Thrombose und Thrombophilie in derSchwangerschaft

Prof. Karl Jaschonek

Medizinische Klinik, Abtlg. Innere Medizin II (Onkologie, Hämatologie, Rheumatologie,

Immunologie und Pulmologie)

Fakten zu Thrombose und Schwangerschaft

• Thrombose und Lungenembolie sind weiterhin eine der führenden Todesursachen (1,2-4,7 Todesfälle/100.000 SS) in der Schwangerschaft

• Häufigkeit symptomatischer Thromboembolienantepartal (40 Wo): 5-12/10.000 Entbindungenpostpartal (6 Wo): 3-7/10.000 Entbindungen

• Risiko des Auftretens VTE im Vergleich zu Nichtschwangeren pro Tag: antepartal 7-10 fach, postpartal 15-35 fach

• Risiko erreicht 3 Wo PP antepartales Niveau, Ausgangsniveau wird erst nach 6 Wo erreicht

Inzidenz tödlicher schwangerschaftsassoziierter Lungenarterienembolien (UK)

Greer, Lancet 1999

Thrombose in der Schwangerschaft

Marc Rodger ASH 2010

Marik,Plante NEJM 2008

Risikofaktoren

Sectio

Alter > 35J

BMI > 30

…

Klinik

li. Bein 70-90%

Beckenvenen isoliert

Atyp. Symptome: z.B. Bauch-Rückenschmerz

D Dimer: +39%/Trimester

Thrombophilie und Schwangerschaft

Metaanalyse TREATS StudieThrombophilie und orale Kontrazeptiva

The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study

Wu, Robertson Health Technol Asses 2006

Thrombophilie und SchwangerschaftskomplikationenVTE, Praeeklampsie, Früh-, Spätaborte und Abruptio Placentae

The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

VTE Präeklampsie Abruptio Pregnancy loss <24 Pregnancy loss >24

OD

DS

Rat

io

FV homozygot

FV hetrozygot

PT homozygot

PT hetrozygot

MTHFR homozygot

Antithrombin

Protein C

Protein S

LA

ACL

Wu, Robertson Health Technol Asses 2006

Antikoagulanzien in der Schwangerschaft

Bates ACCP Consensus 2012, ChestRoyal College Obstetricians and Gynecologists

Unfraktioniertes Heparin

Osteoporose, HIT II

Niedermolekulare Heparine NMH

Greer, Nelson- Piercy Blood 2005, Nelson- Piercy Eur J Obstet Gynecol 2011

Danaparoid

Magnani Thromb Haemostas 1993

Fondaparinux

Dempfle NEJM 2004, Kiesewetter Haemostseologie 2012

Hirudin

Huhle Gynecol Obstst Invest 2000, Aijaz Am J Hematol 2001

Argatroban

Young Pharmacotherapy 2008, FDA Category B

Bivalirudin

FDA Category B

Dabigatran FDA Category C, schwere Blutungen Mutter, fetale Toxizität

Rivaroxaban FDA Category C fetal toxicity

Orale Antikoagulanzien (OAC) und Schwangerschaft

Merksätze

Für Behandlung VTE keine oralen Antikoagulanzien (NMH) 1A

Für Hochrisiko-Patientinnen unter OAC und Schwangerschaftswunsch: regelmäßiger Schwangerschaftstest und anschließend Umstellung NMH 2C

Während der Stillzeit kann ist Coumadin und Acenocoumarol möglich, nicht jedoch Phenprocoumon(Marcumar)

Komplikationen niedermolekularer Heparine in der Schwangerschaft

Metaanalyse aus 64 Studien mit 2777 Schwangeren

Greer, Nelson Piercy Blood 2005

Tinzaparin in der SchwangerschaftRetrospektive Studie über Sicherheit und Effektivität

1.267 Schwangerschaften, Prophylaxe 1013, Behandlung VTE 254

Nelson-Piercy Eur J Obstet Gynecol 2011

Dosierung niedermolekularer Heparine

Therapeutische Dosierung („Vollhep“)• Enoxaparin (Clexane): 1mg/kgKG 2x tgl. oder 1,5 mg/kgKG 1x tägl• Dalteparin (Fragmin): 100 U/kgKG 2x tägl. oder 200 U/kgKG 1x tägl.• Tinzaparin (Innohep): 175 U/kgKG 1x tägl

Prophylaktische Dosierung• Dalteparin 1x5000E• Enoxaparin 1x40mg• Tinzaparin 4500 E/24 (50-100 U/kgKG)

Intermediäre Dosierung• Enoxaparin 2x40 mg• Dalteparin 2x5000E• Tinzaparin 100E/kgKG

Pharmakokinetik von NMH während der Schwangerschaft

Enoxaparin 40mg s.c.

Casele et al., Am J Obstet Gynecol 1999

Plasmavolumen +60%

GFR + 50%

Plazenta Heparinase

Effekt der Thromboseprophylaxe bei Hochrisiko-Thrombophilie in Abhängigkeit der Familienanamnese

Metaanalyse aus 6 RCTs mit 1953 Patienten

• Pos. FA + FVL het. -12/1000 • Pos. FA + AT, C, S -16/1000• Pos. FA + FVL hom. -47/1000 • Pos. FA + FII hom. -47/1000• Neg. FA + F V/II hom. -13/1000

Prophylaxe mit NMH

Reduktion Ereignisse VTE,DVT, PE

Bates 2012 ACCP

Risikostratifikation und antithrombotische Therapie in der Schwangerschaft

Ethig Studie (Effektivität von Thromboseprophylaxe als Intervention in der Gravidität)

Bauersachs, Thromb Haemostas 2007

Gesicherte VTE bei 5/810 = 0,6%

Blutungen bei 3 %

Fehlgeburten 4,9%

IUFGR: 11,2 %

Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe Prophylaxe bei Schwangeren

ACCP Consensus 2012, ACOG

• F VL/II homozygot ohne VTE + neg. FA NMH pp 2B ap/pp

• FVL / II homozygot ohne VTE + pos FA NMH ap/pp 2B

• AT, C, S ohne VTE + pos FA NMH pp 2C AT ap/pp

• AT, C, S ohne VTE + neg. FA # -- ? pp bei

Risikofaktoren

• VTE, keine Thrombophilie NMH pp 2B pp• VTE, low risk NMH pp 2C pp• VTE, mittl/hohes Risiko NMH ap/pp* 2C ap/pp• VTE Langzeit Antikoagulation NMH ap**/pp** 2C ap**/pp**

• *prophylaktische/intermed. Dosierung NMH • **Adjusted dose NMH, 75% therap. Dosierung• # low risk Thrombophilie FVL het., PT het., C,S

Besonderheiten der VTE-Diagnostik bei Schwangeren

Marik, Plante NEJM 2004

Besonderheiten der Diagnostik VTE in der Schwangerschaft

• D-Dimere sind in der SS nicht (bzw. nur bedingt) geeignet zum Screeningauf DVT oder Lungenembolie

• Klinische Untersuchung allein ist unzureichend zum Ausschluss oder Bestätigung einer VTE

• Bei V.a. Vorliegen einer DVT ist die Kompressionssonografie die Methodeder Wahl (CUS), Scan sowohl proximaler wie distaler Venen obligat

• Bei persistierendem klinischen Verdacht und neg. CUS wird die MR empfohlen

• Bei V.a. Lungenembolie (PE) Empfehlung adaeqater Bildgebung i.e. Szintigrafie bzw. CTPA (American Thoracic Society, 2011)Strahlenbelastung Szinti >CTPA Exposition des Feten bis 0.05 Gy (5 rad): OnkogenesRisiko1.2-2.4, Abs. 0.1%, kein teratogenes Risiko. CT Angio 0.0026 rad

• Aktuell kein validierter Diagnostikalgorithmus speziell für die Schwangerschaft (S2- Leitlinie DGA) – Aktuelle Empfehlungen ACOG 09/2011 „Practice Bulletin“

Besonderheiten der Behandlung VTE während der Schwangerschaft

• Welche Substanzen sollen/können eingesetzt werden ? NMWH, UFH, Danaparoid, UFH, (Fondaparinux – keine DOACs, OACs) ACCP NMWH 1B

• Einmalgabe oder 2 Einzeldosen von NMH ? RCOG/ACCP Guidelines, Voke BJH 2007

• Wie lange NMH in welcher Dosierung bei VTE?Initial 3-4 Wochen Volle therapeutische Dosierung, anschließend Reduktion auf 50-75% bis 6 Wochen pp, , Gesamtdauer mindestens 3- 6 Monate (ACCP 2C)

• Monitoring der anti Xa-Spiegel ? RCOG : gewichtsadaptierte Dosisanpassung im Schwangerschaftsverlauf Bei Monitoring (0.5-1.2 anti Xa/ml 4-6 h p.i. Zweimalgabe, 1.0-2.0 anti Xa 4-6 h p.i.bei Einmalgabe (Zielbereiche Prophylaxe: o.1-1.0, bei hohem Risiko und Therapie 0.3-1.0 anti Xa/ml)Kontrollen in der 28. und 36 SSW Smith.Am J Obstet Gynecol 2003

Vorgehen am Termin

• Die Entscheidung für Geburtseinleitung bzw. Sectio sollte überwiegend nach geburtshiflichen Kriterien erfolgen

• Antikoagulation stoppen 24-36 Std. vor elektiver Geburtseinleitung oder Sectio (ACCP)

• Bei frisch aufgetretenen Thrombosen (Ende des 3. Trimesters) sollte die Phase ohne Antikoagulation minimiert durch geplante Geburtseinleitung bzw. Sectio minimiert werden

• Bei rel. frischen Thrombosen (<4 Wo) ist ein Bridging mit UFH (150-20 E/kgKG i.v/24 h/ PTT Kontrolle) zu erwägen, bzw. NMH z.B. Dalteparin2500 E/2x tägl Start vorausgegangenen 10000 E (16-18 Std, nach 5000 E 13-15 Std.

• Nach der Geburt Aufnahme prophylaktischer Dosen NMH nach 6-12 Std, therapeutische Dosen nach 24 Std.

• Warfarin frühestens ab 3. postnatalem Tag (RCOG)

Anlage und Entfernung neuraxialer KatheterFormeln für die Anästhesiologie

Rosencher et al., Anesthesia 2007; 62: 1154-60

Beispiel Fondaparinux: Halbwertzeit 17 h, Tmax 1 h

Katheterentfernung frühestens n. 36 h, nächste Injektion mind. mit 7 h Abstand zur Katheterentfernung (8 h – Tmax)

Arzneimittel-spezifisches Vorgehen unter Berücksichtigung der PK

Thromboseprophylaxe nach Sectio

Greer Lancet

James Am J Med 2007

Bates ACCP 2012

Blondon Thromb Res 2011

Keine Generelle Empfehlung zur med. Thromboseprophylaxe (ACCP 2012)

Nur bei Vorliegen von Risikofaktoren

Major, 1F OR>6: Infektion, Transfusion, Blutung >1l, Thrombophilie (Antithrombin, FV/II homo, Lupus, Herzerkrankung, Immobilität vor Sec >1 Wo

Minor: 2 F OR>6: BMI>30, Päeklampsie, Protein C/S, Raucher, Mehrfache SS, Raucher, Al

Spontangeburt Sectio elektiv Sectio Notfall

DVT Lungenembolie

Hypothesen zur Entwicklung von Schwangerschaftskomplikationen bei

Thrombophilie

• Thrombophilien e.g. F VL führen zur Verstärkung schwangerschaftsassoziierter Gerinnungsaktivierung, Hemmung der Fibrinolyse: Ausbildung von Thrombosen in der Placenta Dizon-Townson, Am J Obstet Gynecol 1997

• Antiphospholipid-Ak hemmen die Trophoblastdifferenzierung: Kompetition mit antikoagulativem Annexin 5 und führen zur lokalen Komplementaktivierung APL Prävalenz bei IVF Population bis 48%, Am J Reprod Immunol 1997

• Gerinnungsfaktoren (e.g. Thrombin) induzieren die transkriptionaleGenexpression (z.B. TF/TM)

Thrombophilie, Antikoagulation und Schwangerschaftskomplikationen

European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT)843 Patientinnen mit Thrombophilie (1524 SS) und 395 Kontrollpersonen (1019 SS)

Preston, Rosendaal, Lancet 1996

14,3 (2,4 – 86,0)0,8 (0,2 – 3,6)2,0 (0,5 – 8,1)Combined defects

2,0 (0,5 – 7,7)0,9 (0,5 – 1,5)1,0 (0,6 – 1,7)Factor V Leiden

3,3 (1,0 – 11,3)1,2 (0,7 – 1,9)1,3 (0,8 – 2,1)Protein-S deficiency

2,3 (0,6 – 8,3)1,4 ( 0,9 – 2,2)1,4 (0,9 – 2,2)Protein-C deficiency

5,2 (1,5 – 18,1)1,7 (1,0 – 2,8)2,1 (1,2 – 3,6)Antithrombin deficiency

StillbirthMiscarriageAll spontaneousfetal losses

Type

Odds Ratio

Hereditäre Thrombophilie und AbortProspektive Analyse (EPCOT Study Group 2004)

Vossen J THromb Haemostas 2004

Effekt von Antiphopholipid-Ak auf die Trophoblasten

Meroni, Clin Rev Allergy&Immunology 2007

Han, Obstet Gynecol 2011

Synzitienbildung und

Exposition von Phosphatidylserin

Hemmung der Migration

Reduktion IL-6,

Aktivierung Synthese IL1-ß

Störung Integrin, Cadherin Expression

Down Regulation ß-HCG (RNA Ebene)

Hemmung Proliferation

Induktion Apoptose

ß2-GPI

Anti-ß2-GPI

Einfluss von ASS und LMWH auf Trophoblasten

(Migration)

Einfluss von LMWH auf die APL induzierte

Hemmung der Angiogenese

D'Ippolito S, Marana R, Di Nicuolo F, Castellani R, et al. (2012)

Aspirin oder Aspirin+Heparin (UFH/LMWH) beiAntiphospholipidsyndrom

Primärer Endpunkt : Lebendgeburten (RR, 95% CI)

Mak A et al. Rheumatology 2010;49:281-288

Aspirin oder Aspirin+Heparin (UFH/LMWH) beiAntiphospholipidsyndrom

RR, 95% CI Sekundärer Endpunkt : Präeklampsie

Mak A et al. Rheumatology 2010;49:281-288

ALIFE Studie : Anticoagulants for Living Fetuses StudyAspirin 80mg, Nadroparin 2850 IU

Kaandoorp et al, NEJM 2010

6 (5,0)3 (2,5)4 (3,3)Polycystic ovary syndrome – no. (%)

9817 (17,3)9 (9,2)

02 (2,0)7 (7,1)

0

9917 (17,2)7 (7,1)3 (3,0)1 (1,0)5 (5,1) 3 (3,0)

10513 (12,4)5 (4,8)1 (4,0)2 (1,9)4 (3,8)2 (1,9)

Inherited thrombophilia – no. (%)No. of patientsOne or more defectsFactor V Leiden mutationProthrombin G20210A mutationProtein C deficiencyProtein S deficiencyAntithrombin deficiency

46 (38,0)45 (37,5)53 (43,1)Previous live birth – no. (%)

3 (2 – 12)74 (61,2)35 (28,9)

3 (2 – 9)71 (59,2)38 (31,7)

3 (2 – 15)73 (59,3)40 (32.5)

MiscarriageMedian (range) – no.> 3 miscarriages – no. (%)> 1 late miscarriage – no. (%)

33 (27,3)33 (27,5)28 (22,8)Pregnant at time of randomization – no. (%)

102 (84,3)102 (85,0)102 (82,9)Dutch nationality – no. (%)

9 (7,4)4 (3,3)3 (2,4)Daily alcohol consumption, > 8 g – no. (%)

20 (16,5)20 (16,7)23 (18,7)Daily smoking, > 1 cigarette – no. (%)

24,6 + 4,125,0 + 4,825,4 + 4,9Body-mass index

34 + 5 44 (36,4)

33 + 5 41 (34,2)

34 + 5 47 (38,2)

AgeMean – yr> 36 yr – no. (%)

Placebo(N = 121)

Aspirin Only(N = 120)

Aspirin plus Nadroparin(N = 123)

ALIFE Studie : Anticoagulants for Living Fetuses StudyAspirin 80mg, Nadroparin 2850 IU

Kaandoorp et al, NEJM 2010

103

69 (67,0)

1,00

--

121

69 (57,0)

1,00

--

Placebo

0,52

99

61 (61,6)

0,92 (0,75 to 1,13)

-5,4 (-18,6 to 7,8)

97

67 (69,1)

1,03 (0,85 to 1,25)

2,1 (-10,8 to 15,0)

Women who became pregnant

No. of patientsLive birth – no. (%)

Relative risk (95% CI)

Absolute difference in live-birth rate

(95% CI) - %

0,63

120

(61 (50,8)

0,89 (0,71 to 1,13)

-6,2 (318,8 to 6,4)

123

67 (54,5)

0,96 (0,76 to 1,19)

-2,6 (-15,0 to 9,9)

Intention-to-treat population

No. of patientsLive birth – no. (%)

Relative risk (95% CI)

Absolute difference in live-birth rate

(95% CI) - %

P ValueAspirin OnlyAspirin plus Nadroparin

Variable The widespread use of antithromboticinterventions for women with two or moremiscarriages appears to be no more than

another false start in the race to identify an effective intervention for this distressingcondition that affects so many women.

I.A. Greer Editorial NEJM 2010

Antikoagulation und Schwangerschaftskomplikationen

Wiederholter Spontanabort (WSA)/Spätabort und APA• ASS allein kein Benefit. Rate der ausgetragenen SS unter Kombination ASS

+ UFH höher. Metaanalyse Mak, 2009: Lebendgeburtrate erhöht (RR: 1,3) WSA/Spätabort ohne Thrombophilie• SPIN, ALIFE Studie u.a. keine konklusiven Ergebnisse für Einsatz von

Kombination ASS +/-HeparineWSA/Spätabort hereditäre Thrombophilie ohne APA• Enoxaparin (40 mg) in 4 Studien mit 341 Schwangeren Lebendgeburtrate bis

3 fach erhöht, kein Effekt in Studien mit Dalteparin (Laskin 2009) und Nadroparin (Kaandorp 2010)

Präeklampsie, HELLP, IUGR und Thrombophilie• Mit Ausnahme von Gris et al 2009 wurde in keiner der 12 RCTs ein positiver

Effekt von ASS, UFH oder NMH nachgewiesen.Praeeklampsie• Prophylaxe mit Aspirin bei Hochrisikopatientinnen (NNT 19 high risk vs NNT

118 moderate risk)

Empfehlungen zum Vorgehen bei wiederholtem Spontanabort, Spätabort und

Schwangerschaftskomplikation (Präeklampsie & IUGR)

Wiederholter Frühabort (<10 Wo, >3) Screening für APLA, Cardiolipin-AK (1B)

Bei Schwangerschaftskomplikationen (Präeklampsie, IUGR) Thrombophiliescreening nicht erforderlich (2C)

Bei Vorliegen eines Antiphospholipid-Syndroms UFH/NMH (prophylaktische, intermediäre Dosierung) +75-100mg ASS

Bei hereditärer Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen keine Prophylaxe (2C)

Bei Patientinnen mit Risiko zur Praeeklampsie low Dose ASS ab 2. TrimesterLMWH bei ACE-DD Polymorphismus ?

Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen und Thromboseprophylaxe (ACOG 2011)

Thrombophiliescreening (angeborene Defekte) bei rez. Aborten, AbruptioPlacentae, Präeklampsie und IUGR nicht empfohlen, da frgl. therapeutische Konsequenz

MTHFR oder Homozystein Screening nicht sinnvoll da keine Assoziation mit neg. Outcome

Bei High risk Thrombophilie (Antithrombin, homozygot Prothrombin/F VL) prophylaktische Gabe von NMH ap/pp

High risk Thrombophilie und VTE ap intermediär dos. NMH

Singuläre vorausgegangene VTE (idiopath.) ohne Risikofaktoren approphylaktisch NMH Therapie, pp Prophylaxe mit NMH

Vorausgegangene VTE mit Risikofaktoren (nicht SS oder OC) ppProphylaxe

Perspektiven für Heparin in der Geburtshilfe„Gerinnungsunabhängige Effekte“ ?

• Implantationsversagen nach IVF-ET und Thrombophilie Qublan Hum Fertil 2008: 83 Patientinnen randomisiert LMWH vs Placebo. Unter LMWH Implantationsraten 21% vs 6%. Urman HumReprod 2009: Patientinnen ohne Thrombophilie, unter Enoxaparin kein signifikanter Effekt, positiver Trend

• Perinatale Komplikationen Präeklampsie, Fetal Growth Retardation (FGR), Fehlgeburt, Abruptio Dodd, Cochrane Review 2010: Rate an Präeklampsie reduziert, Trend zu höherem Geburtsgewicht

• Verbesserung der Plazentaren Perfusion bei Patientinnen mit ACE-DD Polymorphismus Mello Hypertension, 2005

• LMWH führen zur Symptomreduktion beim OHSS Interaktion mit VEGF Bindung und Effekt z.B. durch Tinzaparin Sokker BBRC 1994

Drewlo Fetal Maternal Medicine Review 2010

Kingdom, Drewlo Blood 2011

Nelson, Greer Human REproduction Update 2008

Effekte von Heparin (Proteoglykanen) bei der Implantation

Nelson S M , Greer I A Hum. Reprod. Update 2008;14:623-645

Heparin stimuliert die Proliferation des Zytotrophoblasten

Kingdom J C P , Drewlo S Blood 2011;118:4780-4788

Zytotrophoblasten

Flt-1Kinase

Sood R et al. Blood

Genprofilentwicklung während der Trophoblastdifferenzierung

Entwicklung des thromboresistenten Profils

Rot: hochreguliert

Grün: downreguliert

TS Stammzellen, DT Dff Trophoblasten (endovask)

Pathogenese Präeklampsie