikrovaskulären Ereignis 1,56 bzw. 0,99Jahre. Nach dieser Post-hoc-Analyse ist der Zu-sammenhang zwischen schwerer Hypoglyk-ämie und kardiovaskulären Komplikationennicht notwendigerweise kausal. Eventuell istdie schwere Hypoglykämie einMarker für einenschlechteren Gesundheitszustand eines Patien-ten, der damit ein höheres Risiko für weitere Er-krankungen hat [38].

Tab. 1 Effekte der intensiven Blutzuckersenkung im Vergleich zur Standardtherapie in derUKPDS-Studie nach 10 und nach 20 Jahren Nachbeobachtung (RRR = relative Risikoreduktion)(Grafik nach [36,48]).

Endpunkt 1997 2007

alle diabetesbezogenen Endpunkte RRRp-Wert

12%0,029

9%0,04

mikrovaskuläre Komplikationen RRRp-Wert

25%0,0099

24%0,001

Myokardinfarkt RRRp-Wert

16%0,052

15%0,014

Gesamtsterblichkeit RRRp-Wert

6%0,44

13%0,007

Tab. 2 Metaanalyse zurWirkung einer intensivierten Blutzuckereinstellung (über etwa 5 Jah-re) auf makrovaskuläre Ereignisse [37].

Ereignis Hazard Ratio: intensive vs. wenigerintensive Therapie

makrovaskuläre Ereignisse 0,91 (0,84–0,99)

Schlaganfall 0,96 (0,83–1,10)

Herzinfarkt 0,85 (0,76–0,94)

Herzinsuffizienz 1,0 (0,86–1,16)

Gesamtsterblichkeit 1,04 (0,90–1,20)

kardiovaskulärer Tod 1,10 (0,84–1,42)

nicht kardiovaskulärer Tod 1,02 (0,89–1,18)

9


Schwerpunkt


Dass Patienten mit Komorbiditäten eine größe-re Hypoglykämie-Neigung haben, konnte auchin einer retrospektiven Analyse bei 860845Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 gezeigtwerden [39]. Hypoglykämien traten bei Patien-ten mit Hypertonie, peripherer Gefäßerkran-kung, chronischer Nierenerkrankung, periphe-rer Neuropathie und kardiovaskulären Ereignis-sen in der Anamnese signifikant häufiger auf.Nichtsdestotrotz waren Hypoglykämien auchnach der Berücksichtigung aller Komorbiditätenmit einer Häufung kardiovaskulärer Ereignisseassoziiert (OR: 1,79) und waren in ihrem prä-diktiven Wert vorbestehenden mikrovaskulä-ren Ereignissen (OR: 1,33), nicht jedoch makro-vaskulären Ereignissen (OR: 2,87) überlegen[39].

In einer retrospektiven epidemiologischen Ana-lyse der ACCORD ergab sich, dass die Sterblich-keit bei Patienten der Standardgruppe mit Hy-poglykämien höher war als in der intensiviertenGruppe. Nur ein Patient der intensiv behandel-ten Gruppe starb aufgrund einer nachgewiese-nen Hypoglykämie. Das widerspricht der Hypo-these, dass die Hypoglykämie der treibendeFaktor für die erhöhte Sterblichkeit ist [19]. Ein-schränkend muss jedoch berücksichtigt wer-den, dass in keiner der Studien asymptomati-sche Hypoglykämien als Einflussgröße erfasstwurden. Die Subgruppen-Analyse der ACCORDzeigte, dass ältere Patienten mit vorangegange-nen kardiovaskulären Ereignissen keinen Vor-teil durch die aggressive HbA1c-Senkung hatten.Junge Patienten ohne vorherige kardiovaskuläreEreignisse schienen dagegen von einer intensi-vierten Therapie zu profitieren [16]. Insbeson-dere Patienten mit einer initial schlechten Blut-zuckereinstellung, die sich auch unter einer in-tensivierten Therapie nicht verbesserten, wie-sen ein erhöhtes Mortalitätsrisiko auf [19,40],möglicherweise durch die höhere Katechola-

minausschüttung in Folge einer Hypoglykämieim Vergleich zu gut eingestellten Patienten [41].

Daneben gibt es viele Untersuchungen, die da-rauf hinweisen, dass eine Hypoglykämie diekardiovaskuläre Sterblichkeit erhöht. So zeigteeine retrospektive Analyse mit 4368 Kranken-hausaufenthalten von 2582 Menschen mit Dia-betes, dass deren Sterblichkeit während einesKrankenhausaufenthalts umso höher war, jeniedriger der Blutglukosespiegel bei der Auf-nahme war und je länger die Hypoglykämie an-hielt [42].

Wie wirkt eine Hypoglykämieam kardiovaskulären System?

Eine Hypoglykämie bedeutet Stress für den Or-ganismus, es kommt zu einer sympathoadrena-len Aktivierung. So wurde in verschiedenenStudien nachgewiesen, dass eine HypoglykämieHerzrhythmusstörungen auslösen kann [43]und die QTc-Zeit im EKG über eine Hemmungvon Kaliumkanälen verlängert [44,45]. Hier-durch kann es zu anfallsweise auftretender Ta-chykardie, z.B. in Form von Torsade-de-Poin-tes-Tachykardie kommen. Darüber hinaus ver-ändert eine Hypoglykämie das autonome Ner-vensystem. Eine Abnahme des Barorezeptor-Re-flexes und der Herzfrequenz-Variabilität nacheiner Hypoglykämie kann unerwünschte Ereig-nisse am autonom innervierten Herzen begüns-tigen [46]. Durch kontinuierliche Glukosemes-sung und Langzeit-EKG wurde gezeigt, dass beiPatienten mit einer koronaren Herzkrankheitbei Blutzuckerwerten unter 70mg/dl gehäuftAngina pectoris und Ischämiezeichen im EKGauftraten [47].

Kardiovaskuläre Protektiondurch Antidiabetika?

Hypoglykämien werden in den meisten Fällendurch die antidiabetische Therapie ausgelöst.Eine Kombination verschiedener Antidiabetikaerhöht das Hypoglykämie-Risiko. Seit einigenJahren fordern die Zulassungsbehörden fürneue Antidiabetika kardiovaskuläre Endpunkt-studien. Positive Daten mit einer vermindertenkardiovaskulären Ereignisrate unter Therapieliegen bislang lediglich für Metformin, Acarboseund Pioglitazon vor [36,48–50].

Ein Entscheidungskriterium für die Therapie-auswahl könnten die Nebenwirkungsprofileder Antidiabetika sein. Dazu gehört neben demHypoglykämie-Risiko auch der Gewichtsein-fluss, denn der Gewichtsreduktion kommt für

An

zah

ld

er

Ko

mp

lik

ati

on

en

25

20

15

10

5

00–12

makrovaskuläres Ereignismikrovaskuläres EreignisTod jeglicher Ursachekardiovaskulär bedingter Todnicht kardiovaskulär bedingter Tod

13–24

Zeit von der Hypoglykämie bis zum Ereignis (Monate)

25–36 37–48

Abb. 5 Zeit zwischen schwerer Hypoglykämie-Episode und Komplikation (Grafik nach [38]).

10 Schwerpunkt



die Senkung des kardiovaskulären Risikos mög-licherweise eine wichtige Funktion zu (Abb. 6).

Insgesamt weisen die derzeit vorliegenden Da-ten darauf hin, dass insbesondere junge Patien-ten ohne Komorbiditäten mit kürzerer Erkran-kungsdauer, bei denen das Therapieziel einfachzu erreichen ist, von einer intensivierten Thera-pie bezüglich des kardiovaskulären Nutzensprofitieren. Der komplizierte Patient mit vielenKomorbiditäten und langer Erkrankungsdauerscheint von einer intensivierten Einstellung kei-nen Nutzen zu haben [37].

Eine kardiovaskuläre Protektion bei Menschenmit Diabetes mellitus kann erreicht werdendurch:" frühe intensive Diabetestherapie" Vermeidung von Hypoglykämien" Vermeidung von Gewichtszunahme" systematische Behandlung aller kardiovasku-

lären Risikofaktoren

Aktuelle Therapieoptionenund Hypoglykämie-Risiko

Strategien bei Diabetes mellitus Typ 1

Insulinanaloga wie z.B. Insulindetemir zeigenim Vergleich zu NPH-Insulin eine verlängerteWirkungsdauer und eine flache Wirkungskur-ve, die damit an die physiologische basale Insu-linsekretion besser angepasst ist. Bei Menschenmit Diabetes mellitus Typ 1 werden lang wirk-same Insulinanaloga im Rahmen der funktio-nellen intensivierten Insulintherapie als Basal-insuline eingesetzt. Die Dosis-Wirkungs-Kurvevon Insulindetemir ist durch eine besonders ge-ringe intraindividuelle Variabilität im Vergleichzu NPH-Insulin und Insulinglargin gekennzeich-net. Dies verbessert die Vorhersagbarkeit derInsulinwirkung und kann damit das Risiko fürHyper- bzw. Hypoglykämien verringern. Dasnächtliche Blutzuckerprofil ist mit Insulindete-mir flacher und gleichförmiger als mit NPH-In-sulin, das relative Risiko nächtlicher Hypoglyk-ämien unter Insulindetemir ist daher signifi-kant niedriger als mit NPH-Insulin (Abb. 7)[51–57].

Besonders bei Typ-1-Diabetes gut geeignet zurSenkung des Hypoglykämie-Risikos ist die Insu-linpumpentherapie (CSII). Dies wurde ein-drucksvoll in einer Metaanalyse bestätigt, indie 22 Studien eingeschlossen worden waren.Schwere Hypoglykämien wurden bei CSII imVergleich zu mehrfach täglichen Insulingaben(MDI) signifikant um durchschnittlich das Vier-

fache verringert. Gleichzeitig wurden um 0,6Prozentpunkte niedrigere HbA1c-Werte er-reicht. Die Verbesserungen waren umso deutli-cher, je schlechter die Ausgangslage der Patien-ten war [58].

Strategien bei Diabetes mellitus Typ 2

Ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko besteht beieiner Therapie mit Sulfonylharnstoffen undGliniden. Mit reduzierter Hypoglykämie-Gefahrsind Metformin, Glitazone, Alpha-Glucosidase-Hemmer, DPP‑IV-Inhibitoren und GLP-1-Ago-nisten einsetzbar.

GLP-1-Agonisten müssen injiziert werden, siehaben aber den Vorteil, dass sie das Körper-gewicht senken und zu einer Senkung desHbA1c-Werts um 0,8 bis 1,8 Prozentpunkte füh-ren. DPP‑IV-Inhibitoren können zwar oral appli-ziert werden, ihre Wirkung auf den HbA1c-Wertist jedoch mit einer Senkung um 0,5 bis 0,8 Pro-zentpunkten deutlich geringer – sie sind ge-wichtsneutral. Bei einem direkten Vergleich vonSitagliptin und Liraglutid senkte der GLP-1-Agonist den HbA1c-Wert signifikant stärker alsder DPP‑IV-Inhibitor. Darüber hinaus verringer-

Hypoglykämie

Gewichts-veränderung

Met-formin

Sulfonyl-harnstoff

Insulin-Sensitizer

DPP-4Inhibitor

GLP-1Analoga

+

Abb. 6 Unerwünschte Wirkungen als Entscheidungskriterium für die Auswahl von Antidiabetika(von M. Lehrke, Aachen).

Typ-1-Diabetes Typ-2-Diabetes

p<0,0051,0

0,8

0,6

0,4

0

–34%

[51]

0,66

p<0,003

–26%

[52]

0,74

p<0,001

–55%

[53]

0,45

p=0,04

–46%

[54]

0,54

p=0,031

–65%

[55]

0,35

p<0,0001

–57%

[56]

0,43

p<0,001

–55%

[57]

0,45

rela

tiv

es

Ris

iko

(RR

)

Dargestellt sind die Ergebnisse für Insulindetemir abends (n=169) vs. NPH-Insulin abends (n=164).*

Abb. 7 Reduktion des Risikos von nächtlichen Hypoglykämien unter Insulindetemir im Ver-gleich zu NPH-Insulin bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes (Grafik nach Daten von [51–57]).

11Schwerpunkt



te er das Körpergewicht der Patienten nach 26Wochen* um durchschnittlich 2,86 kg (Abb. 8)[59]. Das Hypoglykämie-Risiko lag dabei jeweilsauf Placeboniveau.

Während bei Typ-1-Diabetes die Basis-Bolus-Therapie oder alternativ die CSII als Standardfest etabliert sind, können bei Typ-2-Diabetes,wenn die orale Antidiabetika-Therapie nichtmehr ausreicht, unterschiedliche Therapie-regime eingesetzt werden (BOT, SIT, BB, CT). Esgibt nur wenige Studien, die die unterschied-lichen Therapieregime untereinander verglei-chen.

In der 4-T- und der SIT-Studie wurde der Ein-stieg in eine erfolgreiche Insulintherapie beiMenschen mit Typ-2-Diabetes untersucht, beidenen die Therapieziele mit oralen Antidiabeti-ka nicht erreicht wurden.

In der 4-T-Studie (Treating to target in Type 2Diabetes), einer multizentrischen, offenen, ran-domisierten, kontrollierten Studie, wurden eineMischinsulin-, basale und prandiale Insulinthe-rapie über ein Jahr miteinander verglichen undab dem zweiten Jahr bei Bedarf jeweils intensi-

viert [60,61]. Ein interessantes Ergebnis war,dass bei der Patientenpopulation mit einerdurchschnittlichen Diabetesdauer von 9 Jahrenüber 70% sowohl prandiales als auch basales In-sulin benötigten. Im Ergebnis stellten sich nach3 Jahren bezüglich des HbA1c-Werts keine sig-nifikanten Unterschiede dar. Hypoglykämie-Rate und Zunahme des Körpergewichts warenin der Gruppe, die mit Insulindetemir startete,am geringsten (Tab. 3). Ein geringeres Risiko fürnächtliche Hypoglykämien unter Insulindete-mir im Vergleich zu NPH-Insulin konnte bei ver-schiedenen Studien herausgearbeitet werden(Abb. 7) [51–57]. Die höhere Hypoglykämie-Rate und Gewichtszunahme im prandial begon-nenen Studienarm lässt sich möglicherweisemit der Weiterführung der Sulfonylharnstoffeim ersten Studienjahr erklären.

Dass eine supplementäre Insulintherapie einesichere und effektive Therapieform ohne signi-fikante Gewichtszunahme für Menschen mitTyp-2-Diabetes darstellt, zeigte die SIT-Studie(Supplementäre Insulintherapie) [62–64], einekontrollierte, multizentrische Studie in 62 dia-betologischen Zentren in Deutschland.

Untersucht wurden zwei unterschiedliche Do-sisregime mit Insulinaspart, bei Bedarf ergänztdurch Insulindetemir, bei bislang unzureichendeingestellten Patienten mit Typ-2-Diabetes:" FLEX-Gruppe (n = 190): SIT als flexibles Sche-

ma mit intensivem Blutzuckermonitoringsowie mahlzeitenadaptierter Insulindosis-anpassung

" FIX-Gruppe (n = 182): SIT als einfaches Sche-ma mit fester Dosierung (FIX) und seltenerBlutzuckerkontrolle

Die SIT erwies sich in fixer und flexibler Formals effektiv und sicher. Unzureichend eingestell-te Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei un-terschiedlicher Vortherapie erreichten durcheine SIT im Mittel HbA1c-Werte < 7,0%. Das fle-xible Therapieregime ermöglichte um 0,25 Pro-zentpunkte niedrigere HbA1c-Werte bei etwadoppelter Schulungsdauer und erhöhtem Res-sourcenanspruch beim Therapiemonitoring.Eine deutliche HbA1c-Absenkung um im Mittel1,2 Prozentpunkte war nur mit einem modera-ten Gewichtszuwachs von 1,7 bis 2,4 kg verbun-den.Mit Insulinaspart gelang in beidenGruppeneine sehr gute Regulation der postprandialenBlutzuckeranstiege. Etwa 80% der Patienten be-nötigen im Rahmen einer SIT Verzögerungs-insulin. Wenn Verzögerungsinsulin gebrauchtwurde, war in 98% der Fälle eine 1-mal täglicheGabe von Insulindetemir ausreichend.

Wochen

mit

tle

reV

erä

nd

eru

ng

de

sK

örp

erg

ew

ich

ts(k

g)

0,5

0

–0,5

–1,0

–1,5

–2,0

–2,5

–3,0

–3,5

Sitagliptin+ Metformin

100 mg1500 mg

(n=219)≥

Liraglutid+ Metformin

1,2 mg1500 mg

(n=221)≥

Liraglutid+ Metformin

1,8 mg1500 mg

(n=218)≥ –3,38 kg

–2,86 kg

–0,96 kg

–2,86 kggegenüberAusgangs-

wert

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Abb. 8 Durchschnittliche Reduktion des Körpergewichts durch Sitagliptin und Liraglutid beiBehandlung von Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 nach 26 Wochen* [59].

Tab. 3 4-T-Studie: Wirkungen von 3 verschiedenen Insulinregimen auf Hypoglykämie-Rateund Körpergewicht [60,61].

Insulinregime Hypoglykämie-Rate pro Patient/Jahr (Median)

mittlere Gewichtszunahme(kg)

nach 1 Jahr nach 3 Jahren nach 1 Jahr nach 3 Jahren

Insulindetemir 0 1,7 1,9 3,6

Insulinaspart 8,0 5,5 5,7 6,4

biphasischesInsulinaspart

3,9 3,0 4,7 5,7

12 Schwerpunkt



Hypoglykämien traten unter einer SIT mit Insu-linaspart und Insulindetemir relativ selten auf(FIX-Gruppe 0,08 vs. FLEX-Gruppe 0,11 hypo-glykämische Ereignisse pro Patientenwoche).Therapiezufriedenheit und Lebensqualität stie-gen tendenziell in beiden Gruppen, obwohletwa 50% der Patienten erstmals von oralen An-tidiabetika auf eine Insulintherapie eingestelltwurden. Die erhöhten Anforderungen im flexi-blen Therapiearm spiegeln sich aber nicht ineiner Reduktion der Therapiezufriedenheit wi-der.

Zusammenfassend zeigte die Studie, dass dieSIT eine sehr sichere Therapieform ist, die sichim Einsatz bei einem Großteil der Menschenmit Typ-2-Diabetes eignet, unabhängig von Al-ter oder Vortherapie.

Häufige Blutzuckermessungen, Anpassungender Insulindosis an den präprandialen Blut-zucker oder an die gegessenen Kohlenhydrateist in den meisten Fällen nicht nötig. Auch unterder sehr einfach gehaltenen fixen Insulinthera-pie treten im Vergleich mit der wesentlich auf-wändigeren flexiblen Therapie nicht häufigerUnterzuckerungen auf.

Fazit

Hypoglykämien sind für Menschen mit Diabetesmellitus und auch ihre Angehörigen ein bedroh-liches Ereignis. Zudem erhöhen sie das Risiko fürkardiovaskuläre Erkrankungen. Gute Patienten-schulung, gute Patientenführung und eine sorg-fältige Auswahl der geeigneten Therapie helfen,Unterzuckerungen zu vermeiden.

Literatur1 Mehnert H, Standl E, Usadel KH, Häring HU, Hrsg. Dia-betologie in Klinik und Praxis. 5. Aufl. Stuttgart:Thieme; 2003

2 Cryer PE. Preventing hypoglycaemia: what is the ap-propriate glucose alert value? Diabetologia 2009; 52:35–37

3 Hermanns N, Krichbaum M, Kulzer B. Hypoglykämie-wahrnehmungsstörungen. Diabetologie 2009; 4:R93–R112

4 American Diabetes Association Workgroup on Hypo-glycemia. Defining and reporting hypoglycemia indiabetes: a report from the American Diabetes Asso-ciation Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care2005; 28: 1245–1249

5 Fanelli C, Pampanelli S, Epifano L, Rambotti AM, Ciofet-ta M, Modarelli F, Di Vincenzo A, Annibale B, Lepore M,Lalli C et al. Relative roles of insulin and hypoglycae-mia on induction of neuroendocrine responses to,symptoms of, and deterioration of cognitive functionin hypoglycaemia in male and female humans. Dia-betologia 1994; 37: 797–807

6 Schwartz NS, Clutter WE, Shah SD, Cryer PE. Glycemicthresholds for activation of glucose counterregula-tory systems are higher than the threshold for symp-toms. J Clin Invest 1987; 79: 777–781

7 Swinnen SG, Mullins P, Miller M, Hoekstra JB, Holle-man F. Changing the glucose cut-off values that de-fine hypoglycaemia has a major effect on reportedfrequencies of hypoglycaemia. Diabetologia 2009;52: 38–41

8 Amiel SA, DixonT, Mann R, Jameson K.Hypoglycaemiain Type 2 diabetes. Diabetic Medicine 2008; 25:245–254

9 Matthaei S, Kellerer M. S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes – Version 1.0; Sept. 2011. Im Internet:http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/re-daktion/mitteilungen/leitlinien/AktualisierungTher-apieTyp1Diabetes_1_20110929.pdf

10 Frier BM, Fisher BM. Hypoglycaemia in Clinical Dia-betes (Diabetes in Practice). 2. Aufl. Chichester: JohnWiley & Sons; 2007

11 Bode BW, Schwartz S, Stubbs HA et al. Glycemic char-acteristics in continuously monitored patients withtype 1 and type 2 diabetes: normative values. Diabe-tes Care 2005; 28: 2361–2366

12 Hermanns N, Scheff C, Kulzer B et al. Association ofglucose levels and glucose variability with mood intype 1 diabetic patients. Diabetologia 2007; 50:930–933

13 The Diabetes Control and Complication Trial ResearchGroup. Hypoglycemia in the diabetes control andcomplication trial. Diabetes 1997; 46: 271–286

14 Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K et al. Hypoglycemicepisodes and risk of dementia in older patients withtype 2 diabetes mellitus. JAMA 2009; 301:1565–1572

15 The DCCT Research Group. Epidemiology of severehypoglycemia in the diabetes control and complica-tions trial. Am J Med 1991; 90: 450–459

16 Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of in-tensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl JMed 2008; 358: 2545–2559

17 Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. Intensive bloodglucose control and vascular outcomes in patientswith type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560–2572

18 Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose con-trol and vascular complications in veterans with type2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129–139

19 Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM et al. The associa-tion between symptomatic, severe hypoglycaemiaand mortality in type 2 diabetes: retrospective epi-demiological analysis of the ACCORD study. BMJ2010; 340: b4909

20 Munshi MN, Segal AR, Suhl E et al. Frequent hypogly-cemia among elderly patients with poor glycemiccontrol. Arch Intern Med 2011; 171: 362–364

21 Gold EA, MacLeod KM, Frier BM. Frequency of severehypoglycemia in patients with type I diabetes withimpaired awareness of hypoglycemia. Diabetes Care1994; 17: 697–703

22 Miller ME, Bonds DE, Gerstein HC et al. The effects ofbaseline characteristics, glycaemia treatment ap-proach, and glycated haemoglobin concentration onthe risk of severe hypoglycaemia: post hoc epide-miological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010;340: b5444

23 Simpson IA, Appel NM, Hokari M, Oki J, Holman GD,Maher F, Koehler-Stec EM, Vannucci SJ, Smith QR.Blood-brain barrier glucose transporter. Journal ofNeurochemistry 1999; 72: 238–247

13Schwerpunkt



24 Chan O, Paranjape SA, Zhu W, Horblitt A, Czyzyk D,Wang B, Seashore M, Sherwin RS. Lactate increasesGABA levels in the ventromedial hypothalamus: amechanism for impaired glucose counterregulationcaused by antecedent hypoglycemia and diabetes.Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): 25-OR

25 Mason GF, Petersen KF, Lebon V, Rothman DL, ShulmanGI. Increased brain monocarboxylic acid transportand utilization in type 1 diabetes. Diabetes 2006;55: 929–934

26 Pan JW, Rothman DL, Behar KL, Stein DT, HetheringtonHP. Human brain – hydroxybutyrate and lactate in-crease in fasting-induced ketosis. J Cereb Blood FlowMetab 2000; 10: 1502–1507

27 Schmid SM, Jauch-Chara K, Hallschmid M, OltmannsKM, Peters A, Born J, Schultes B. Lactate overrides cen-tral nervousbut notβ-cell glucose sensing inhumans.Metabolism Clinical and Experimental 2008; 57:1733–1739

28 Kang L, Sanders NM, Dunn-Meynell AA, Gaspers LD,Routh VH, Thomas AP, Levin BE. Prior hypoglycemiaenhances glucose responsiveness in some ventro-medial hypothalamic glucosensing neurons. Am JPhysiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 294:R784–R792

29 Levin BE, Becker TC, Eiki J, Zhang BB, Dunn-MeynellAA. Ventromedial hypothalamic glucokinase is animportant mediator of the counterregulatory re-sponse to insulin-induced hypoglycemia. Diabetes2008; 57: 1371–1379

30 Choi IY, Seaquist ER, Gruetter R. Effect of hypoglyce-mia on brain glycogen metabolism in vivo. Journalof Neuroscience Research 2003; 72: 25–32

31 Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB et al. Evaluation andmanagement of adult hypoglycemic disorders: anEndocrine Society Clinical Practice Guideline. J ClinEndocrinol Metab 2009; 94: 709–728

32 Cebulla U, Kulzer B, Imhof P. Entwicklung und empiri-sche Prüfung eines Inventars zur Erfassung der Angstvor Hypoglykämie und ihrer Bedingungsvariablenbei Typ-I-Diabetikern. Praxis Klinische Verhaltens-medizin und Rehabilitation 1992; 17: 43–46

33 Hermanns N, Kulzer B, Kubiak T, Krichbaum M, HaakT. The effect of an education programme (HyPOS) totreat hypoglycaemia problems in patients with type1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23:528–538

34 Jauch-Chara K, Hallschmid M, Gais S et al. Hypoglyce-mia during sleep impairs consolidation of declarativememory in type 1 diabetic and healthy humans. Dia-betes Care 2007; 30: 2040–2045

35 Lu F, Lin K, Kuo H. Diabetes and the risk of multi-sys-tem aging phenotypes: a systematic review andmeta-analysis. PLoS ONE 2009; 4: e4144

36 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Inten-sive blood-glucose control with sulphonylureas orinsulin compared with conventional treatment andrisk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853

37 Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ et al. Intensiveglucose control and macrovascular outcomes in type2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 2288–2298

38 Zoungas S, Patel A, Chalmers J et al. Severe hypoglyce-mia and risks of vascular events and death. N Engl JMed 2010; 363: 1410–1418

39 Johnston SS, Conner C, Aagren M et al. Evidence link-ing hypoglycemic events to an increased risk of acutecardiovascular events in patients with type 2 diabe-tes. Diabetes Care 2011; 34: 1164–1170

40 Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ et al. Epidemio-logic relationships between A1C and all-cause mor-tality during a median 3.4-year follow-up of glyce-mic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care2010; 33: 983–990

41 Levy CJ, Kinsley BT, Bajaj M et al. Effect of glycemiccontrol on glucose counterregulation during hypo-glycemia in NIDDM. Diabetes Care 1998; 21:1330–1338

42 Turchin A, Matheny ME, Shubina M et al. Hypoglyce-mia and clinical outcomes in patients with diabeteshospitalized in the general ward. Diabetes Care2009; 32: 1153–1157

43 Christensen TF, Tarnow L, Randløv J, Kristensen LE,Struijk JJ, Eldrup E, Hejlesen OK. QT interval prolonga-tion during spontaneous episodes of hypoglycaemiain type 1 diabetes: the impact of heart rate correc-tion. Diabetologia 2010; 53: 2036–2041

44 Robinson RTCE, Harris ND, Ireland RH, Lee S, NewmanC, Heller SR.Mechanisms of abnormal cardiac repola-rization during insulin-induced hypoglycemia. Dia-betes 2003; 52: 1469–1474

45 Nordin C. The case for hypoglycaemia as a proar-rhythmic event: basic and clinical evidence. Diabeto-logia 2010; 53: 1552–1561

46 Adler GK, Bonyhay I, Failing H, Waring E, Dotson S,Freeman R. Antecedent hypoglycemia impairs auto-nomic cardiovascular function implications for rigor-ous glycemic control. Diabetes 2009; 58: 360–366

47 Desouza C, Salazar H, Cheong B et al. Association ofhypoglycemia and cardiac ischemia: a study basedon continuous monitoring. Diabetes Care 2003; 26:1485–1489

48 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, NeilHAW. 10-year follow-up of intensive glucose controlin type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577–1589

49 Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A,Laakso M. Acarbose treatment and the risk of cardio-vascular disease and hypertension in patients withimpaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM trial.JAMA 2003; 290: 486–494

50 Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, Erdmann E,Massi-Benedetti M, IK Moules, Skene AM, Tan MH, Le-fèvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, WilhelmsenL, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, KorányiL, Laakso M, Mokáň M, Norkus A, Pirags V, Podar T,Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O,Škrha J, Smith U, Tatoň J. Secondary prevention ofmacrovascular events in patients with type 2 diabe-tes in the PROactive study (PROspective pioglitAzoneClinical Trial In macroVascular Events): a random-ised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–1289

51 Vague P, Selam JL, Skeie S, De Leeuw I, Elte JW, HaahrH, Kristensen A, Draeger E. Insulin detemir is associ-ated with more predictable glycemic control and re-duced risk of hypoglycemia than NPH insulin in pa-tients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimenwith premeal insulin aspart. Diabetes Care 2003; 26:590–596

52 Russell-Jones D, Simpson R, Hylleberg B, Draeger E, Bo-linder J. Effects of QD insulin detemir or neutral prot-amine Hagedorn on blood glucose control in patientswith type I diabetes mellitus using a basal-bolus reg-imen. Clin Ther 2004; 26: 724–736

53 Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK, Peterkova V,Leth G, Gall MA. Insulin analogues (insulin detemirand insulin aspart) versus traditional human insulins(NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Dia-betologia 2004; 47: 622-629

14 Schwerpunkt



54 Raslová K, Bogoev M, Raz I, Leth G, Gall MA, Hâncu N.Insulin detemir and insulin aspart: a promising ba-sal-bolus regimen for type 2 diabetes. Diabetes ResClin Res 2004; 66: 193–201

55 Philis-Tsimikas A, Charpentier G, Clauson P, Ravn GM,Roberts VL, Thorsteinsson B. Comparison of once-dai-ly insulin detemir with NPH insulin added to a regi-men of oral antidiabetic drugs in poorly controlledtype 2 diabetes. Clin Ther 2006; 28: 1569–1581

56 Fajardo Montañana C, Hernández Herrero C, RivasFernández M. Less weight gain and hypoglycaemiawith once-daily insulin detemir than NPH insulin inintensification of insulin therapy in overweight Type2 diabetes patients: the PREDICTIVE BMI clinical tri-al. Diabet Med 2008; 25: 916–923

57 Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez RavnG, Clauson P, Home P. A 26-week, randomized, paral-lel, treat-to-target trial comparing insulin detemirwith NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1269–1274

58 Pickup JC, Sutton AJ. Severe hypoglycaemia and gly-caemic control in type 1 diabetes: meta-analysis ofmultiple daily insulin injections compared with con-tinuous subcutaneous insulin infusion. Diabet Med2008; 25: 765–774

59 Pratley RE, Nauck M, Bailey T et al. Liraglutide versussitagliptin for patients with type 2 diabetes who didnot have adequate glycaemic control with metfor-min: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet 2010; 375: 1447–1456

60 Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ et al. Three-year ef-ficacy of complex insulin regimens in type 2 diabe-tes. N Engl J Med 2009; 361: 1736–1747

61 Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ et al. Addition of bi-phasic, prandial, or basal insulin to oral therapy intype 2 diabetes. N Engl J Med 2007; 357: 1716–1730

62 Milek K, Wizemann E, Böhme K et al. SupplementäreInsulintherapie (SIT) mit Insulinaspart und Insulin-detemir bei Typ-2-Diabetes: Ist ein fixes Schema soeffektiv wie ein flexibles Therapieschema? Diabeto-logie und Stoffwechsel 2008; 3 (Suppl. 1): S74

63 Milek K, Wizemann E, Martin S et al. Near normogly-caemic control under supplementary insulin therapyin type 2 diabetes with insulin aspart and insulin de-temir – is a fixed dose regimen as effective as a flexi-ble therapy regimen? Diabetologia 2007; 50 (Suppl.1): S412

64 Wizemann E, Milek K, Medding J et al. Sicherheit vonInsulinaspart und Insulindetemir in der Basis-Bolus-Therapie des Typ-2-Diabetes. Diabetologie und Stoff-wechsel 2008; 3 (Suppl. 1): S74

KorrespondenzProf. Dr. med. Werner KernEndokrinologikumHafenbad 3389073 UlmE-Mail:[email protected]

Prof. Dr. med.Werner Kern,Ulm

Prof. Dr. phil.Norbert Hermanns,Bad Mergentheim

Priv.-Doz. Dr.Dipl.-Psych.Bernhard Kulzer,Bad Mergentheim

Priv.-Doz. Dr. med.Michael Lehrke,Aachen

Dr. med.Ludwig Merker,Dormagen

Dr. med.Karsten Milek,Hochmölsen

Dr. med.Erik Wizemann,Herrenberg

* Es ist nicht ausgeschlossen, dass das Ergebnis zur Gewichtsveränderung durch das offene Studiendesign beeinflusstwerden könnte. So können Patienten unterschiedliche Erwartungen an die Gewichtsveränderung aufgrund der unter-schiedlichen Behandlungen gehabt und daher Empfehlungen zur Lebensweise unterschiedlich befolgt haben.

15Schwerpunkt



Material-N

r.97

1557

Basisinformationen

Levemir® 100 E/ml Injektionslösung in einem Fertigpen (FlexPen®). Levemir® 100 E/ml Injektionslösung in einer Patrone(Penfill®).Wirkstoff: Insulindetemir. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 100 E/ml Insulindetemir, gentechnisch her-gestellt aus rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae. Sonstige Bestandteile: Glycerol, Phenol, Metacresol, Zinkacetat, Natrium-monohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete:Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren. Art der Anwendung: Nur zur s.c. Injektion. Gegenanzei-gen: Überempfindlichkeit gegen Insulindetemir oder einen der sonstigen Bestandteile. Vorsicht bei der Kombination mit Pioglitazon(Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz). Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Verwendung von Insulindetemir beiSchwangeren oder während der Stillzeit vor. Bei der Anwendung während Schwangerschaft oder Stillzeit ist Vorsicht geboten.Neben-wirkungen: Hypoglykämien. Sehstörungen oder Ödeme zu Beginn der Behandlung. Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung,Schwellung, Entzündungen, Juckreiz und Blutergüsse). Lipodystrophien an der Injektionsstelle. Allergische Reaktionen, potenziellallergische Reaktionen, Urtikaria und Ausschläge; sehr selten generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, die lebensbedrohlichsein können. Bei schneller Verbesserung der Blutzuckereinstellung vorübergehende Verschlechterung der diabet. Retinopathie undrevers. akute schmerzhafte Neuropathie. Verschreibungspflichtig. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsvaerd, Dänemark.Stand: Februar 2011

NovoRapid® FlexPen® 100 E/ml, Injektionslösung in einem Fertigpen. NovoRapid® Penfill® 100 E/ml, Injektionslösung in einerPatrone. NovoRapid® 100 E/ml, Injektionslösung in einer Durchstechflasche.Wirkstoff: Insulinaspart. Zusammensetzung: Arznei-lich wirksamer Bestandteil: 100 E/ml Insulinaspart, gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNS. Sonstige Bestandteile: Glycerol,Phenol, Metacresol, Zinkchlorid, Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser fürInjektionszwecke. Anwendungsgebiete: Diabetes mellitus bei Patienten ab 2 Jahren. Art der Anwendung: Zur s.c. Injektion. Novo-Rapid® kann auch zur kontinuierlichen subkutanen Insulininfusion (CSII) in Pumpensystemen, die für die Insulininfusion geeignet sind,verwendet werden. Wenn nötig, kann NovoRapid® auch intravenös verabreicht werden, jedoch nur vonmedizinischem Fachpersonal.Insulinaspart kann während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei geplanter oder vorliegender Schwangerschaft und wäh-rend der Stillzeit möglicherweise Dosisanpassung durch den Arzt notwendig. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Insulinas-part oder einen der sonstigen Bestandteile. Vorsicht bei der Kombination mit Pioglitazon (Spontanmeldungen von Herzinsuffizienz).Nebenwirkungen: Häufig Hypoglykämie. Gelegentlich Sehstörungen oder Ödeme zu Beginn der Behandlung, lokale Überempfind-lichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle, Urtikaria, Exanthem, Hautausschlag, Lipodystrophien an der Injektionsstelle bei zu häufigerInjektion an der gleichen Stelle. Sehr selten schwere systemische allergische Reaktion. Bei rascher Besserung der Blutzuckerwerte ge-legentlich vorübergehende Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie oder selten vorübergehende Nervenschmerzen. Ver-schreibungspflichtig. Novo Nordisk A/S, Novo Allé, 2880 Bagsvaerd, Dänemark. Stand: Februar 2011

Victoza® 6 mg/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Wirkstoff: Liraglutid. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil:6mg/ml Liraglutid. Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), hergestellt durch rekombinante DNS-Technologie inSaccharomyces cerevisiae. Sonstige Bestandteile: Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Propylenglykol, Phenol, Wasser für Injek-tionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfo-nylharnstoff oder in Kombination mit Metformin und einem Thiazolidindion, wenn trotz maximal verträglicher Dosis bei der Met-formin- oder Sulfonylharnstoff-Monotherapie oder trotz Therapie mit 2 oralen Antidiabetika keine ausreichende Blutzuckerkontrolleerreicht werden kann. Art der Anwendung: Der Pen wurde für die Verwendung mit NovoFine® oder NovoTwist® Einweg-Injektions-nadeln entwickelt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen denWirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Typ 1 Diabetes,diabetische Ketoazidose, bestehende oder geplante Schwangerschaft, Stillzeit. Die Anwendung von Victoza® wird bei Patienten mitmittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung, entzündlichen Darmkrankheiten und diabetischerGastroparese, Patienten unter 18 Jahren, Patienten mit Insulintherapie nicht empfohlen. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis ist Victo-za® abzusetzen. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Vorübergehende Übelkeit u. Durchfall. Häufig: Hypoglykämie, Erbrechen, Verstop-fung, abdominale Beschwerden (z. B. Schmerzen und Spannungsgefühl), Dyspepsie, Kopfschmerzen, Erkältung, Bronchitis, Anorexie,verminderter Appetit, Schwindel, Gastritis, virale Gastroenteritis, Blähungen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnschmerzen,Erschöpfung, Fieber, Antikörperbildung, Reaktionen an der Injektionsstelle, Erhöhung der Calcitonin-Konzentration im Blut. Gelegent-lich: Pankreatitis, Neoplasmen der Schilddrüse, Struma. Selten: Angioödem. Verschreibungspflichtig. Novo Nordisk A/S, Novo Allé,2880 Bagsvaerd, Dänemark. Stand: Januar 2010

Documents

Thieme Praxis Report - Dr. Wizemann · Hemmung der endogenen Insulinsekretion Glukagon, Adrenalin, autonomes NS kognitive Störungen 63 63 58 58 50 50 kognitive Störungen autonome