Sabine Eichinger - Rotes Kreuz · Thrombophilie Sabine Eichinger Univ. Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien

Thrombophilie

Sabine Eichinger

Univ. Klinik für Innere Medizin I

Medizinische Universität Wien

Die Thrombophilie (griech.: thrombos Klumpen, griech.: philos Freund, von phileein lieben; Synonym: Thromboseneigung) bezeichnet die genetisch

bedingte oder erworbene Neigung zur Bildung von

Blutgerinnseln innerhalb von Blutgefäßen (Thrombose)

oder von Embolien infolge veränderter Eigenschaften von

Blutzellen, Blutplasma, Blutströmung und/oder

Gefäßwänden.

Thrombophilie

Risk conditions / risk factors of VTEAdvancing age

Obesity

Previous venous thromboembolism

Surgery

Trauma

Active cancer

Acute medical illnesses—eg, acute myocardial infarction,

heart failure, respiratory failure, infection

Inflammatory bowel disease

Antiphospholipid syndrome

Dyslipoproteinaemia

Nephrotic syndrome

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

Myeloproliferative diseases

Behçet’s syndrome

Varicose veins

Superficial vein thrombosis

Congenital venous malformation

Long-distance travel

Prolonged bed rest

Immobilisation

Limb paresis

Chronic care facility stay

Pregnancy/puerperium

Oral contraceptives

Hormone replacement therapy

Heparin-induced thrombocytopenia

Other drugs

Chemotherapy

Tamoxifen

Thalidomide

Antipsychotics

Central venous catheter

Vena cava filter

Intravenous drug abuse

Factor V Leiden

Factor II G20210A

Natural inhibitor deficiency

High factor VIII, factor IX, or factor XI

Lupus anticoagulant

High thrombin activatable fibrinolysis inhibitor

Hyperhomocysteinaemia

Dysfibrinogenaemia or hyperfibrinogenaemia

Plasminogen deficiency

from Kyrle & Eichinger, Lancet 2005

AT, PC, PS

F V Leiden (APC-Resistenz)

F II G20210A

Phospholipid AK (Lupushemmstoff, Cardiolipin AK, ß2GPI-AK)

Faktor VIII

Homozystein

Thrombophilie-Screening

Warum ist es so beliebt?

• Einige Risikofaktoren sind häufig

• Hohes Bewusstsein unter den Ärzten

– Bessere Betreuung

– Vermeidung von Diskussionen

– Forensische Gründe

– Finanzielle Gründe

• Hohes Bewusstsein in der Bevölkerung

– Wunsch/Recht etwas zu wissen/informiert zu sein

• Konsequenzen werden unterschätzt oder sind nicht bekannt


Warum wird es so kritisiert?

• Ärzte sind ungenügend informiert

• Verunsicherte Ärzte

• Verunsicherte Patienten

• Beanspruchung von Ressourcen des Gesundheitssystems

• Kosten

keine / unklare klinische Bedeutung


Counselling

• 26 women with FVL (16%) were not counselled by their gynecologist.

• 4 women with FVL (3%) were encouraged to take OCs.

• 11 women (16%) with wildtype FV were discouraged from OC intake.

• 6 women (12%) got discrepant information.

• 62 women (23%) were not or less satisfied with counselling regarding OCs.

• 115 women (42%) were not or less satisfied with counselling regarding

genetic testing.

Gartner & Eichinger, Contraception 2008

Thrombophilia Screening before Prescription of Oral Contraceptives

� Arterielle Thrombosen

� Retinalvenenthrombosen

� Thrombosen im Abdominalbereich

� Cerebrale Venenthrombosen

Thrombophilie-Screening – keine Bedeutung

• Dyslipidämie, sonst gesund

• III/12 spontane TBVT links, distal

48-jähriger Mann

Rezidivrisiko der Venenthrombose

0 1 2 3 4 5

0,1

0,2

0,3 N = 956

Rezidivrisiko

Jahre nach Absetzen der Antikoagulantien

Quelle: AUREC

Dauer der Antikoagulation

3 Monate langdauernd

distale VTsekundäre* VTE

proximale VTidiopathische VTE

* OP, Trauma, Immobilisation, Schwangerschaft, Wochenbett, Einnahme weiblicher Hormone, lange Reise

Patientenpräferenz

Risiko für Blutung ↑↑↑↑schlechte Compliance

Baglin, J Thromb Haemost 2010

Risk of recurrent VTE

Location of VTE

PE (+DVT) Proximal DVT Calf DVT

Cumulative Recurrence (95% CI)

Year 1 7.4% (5.7-9.5)8.4% (6.9-10.2)

none

Year 5 22% (16.3-29.8) 26.4% (20.5-34.1) 7.6% (3.0-18.9)

Initial Diagnosis

Bleeding during anticoagulation for VTE

Linkins, Ann Intern Med 2003

Time period of ACMajor bleeding

(%, 95% CI)

Intracranial bleeding(%, 95% CI)

Initial 3 months 2.06 (2.04-2.08) 1.48 (1.40–1.56)

> 3 months 2.74 (2.71-2.77) /yr 0.65 (0.63–0.68) /yr

� Dauer der Antikoagulation � 3 Monate

� Thrombophiliescreening � Nein

48-jähriger Mann, spontane distale TBVT

Unprovoked VTE - Recurrence Risk

Kyrle & Eichinger, Lancet 2010

„Case fatality“ of recurrence: 4 - 12%

Modified after Kyrle & Eichinger, Lancet 2010


Evidence

High clotting factors Strong

Hyperhomocysteinemia Strong

Factor V Leiden Strong

Factor II G20210A Strong

AT-, PC-, PS-deficiency Weak

Phospholipid antibodies Weak

Single nucleotide polymorphisms

Needs confirmation

Thrombin generation Strong

Laboratory markers

Modified after Kyrle & Eichinger, Lancet 2010


Evidence Clinical Relevance

High clotting factors Strong Uncertain

Hyperhomocysteinemia Strong Uncertain

Factor V Leiden Strong None

Factor II G20210A Strong None

AT-, PC-, PS-deficiency Weak Uncertain

Phospholipid antibodies Weak Uncertain

Single nucleotide polymorphisms

Needs confirmation None

Thrombin generation Strong Uncertain

Laboratory markers

Risk Factors of Recurrence

HR 95% CI

Men vs. women 2.7 1.8 - 4.2

Idiopathic vs. provoked 1.9 1.2 - 2.9

Laboratory abnormality Any vs. none 1.4 0.9 - 2.3

Christiansen S, JAMA 2005

Thrombophilia Cases(% tested)

Controls(% tested)

OR (95% CI)

Present 33 33 0.8 (0.3–2.6)

Absent 36 29 1.3 (0.8–2.1)

Coppens, J Thromb Haemost 2008

Thrombophiliescreening und Rezidivrisiko


„normaler Befund“

no RF

1 RF

2 RF

3 RF

4 RF

Risk factors (RF) in 158 pts with a second VTE

35%24%

40%

factor V Leiden, factor II G20210A, HHC, high factor VIII or IX

hat eine 9-jährige Tochter!

48-jähriger Mann, spontane distale TBVT

van Hylckama Vlieg, J Thromb Haemost 2011

Risk of VTE in asymptomatic carriers of thrombophilia

OC use (%/yr, 95% CI)

Overall (%/yr, 95% CI)

AT, PC, PS deficiency 4.3 (1.4-9.7) 1.5 (0.7-2.8)

FVL 0.5 (0.1-1.4) 0.5 (0.1-1.3)

FII 20210A 0.2 (0.0-0.9) 0.4 (0.1-1.1)

High FVIII 0.6 (0.2-1.5) 1.3 (0.5-2.7)

Hyperhomocysteinemia 0.1 (0.0-0.7) 0.2 (0.1-0.3)

Family History and the risk of a first VTE

Family history Odds Ratio (95% CI)

negative 1.0 (ref.)

All

Any relative

>1 relative

2.5 (1.9 - 3.2)

4.2 (2.4 - 7.4)

Genetic factors*

Any relative

>1 relative

2.7 (1.7 - 4.4)

4.9 (1.8 - 13.4)

Bezemer, Arch Intern Med 2009

* Low AT/PS/PC, FVL, FII 20210A

Hormone contraceptives

Recommendations to a woman without VTE

First degree relative + VTE

• Not tested � consider alternative contraception

• Tested and positive � consider alternative contraception

• Tested but negative � consider alternative contraception

Insufficient data on efficacy and safety of LMWH

Known major thrombophilias homozygous FVL/FII 20210A,AT/PC deficiency � LMWH post partum

consider LMWH ante partum (family history?)

Known other thrombophilias � ante partum vigilance LMWH post partum (family history?)

Pregnancy

Recommendations to a woman without VTE

Modified according 9th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, Chest 2012

Thrombophilie

talk, talk, talk

Don’t test, but

„ The presence of hereditary thrombophilia has

not been used as major factor to guide

duration of anticoagulation for VTE in these

guidelines because evidence from prospective

studies suggests that these factors are not major

determinants of the risk of recurrence.“

8th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, Chest 2008

Guidelines ACCP 2008

Dauer der Vitamin K Antagonisten Behandlung

Baglin, J Thromb Haemost 2010


Location of VTE

PE (+DVT) Proximal DVT Calf DVT

Cumulative Recurrence (95% CI)

Year 1 7.4% (5.7-9.5) 8.4% (6.9-10.2) none

Year 5 22% (16.3-29.8) 26.4% (20.5-34.1) 7.6% (3.0-18.9)

Initial Diagnosis

Nomogram to predict recurrence:Vienna Prediction Model

Incidence of VTE in asymptomatic carriers of FVL

VTE Incidence/year 95% CI

Overall 0.58% 0.26 - 1.10%

Spontaneous 0.26% 0.07 - 0.65%

Provoked (trauma, surgery, immobilisation)

3.5% 0.1 - 17.8%

Pregnancy 0.0% 0.0 - 19.5%

Oral contraceptives 1.8% 0.4 - 5.2%

Middeldorp S, Ann Intern Med 2001

Estimated Annual Incidence of Venous Thrombosis

OC –

FVL –

Vandenbroucke, Lancet 1994

all > 70 yrs OC + OC +

FVL +

FVL +

1/100

0.8/10 000 3/10 0005.7/10 000

28.5/10 000


Estimated Annual Death Rate of PE

Vandenbroucke, BMJ 1996

28.5/10 000

Venous Thrombosis

all > 70 yrs

Venous Thrombosis

OC +, FVL +

1/100

5.7/100 000

Fatal PE (2% fatality rate)

OC +, FVL +


� 5000 Thrombosen/Jahr im Großraum Wien

� 2980 „Thrombose-Staten“ im AKH-Wien/Jahr

� ~ 12.000 APC R-Bestimmungen im AKH-Wien/Jahr

� ~ 12.000 PC- und PS-Bestimmungen im AKH-Wien/Jahr

� > 60.000 AT-Bestimmungen im AKH-Wien/Jahr

Thrombophiliescreening in der Praxis

AT, PC, PS - Mangel

F V Leiden

F II G20210A

Phospholipid AKLupushemmstoff

Cardiolipin AK, ß2GPI AK

F VIII

Homozystein

nur retrospektive Studien an wenigen Patienten

AT-Mangel: hohes Rezidivrisiko ??

PC-, PS-Mangel: Rezidivrisiko unbekannt

keine interventionelle Studien

Thrombophiliescreening

AT, PC, PS


F II G20210A

Phospholipid AbLupus anticoagulant

Cardiolipin Ab, ß2GPI Ab

F VIII

Homocysteine

einige prospektive Kohortenstudien:

kein (oder nur geringfügig) erhöhtes Rezidivrisiko


0 1 2 3 4 5 6 7

20

50

40

30

10

F V Wildtyp

Heterozygoter F V Leiden

P = 0.6

Jahre nach Absetzen der Antikoagulanzien

Rezidivwahrscheinlichkeit %

Eichinger, Thromb Haemost 1997

F V Leiden

Risikofaktoren

AT, PC, PS


F II G20210A



F VIII

Homocysteine

einige prospektive Kohortenstudien:

kein (oder nur geringfügig) erhöhtes Rezidivrisiko

keine interventionellen Studien

Dauer-Sekundärprophylaxe nicht indiziert

kombinierte/homozygote Defekte: wenige Studien, selten, hohes RR (?)


AT, PC, PS


F II G20210A

Phospholipid AK - SyndromLupushemmstoff positiv

Cardiolipin AK, ß2GPI-AK nachweisbar

F VIII

Homoystein

1 interventionelle Studie

hohes RR für Lupushemmstoff (retrospektiv)

hohe Cardiolipin-AK: ~ 2-fach erhöhtes Risiko


AT, PC, PS

F V Leiden

F II G20210A

Phospholipid AKLupushemstoff


Hoher F VIII

Homozystein


0 1 2 3 4 5

20

40

60

80

100

F VIII < 234 E.dl

F VIII > 234 E.dl


Jahre nach Absetzen der Antikoagulanzien

p < 0.0001

Kyrle, N Engl J Med 2000

Faktor VIII

Risikofaktoren für Rezidivthrombose

AT, PC, PS

F V Leiden

F II G20210A

Phospholipid AKLupushemstoff


F VIII

Homozystein

6-fach erhöhtes Rezidivrisiko, wenn F VIII > 234%

Variabilität der F VIII-Bestimmung, Cut-off ?

F VIII steigt mit Alter an

1 interventionelle Studie



AT, PC, PS


F II G20210A



F VIII

Hyperhomozysteinämie

2,5-fach erhöhtes Rezidivrisiko

Cave: Prä-Analytik

Interventionelle Studien: kein Effekt der Vitaminsubstitution auf RR

Baglin, Lancet 2003

Recurrence risk among pts with or without thrombophilia

0 1 2 3

P < 0.0001

20

0

10

Jahre nach Absetzen der Antikoagulation

Rezidivwahrscheinlichkeit (%)

idiopathisch, N = 671

sekundär, N = 191

idiopathisch vs. postoperativ/traumatisch

Rezidivrisiko

Jahre nach Absetzen der Antikoagulantien


0 1 2 3 4 5 6

30

10

20

p<.001

proximal n=349

distal n=175

distale vs. proximale TBVT

Rezidivrisiko

pro

bability o

f re

currence (%

)

years after anticoagulation

42 6 8 10 12 14

20

10

30P = 0.03

Risk of recurrence according to oral contraceptive use

no OC use

OC use

HR 0.35 (0.13-0.94, P=0.04)

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

P = 1.0

Pro

babi

lity

of R

ecur

renc

e (%

)

Years After Withdrawal of Anticoagulants

< 55 years

> 55 years

First unprovoked proximal DVT and/or PE

Sekundärprävention bei Patienten mit VTE

10 Patienten verstorben

nach 5 Jahren: 1%

Tödliche Blutung: 0.2%/Jahr

VKA-DauertherapieN = 1000

15 Patienten verstorben

Letalität 5%

nach 5 Jahren: 30%

Rezidiv-VTE: 5-7%/Jahr

VKA 3 - 6 MonateN = 1000

Patienten mit VTEN = 2000

Thrombophilie-Screening bei der Venenthrombose

Patient -> KEINE therapeutische Konsequenz

Gesunder Blutsverwandter -> NICHT RELEVANT

Gesunde Blutsverwandter in speziellen Situationen

-> NICHT RELEVANT

Potentielle Vorteile

Thrombophilie-Screening bei der Venenthrombose

Zu aggressive Therapie

„falsches“ Gefühl der Sicherheit

Verunsicherung, Verängstigung („Erbkrankheit“)

Finanzielle oder berufliche Nachteile

Kosten

Nachteile

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