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Tierärztliche Hochschule Hannover
Schädel-Hirn-Traumata bei Kleintieren:
Untersuchung von prognostischen
Biomarkern im Blut
INAUGURAL – DISSERTATION
zur Erlangung des Grades einer Doktorin
- Doctor medicinae veterinariae -
(Dr. med. vet.)
vorgelegt von
Franziska Riese
Göttingen
Hannover 2016
Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. Tipold Klinik für Kleintiere
1. Gutachter: Prof. Dr. Tipold
2. Gutachter: Prof. Dr. med. vet. Baumgärtner
Tag der mündlichen Prüfung: 29.04.2016
Meiner Familie
Ergebnisse dieser Dissertation wurden in Form eines Posters auf der
folgenden Fachtagung präsentiert:
F.Riese, K.Rohn, S.Hoppe, A.Tipold
Hypernatriämie bei Hunden mit Schädel-Hirn-Trauma
24. Jahrestagung der FG Innere Medizin und klinische Labordiagnostik der DVG,
InnLab, Januar 2016
Berlin, 29.01.-30.01.2016
Ausgabe 1/2016 der "Tierärztlichen Praxis, Kleintiere", Abstracts: Seite 15
INHALTSVERZEICHNIS
Einführung ................................................................................................................ 1
Literaturübersicht ..................................................................................................... 3
Definition Schädel-Hirn-Trauma .............................................................................. 3
Einteilung Schädel-Hirn-Traumata .......................................................................... 3
Epidemiologie des Schädel-Hirn-Traumas .............................................................. 4
Ursachen für Schädel-Hirn-Traumata ...................................................................... 4
Symptome für Schädel-Hirn-Traumata .................................................................... 5
Modified Glasgow Coma Scale ............................................................................... 5
Diagnose/Management/Therapie von Schädel-Hirn-Traumata ............................... 7
Hypernatriämie ........................................................................................................ 8
Partielle Thromboplastin-Zeit (PTT) / Prothrombin-Zeit (PT) ................................... 9
Natrium-Wert, Partielle Thromboplastin-Zeit und Prothrombin-Zeit
als Biomarker ........................................................................................................ 11
Posttraumatische Epilepsie ................................................................................... 11
Material und Methoden........................................................................................... 13
Geräte und Materialien .......................................................................................... 13
Klinikbedarf ................................................................................................................................... 13
Geräte und Computersoftware ..................................................................................................... 13
Methoden .............................................................................................................. 14
Datensammlung ............................................................................................................................ 14
Statistische Analyse ....................................................................................................................... 17
Publikationen .......................................................................................................... 19
Are hypernatremia and coagulopathy useful clinical biomarkers in dogs with head
trauma? A retrospective study. .............................................................................. 19
Abstract ......................................................................................................................................... 20
Introduction ................................................................................................................................... 21
Materials and Methods ................................................................................................................. 22
Discussion ...................................................................................................................................... 34
Conclusion ..................................................................................................................................... 37
Conflict of interest statement ....................................................................................................... 38
References ..................................................................................................................................... 38
Necessity of long-term treatment with antiseizure drugs after traumatic brain injury
in dogs with immediate seizures. A case report. ................................................... 43
Summary ....................................................................................................................................... 44
Introduction ................................................................................................................................... 44
Case History ................................................................................................................................... 45
Discussion ...................................................................................................................................... 50
References ..................................................................................................................................... 52
Übergreifende Diskussion ..................................................................................... 57
Zusammenfassung ................................................................................................. 63
Summary ................................................................................................................. 66
Literaturverzeichnis ............................................................................................... 69
Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................... 80
Tabellen- und Abbildungsverzeichnis .................................................................. 82
Anhang .................................................................................................................... 83
Danksagung ............................................................................................................ 98
Erklärung ............................................................................................................... 100
Einführung
1
Einführung
Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) ist sowohl in der Humanmedizin, als auch in der
Veterinärmedizin eine häufig vorkommende Erkrankung. In der Humanmedizin
kommt es in den USA jährlich zu einer stationären Aufnahme von ungefähr 230.000
Patienten, von denen 50.000 versterben (LANGLOIS et al. 2006). In der Tiermedizin
wurde in der Schweiz in einer Studie belegt, dass 9% der Patienten, die aufgrund
einer neurologischen Erkrankung vorgestellt werden, ein SHT haben (FLUEHMANN
et al. 2006). Da in der Tiermedizin für die Besitzer eine Prognose für Überleben und
spätere vollständige Genesung aus finanziellen Gründen vor einer Entscheidung für
eine Therapie sehr wichtig ist, ist die Evaluierung von nützlichen Biomarkern von
großem Interesse. Studien aus der Humanmedizin (MAGGIORE et al. 2009;
KOLMODIN et al. 2013; LI et al. 2013) lassen die Frage entstehen, ob auch bei
Hunden der Natrium-Wert im Blut ein guter prognostischer Faktor bei SHT-Patienten
ist. In der Studie von Li et al. wurde bereits beim Menschen das Auftreten von
schwerer Hypernatriämie als negativ prognostischer Faktor für das Überleben
evaluiert (LI et al. 2013). In der Tiermedizin wurde bis jetzt eine Hypernatriämie bei
Hunden mit neurologischen Erkrankungen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit
festgestellt als bei anderen Erkrankungen (UEDA et al. 2015a). Des Weiteren
besteht bei Patienten mit Hypernatriämie ein Zusammenhang zur Schwere der
Erkrankung (UEDA et al. 2015a). Außerdem wurde in der Humanmedizin festgestellt,
dass bei SHT-Patienten ein Zusammenhang zwischen der Gerinnung bei SHT-
Patienten und der Überlebenswahrscheinlichkeit besteht (MURRAY et al. 2007). Um
die zu Grunde liegenden Pathomechanismen der verzögerten Gerinnung in SHT-
Patienten zu verstehen und therapeutisch eingreifen zu können, wurden in der
Humanmedizin bereits mehrere Studien durchgeführt (HESS u. LAWSON 2006;
HESS et al. 2008; WAFAISADE et al. 2010; DONAHUE et al. 2014). Da
experimentell induzierte Traumen bei Nagern in vielen Fällen nicht dem natürlich
vorkommenden SHT des Menschen entsprechen, ist es von Interesse ein Modell zu
etablieren, das eine Translation der Forschungsergebnisse optimiert. Ein potentielles
Modell wäre das natürlich vorkommende SHT des Hundes. In einer Studie, die das
Einführung
2
SHT beim Hund als Modell postuliert, wurde das Problem formuliert, dass eine
Koagulopathie bei Hunden mit SHT nicht untersucht wurde (HALL et al. 2014). In
vorliegender Studie sollte neben dem Natrium-Wert ein weiterer, klinisch leicht zu
ermittelnder Biomarker, die Prothrombin Zeit (PT) und die partielle Thromboplastin
Zeit (PTT), evaluiert werden, um den Hund als translationales Tiermodell für SHT zu
entwickeln.
Steinmetz et al (2013) konnten das Vorkommen einer posttraumatischen Epilepsie
näher beschreiben. Veränderungen von ausgewählten Blutparametern beim initialen
Trauma wurden jedoch auf ihren potentiellen Einfluss auf die Epileptogenese nicht
untersucht. Daher sollte die Aussagekraft des Natrium-Wertes für die Entwicklung
einer Posttraumatischen Epilepsie (PTE) untersucht werden, um eventuell frühzeitig
eine Therapie zur Verminderung oder Verhinderung zukünftiger Krampfanfälle
einleiten zu können. Patienten, die eine PTE entwickeln, könnten in Zukunft bei der
Aufklärung der bisher nicht vollständig bekannten Pathophysiologie der
Epileptogenese von Nutzen sein.
Ziel der vorliegenden Arbeit „Are hypernatremia and coagulopathy useful clinical
biomarkers in dogs with head trauma? A retrospective study.“ war die Etablierung
von klinisch leicht zu ermittelnden Biomarkern für die Prognose von SHT-Patienten
zum Zeitpunkt des initialen Traumas in der Notaufnahme. Die Hypothese sollte
bestätigt werden, dass der Na-Wert und/oder die PTT/PT im Zusammenhang mit
dem Modified Glasgow Coma Scale, einen prognostischen Wert bezüglich des
Überlebens von SHT-Patienten hat. Des Weiteren sollte anhand des Na-Wertes in
SHT-Patienten der Zusammenhang zu einer sich entwickelnden PTE nachgewiesen
werden.
In einer zweiten Arbeit “Necessity of long-term treatment with antiseizure drugs after
traumatic brain injury in dogs with immediate seizures. A case report.“ soll anhand
zweier klinischer Fälle die Wichtigkeit der weiteren Erforschung und frühzeitigen
Behandlung von PTE beispielhaft dargestellt werden.
Literaturübersicht
3
Literaturübersicht
Definition Schädel-Hirn-Trauma
Ein Trauma wird als Gewebeschaden definiert, der mehr oder weniger plötzlich
auftritt und sich auf den physischen Schaden bezieht, der dem Körper durch Gewalt
oder einen Unfall zugefügt wird (MUIR 2011).
Um eine ausreichende Grundlage zur Erforschung des Schädel-Hirn-Traumas (SHT)
zu haben, ist eine genaue Definition notwendig. Diese wurde in einer Arbeitsgruppe
aus Experten von der „Demographics and Clinical Assessment Working Group“ von
der „International and Interagency Initiative“ formuliert und lautet wie folgt:
„TBI (Traumatic Brain Injury) is defined as an alteration in brain function, or other
evidence of brain pathology, caused by an external force.” (MENON et al. 2010)
Einteilung Schädel-Hirn-Traumata
Allgemein lassen sich SHT in zwei Phasen einteilen: das “primäre“ SHT und als
Folge das “sekundäre“ SHT (DEWEY 2000). Das primäre SHT beschreibt den
initialen Insult. Dazu gehören die direkten Folgen von Blutungen und Verletzungen
der Axone (HOPKINS 1996). Durch diese Veränderungen, wie zum Beispiel durch
ein Hämatom aufgrund des primären SHT, entsteht ein sekundäres Trauma. Dabei
ist vor allem die Durchblutungsstörung des Gehirns entscheidend, wodurch es zu
einer weiteren Zerstörung der Zellen im Gehirn kommt (PODELL 1998; PRINS et al.
2013). Es kommt zu biomechanischen und physikalischen Veränderungen, wie zum
Beispiel die Produktion von freien Sauerstoffradikalen, Adenosintriphosphat (ATP) -
Depletion oder intrazelluläre Ansammlung von Natrium und Calcium (DEWEY 2000;
GREVE u. ZINK 2009).
Eine weitere Unterteilung des SHT kann in 3 Schweregrade erfolgen. Dazu dient die
Unterteilung in ein leichtgradiges-, mittelschweres und schweres SHT (CHEN et al.
2009). Ein leichtgradiges SHT zeichnet sich durch Bewusstlosigkeit,
posttraumatische Amnesie für weniger als 30 Minuten und fehlende Schädelfrakturen
Literaturübersicht
4
aus. Beim mittelschweren SHT kommt es ebenfalls zur Bewusstlosigkeit. Zusätzlich
haben Patienten eine posttraumatische Amnesie für 30 Minuten bis zu 24 Stunden
oder eine Schädelfraktur. Patienten mit einem schweren SHT haben eine
Hirnkontusion oder ein intrakranielles Hämatom, Bewusstlosigkeit oder eine
posttraumatische Amnesie, die länger als 24 Stunden andauert (CHEN et al. 2009).
Außerdem lassen sich SHT zusätzlich in stumpfe und spitze Traumata einteilen (S.
R. PLATT u. OLBY 2014).
Epidemiologie des Schädel-Hirn-Traumas
Epidemiologisch betrachtet erleiden in den USA über eine Million Patienten der
Humanmedizin im Jahr ein Schädel-Hirn-Trauma. Davon werden 235.000 stationär
aufgenommen, wovon 50.000 Patienten versterben (LANGLOIS et al. 2006;
KOLMODIN et al. 2013). In der Tiermedizin sind keine epidemiologischen Daten für
Hunde in Deutschland erfasst. Jedoch wurde in einer klinischen Studie des
Kleintierspitals Bern untersucht, dass es sich bei 9% der Patienten mit
neurologischen Erkrankungen um SHT-Patienten handelt (FLUEHMANN et al. 2006).
In der Studie von DiFazio und Fletcher wurde ein Auftreten von SHT bei 20% der
Hunde festgestellt, die nach einem stumpfen Trauma präsentiert wurden (DIFAZIO u.
FLETCHER 2013). Ebenso wird vermutet, dass 20% der Hunde und 35% der Katzen
aufgrund eines akuten Traumas in Kliniken vorgestellt werden (KOLATA et al. 1974).
In der Studie von Fleming et al. wurde das Trauma als zweithäufigste Todesursache
bei Hunden in Nordamerika ermittelt (FLEMING et al. 2011). Die vorgestellten Hunde
mit SHT versterben in Folge der lebensbedrohlichen Verletzungen mit einer
Wahrscheinlichkeit von 18-24% (SHARMA u. HOLOWAYCHUK 2015).
Ursachen für Schädel-Hirn-Traumata
Ursächlich für die SHT der kleinen Haustiere sind häufig Verkehrsunfälle. Dazu
gehören vor allem Zusammenstöße mit Autos. Des Weiteren kann es auch zu
Verletzungen in Folge von Stürzen aus großen Höhen, wie zum Beispiel Balkonen
oder Fenstern, kommen (HOPKINS 1996; DEWEY 2000). Auch Verletzungen, die
Literaturübersicht
5
durch Bisswunden durch andere Tiere, Tritte von Pferden, Eintreten von Projektilen
oder Gewalteinwirkungen durch Menschen entstehen, können SHT zur Folge haben
(DEWEY 2000; SYRING et al. 2001; SANDE u. WEST 2010).
Symptome für Schädel-Hirn-Traumata
Die Symptome bei SHT-Patienten resultieren vor allem aus dem erhöhten Druck im
Gehirn, der die Schwere des sekundären Traumas negativ beeinflusst (GRAHAM et
al. 1989; GHAJAR 2000). Ein erhöhter intrakranieller Druck kann zu Anisokorie,
Miose, Mydriase, veränderter mentaler Aktivität und Verlust der Motorik führen (S. R.
PLATT u. OLBY 2014). Kommt es durch Versagen der Kompensationsmechanismen
zu einer massiven Erhöhung des intrakraniellen Drucks, folgt eine so genannte
„Cushing Response“ (PODELL 1998), eine gleichzeitige arterielle Hypertension und
Bradykardie (S. R. PLATT u. GAROSI 2012). Außerdem sind anhand weiterer
diagnostischer Untersuchungen Frakturen des Schädels, die in Röntgenaufnahmen
oder auch bei der Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie
(CT) zu sehen sind, als auch Ödeme des Gehirnparenchyms und Hämorrhagien
sichtbar, die auf ein SHT schließen lassen (GREVE u. ZINK 2009). Auch die
Messung des intrakraniellen Drucks lässt bei einer Erhöhung auf ein SHT
rückschließen (HOPKINS 1996; S. R. PLATT u. GAROSI 2012)
Modified Glasgow Coma Scale
Zur Klassifizierung der Schwere des SHT wird der „Modified Glasgow Coma Scale“
(MGCS) genutzt. Dabei erfolgt eine klinische Evaluation der motorischen Aktivität,
Hirnstammreflexe und Bewusstseinsveränderungen und eine Graduierung der
Ergebnisse in lebensbedrohlich (<8), vorsichtig (9-14) und gut (>15) (S. R. PLATT et
al. 2001) (Tabelle 1). Der MGCS ist eine gute Möglichkeit über die Prognose des
Patienten mit SHT eine Aussage treffen zu können und zusätzlich den klinischen
Verlauf zu dokumentieren (S. R. PLATT et al. 2001; SHARMA u. HOLOWAYCHUK
2015).
Literaturübersicht
6
Tabelle 1 Modified Glasgow Coma Scale
Anhand dieser Tabelle kann ein Score zwischen 3 bis 18 ermittelt werden. Dabei wird das Tier auf 1.
motorische Aktivität; 2. Hirnstammreflexe und 3. das Bewusstsein untersucht. Es werden von allen
drei Unterpunkten die Werte des Scores addiert und anhand der Einteilung kann eine Prognose für
das Überleben gestellt werden (S. R. PLATT et al. 2001)
Score
Motorische Aktivität
Normaler Gang, normale spinale Reflexe 6
Hemiparese, Tetraparese 5
Liegend, intermittierende Extensoren-Steifheit 4
Liegend, konstante Extensoren-Steifheit 3
Liegend, konstante Extensoren-Steifheit mit
Opisthotonus 2
Liegend, Hypotonie der Muskeln, reduzierte oder
abwesende spinale Reflexe 1
Hirnstamm-Reflexe
Normaler PLR und Nystagmus 6
Verzögerter PLR und normaler oder verlangsamter
physiologischer Nystagmus
5
Bilateral nicht responsive Miose mit normalem oder
verlangsamtem physiologischen Nystagmus
4
Stecknadelkopfgroße Pupillen mit reduziertem oder
abwesendem physiologischen Nystagmus
3
Unilateral nicht responsive Mydriase mit reduziertem
oder abwesendem physiologischen Nystagmus
2
Bilateral nicht responsive Mydriase mit reduziertem oder
abwesendem physiologischen Nystagmus 1
Bewusstseinsveränderungen
Gelegentliche Phasen einer Bewusstseinstrübung und
verminderte Reaktion auf Umgebungsreize
6
hochgradige Apathie, fähig zu reagieren, aber Reaktion
inadäquat
5
Stuporös, reagiert auf visuelle Stimuli 4
Stuporös, reagiert auf akustische Stimuli 3
Stuporös, reagiert nur noch auf Schmerzstimuli 2
Komatös, reagiert nicht mehr auf wiederholte
Schmerzstimuli 1
PLR= Pupillar Reflex
Literaturübersicht
7
Diagnose/Management/Therapie von Schädel-Hirn-Traumata
Die Diagnose eines SHT erfolgt anhand der oben genannten Symptome, die durch
den erhöhten intrakraniellen Druck entstehen und vor allem auch anhand des durch
den Besitzer erbrachten Vorberichts.
Das grundsätzliche Management des SHTs besteht in der Vermeidung bzw.
Entwicklung eines erhöhten intrakraniellen Drucks und einer Hypoxie (PODELL
1998). An erster Stelle der SHT-Therapie steht wie bei jedem anderen Notfall-
Patienten das ABC-Schema (freie Atemwege, Beatmung, Cardiovaskuläre
Funktionen) (CHESNUT 1998). Im weiteren Verlauf sollte eine
Allgemeinuntersuchung und eine neurologische Untersuchung durchgeführt werden.
Erst nach Stabilisierung der Vitalfunktionen kann weitere Diagnostik und Therapie
speziell bezüglich des SHTs durchgeführt werden. Zu dieser speziellen Diagnostik
gehört grundsätzlich ein Röntgenbild des Schädels, des Thorax, Abdomens und der
vollständigen Wirbelsäule. Auf diese Weise können Frakturen des Schädels
evaluiert, aber auch andere Läsionen, wie zum Beispiel Pneumothorax,
Wirbelfrakturen und/oder -luxationen, Uroabdomen, etc. festgestellt werden. Des
Weiteren können bei Patienten mit schweren SHT (MGCS <8) mit Hilfe von
Computertomographie und Magnetresonanztomographie Schädelschnittbilder
gemacht werden.
Vor, im Verlauf von und nach der notwendigen Diagnostik ist eine gute
Erstversorgung essentiell, um das sekundäre Trauma möglichst gering zu halten. Zu
diesen ersten Maßnahmen gehören die Versorgung mit Sauerstoff, die erhöhte
Lagerung des Kopfes mit einer Erhöhung um 30°, die Gabe von ausreichend stark
wirkender analgetischer Medikamente, Kontrolle der Körperinnentemperatur und eine
initiale Infusionstherapie mit 7,5% Natriumchlorid (NaCl) über einen Zeitraum von 5-
10 min und einer Infusionsrate von 5ml/kg. Eine 7,5%ige NaCl-Lösung kann
appliziert werden, wenn keine Hypernatriämie vorliegt. Sonst ist die Gabe von
Mannitol eine Alternative. All diese Maßnahmen werden ergriffen, um eine Erhöhung
Literaturübersicht
8
des intrakraniellen Drucks zu minimieren. Wenn der Patient Anfälle zeigt, ist eine
antikonvulsive Therapie mit Diazepam (2mg/kg) dringend notwendig.
Nach der ersten neurologischen Untersuchung sollte der Hund 15 min. später noch
einmal mit Hilfe des MGCS reevaluiert werden, um eine Verschlechterung und damit
einhergehende Erhöhung des intrakraniellen Drucks zu bemerken und rechtzeitig zu
behandeln. Bei Tieren mit einem MGCS < 8 muss jede Stunde eine erneute
Reevaluierung stattfinden. Bei Patienten mit einem MGCS > 8 sollte noch eine
Überwachung für die nächsten 72 Stunden erfolgen, um verzögert eintretende
venöse Blutungen im Bereich des Gehirns erfassen zu können (PODELL 1998; S. R.
PLATT u. GAROSI 2012; S. R. PLATT u. OLBY 2014)
Bei Patienten, die in den ersten 24 Stunden nach dem Trauma Anfälle gezeigt
haben, sollte eine weitere antikonvulsive Therapie mit Phenobarbital, Imepitoin oder
Levetiracetam für weitere sieben Tage fortgeführt werden (RAO u. PARKO 2015;
PODELL et al. 2016).
Hypernatriämie
Bei SHT-Patienten kann eine Hypernatriämie vorkommen (MAGGIORE et al. 2009;
KOLMODIN et al. 2013; LI et al. 2013). Ursachen für diese Hypernatriämie sind bei
reduziertem extrazellulärem Flüssigkeitsvolumen eine reduzierte Wasseraufnahme,
zentraler oder nephrogener Diabetes insipidus, osmotische Diurese, Diuretika oder
Wasserverlust über den Respirations- oder Gastrointestinal-Trakt. Bei erhöhtem
extrazellulärem Flüssigkeitsvolumen können Natrium(Na)-haltige Infusionen,
primärer Hyperaldosteronismus oder Cushing Syndrom eine Hypernatriämie
auslösen (TISDALL et al. 2006). Gerade bei SHT-Patienten kommt es durch das
Trauma häufig zu Verletzungen der Hypophyse, des Hypophysenstiels und des
Hypothalamus (KLEIN 2014). Der zentrale neurogene Diabetes insipidus beruht auf
einer Dysfunktion der Neurohypophyse (JOHN u. DAY 2012). Es kommt zu einer
reduzierten Sekretion des Antidiuretischen Hormons (ADH; Vasopressin) in der
Neurohypophyse oder zu einer verringerten Wirkung des ADHs an der Niere
(CAPATINA et al. 2015). In Folge des ADH-Mangels wird nicht mehr ausreichend
Literaturübersicht
9
Wasser in den Sammelrohren der Niere rückresorbiert. Somit steigt die Osmolarität
des Blutes (VON ENGELHARDT u. BREVES 2005).
In der Humanmedizin wurde bereits der Zusammenhang, zwischen Hypernatriämie
und der Wahrscheinlichkeit an einem SHT zu versterben, in mehreren Studien
untersucht (MAGGIORE et al. 2009; KOLMODIN et al. 2013; LI et al. 2013). Ergebnis
der Studie von Li et al. war, dass eine starke Hypernatriämie einen unabhängigen
Risiko-Faktor für das Versterben der Patienten darstellt (LI et al. 2013). Andererseits
wurde ebenfalls in der Humanmedizin in einem Review in Frage gestellt, ob die
Hypernatriämie bei SHT-Patienten aufgrund der vielen unterschiedlichen
Einflussfaktoren als sicherer Indikator für eine direkte Assoziation mit der
Sterblichkeit genutzt werden kann (KOLMODIN et al. 2013). Auch bei Hunden wurde
bereits festgestellt, dass ein Zusammenhang zwischen einer Hypernatriämie und der
Schwere der Erkrankung besteht (UEDA et al. 2015a). Außerdem kam es allgemein
bei Patienten mit neurologischen Problemen häufiger zu einer Hypernatriämie, als
bei anderen Erkrankungen (UEDA et al. 2015a). Jedoch konnte in einer weiteren
Studie kein prognostischer Zusammenhang zwischen einer Hypernatriämie und der
Wahrscheinlichkeit zu Versterben bei Hunden festgestellt werden (SHARMA u.
HOLOWAYCHUK 2015).
Partielle Thromboplastin-Zeit (PTT) / Prothrombin-Zeit (PT)
In einer IMPACT (International Mission on Prognosis and Analysis of Clinical Trials in
TBI) Studie wurde die Möglichkeit, die Gerinnung bei SHT-Patienten als
prognostischen Faktor zu nutzen, als Hypothese formuliert (MURRAY et al. 2007).
In der Humanmedizin wurde außerdem festgestellt, dass einer von vier Patienten, die
mit Trauma vorgestellt werden, eine akute Koagulopathie haben. Außerdem ist die
Koagulopathie mit einer vierfach höheren Mortalitätsrate verbunden (BROHI et al.
2003; MACLEOD et al. 2003; MAEGELE et al. 2007).
Die Pathophysiologie der Koagulopathie ist sehr vielfältig bei SHT-Patienten. Es wird
vermutet, dass sechs Mechanismen in die Entstehung von traumatischer
Literaturübersicht
10
Koagulopathie integriert sind (HESS et al. 2008). Dazu gehören Gewebetrauma,
Schock, Hämodilution, Hypothermie, Azidämie und Entzündung (HESS et al. 2008).
Die Pathogenese läuft vermutlich wie folgt ab: Der Insult, der mit hoher Energie auf
den Schädel trifft, induziert eine endotheliale Zerstörung mit einer frühen Produktion
von Gerinnungsfaktoren. Der Schock verlangsamt die Freigabe von Thrombin, dies
erhöht die Bindung an Thrombomodulin an die angrenzenden normalen
Endothelzellen und führt zur Aktivierung von Protein C und Inaktivierung der
Gerinnungsfaktoren Ⅵ, Ⅷa und PAI-1. Obwohl gewisse Ähnlichkeiten bestehen,
sind die Mechanismen und das notwendige Management ein anderes als bei der
disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) bei Patienten mit einer Sepsis (HESS et
al. 2008). Des Weiteren wird vor allem bei Patienten mit einem SHT eine frühe
Störung der Plättchen vermutet, deren genauer Pathomechanismus noch nicht
bekannt ist (DONAHUE et al. 2014). Jedoch wurde in einer Studie eine Korrelation
zwischen einer reduzierten Fähigkeit von Adenosindiphosphat (ADP), Plättchen zu
aktivieren, und einer niedrigeren Überlebensrate von menschlichen Patienten mit
SHT festgestellt (DAVIS et al. 2013). Eine weitläufig akzeptierte Hypothese bezüglich
der verlängerten Gerinnung in SHT-Patienten beinhaltet Veränderungen in der
lokalen und systemischen Gerinnung. Sekundär zur Aktivierung der fibrinolytischen
Kaskade kommt es zur Freisetzung von Gewebefaktoren (TF), disseminierter
intravasaler Gerinnung, Plättchenstörungen und der Aktivierung von Protein C
Kaskaden sekundär zu einer Hypoperfusion. (STEIN u. SMITH 2004; LAROCHE et
al. 2012).
Eine weitere mögliche Ursache für die verlängerte PTT und PT in SHT-Patienten
kann die erhöhte Infusionsrate bei SHT-Patienten sein (HESS u. LAWSON 2006).
Um die Pathogenese einer frühen Plättchenstörung näher untersuchen zu können,
wäre es von Interesse, den Hund als mögliches Tiermodell zu etablieren (HALL et al.
2014).
Literaturübersicht
11
Natrium-Wert, Partielle Thromboplastin-Zeit und Prothrombin-Zeit
als Biomarker
Ein Biomarker wird von der World Health Organisation (WHO) wie folgt definiert:
”Any substance, structure, or process that can be measured in the body or its
products and influence or predict the incidence of outcome or disease.”
(STRIMBU u. TAVEL 2010)
Mögliche Vorteile, die der Natriumwert und die PTT/PT als Biomarker bei SHT-
Patienten in der Klinik haben, ist zum einen der geringe finanzielle Aufwand. Zum
anderen ist die venöse Blutabnahme weniger belastend für das Tier, das sich unter
Umständen in einem Schockzustand befindet, als eine Untersuchung oder
Probenentnahme in Vollnarkose. Außerdem bedarf es keinerlei zusätzlichen
Aufwands, weil die Entnahme für die Untersuchung des Blutes standardisiert bei
Patienten, die mit dem Verdacht auf ein SHT vorgestellt werden, durchgeführt wird.
Posttraumatische Epilepsie
SHT sind seit der Antike dafür bekannt, dass sie der häufigste und wichtigste Grund
für erworbene Epilepsie sind (LOWENSTEIN 2009). Von den Patienten mit
struktureller Epilepsie haben 20% vor Auftreten des ersten epileptischen Anfalls ein
SHT erlitten (AGRAWAL et al. 2006). Bei Hunden mit SHT steigt die
Wahrscheinlichkeit, dass das SHT zu einer Posttraumatischen Epilepsie (PTE) führt
um den Faktor 3.4 im Vergleich zu Hunden mit Traumata, die nicht den Kopf
betreffen (STEINMETZ et al. 2013). Mit der Schwere des Traumas steigt auch die
Wahrscheinlichkeit einer PTE (STEINMETZ et al. 2013). Die Mechanismen, die zu
einer PTE führen, sind zurzeit noch nicht vollständig erforscht (D'AMBROSIO u.
PERUCCA 2004; PITKANEN et al. 2009).
Die PTE wird definiert als Auftreten von mindestens zwei unprovozierten Anfällen,
die frühestens 7 Tage nach dem Trauma beobachtet werden (FREY 2003; CHEN et
al. 2009). Jedoch wird in einigen Veröffentlichungen auch bereits von einem PTE
Literaturübersicht
12
gesprochen, wenn nur ein unprovozierter Anfall aufgetreten ist. Laut Chen ist diese
Definition von Vorteil, weil so bereits früher mit einer antikonvulsiven Therapie
begonnen werden kann (CHEN et al. 2009).
Zeitlich wird das Auftreten von Anfällen nach einem SHT in eine 1) unmittelbare, 2)
frühe und 3) späte Form eingeteilt. Der Zeitraum, in dem man von einer unmittelbar
auftretenden Epilepsie spricht, reicht von direkt nach dem Trauma bis hin zu 24
Stunden nach dem Insult. Bei der frühen Form beschränkt sich dieser Zeitraum von
24 Stunden bis hin zu 7 Tage nach dem Trauma. Die späte Form der PTE gilt ab
dem 7. Tag (LOWENSTEIN 2009; BEGHI et al. 2010; THURMAN et al. 2011).
Eine Therapie der PTE, beziehungsweise Prophylaxe einer PTE, erweist sich durch
die immer noch unbekannten, nach dem Trauma ablaufenden Mechanismen, als
schwierig (D'AMBROSIO u. PERUCCA 2004; AGRAWAL et al. 2006; PITKANEN et
al. 2009). Daher ist es momentan sowohl in der Humanmedizin, als auch in der
Tiermedizin Standard, dass Patienten mit einem SHT, die unmittelbar nach dem
Trauma epileptische Anfälle gezeigt haben, mit Antikonvulsiva für die nächsten 7
Tage behandelt werden (CHANG u. LOWENSTEIN 2003). Eine Standardmedikation
dieser Patienten in der Tiermedizin ist bisher nicht bekannt. Jedoch orientiert man
sich an der medikamentösen Therapie, die generell bei Epilepsie angewendet wird
(PODELL et al. 2016).
In vorliegender Arbeit sollten die folgenden Hypothesen geprüft werden: 1)
Natriumwerte korrelieren mit der Sterberate nach SHT, dem MGCS und dem
Auftreten einer PTE; 2) PTT/PT korrelieren mit dem MGCS und 3) eine
Langzeittherapie nach SHT ist zur Unterdrückung von Krampfanfällen zu empfehlen.
Material und Methoden
13
Material und Methoden
Geräte und Materialien
Klinikbedarf
Lithium-Heparin Röhrchen (Mikro-Probengefäß, 1.3ml)
o Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Deutschland
Citrat Röhrchen (Mikro-Probengefäß, 1.3ml, 3.2% (1:10)
o Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Deutschland
Geräte und Computersoftware
“Coagulometer nach Schnitger und Gross”
o Fa. Amelung, Lemgo, Deutschland
Siemens RapidLab 1260
o Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, Deutschland
easyVet
o IFS Informationssysteme GmbH, Hannover, Deutschland
Anidata
o Comitas Software, Leipzig, Deutschland
GraphPad Prism ® Version 6
o Fa. GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA
SAS® Enterprise Guide® 7.1.
o SAS Institute GmbH, Heidelberg, Deutschland
Material und Methoden
14
Methoden
Datensammlung
Zur Sammlung und Beurteilung der Patienten wurden die Patientenprogramme
AniData (Comitas Software, Leipzig, Deutschland) im Zeitraum zwischen 1998 bis
2009 und EasyVet (IFS Informationssysteme GmbH, Hannover, Deutschland) für den
Zeitraum zwischen 2009 bis 2015 zur retrospektiven Evaluierung genutzt. Ziel dieser
Suche war die Bildung von zwei Gruppen von Patienten. Diese sollte zum einen aus
Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma (SHT) bestehen und zum anderen aus Patienten
mit anderen Traumata, die nicht den Kopf betrafen (EHT). Suchbegriffe waren für
SHT-Patienten:
Schädel-Hirn-Trauma
Schädelhirn-Trauma
Schädelhirntrauma
Autounfall
Impressionsfraktur
Fenstersturz
Schädelfraktur
SHT
Die Suchbegriffe für EHT-Patienten lauteten wie folgt:
Trauma
Autounfall
Fenstersturz
Insgesamt wurden 692 Patienten mit Hilfe dieser Suchbegriffe in den
Patientenprogrammen herausgefiltert. Davon waren 244 Patienten mit einem
Schädel-Hirn-Trauma als Diagnose im Programm eingetragen worden und 448
Patienten mit einem Trauma, das nicht den Kopf betraf.
Die Einschlusskriterien für Patienten mit SHT, als auch mit EHT waren mindestens
eine Blutuntersuchung inklusive Elektrolytanalyse. Außerdem durfte die
Blutuntersuchung nicht später als 24 Stunden nach Vorstellung in der Klinik
Material und Methoden
15
durchgeführt worden sein. Speziell für SHT-Patienten war ein weiteres
Einschlusskriterium eine neurologische Untersuchung, in der Auffälligkeiten
bezüglich der motorischen Aktivität, Hirnstamm-Reflexe,
Bewusstseinsveränderungen und /oder Anfälle festgestellt wurden.
Als verstorben wurden jene Patienten gewertet, die in Folge des Traumas nicht mehr
die Klinik lebend verlassen konnten. Patienten, die als Überlebende bewertet wurden
waren Hunde, die die Klinik lebend verließen und nicht in direkter Folge auf das
Trauma verstarben.
Retrospektiv wurde außerdem bei SHT-Patienten, bei denen initial eine
neurologische Untersuchung durch einen Resident oder Diplomate des European
College of Veterinary Neurology (ECVN) durchgeführt wurde, ein Modified Glasgow
Coma Scale (MGCS) (n=43) evaluiert. Zusätzlich wurde bei SHT-Patienten mit
MGCS die Gerinnung in Form von partieller Thromboplastin-Zeit (PTT) und
Prothrombin-Zeit (PT) (n=25) evaluiert.
Die Blutnatrium-Werte wurden aus Blutproben, die in Lithium-Heparin Röhrchen
(Mikro-Probengefäß, 1.3ml, 3.2% (1:10) Sarstedt AG & Co., Nümbrecht,
Deutschland) gesammelt wurden, mittels RapidLab1260 (Siemens Healthcare
GmbH, Erlangen, Deutschland) analysiert.
Die Patienten beider Gruppen (SHT und EHT) wurden anhand ihres Blutnatrium-
Wertes (BNW) eingeteilt, wie in der folgenden Tabelle (Tabelle 2) dargestellt. Die
Einteilung erfolgte nach Definition der Natriumwerte in „Small Animal Critical Care
Medicine“ (SILVERSTEIN u. HOPPER 2015).
Tabelle 2 Einteilung der Blutnatrium-Werte
Einteilung Na-Wert
Hyponatriämie <140 mmol/L
Normaler Na-Wert 140 – 149 mmol/L
Milde Hypernatriämie 150-154 mmol/L
Schwere Hypernatriämie >150 mmol/L
Na-Werte = Natrium-Werte
Material und Methoden
16
Bei Patienten mit längeren klinischen Aufenthalten, die regelmäßig Blutbildanalysen
und blutchemische Untersuchungen erhielten, wurden die Natriumwerte in
chronologischer Reihenfolge aufgeführt und unterteilt in Entnahme 0-12 Stunden, 12-
24 Stunden, 24-48 Stunden, 2-4 Tage, 4-7 Tage und 1-2 Wochen nach dem Trauma.
Die Blutproben für die Analyse der PT und PTT der SHT-Patienten wurde in Citrat-
Röhrchen (Mikro-Probengefäß, 1.3ml, 3.2% (1:10) Sarstedt AG & Co., Nümbrecht,
Deutschland) gesammelt. Im Labor wurden die Gerinnungen mittels “Coagulometer
nach Schnitger und Gross” (Fa. Amelung, Lemgo, Deutschland) ermittelt. SHT-
Patienten mit initial analysierter Gerinnung wurden, wie in folgender Tabelle (Tabelle
3) dargestellt, eingeteilt.
Tabelle 3 Einteilung der Gerinnungsparameter
Klassifikation PT PT (%)
Verlängert <75
Normal 75 - 130
Verkürzt >130
Klassifikation PTT PTT (sec)
Verkürzt <10
Normal 10 – 13.1
Verlängert >13.1
PT = Prothrombinzeit; PTT = partielle Thromboplastinzeit; sec = Sekunden
% = Prozent
In Fortführung einer in dieser Arbeitsgruppe durchgeführten Studie (STEINMETZ et
al. 2013) wurden SHT-Patienten zusätzlich auf die Entwicklung einer
posttraumatischen Epilepsie (PTE) untersucht. Patientenbesitzer von Hunden, die
zwischen 1998 und 2009 aufgrund eines SHTs vorgestellt wurden, wurden mittels
eines Fragenbogens befragt (n =14). Inhalt dieses Fragebogens war vor allem, ob
die Patienten in Folge eines SHT epileptische Anfälle entwickelt haben.
Patientenbesitzern von SHT-Patienten zwischen 2009 und 2015 wurden telefonisch
über die weitere Entwicklung ihres Hundes befragt. Vor allem, ob sich in Folge des
Material und Methoden
17
Traumas epileptische Anfälle manifestierten (n=20). Für die Weiterführung der Studie
wurden dieselben Fragen ausgewertet.
Patienten mit PTE wurden anhand des ersten epileptischen Anfalls wie folgt in
Gruppen eingeteilt (AGRAWAL et al. 2006) (Tabelle 4).
Tabelle 4 Gruppierung der Patienten mit PTE
Gruppe Zeitpunkt des
ersten Anfalls
Unmittelbare PTE <24 h
Frühe PTE 24h – 7d
Späte PTE >7d
h = Stunden; d = Tage;
Statistische Analyse
Statistische Analysen wurden mit Hilfe des Statistik Programms SAS® Enterprise
Guide 7.1. (SAS Institute GmbH, Heidelberg, Deutschland) durchgeführt.
Sowohl Patienten der Gruppe SHT, als auch Patienten der Gruppe EHT, wurden
anhand ihrer BNWs auf ihre Normalverteilung mittels Shapiro-Wilk- und Kolmogorov-
Smirnov-Test getestet. Des Weiteren wurde anhand der Einteilung der Patienten
nach der Höhe des BNWs mittels einer logistischen Regression und einer
Korrelationsanalyse die Sterbewahrscheinlichkeit in Abhängigkeit zum BNW
analysiert. Außerdem wurde die Abhängigkeit im Besonderen bei Patienten mit einer
Hypernatriämie mittels der gleichen Tests berechnet.
Im Weiteren wurde bei SHT-Patienten mit einem evaluierten MGCS ein Test auf
Korrelation mittels der SAS-Korrelationsanalyse mit den BNW durchgeführt. Der
gleiche Test wurde auch zur Evaluierung der Korrelation des PTT und PT mit dem
MGCS angewendet.
Der „Cut-off-level“ wurde mittels einer ROC-Analyse mit Hilfe des Youden-Indexes
berechnet.
Material und Methoden
18
Die Resultate sind in den beiden folgenden Publikationen, die zur Einreichung
vorbereitet sind, zusammengefasst.
Publikationen
19
Publikationen
Are hypernatremia and coagulopathy useful clinical biomarkers in dogs with
head trauma? A retrospective study.
F. Riese1, K.Rohn2, S. Hoppe1, A.Tipold1,3
1 Department of Small Animal Medicine and Surgery
University of Veterinary Medicine Hannover, Germany
Bünteweg 9
D-30559 Hannover, Germany
2 Department for Biometry, Epidemiology and Information Processing
University of Veterinary Medicine Hannover, Germany
Bünteweg 2
D-30559 Hannover, Germany
3 Centre for Systems Neuroscience
D-30559 Hannover, Germany
Corresponding author: Franziska Riese
Department of Small Animal Medicine and Surgery
University of Veterinary Medicine Hannover, Germany
Bünteweg 9; D-30559 Hannover, Germany
Phone:0049-511-953-6200;Fax:0049-511-953-6204
E-mail: [email protected]
Publikationen
20
Abstract
Background - This study was performed to evaluate clinical biomarkers as
prognostic values in dogs with traumatic brain injury (TBI).
Hypothesis/Objectives - Hypernatremia, partial thromboplastin time (PTT) and
prothrombin time (PT) are useful prognostic markers in patients with TBI. Dogs with
posttraumatic epilepsy (PTE) have within the first 24 hours after the head trauma
high sodium-levels and these levels are associated with outcome after TBI.
Animals – 692 dogs were reviewed in the clinic program. 244 dogs suffered TBI and
448 dogs had trauma without involvement of the head (EHT). 158 dogs with TBI and
169 dogs with EHT met the inclusion criteria.
Methods – Data of dogs presented between 1998 and 2015 were retrospectively
reviewed in the clinic programs Anidata® and EasyVet®. Inclusion criteria were
available sodium-levels and information about outcome resp. survival. If possible, a
Modified Glasgow Coma Scale (MGCS) was evaluated, which was achieved in 43
dogs. In selected cases (n=25) PT and PTT were tested. Correlations between
sodium-levels and outcome and PT and PTT and MGCS were evaluated using the
program SAS Enterprise Guide 7.1®.
Results – TBI-patients with hypernatremia had a slightly higher risk to die (22.03%)
than dogs with normal sodium-levels (19.76%). However, there was no significant
correlation between sodium-levels and outcome in TBI-patients. Dogs with sodium-
levels higher than 160 mmol/L were non-survivors. In dogs with late onset PTE more
often hyponatremia and in dogs with immediate PTE mild hypernatremia or normal
sodium-levels were measured. Evaluation of coagulation showed a strong correlation
between PTT/PT and the MGCS (p=0.0006; p=0.0306).
Conclusions and clinical importance – In contrast to human patients sodium-
levels displayed no significant correlation with survival in dogs with TBI in the current
study. However, in cases with severe TBI, dog owners often elect euthanasia before
severe hypernatremia can be measured. Late PTE was observed in cases with initial
Publikationen
21
hyponatremia. Because of a significant correlation between PTT/PT and MGCS,
coagulopathy might be considered as a prognostic clinical biomarker in TBI-patients.
Keywords – traumatic brain injury, biomarker, hypernatremia, coagulopathy, animal
model
Introduction
Traumatic brain injury (TBI) is a common disease in cats and dogs (S. R. PLATT et
al. 2001; FOLEY et al. 2009). Exact epidemiological data about the incidence of TBI
are not available in veterinary medicine. About 20% of dogs and 35% of cats are
presented for acute trauma (PODELL 1998). Evaluating only neurological cases
traumatic injuries account for about 9% (FLUEHMANN et al. 2006). The main
reasons for TBI are blunt vehicular trauma (SIMPSON et al. 2009), bite wounds, falls
from a height (HOPKINS 1996; DEWEY 2000), crush injuries, and inadvertent or
purposeful injuries from humans (SYRING et al. 2001).
In consequence to these injuries 18-24% of dogs with TBI die (SHARMA u.
HOLOWAYCHUK 2015). TBIs can be divided into primary and secondary injuries
(DEWEY 2000). The primary lesions include the initial impact and consequences of
hemorrhage, axonal injury, bone penetration or decreased perfusion (PODELL 1998;
DEWEY 2000; PRINS et al. 2013). Secondary injuries consist of biomechanical and
pathophysiological changes like oxygen free radical production, ATP depletion or
intracellular sodium and calcium accumulation (HOPKINS 1996; DEWEY 2000;
GREVE u. ZINK 2009). A possible consequence of secondary injuries may be a
central/neurogenic diabetes insipidus (CNDI) due to decreased secretion of
antidiuretic hormone (ADH/ vasopressin) (CAPATINA et al. 2015). CNDI occurs in
15.4% of human patients with head injury (HADJIZACHARIA et al. 2008) and may
cause hypernatremia in TBI-patients due to dehydration and may evoke further
electrolyte imbalances (MAGGIORE et al. 2009; JOHN u. DAY 2012). Therefore
studies were already performed in human medicine evaluating the correlation
between severe hypernatremia and death in TBI patients (MAGGIORE et al. 2009;
KOLMODIN et al. 2013; LI et al. 2013). In human medicine hypernatremia was found
Publikationen
22
to be an independent risk factor with extremely high odds ratio for death in patients
with TBI (MAGGIORE et al. 2009; KOLMODIN et al. 2013; LI et al. 2013). In
veterinary medicine the appearance of hypernatremia as well as hyponatremia was
evaluated in patients with different primary disease processes (UEDA et al. 2015a,
b). In human medicine the partial thromboplastin time (PTT) and prothrombin time
(PT) is currently under evaluation as prognostic factor in TBI cases (MURRAY et al.
2007; DONAHUE et al. 2014). In the current study it should be assessed, if a
correlation between sodium-levels in dogs after TBI and probability of death exists
and if a correlation between PTT/PT and the Modified Glasgow Coma Scale (MGCS)
can be detected. The hypothesis should be proven that hypernatremia and/or
PTT/PT are useful biomarkers in daily routine examinations in veterinary clinics.
Furthermore the opportunity to use the dog as an animal model for human
coagulopathy in TBI-patients should be discussed.
Materials and Methods
In this retrospective study the clinic program Anidata (Comitas Software, Leipzig,
Germany) was used for searching patients with trauma excluding head injuries (EHT)
and traumatic brain injury (TBI) between 1998 and 2010. Thenceforward the program
easyVet (IFS Informationssysteme GmbH, Hannover, Germany) was searched for
the time period between 2010 and 2015. Using these programs, 692 dogs with EHT
and TBI were found.
Patients with TBI (n=244) were identified using a selection of key words including:
Traumatic brain injury, hit by car, kicked by horse, fall from a window, skull fracture.
Further inclusion criteria were neurological disorders during the first examination like
abnormalities in motor activity, brain stem reflexes, level of consciousness or
seizures.
In EHT-Patients (n=448) key words for inclusion were also hit by car, trauma, fall
from a window. Head injuries had to be excluded and dogs were not allowed to show
any neurological abnormalities. Additionally, in both groups at least one blood work
including the measurement of electrolytes within the first 24 hours after trauma was a
mandatory inclusion criterion.
Publikationen
23
Patients were excluded, when results of blood work examination were not available
and/or the animals died before a neurological examination could be performed. In
total 327 dogs fulfilled all inclusion criteria, 158 for TBI and 169 for EHT.
Modified Glasgow Coma Scale (MGCS) was available in 43 dogs based on the data
of neurologic examinations performed by residents and diplomates of the European
College of Veterinary Neurology (ECVN). Only in patients with a complete
documented neurological examination in emergency service a correct initial MGCS
was assessable. Evaluation of MGCS was based on the study of Platt et al. (S. R.
PLATT et al. 2001).
Dogs were assessed as survivors when they were sent home alive. On the other
hand dogs were assessed as non-survivors when they died in the clinic in
consequence of the trauma.
Electrolytes were analyzed after blood collection in tubes containing lithium-heparin
(micro-specimen cup, 1.3ml, Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Germany) using
Siemens RapidLab 1260 (Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, Germany). Follow
up examinations of sodium-levels were performed. The point in time and schedule
depended on clinical development of individual patients. Patients were categorized in
different groups according to their sodium-levels at initial measurement within the first
24 hours after trauma (Table 1). Ranges of sodium-levels were based on “Small
Animal Critical Care Medicine” (SILVERSTEIN u. HOPPER 2015).
Table 1 Classification of sodium-levels in TBI- and EHT-patients
Group Sodium-Levels
Hyponatremia <140 mmol/L
Normal-Sodium-Level 140 – 149 mmol/L
Mild Hypernatremia 150-154 mmol/L
Severe Hypernatremia >154 mmol/L
Coagulation profile was determined by measuring prothrombin time (PT %) and
partial thromboplastin time (PTT sec) in 25 selected cases of 43 dogs with available
data for MGCS. Blood was collected in tubes containing citrate (micro-specimen
Publikationen
24
tube, 1.3ml, 3.2% (1:10), Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Germany). PTT and PT
were analyzed using the “Coagulometer Schnitger and Gross” (Fa. Amelung, Lemgo,
Germany).
PT and PTT were classified as follows (Table 2).
Table 2 Classification of prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT)
Classification PT PT-Level (%)
Prolonged <75
Normal 75 - 130
Shortened >130
Classification PTT PTT-Level (sec)
Shortened <10
Normal 10 – 13.1
Prolonged >13.1
PT = prothrombin time; PTT = partial thromboplastin time;
sec = seconds; %= percentage
In dogs with TBI development of posttraumatic epilepsy (PTE) was evaluated
(STEINMETZ et al. 2013). PTE was characterized as described in Table 3
(AGRAWAL et al. 2006).
To discover the development of PTE, especially the late form, owners of patients
presented before 2009 were interviewed using a questionnaire and telephone
interviews (STEINMETZ et al. 2013). Owners of patients presented between 2009
and 2015 were interviewed by telephone only, but using the same questions as
described before (STEINMETZ et al. 2013). Questionnaire and interviews included
mainly questions about seizure development after TBI recovery.
Publikationen
25
Statistical analyses
All statistical analyses were performed using SAS® Enterprise Guide® 7.1. (SAS
Institute GmbH, Heidelberg, Germany). Logistic regression and correlation analyzes
were performed. As a statistical significant correlation between hypernatremia and
PTE or MGCS, as well as between PTT/PT and MGCS in TBI-patients P<0.05 was
defined. The effect of serum-sodium-levels of patients with TBI and EHT in
comparison to survivors and non-survivors was analyzed using distribution analyzes
and calculating odds ratio. Categorical variables are presented as count and
percentage. Normal distribution was tested by Shapiro-Wilk- and Kolmogorov-
Smirnov-Test. “Cut-off-levels” were recessed with ROC-curve analyzes and
sensitivity and specificity were defined.
Results
Inclusion criteria were met by 327 dogs.
These dogs were divided into two groups. Group Ⅰ (n=158 dogs) consisted of
patients with traumatic brain injury (TBI) and Group Ⅱ (n=169 dogs) consisted of
dogs with a trauma excluding head injuries (EHT).
Group Ⅰ (traumatic brain injury)
Included in this group of 158 patients were intact males (69/158 dogs, 43.67%),
neutered males (15/158 dogs, 9.49%), intact females (61/158 dogs, 38.61%) and
spayed females (13/158 dogs, 8.23%). The most frequently affected dogs were
mixed breeds (41 dogs, 12.54%) and terriers (40 dogs, 12.23%). All affected breeds
were divided according to the scheme of the Fédération Cynologique Internationale
(FCI) and were represented as shown in Table 4.
The age of the patients ranged between three months and 18 years (mean 3.79
years). 152 (152/158, 96.20%) dogs of this group suffered a blunt trauma and six
Publikationen
26
(6/158, 3.80%) a penetrating trauma. 79.11 % of TBI patients recovered. A total of 33
(20.89%) dogs with TBI died spontaneously or were euthanized. Of these 33 dogs,
20 (20/158 dogs, 12.66%) were euthanized in agony or because of poor prognosis
on request of the owners. 16 dogs were euthanized within the first week after trauma,
four dogs after more than one week after trauma. The other 13 dogs (13/158 dogs,
8.23%) suffered sudden death within the first week after trauma (Fig. 1, Table 5).
Figure 1 Survivors (79.11%) and non-survivors (20.89%) after TBI. Non-survivors were divided into dogs that suffered sudden death (8.23%) or that were euthanized (12.66%).
n= Number of patients; %= percentage
At initial examination of the 158 dogs with TBI, 13 (13/158 dogs, 8.23%) developed
hyponatremia, 86 (86/158 dogs, 54.43%) had normal sodium-levels, 48 (48/158
dogs, 30.38%) had mild hypernatremia and eleven (11/158 dogs, 6.96%) had severe
hypernatremia (Table 5).
1
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
%
S u d d e n d e a th
(n = 1 3 , 8 .2 3 % )
E u th a n a s ia
n = 2 0 , 1 2 .6 6 %
S u rv iv o rs
(n = 1 2 5 , 7 9 .1 1 % )
N o n -s u rv iv o rs
(n = 3 3 , 2 0 .8 9 % )
Publikationen
27
Figure 2 Follow up examinations of sodium-levels in TBI-patients
Measured sodium-levels in TBI-patients (blue dots) depended on the time period of measurements.
Horizontal red dotted line represents the “cut-off-level” for hypernatremia (149 mmol/L). Horizontal
green dotted line displays the “cut-off-level” for survivors. Dogs with higher sodium-levels than 160
mmol/L did not survive. The median value was 146 mmol/L with a variance between min: 121 mmol/L;
max:168 mmol/L. Horizontal orange dotted line displays the specificity and sensitivity with the highest
Youden-Index at the level of 151.5 mmol/L.
h= hours; d=days; w=weeks, mmol/L= millimol per liter; TBI=traumatic brain injury
Dogs with severe and mild hypernatremia had a higher mortality rate, than dogs with
normal sodium-levels or hyponatremia. In these dogs with severe and mild
hypernatremia (59/158 dogs, 37.34%) the mortality rate was 22.03% (13 non-
survivors/59 dogs). In comparison, dogs with normal sodium-levels had a mortality
rate of 19.76 % (17 non-survivors/86 dogs). However, in TBI-patients the correlation
between sodium-levels and survival was not significant in logistic regression tests
(p=0.6357) and in correlation analyzes (p=0.6864). Albeit a significant correlation
between sodium-levels and survival could not be detected, the mortality was 100% in
3 dogs with severe hypernatremia (>160 mmol/L) within the first 24 h after trauma.
Sodium-levels >151.5 mmol/L can be considered as “cut-off-levels” between
0 -1 2 h 1 2 -2 4 h 2 4 -4 8 h 2 -4 d 4 -7 d 1 -2 w
1 0 0
1 1 0
1 2 0
1 3 0
1 4 0
1 5 0
1 6 0
1 7 0
1 8 0
P o in t o f m e a s u re m e n t
So
diu
m-l
ev
els
in
TB
I-p
ati
en
ts
mm
ol/
L
Publikationen
28
surviving and non-surviving dogs with TBI in the current study (Fig. 2) with a
specificity of 83.33% and a sensitivity of 37.50% and with the highest Youden-Index.
In Figure 2 follow up examinations of sodium-levels are displayed: During the first 24
h after trauma there is a tendency for an increase in sodium-levels, which is followed
by a decrease to normal levels. Not all patients were measured at all time points
since some dogs did not survive or improved dramatically. In these patients follow-up
examinations were not performed.
Partial thromboplastin time (PTT) and prothrombin time (PT) were evaluable in 25
dogs with TBI and MGCS. In ten dogs (10/25 dogs, 40%) the PTT was prolonged
(Fig.3a). In eight dogs (8/25 dogs, 32%) the PT was prolonged (Fig.3b). Six dogs had
simultaneously prolonged PTT and PT values (Table 6). The negative correlation
between PTT and MGCS was significant (p=0.0006; r=-.6583) (Fig. 3a) as well as the
positive correlation between PT and MGCS (p=0.0306; r=0.4515) (Fig. 3b).
8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8
0
5
1 0
1 5
2 0
M G C S /P T T
P T T (s e c )
MG
CS
0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0
0
5
1 0
1 5
2 0
M G C S /P T
P T (% )
MG
CS
B) Correlation between MGCS and PT
(p=0.0306*; r=0.4515)
MGCS =Modified Glasgow Coma Scale;
PT = prothrombin time;
*= p≤0.05
Figure 3 Correlations between MGCS and PTT/PT
A) Correlation between MGCS and PTT
(p=0.0006***; r=-0.6583)
MGCS= Modified Glasgow Coma Scale;
PTT= partial thromboplastin time;
***= p≤0.001
A B
Publikationen
29
Evaluation of questionnaires and telephone interviews revealed that twenty dogs
(20/158 dogs, 12.65%) developed posttraumatic epilepsy (PTE) after TBI. Of those
20 dogs with PTE, 16 dogs developed seizures immediately after the trauma. Only
one dog had seizures within the first week after trauma and in three dogs the onset of
seizures was delayed up to two years after trauma.
Table 3 Development of posttraumatic epilepsy in dogs and sodium-levels at initial blood examination within 24 hours after trauma
Time of
seizure onset
(after initial
trauma)
All
PTE
n
Hyponatremia
n
Normal
sodium-
levels
N
Mild
Hypernatremia
n
Severe
Hypernatremia
n
Immediately
<24 h
16 2 6 7 1
Early
24h-7d
1 0 0 1 0
Late
>7d
3 2 1 0 0
PTE = Posttraumatic epilepsy; n= Number of dogs; h = hour; d = days
Evaluating this low number of dogs with PTE, more dogs with a late onset PTE had
hyponatremia (2/3 dogs), whereas dogs with immediate seizure onset rather had
normal sodium-levels (6/16 dogs) or hypernatremia (8/16 dogs) (Table 3). Dogs with
hypernatremia after TBI had no higher risk to develop PTE (p=0.4520) than dogs with
normal sodium-levels or hyponatremia (p=0.5565).
In 43 dogs a modified Glasgow Coma Scale (MGCS) was calculated. Only dogs that
were initially examined by residents and diplomates of the European College of
Veterinary Neurology (ECVN) were included. The mean of MGCS values was 12.64
(min 6 - max 18). The MGCS did not correlate with sodium-levels (p=0.4006). In dogs
Publikationen
30
with hypernatremia the correlation between MGCS and hypernatremia is present but
not significant (p=0.0602)
Figure 4 Distribution of sodium- levels and Modified Glasgow Coma Scales
MGCS= Modified Glasgow Coma Scale; TBI= traumatic brain injury; += Mean
Of 22 dogs with hypernatremia three had a MGCS of 3-8, 12 dogs had a MGCS of 9-
14 and seven dogs had a MGCS of 15-18. In the groups of dogs with normal-sodium-
levels and hyponatremia only one dog had a MGCS of 3-8 in each group. In
summary, dogs with hypernatremia had more often a lower MGCS.
Group Ⅱ (trauma excluding the head)
In this group 73 intact males (73/169 dogs, 43.98%), 26 neutered males (26/169
dogs, 15.66%), 58 intact females (58/169 dogs, 34.94%) and nine spayed females
(9/169 dogs, 5.42%) were included. The most frequently occurring breeds were
mixed breed dogs (45 dogs, 13.76%) (Table 4). Dogs of this group had at the time of
presentation an age between 2 months and 15 years (mean 4.41 years). Fourteen
3-8
9-1
4
15-1
8
1 0 0
1 2 0
1 4 0
1 6 0
1 8 0
M G C S
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m-L
ev
els
in
TB
I-p
ati
en
ts
mm
ol/
L
Publikationen
31
dogs (14/169 dogs, 8.28%) died in direct context to the suffered trauma. Eight
(4.73%) of these 14 dogs were euthanized on request of the owners because of poor
prognosis or agony. Within the first week seven of these eight dogs were euthanized
and one dog was euthanized after nine days (Table 5). The other six (3.55%) dogs
died spontaneously within the first week after trauma (Table 5).
In this group of 169 dogs twelve (12/169 dogs, 7.10%) suffered hyponatremia, 120
(120/169, 71.01%) had normal serum-sodium-levels, 33 (33/169, 19.53%) had a mild
hypernatremia and four (4/169, 2.37%) dogs developed severe hypernatremia. In
comparison to group Ⅰ, dogs did not have an increased mortality rate when
developing severe or mild hypernatremia. Dogs with severe hypernatremia or mild
hypernatremia had a probability to die of 2.70% (1/37 dogs, 2.70%), dogs with
normal sodium-levels even had a higher probability to die (11/120 dogs, 9.17%).
Publikationen
32
Table 4 Distribution of breeds included in the study
TBI= traumatic brain injury; EHT= trauma excluding the head
Breed SHT
n EHT
n total
n
Mix-Breed 41 12.54%
45 13.76%
86 26.30%
Sheepdogs and Cattledogs (except Swiss Cattledogs)
5 1.53%
17 5.20%
22 6.73%
Pinscher and Schnauzer - Molossoid and Swiss
Mountain and Cattledogs
15 4.59%
14 4.28%
29 8.78%
Terrier 40 12.23%
24 7.34%
64 19.57%
Dachshunds 11 3.36%
9 2.75%
20 6.12%
Spitz and primitive types 4 1.22%
2 0.61%
6 1.83%
Scent hounds and related breeds
1 0.31%
8 2.45%
9 2.75%
Pointing Dogs 8 2.45%
8 2.45%
16 4.89%
Retrievers - Flushing Dogs - Water Dogs
9 2.75%
18 5.50%
27 8.26%
Companion and Toy Dogs 23 7.03%
19 5.81%
42 12.84%
Sighthounds 1 0.31%
5 1.53%
6 1.83%
Publikationen
33
Table 5 Overview of study patients: survivors and non-survivors, partial thrombin time, prothrombin time and sodium-levels in patients with traumatic brain injury and trauma excluding the head
n=158 dogs
TBI
n=169 dogs
EHT
Euthanasia
Σ 20
Day 0: 1 Day 1: 6 Day 2: 5 Day 3: 2 Day 4: 2 >7 d : 4
12.66% Σ 8
Day 0: 4 Day 1: 1 Day 4: 1 Day 5: 1 Day 9: 1
4.73%
Spontaneous death Σ13
Day 0: 3 Day 1: 5 Day 2: 3 Day 4: 1 Day 6: 1
8.23% Σ6
Day0: 1 Day1: 2 Day2: 1 Day5: 1 Day6: 1
3.55%
Survivors 125 79.11% 155 91.72%
Sodium-levels n = 158 n=169 Severe Hypernatremia 11 6.96% 4 2.37%
Survivors 9 3 Non-Survivors 2 1
Mild Hypernatremia 48 30.38% 33 19.53% Survivors 37 33 Non-Survivors 11 0
Normal Sodium-levels 86 54.43% 120 71.01% Survivors 69 109 Non-Survivors 17 11
Hyponatremia 13 8.23% 12 7.10% Survivors 10 10 Non-Survivors 3 2
All Dogs with Hypernatremia n = 59 n=37
Non-survivors with Hypernatremia
13 22.03% 1 2.70%
TBI=traumatic brain injury; EHT= trauma excluding the head;
Severe Hypernatremia: >154 mmol/L; Mild Hypernatremia: 150-154 mmol/L; Normal sodium-levels: 140-
149mmol/L; Hyponatremia: <140 mmol/L
Publikationen
34
Discussion
In the present study the correlation between serum sodium-levels and outcome after
TBI was investigated in dogs, as well as the correlation between development of PTE
and sodium-levels within the first 24 hours after trauma. Additionally, the correlation
between PTT/PT and MGCS was evaluated to detect useful clinical biomarkers for
the survival odds of patients with TBI.
Comparing breed distributions of TBI- and EHT-patients one obvious difference
occurred. In dogs with TBI terriers were as much represented as mix-breed dogs
(terriers 40 dogs; mix-breed 41 dogs). Dogs with EHT were mostly mix-breed dogs
(n=45) whereas other breeds were equally distributed.
One possible reason for overrepresentation of terriers in TBI-patients might be the
height of the head in relation to the front side of cars and the independent character
of those dogs.
Mortality in TBI-patients (20.89%) was higher than mortality in patients with EHT
(8.28%). The mortality rate in TBI-patients with hypernatremia was slightly higher
(22.04%) than the mortality rate in patients with normal sodium-levels (19.76%). In
contrast mortality rate was higher in EHT-patients with normal sodium-levels (9.17%)
than with hypernatremia (2.70%). Hypernatremia, most probably caused by
central/neurogenic diabetes insipidus (CNDI) (AGHA et al. 2005; JOHN u. DAY
2012), was more common in TBI-patients than in patients with EHT as expected.
Albeit dogs with TBI had a higher risk to die, if they developed hypernatremia, this
risk factor did not reach the level of significance (p=0.6357). Additionally, dogs with
measured sodium-levels > 160 mmol/L within the first 24 hours after trauma died with
a probability of 100%. Therefore, sodium-levels >160 mmol/L can be considered as
“cut-off-levels” between surviving and non-surviving dogs with TBI in the current
study. However, this statement´s limitation is a low number of patients with such high
levels (n=3). Therefore using the lower “cut-off-level” with the highest Youden-Index
of 151.5 mmol/L, specifity reached only a level of 83.33% and a sensitivity of 37.50%.
One explanation for the relatively high mortality rate in dogs with TBI can be the
development of a CNDI. In human studies the development of CNDI correlates with a
Publikationen
35
worse outcome in TBI-patients (HADJIZACHARIA et al. 2008). In the study of Ueda
et al. a significant correlation between the sodium-levels and case fatality rates in
canine patients suffering from different diseases was shown (UEDA et al. 2015a). On
the other hand Sharma and Holowaychuk could not detect hypernatremia as
prognostic factor in canine TBI-patients (SHARMA u. HOLOWAYCHUK 2015). In
comparison to reports in human medicine (MAGGIORE et al. 2009), TBI-patients in
the current study developed rarely severe TBI with MGCS lower than grade of eight
(S. R. PLATT et al. 2001) and only eleven dogs with severe hypernatremia were
detectable (6.96%). The incidence of hypernatremia in human patients ranged
between 16% and 40% (KOLMODIN et al. 2013).
Hypernatremia in patients with TBI might be caused by CNDI due to primary or
secondary injuries of the pituitary gland, pituitary stalk and hypothalamus (KLEIN
2014). Such injuries lead to decreased secretion of antidiuretic hormone (ADH) of the
neurohypophysis or decreased impact of ADH on the kidneys (CAPATINA et al.
2015). In consequence, CNDI could be the reason for hypernatremia in patients with
severe TBI (AGHA et al. 2005; HADJIZACHARIA et al. 2008). In mildly or moderately
affected TBI-patients the pituitary gland might not be involved in the traumatic brain
lesions and brain edema or hemorrhages do not necessarily cause compression of
the pituitary gland. Thus, probably the sodium-levels only correlate with the odds of
survival in patients with severe hypernatremia (LI et al. 2013), respectively the
development of CNDI correlates with a worse outcome in TBI-patients
(HADJIZACHARIA et al. 2008). Despite an originally high number of TBI patients a
relatively small number of patients with severe hypernatremia could be detected in
the current study and such calculations were not possible. Additionally, most
probably because of this small number of patients with severe hypernatremia the
correlation between sodium-levels and MGCS showed no significance in the
described group of patients (p=0.4006). Interestingly, in one single case with a
MGCS of six, the sodium-levels showed a classical development as observed in
human medicine in follow-up examinations. The sodium-level measured at
presentation was 144.7 mmol/L. Twenty-six hours after trauma the sodium-level
Publikationen
36
increased to 168.7 mmol/L and the dog had to be euthanized 30 hours post injury on
request of the owners.
As mentioned before, in studies including dogs with TBI, severe TBI cases are not
often presented in referral practice because of expensive treatment and/or early
euthanasia (HALL et al. 2014). This might be one reason why only 5 patients with
severe TBI (MGCS ≤8) could be considered in the current study. One further reason
for the low number of dogs with severe hypernatremia might be the retrospective
nature of the current study performed in a referral clinic. Pretreatment by local
practitioners including different types of perfusion might have affected the electrolyte
balance.
Additionally to correlations between sodium-levels and survival, the correlation
between hypernatremia and PTE was evaluated. Albeit no significant correlation was
ascertainable (p=0.4520), those dogs developing immediate or early PTE showed
more often mild hypernatremia or normal sodium-levels. Since initial hypernatremia is
more common in dogs with severe primary injuries, seizures at this early stage are
most probably associated with the primary injury (AGRAWAL et al. 2006). On the
other hand, late PTE is thought to be related to secondary injury (AGRAWAL et al.
2006). Especially in mild forms of TBI the long-lasting physical and
neuropsychological morbidity is relevant (LEVIN u. DIAZ-ARRASTIA 2015).
Therefore, it is important to prevent also in mild TBI possible inflammatory reactions
and other forms of secondary injury (PLESNILA 2016). In the current study three of
five dogs with late PTE initially developed hyponatremia after trauma. Thus,
hyponatremia should be further evaluated as potential trigger of late PTE or
biomarker for epileptogenesis secondary to TBI.
The correlation between PTT/PT and MGCS was already discovered in a study in
human medicine as possible prognostic factor needing further investigation
(MURRAY et al. 2007). Indeed, data of canine patients in the current study revealed
a strong correlation between a prolonged PTT and a low MGCS (p=0.0006; r=-
0.6583) and a moderate correlation between prolonged PT and a low MGCS
(p=0.0306; r=0.4515). Since MGCS is a well-established prognostic factor for canine
Publikationen
37
TBI-patients (S. R. PLATT et al. 2001; SHARMA u. HOLOWAYCHUK 2015), PTT
and PT can be highly recommended to further be developed as prognostic clinical
biomarkers in TBI-patients.
The pathomechanisms of coagulopathy in trauma patients include tissue trauma,
shock, hemodilution, hypothermia, acidemia and inflammation (HESS et al. 2008)
and differ from mechanisms described in sepsis or other conditions (LEVI 2007;
HESS et al. 2008). In TBI patients consumptive coagulopathy is described (HESS u.
LAWSON 2006) and may explain the prolongation of PT and PTT in the described
dogs of the current study.
The suggested early platelet dysfunction especially in TBI-patients remains to date
unknown (DONAHUE et al. 2014). In one recent study correlation between decrease
in the ability of adenosine diphosphate (ADP) to activate platelets and a lower
survival rate in human TBI-patients could be shown (DAVIS et al. 2013). In summary,
the most accepted hypothesis implies changes in local and systemic coagulation as
well as fibrinolytic pathways secondary to the release of tissue factor (TF),
disseminated intravascular coagulation, platelet dysfunction and activation of protein
C pathways secondary to hypoperfusion (STEIN u. SMITH 2004; LAROCHE et al.
2012). Until now there is no animal model that might show the same platelet
dysfunctions as seen in human TBI-patients (DAVIS et al. 2013). Since in a selected
number of dogs with TBI of the current study prolonged PTT/PT were detected and a
correlation with MGCS was calculated, it might be reasonable to develop the dog as
an animal model to investigate the pathogenesis of TBI coagulopathies in future
studies (HALL et al. 2014).
Conclusion
Although hypernatremia did not reach the level of significance in correlation to
survival rate, hypernatremia can be recommended as partial aspect to give a
prognosis in dogs with severe TBI. Dogs with sodium-levels above 160 mmol/L were
non-survivors. Additionally PTT and PT correlate with the MGCS and might be useful
as a prognostic biomarker in TBI-patients. Furthermore, the dog seems to be a good
animal model for naturally acquired TBI in further clinical studies investigating
Publikationen
38
coagulopathy. No correlation between PTE and sodium-levels could be shown in
TBI-patients. But late PTE is more common in patients with hyponatremia and
underlines the suggestion that late PTE evolves out of secondary injury whereas
immediate and early seizures are more common in dogs with mild hypernatremia or
normal sodium-levels.
Conflict of interest statement
None of the authors of this paper has a financial or personal relationship with other
people or organizations that could inappropriately influence or bias the content of the
paper.
References
Agha, A., Sherlock, M., Phillips, J., Tormey, W., & Thompson, C. J. (2005). The natural history of post-traumatic neurohypophysial dysfunction. Eur J Endocrinol, 152(3), 371-377. doi: 10.1530/eje.1.01861
Agrawal, A., Timothy, J., Pandit, L., & Manju, M. (2006). Post-traumatic epilepsy: An overview. Clin Neurol Neurosurg, 108(5), 433-439. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.clineuro.2005.09.001
Capatina, C., Paluzzi, A., Mitchell, R., & Karavitaki, N. (2015). Diabetes Insipidus after Traumatic Brain Injury. J Clin Med, 4(7), 1448-1462. doi: 10.3390/jcm4071448
Davis, P. K., Musunuru, H., Walsh, M., Cassady, R., Yount, R., Losiniecki, A., Moore, E. E., Wohlauer, M. V., Howard, J., Ploplis, V. A., Castellino, F. J., & Thomas, S. G. (2013). Platelet dysfunction is an early marker for traumatic brain injury-induced coagulopathy. Neurocrit Care, 18(2), 201-208. doi: 10.1007/s12028-012-9745-6
Dewey, C. W. (2000). Emergency Management of the Head Trauma Patient: Principles and Practice. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 30(1), 207-225. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0195-5616(00)50010-2
Donahue, D. L., Beck, J., Fritz, B., Davis, P., Sandoval-Cooper, M. J., Thomas, S. G., Yount, R. A., Walsh, M., Ploplis, V. A., & Castellino, F. J. (2014). Early platelet dysfunction in a rodent model of blunt traumatic brain injury reflects the acute traumatic coagulopathy found in humans. J Neurotrauma, 31(4), 404-410. doi: 10.1089/neu.2013.3089
Publikationen
39
Fluehmann, G., Doherr, M. G., & Jaggy, A. (2006). Canine neurological diseases in a referral hospital population between 1989 and 2000 in Switzerland. J Small Anim Pract, 47(10), 582-587. doi: 10.1111/j.1748-5827.2006.00106.x
Foley, C., Bracker, K., & Drellich, S. (2009). Hypothalamic-pituitary axis deficiency following traumatic brain injury in a dog. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio), 19(3), 269-274. doi: 10.1111/j.1476-4431.2009.00409.x
Greve, M. W., & Zink, B. J. (2009). Pathophysiology of traumatic brain injury. Mt Sinai J Med, 76(2), 97-104. doi: 10.1002/msj.20104
Hadjizacharia, P., Beale, E. O., Inaba, K., Chan, L. S., & Demetriades, D. (2008). Acute diabetes insipidus in severe head injury: a prospective study. J Am Coll Surg, 207(4), 477-484. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2008.04.017
Hall, K. E., Sharp, C. R., Adams, C. R., & Beilman, G. (2014). A novel trauma model: naturally occurring canine trauma. Shock, 41(1), 25-32. doi: 10.1097/shk.0000000000000058
Hess, J. R., Brohi, K., Dutton, R. P., Hauser, C. J., Holcomb, J. B., Kluger, Y., Mackway-Jones, K., Parr, M. J., Rizoli, S. B., Yukioka, T., Hoyt, D. B., & Bouillon, B. (2008). The coagulopathy of trauma: a review of mechanisms. J Trauma, 65(4), 748-754. doi: 10.1097/TA.0b013e3181877a9c
Hess, J. R., & Lawson, J. H. (2006). The coagulopathy of trauma versus disseminated intravascular coagulation. J Trauma, 60(6 Suppl), S12-19. doi: 10.1097/01.ta.0000199545.06536.22
Hopkins, A. L. (1996). Head Trauma. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 26(4), 875-891. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0195-5616(96)50110-5
John, C. A., & Day, M. W. (2012). Central neurogenic diabetes insipidus, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, and cerebral salt-wasting syndrome in traumatic brain injury. Crit Care Nurse, 32(2), e1-7; quiz e8. doi: 10.4037/ccn2012904
Klein, M. J., DO, MBA Consulting Physiatrist, Heritage Valley Health System-Sewickley Hospital and Ohio Valley General Hospital. (2014). Post Head Injury Endocrine Complications. http://emedicine.medscape.com/article/326123-overview#a5.
Kolmodin, L., Sekhon, M. S., Henderson, W. R., Turgeon, A. F., & Griesdale, D. E. (2013). Hypernatremia in patients with severe traumatic brain injury: a systematic review. Ann Intensive Care, 3(1), 35. doi: 10.1186/2110-5820-3-35
Publikationen
40
Laroche, M., Kutcher, M. E., Huang, M. C., Cohen, M. J., & Manley, G. T. (2012). Coagulopathy after traumatic brain injury. Neurosurgery, 70(6), 1334-1345. doi: 10.1227/NEU.0b013e31824d179b
Levi, M. (2007). Disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med, 35(9), 2191-2195.
Levin, H. S., & Diaz-Arrastia, R. R. (2015). Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. The Lancet Neurology, 14(5), 506-517. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(15)00002-2
Li, M., Hu, Y. H., & Chen, G. (2013). Hypernatremia severity and the risk of death after traumatic brain injury. Injury, 44(9), 1213-1218. doi: 10.1016/j.injury.2012.05.021
Maggiore, U., Picetti, E., Antonucci, E., Parenti, E., Regolisti, G., Mergoni, M., Vezzani, A., Cabassi, A., & Fiaccadori, E. (2009). The relation between the incidence of hypernatremia and mortality in patients with severe traumatic brain injury. Crit Care, 13(4), R110. doi: 10.1186/cc7953
Murray, G. D., Butcher, I., McHugh, G. S., Lu, J., Mushkudiani, N. A., Maas, A. I., Marmarou, A., & Steyerberg, E. W. (2007). Multivariable prognostic analysis in traumatic brain injury: results from the IMPACT study. J Neurotrauma, 24(2), 329-337. doi: 10.1089/neu.2006.0035
Platt, S. R., Radaelli, S. T., & McDonnell, J. J. (2001). The prognostic value of the modified Glasgow Coma Scale in head trauma in dogs. J Vet Intern Med, 15(6), 581-584.
Plesnila, N. (2016). The immune system in traumatic brain injury. Current Opinion in Pharmacology, 26, 110-117. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.coph.2015.10.008
Podell, M. (1998). Diagnosis and Treatment of Acute Head Injury. Proceedings of the 22nd WALTHAM/OSU symposium, Emergency Care of Trauma Patients.
Prins, M., Greco, T., Alexander, D., & Giza, C. C. (2013). The pathophysiology of traumatic brain injury at a glance. Dis Model Mech, 6(6), 1307-1315. doi: 10.1242/dmm.011585
Sharma, D., & Holowaychuk, M. K. (2015). Retrospective evaluation of prognostic indicators in dogs with head trauma: 72 cases (January-March 2011). J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). doi: 10.1111/vec.12328
Silverstein, D. C., & Hopper, K. (2015). Small Animal Critical Care Medicine, Second Edition. St.Louis, Missouri: Elsevier, Saunders.
Publikationen
41
Simpson, S. A., Syring, R., & Otto, C. M. (2009). Severe blunt trauma in dogs: 235 cases (1997-2003). J Vet Emerg Crit Care (San Antonio), 19(6), 588-602. doi: 10.1111/j.1476-4431.2009.00468.x
Stein, S. C., & Smith, D. H. (2004). Coagulopathy in traumatic brain injury. Neurocrit Care, 1(4), 479-488. doi: 10.1385/ncc:1:4:479
Steinmetz, S., Tipold, A., & Loscher, W. (2013). Epilepsy after head injury in dogs: a natural model of posttraumatic epilepsy. Epilepsia, 54(4), 580-588. doi: 10.1111/epi.12071
Syring, R. S., Otto, C. M., & Drobatz, K. J. (2001). Hyperglycemia in dogs and cats with head trauma: 122 cases (1997-1999). J Am Vet Med Assoc, 218(7), 1124-1129.
Ueda, Y., Hopper, K., & Epstein, S. E. (2015a). Incidence, Severity and Prognosis associated with Hypernatremia in dogs and cats. J Vet Intern Med, 29(3), 794-800. doi: 10.1111/jvim.12582
Ueda, Y., Hopper, K., & Epstein, S. E. (2015b). Incidence, Severity and Prognosis Associated with Hyponatremia in Dogs and Cats. J Vet Intern Med, 29(3), 801-807. doi: 10.1111/jvim.12581
Publikationen
42
Publikationen
43
Necessity of long-term treatment with antiseizure drugs after traumatic brain
injury in dogs with immediate seizures. A case report.
F. Riese, N. Meyerhoff, J. Neßler, A. Maiolini, A.Tipold
Department of Small Animal Medicine and Surgery
University of Veterinary Medicine Hannover, Germany
Bünteweg 9
D-30559 Hannover, Germany
Corresponding author: Franziska Riese
Department of Small Animal Medicine and Surgery
University of Veterinary Medicine Hannover, Germany
Bünteweg 9; D-30559 Hannover, Germany
Phone:0049-511-953-6200;Fax:0049-511-953-6204
E-mail: [email protected]
Publikationen
44
Summary
Two dogs were presented after traumatic brain injury: a Jack Russell Terrier (JRT)
kicked by a horse and a Magyar Vizsla (MV) hit by train. Both dogs developed
seizures immediately after the trauma and were successfully treated with antiseizure
drugs (ASDs) for one month (JRT) and for half a year (MV). After discontinuing the
antiseizure therapy by the owners both dogs developed seizures again leading to
death of the JRT in status epilepticus. The MV was treated again with ASDs and
continued to have one seizure per two months. In conclusion, long-term treatment
with ASDs in dogs with seizures after TBI is recommended.
Key Words: posttraumatic epilepsy, traumatic brain injury, head trauma, structural
epilepsy
Introduction
Traumatic brain injury (TBI) is a frequently occurring medical condition in small
animal practice (FLUEHMANN et al. 2006). Twenty-five percent of dogs with a blunt
trauma have TBI (DIFAZIO u. FLETCHER 2013). Dogs with TBI may die in
consequence of this injury with an incidence of 18-24% (SHARMA u.
HOLOWAYCHUK 2015).
Severe TBI is a challenge for veterinarians to provide long-term prognosis regarding
the odds of survival or the risk to develop posttraumatic epilepsy (PTE). In human
medicine PTE accounts for about 20% of structural epilepsy (AGRAWAL et al. 2006).
Comparing dogs with TBI and dogs with trauma excluding the head the risk to
develop PTE is 3.4 higher in dogs with TBI (STEINMETZ et al. 2013). The definition
of late PTE is the appearance of two unprovoked seizures seven days after trauma at
the earliest (FREY 2003; CHEN et al. 2009). Mechanisms which are leading to
changes of brain parenchyma and to provoke epileptogenesis remain uncertain
(D'AMBROSIO u. PERUCCA 2004; PITKANEN et al. 2009). Thus, prevention of PTE
is still difficult and treatment is symptomatic and includes the application of
antiepileptic drugs (AEDs). The recommended period of treatment with AEDs after
Publikationen
45
head trauma is about seven days in human medicine (CHANG u. LOWENSTEIN
2003). Thus, the current case report underlines the importance of early onset of
treatment in immediate, early and late PTE and the difficulty of preventive treatment
of late PTE. Until now a standardized protocol for treatment advice to prevent PTE in
dogs does not exist.
Case History
Dog 1: A six-year-old spayed, female Jack Russell Terrier (JRT), weighing 6.6 kg,
was presented in the emergency service of the Department of Small Animal Medicine
and Surgery of the University of Veterinary Medicine Hannover because of a kick by
a horse against the forehead. In consequence, the bitch was not able to stand or
walk and was unconscious. During the car ride to the local practitioner several
seizures and severe salivation have been observed by the owners. After initial
stabilization with an unknown dosage of diazepam intravenously (i.v.), and 0.9%
sodium chloride infusion, the dog was referred for further diagnostics and therapy.
During physical examination hypersalivation and a palpable recess in the skull were
noticeable. The neurological examination revealed focal seizures in both halves of
the face, proprioceptive deficits in all four limbs and tetraparesis. Blood work of TBI-
patients, especially sodium-levels, may provide important information about outcome
in PTE-patients (MAGGIORE et al. 2009; LI et al. 2013; UEDA et al. 2015a). Sodium
level of the JRT was one hour after trauma 151 mmol/L (mild hypernatremia;
reference values 140-149 mmol/L) (SILVERSTEIN u. HOPPER 2015), plasma
glucose level was slightly elevated to 127 mg/dl (reference 65-112 mg/dl;
(SILVERSTEIN u. HOPPER 2015). X-rays of the skull revealed a transversal fracture
of the parietal bone (Fig.1).
Publikationen
46
Figure 1 latero-lateral x-ray of the skull (patient no.1, Jack Russell Terrier, 6 years). A small fracture line in the parietal bone was visible (red arrow)
Initiated treatment included a continuous intravenous drip infusion of Fentanyl
(0.5mg/1ml; Fentanyl-Janssen; Janssen-Cilag AG, Zug, Switzerland) and Lidocain
(0.3mg/1ml; 2ml/kg/h; LidoCARD B.Braun 2%, B Braun Melsungen AG, Melsungen,
Germany) (DIFAZIO u. FLETCHER 2013). To reduce the presumed elevated
intracranial pressure mannitol (15%; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany)
was given as a bolus (1g/kg i.v.) as well as Omeprazol (1mg/kg i.v.; Hexal AG,
Holzkirchen, Germany) for a period of 30 minutes (JAVAHERI et al. 1997). Further
treatment: Infusion therapy with crystalloid solution without glucose (Sterofundin®, B
Braun Melsungen AG, Germany) was added with Fentanyl (10 ml/L crystalloid
solution, Fentanyl-Janssen, Janssen-Cilag AG, Zug, Switzerland) as pain medication
and maintained for seven days. Maintenance dose was 2 ml/kg/h. Oxygen therapy
was initiated as flow-by in an O2-Box and the head was elevated positioned in an
angle of 30°. To prevent further seizures Keppra® (Levetiracetam 60mg/kg i.v., UCB
Pharma GmbH, Monheim am Rhein, Germany) and Pexion® (Imepition 10 mg/kg per
os, Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Ingelheim/Rhein, Germany) were
applicated (LÖSCHER 2002; PODELL et al. 2016). Additional pain medication
consisted of Gabapentin (10mg/kg per os; Gabapentin-ratiopharm, ratiopharm
GmbH, Ulm, Germany) and Tramadol (5mg/kg per os; Aliud Pharma® GmbH,
Laichingen, Germany) (MIRANDA et al. 2016).
Publikationen
47
Reevaluation of her neurological status 12 hours after the injury revealed
tetraparesis, anisocoria with a miosis of the right pupil, head tilt to the right side, no
menace response on both
sides, reduced sensibility of the right half of the face and proprioceptive deficits in all
four limbs. Spinal reflexes were unremarkable. Modified Glasgow Coma Scale was
assessed as 12 (5;2;5) (range 3-18) (S. R. PLATT et al. 2001). Control examination
of sodium-level 16 hours after the trauma revealed a value of 146 mmol/L.
Further neurological examinations a few hours after the first examination showed
clear improvement. Menace response on the left eye returned, the miosis of the right
pupil was not as severe as before and the tetraparesis became ambulatory. The
swelling of the bridge of the nose worsened (Fig.2).
Figure 2 Dog no.1, JRT, swelling of the bridge of the nose after kick by a horse
The owner did not approve further diagnostic examinations like magnetic resonance
imaging (MRI) or computed tomography (CT) of the skull. After one week of in house
treatment the dog was discharged. At this time point menace response of the right
eye was still absent. Also proprioceptive deficits were still present on the right fore-
and hind-leg. Long-term therapy to eventually prevent PTE was initiated with
Pexion® (Imepitoin 10mg/kg three times a day) and recommended at least for the
next 12 months or as lifelong treatment. However, the owner discontinued Imepitoin
after four weeks because the dog was improving and no further seizures were
observed.
Publikationen
48
Six weeks later the dog was presented again. She was in status epilepticus not
responding to diazepam. A few days after discontinuation of AED medication the dog
had displayed a first seizure, which was generalized and lasted about one minute.
New antiseizure treatment was not initiated.
First examinations revealed severe bradycardia (33 beats/min) with arrhythmia,
hypertonia with a systolic arterial pressure of 185 mmHg and a mean arterial
pressure of 156 mmHg. Treatment of status epilepticus included multiple applications
of diazepam (2 mg/kg; Diazepam-®Lipuro 10 mg/2 ml Emulsion for injection, B Braun
Melsungen AG, Germany), phenobarbital (2 mg/kg; Luminal® Injektionslösung,
Destin Arzneimittel GmbH, Hamburg, Germany) and pentobarbital (1 mg/kg; CP-
Pharma Handelsgesellschaft mbH, Burgdorf, Germany) and anesthesia (initiated by
diazepam 0.5%: 0.5 mg/kg i.v.; Levomethadon 0.25%: 0.2 mg/kg i.v.; Propofol 1%:
0.5 mg/kg i.v.; maintenance with an inhalation with Isoflurane and oxygen with
artificial ventilation over 10 hours).
Twenty minutes after anesthesia recovery the next generalized seizure was observed
and the owner elected euthanasia because of financial restraint.
Dog 2: The second patient was at the time of presentation a three years old,
weighing 35 kg, intact male Magyar Vizsla. He was presented in emergency service
after a train accident two hours before. Immediately after the crash the dog was
unconscious for 3 minutes. The local practitioner administered Methylprednisolone
(Medrate®) i.v., Metamizol (Novalgin®) i.v. of unknown dosages and continuous
intravenous drip infusion with 750 ml 0.9 % sodium chloride. Afterwards the dog was
referred to the Department of Small Animal Medicine and Surgery of the University of
Veterinary Medicine Hannover. The perfusion was continued with crystalloid infusion
without glucose (Sterofundin®; B Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany),
sodium chloride and an initial bolus of 2.5 ml L-Polamivet® (Fenpipramid-
Levomethadon; Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim, Germany) i.v.
The dog had epistaxis on the right side, swelling of the right part of the bridge of the
nose, bleeding in the right ear and a skin lesion of 10 cm across the head.
Publikationen
49
Neurological examination before L-Polamivet® administration revealed an apathetic
dog with non-ambulatory tetraparesis and proprioceptive deficits in both hind limbs.
Spinal reflexes were unremarkable. Menace response, pupillary light reflex,
sensibility, palpebral reflex and facial expression were on the right side reduced but
on the left side normal.
Radiographs of the skull displayed a fracture of the occipital bone. The dog was
anesthetized (initiated by diazepam 0.5%: 0.5 mg/kg i.v.; Levomethadon 0.25%: 0.2
mg/kg i.v.; Propofol 1%: 0.5 mg/kg i.v.; maintenance with an inhalation with
Isoflurane and oxygen) to perform computed tomography scans of the skull (Philips
Brilliance 64 CT Scanner, Philips GmbH, Healthcare, Hamburg, Germany) to unhide
further severe lesions of the skull and to eventually prepare surgical interventions.
Immediately before anesthesia a first generalized seizure was observed and treated
with diazepam (2mg/kg i.v.). After anesthesia recovery long-term treatment with
phenobarbital (2 mg/kg) two times a day was initiated.
Figure 3 CT scan of the skull (patient no. 2; Magyar Vizsla, 3 years) revealing a 2x4 cm bone fragment of the caudal part of the crista sagittalis of the intraparietal bone (outlined in red) which was not dislocated.
CT scan revealed a bone fragment of the caudal part of the crista sagittalis of the
intraparietal bone with a height of 2 cm and a width of 4 cm which was not dislocated
and did not reach meninges of the cranial cavity (Fig.3). Additionally, another
fragment with a fracture line of 1-2 cm, which was also not dislocated, was visible on
Publikationen
50
the left side of the parietal bone. None of the fragments reached intracranial
structures. On the right side the external ear canal was filled with blood. The brain
parenchyma was unremarkable and medical treatment was initiated.
The wound was debrided and further wound management, including vacuum therapy
(VENTURI et al. 2005), was initiated. 30 days after trauma the dog was discharged
with continuous AED-therapy with phenobarbital (2.3 mg/kg, Luminaletten®, Desitin
Arzneimittel GmbH, Hamburg, Germany) two times a day. After five months the
therapy with phenobarbital was discontinued. The dog was seizure free for one and a
half year. One year after discontinuation of phenobarbital, resp. 17 months after the
trauma the dog developed again generalized seizures. The first seizures occurred
during sleep and lasted for about 2 minutes. At presentation one day after the seizure
occurrence the neurological examination of the dog was unremarkable. AED
treatment was again initiated with 1.5 mg/kg phenobarbital two times a day. Seizures
are observed every second month under new treatment and with phenobarbital
serum levels in low therapeutic range of 12.1 µg/ml (reference: 10-40 µg/ml) at the
time point of writing the manuscript.
Discussion
Traumatic brain injury is a common cause for structural epilepsy in dogs (RAO u.
PARKO 2015). TBI increases the risk of developing epilepsy by a factor of 3.4
(STEINMETZ et al. 2013) and the probability to develop PTE rises with the severity
of TBI (CHRISTENSEN 2015). Until now the exact pathological mechanisms of the
epileptogenesis in PTE are not completely understood (D'AMBROSIO u. PERUCCA
2004; AGRAWAL et al. 2006; PITKANEN et al. 2009). Per definition PTE are
seizures that occur more than 7 days after trauma (CHRISTENSEN 2015). Seizures
arising after TBI are divided into: 1) immediate seizures, which occur within the first
24 hours after TBI; 2) early seizures, which occur within the first week after TBI and
3) late seizures, which occur more than a week after TBI (LOWENSTEIN 2009;
BEGHI et al. 2010; THURMAN et al. 2011). Immediate/early seizures are considered
to be provoked seizures in consequence of the trauma, the direct insult. In contrast,
Publikationen
51
late seizures occurring after more than one week after the injury, are unprovoked
seizures (BEGHI 2003). Thus, late PTE is much more difficult to treat because of
manifest changes in the brain parenchyma. Both cases presented in the current
report had immediate seizures in consequence of the trauma. The risk to develop
late PTE in consequence of a head trauma in patients with immediate seizures can
be four times higher than in patients without immediate or early seizures
(GAVRANOVIC et al. 2005) or one third of TBI patients develop late seizures after
immediate seizures (W. B. JENNETT 1969; THAPA et al. 2010). A period of time
after TBI without seizures lasting months up to years is typically for spontaneous
recurrent seizures after a trauma (LOSCHER u. BRANDT 2010). Patients with TBI
and immediate or early seizures are most commonly treated with antiseizure drugs
(ASDs) (CHANG u. LOWENSTEIN 2003; BRATTON et al. 2007). Treatment with
ASDs is recommended for only 7 days, if the patient does not show any further
seizures in human medicine (RAO u. PARKO 2015). In both dogs of this report
antiseizure treatment should be continued for more than one week. After
discontinuing the treatment with AEDs both dogs developed again generalized
seizures. This supports the hypothesis that anticonvulsive therapy only decreases
the seizures as symptoms (HALTINER et al. 1997). Nevertheless, therapy with AEDs
does not inhibit the secondary injury after TBI which probably provokes seizures and
transforms the non-epileptogenic brain to the brain with recurrent seizures (HERMAN
2002; LOSCHER 2002; PITKANEN 2002; STABLES et al. 2002; WALKER et al.
2002; ANDRE et al. 2007; DICHTER 2009a, b; JACOBS et al. 2009; PITKANEN u.
LUKASIUK 2009; LOSCHER u. BRANDT 2010; PITKANEN 2010). In conclusion,
both cases would support a statement that antiepileptic treatment needs to be
continued in dogs with immediate seizures after TBI to prevent further seizures
(PTE). Unfortunately, such treatment cannot inhibit the epileptogenesis. Moreover,
the owners of dogs with TBI should be sensitized to be attentive of seizure re-
occurrence after discontinuing AED treatment. If new seizures occur, treatment
should be re-installed immediately. It is well known that epileptic dogs, that were
seizure free under long-term treatment, can develop new seizures when treatment
was discontinued (GESELL et al. 2015). A further problem in treatment of PTE is the
Publikationen
52
resistance to therapy in those dogs with PTE (GARGA u. LOWENSTEIN 2006).
Recommended treatment in patients with PTE should be composed of ASDs like
Phenobarbital, Imepitoin, Levetiracetam, Zonisamide or Potassium Bromide
(PODELL et al. 2016). But unfortunately there is no study about how long treatment
should last. The current case report leads to the assumption that seizure prevention
in PTE should be performed similarly as described in dogs with idiopathic epilepsy
(BHATTI et al. 2015).
In conclusion, treatment with AEDs is until now the only way to treat immediate and
early PTE, but cannot prevent late PTE. Such treatment may only suppress seizures
occurring in late PTE (TEMKIN 2001; BEGHI 2003; CHANG u. LOWENSTEIN 2003).
References
Agrawal, A., Timothy, J., Pandit, L., & Manju, M. (2006). Post-traumatic epilepsy: An overview. Clinical Neurology and Neurosurgery, 108(5), 433-439. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.clineuro.2005.09.001
Andre, V., Dube, C., Francois, J., Leroy, C., Rigoulot, M. A., Roch, C., Namer, I. J., & Nehlig, A. (2007). Pathogenesis and pharmacology of epilepsy in the lithium-pilocarpine model. Epilepsia, 48 Suppl 5, 41-47. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01288.x
Beghi, E. (2003). Overview of studies to prevent posttraumatic epilepsy. Epilepsia, 44 Suppl 10, 21-26.
Beghi, E., Carpio, A., Forsgren, L., Hesdorffer, D. C., Malmgren, K., Sander, J. W., Tomson, T., & Hauser, W. A. (2010). Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia, 51(4), 671-675. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02285.x
Bhatti, S. F., De Risio, L., Munana, K., Penderis, J., Stein, V. M., Tipold, A., Berendt, M., Farquhar, R. G., Fischer, A., Long, S., Loscher, W., Mandigers, P. J., Matiasek, K., Pakozdy, A., Patterson, E. E., Platt, S., Podell, M., Potschka, H., Rusbridge, C., & Volk, H. A. (2015). International Veterinary Epilepsy Task Force consensus proposal: medical treatment of canine epilepsy in Europe. BMC Vet Res, 11, 176. doi: 10.1186/s12917-015-0464-z
Bratton, S. L., Chestnut, R. M., Ghajar, J., McConnell Hammond, F. F., Harris, O. A., Hartl, R., Manley, G. T., Nemecek, A., Newell, D. W., Rosenthal, G., Schouten, J., Shutter, L., Timmons, S. D., Ullman, J. S., Videtta, W., Wilberger, J. E., & Wright, D. W. (2007). Guidelines for the management of
Publikationen
53
severe traumatic brain injury. XIII. Antiseizure prophylaxis. J Neurotrauma, 24 Suppl 1, S83-86. doi: 10.1089/neu.2007.9983
Chang, B. S., & Lowenstein, D. H. (2003). Practice parameter: antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 60(1), 10-16.
Chen, J. W., Ruff, R. L., Eavey, R., & Wasterlain, C. G. (2009). Posttraumatic epilepsy and treatment. J Rehabil Res Dev, 46(6), 685-696.
Christensen, J. (2015). The Epidemiology of Posttraumatic Epilepsy. Semin Neurol, 35(3), 218-222. doi: 10.1055/s-0035-1552923
D'Ambrosio, R., & Perucca, E. (2004). Epilepsy after head injury. Curr Opin Neurol, 17(6), 731-735.
Dichter, M. A. (2009a). Emerging concepts in the pathogenesis of epilepsy and epileptogenesis. Arch Neurol, 66(4), 443-447. doi: 10.1001/archneurol.2009.10
Dichter, M. A. (2009b). Posttraumatic epilepsy: the challenge of translating discoveries in the laboratory to pathways to a cure. Epilepsia, 50 Suppl 2, 41-45. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.02009.x
DiFazio, J., & Fletcher, D. J. (2013). Updates in the Management of the Small Animal Patient with Neurologic Trauma. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 43(4), 915-940. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cvsm.2013.03.002
Fluehmann, G., Doherr, M. G., & Jaggy, A. (2006). Canine neurological diseases in a referral hospital population between 1989 and 2000 in Switzerland. J Small Anim Pract, 47(10), 582-587. doi: 10.1111/j.1748-5827.2006.00106.x
Frey, L. C. (2003). Epidemiology of posttraumatic epilepsy: a critical review. Epilepsia, 44 Suppl 10, 11-17.
Garga, N., & Lowenstein, D. H. (2006). Posttraumatic epilepsy: a major problem in desperate need of major advances. Epilepsy Curr, 6(1), 1-5. doi: 10.1111/j.1535-7511.2005.00083.x
Gavranovic, M., Konjhodzic, F., Zubcevic, S., Catibusic, F., & Uzicanin, S. (2005). Posttraumatic seizures - prevention or not. Bosn J Basic Med Sci, 5(4), 58-60.
Gesell, F. K., Hoppe, S., Loscher, W., & Tipold, A. (2015). Antiepileptic Drug Withdrawal in Dogs with Epilepsy. Front Vet Sci, 2, 23. doi: 10.3389/fvets.2015.00023
Publikationen
54
Haltiner, A. M., Temkin, N. R., & Dikmen, S. S. (1997). Risk of seizure recurrence after the first late posttraumatic seizure. Arch Phys Med Rehabil, 78(8), 835-840.
Herman, S. T. (2002). Epilepsy after brain insult: targeting epileptogenesis. Neurology, 59(9 Suppl 5), S21-26.
Jacobs, M. P., Leblanc, G. G., Brooks-Kayal, A., Jensen, F. E., Lowenstein, D. H., Noebels, J. L., Spencer, D. D., & Swann, J. W. (2009). Curing epilepsy: progress and future directions. Epilepsy Behav, 14(3), 438-445. doi: 10.1016/j.yebeh.2009.02.036
Javaheri, S., Corbett, W. S., Simbartl, L. A., Mehta, S., & Khosla, A. (1997). Different effects of omeprazole and Sch 28080 on canine cerebrospinal fluid production. Brain Research, 754(1–2), 321-324. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0006-8993(97)00175-3
Jennett, W. B. (1969). Early traumatic epilepsy. Definition and identity. Lancet, 1(7604), 1023-1025.
Li, M., Hu, Y. H., & Chen, G. (2013). Hypernatremia severity and the risk of death after traumatic brain injury. Injury, 44(9), 1213-1218. doi: 10.1016/j.injury.2012.05.021
Loscher, W. (2002). Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy. Trends Pharmacol Sci, 23(3), 113-118. doi: 10.1016/s0165-6147(00)01974-x
Löscher, W. (2002). Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy. Trends in Pharmacological Sciences, 23(3), 113-118. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0165-6147(00)01974-X
Loscher, W., & Brandt, C. (2010). Prevention or modification of epileptogenesis after brain insults: experimental approaches and translational research. Pharmacol Rev, 62(4), 668-700. doi: 10.1124/pr.110.003046
Lowenstein, D. H. (2009). Epilepsy after head injury: an overview. Epilepsia, 50 Suppl 2, 4-9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.02004.x
Maggiore, U., Picetti, E., Antonucci, E., Parenti, E., Regolisti, G., Mergoni, M., Vezzani, A., Cabassi, A., & Fiaccadori, E. (2009). The relation between the incidence of hypernatremia and mortality in patients with severe traumatic brain injury. Crit Care, 13(4), R110. doi: 10.1186/cc7953
Miranda, H. F., Noriega, V., Prieto, J., Zanetta, P., Castillo, R., Aranda, N., & Sierralta, F. (2016). Antinociceptive Interaction of Tramadol with Gabapentin in Experimental Mononeuropathic Pain. Basic Clin Pharmacol Toxicol. doi: 10.1111/bcpt.12567
Publikationen
55
Pitkanen, A. (2002). Drug-mediated neuroprotection and antiepileptogenesis: animal data. Neurology, 59(9 Suppl 5), S27-33.
Pitkanen, A. (2010). Therapeutic approaches to epileptogenesis--hope on the horizon. Epilepsia, 51 Suppl 3, 2-17. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02602.x
Pitkanen, A., Immonen, R. J., Grohn, O. H., & Kharatishvili, I. (2009). From traumatic brain injury to posttraumatic epilepsy: what animal models tell us about the process and treatment options. Epilepsia, 50 Suppl 2, 21-29. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.02007.x
Pitkanen, A., & Lukasiuk, K. (2009). Molecular and cellular basis of epileptogenesis in symptomatic epilepsy. Epilepsy Behav, 14 Suppl 1, 16-25. doi: 10.1016/j.yebeh.2008.09.023
Platt, S. R., Radaelli, S. T., & McDonnell, J. J. (2001). The prognostic value of the modified Glasgow Coma Scale in head trauma in dogs. J Vet Intern Med, 15(6), 581-584.
Podell, M., Volk, H. A., Berendt, M., Loscher, W., Munana, K., Patterson, E. E., & Platt, S. R. (2016). 2015 ACVIM Small Animal Consensus Statement on Seizure Management in Dogs. J Vet Intern Med. doi: 10.1111/jvim.13841
Rao, V. R., & Parko, K. L. (2015). Clinical approach to posttraumatic epilepsy. Semin Neurol, 35(1), 57-63. doi: 10.1055/s-0035-1544239
Sharma, D., & Holowaychuk, M. K. (2015). Retrospective evaluation of prognostic indicators in dogs with head trauma: 72 cases (January-March 2011). J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). doi: 10.1111/vec.12328
Silverstein, D. C., & Hopper, K. (2015). Small Animal Critical Care Medicine, Second Edition. St.Louis, Missouri: Elsevier, Saunders.
Stables, J. P., Bertram, E. H., White, H. S., Coulter, D. A., Dichter, M. A., Jacobs, M. P., Loscher, W., Lowenstein, D. H., Moshe, S. L., Noebels, J. L., & Davis, M. (2002). Models for epilepsy and epileptogenesis: report from the NIH workshop, Bethesda, Maryland. Epilepsia, 43(11), 1410-1420.
Steinmetz, S., Tipold, A., & Loscher, W. (2013). Epilepsy after head injury in dogs: a natural model of posttraumatic epilepsy. Epilepsia, 54(4), 580-588. doi: 10.1111/epi.12071
Temkin, N. R. (2001). Antiepileptogenesis and seizure prevention trials with antiepileptic drugs: meta-analysis of controlled trials. Epilepsia, 42(4), 515-524.
Thapa, A., Chandra, S. P., Sinha, S., Sreenivas, V., Sharma, B. S., & Tripathi, M. (2010). Post-traumatic seizures-A prospective study from a tertiary level
Publikationen
56
trauma center in a developing country. Seizure, 19(4), 211-216. doi: 10.1016/j.seizure.2010.02.004
Thurman, D. J., Beghi, E., Begley, C. E., Berg, A. T., Buchhalter, J. R., Ding, D., Hesdorffer, D. C., Hauser, W. A., Kazis, L., Kobau, R., Kroner, B., Labiner, D., Liow, K., Logroscino, G., Medina, M. T., Newton, C. R., Parko, K., Paschal, A., Preux, P. M., Sander, J. W., Selassie, A., Theodore, W., Tomson, T., & Wiebe, S. (2011). Standards for epidemiologic studies and surveillance of epilepsy. Epilepsia, 52 Suppl 7, 2-26. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03121.x
Ueda, Y., Hopper, K., & Epstein, S. E. (2015). Incidence, Severity and Prognosis associated with Hypernatremia in dogs and cats. J Vet Intern Med, 29(3), 794-800. doi: 10.1111/jvim.12582
Venturi, M. L., Attinger, C. E., Mesbahi, A. N., Hess, C. L., & Graw, K. S. (2005). Mechanisms and clinical applications of the vacuum-assisted closure (VAC) Device: a review. Am J Clin Dermatol, 6(3), 185-194.
Walker, M. C., White, H. S., & Sander, J. W. (2002). Disease modification in partial epilepsy. Brain, 125(Pt 9), 1937-1950.
Übergreifende Diskussion
57
Übergreifende Diskussion
Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) ist sowohl in der Humanmedizin, als auch in der
Tiermedizin ein häufig auftretender Vorstellungsgrund im Notdienst.
In der Humanmedizin sind häufige Ursachen für SHT Verkehrsunfälle, Stürze v.a. bei
Senioren (BRUNS u. HAUSER 2003), Sportverletzungen (AOTSUKA et al. 1990;
BLENNOW et al. 2005) und bei Patienten aus dem Militärbereich auch oft
Schussverletzungen (CAVENESS u. LISS 1961; B. JENNETT 1973; CAVENESS et
al. 1979; SALAZAR et al. 1985). In der Tiermedizin gelten Autounfälle, Stürze und
Bissverletzungen als die häufigsten Ursachen für SHT (HOPKINS 1996; DEWEY
2000). Ähnliche Beobachtungen konnten in der vorliegenden Studie gemacht
werden. Eine eindeutige Häufung von SHT bei Hunden wurde meistens in Folge von
Kollisionen mit Fahrzeugen festgestellt. Katzen wurden in der Studie von Steinmetz
et al. am häufigsten mit SHT nach einem „Fenstersturz“ klinisch vorgestellt
(STEINMETZ 2009).
Die Anzahl der Menschen, die beispielsweise in den USA jährlich mit einem SHT in
Kliniken stationär aufgenommen werden, beträgt 235.000 Patienten. Von diesen
versterben ca. 50.000 (LANGLOIS et al. 2006; KOLMODIN et al. 2013). In der
Tiermedizin sind lediglich Daten vorhanden, in denen belegt wird, dass 9% der
Patienten mit neurologischen Erkrankungen ein SHT haben (FLUEHMANN et al.
2006). Außerdem gehört das Trauma im Allgemeinen zu der zweithäufigsten
Todesursache von Hunden (FLEMING et al. 2011). Speziell bei SHT-Patienten
versterben 18-24% aufgrund ihrer schweren Verletzungen (SHARMA u.
HOLOWAYCHUK 2015). Die erhöhte Sterblichkeit bei Patienten mit SHT konnte
auch in der von uns durchgeführten Studie bestätigt werden. Patienten, die mit SHT
vorgestellt wurden, verstarben zu 20,89%. Hingegen hatten Patienten mit einem
Trauma, das nicht den Kopf betraf, eine deutlich geringere Sterblichkeit von nur
8,28%.
Übergreifende Diskussion
58
Bei Menschen mit SHT werden Unterschiede nach dem Geschlecht beobachtet
(BRUNS u. HAUSER 2003). Männliche Patienten, die ein SHT erlitten, waren vor
allem Jugendliche oder im jungen erwachsenen Alter (HOPKINS 1996). Bei Hunden
aus vorliegender Studie wurde keine deutliche Geschlechtsdisposition festgestellt.
Jedoch wurden nicht-kastrierte Patienten häufiger mit einem SHT vorgestellt, als
kastrierte Tiere. Dies gilt sowohl für männliche, als auch für weibliche Hunde. Jene
Ergebnisse unterschieden sich nicht zwischen SHT- und EHT-Patienten.
Jedoch konnte eine deutliche Rassenbetonung bei Hunden mit SHT festgestellt
werden. Neben den üblicherweise häufig vorkommenden Mischlingen (41 Hunde;
12,54%) wurden annähernd genauso viele Terrier (40 Hunde; 12,23%) mit SHT
vorgestellt. Bei Hunden mit EHT wurde keine andere Rasse so häufig vorgestellt wie
Mischlinge (13,76%).
Als Grund für die Überrepräsentation von Terriern mit SHT könnte die meist kleine
bis mittlere Körpergröße dieser Hunde angesehen werden, die ihren Kopf auf
gleicher Höhe wie die Stoßstange eines Autos haben. Des Weiteren handelt es sich
bei Terriern um sehr selbstständige und lauffreudige Hunde, die nicht immer im
direkten Einflussbereich ihrer Besitzer bleiben.
Bei Betrachtung der Korrelation zwischen Sterblichkeit und Blut-Natrium-Wert (BNW)
in SHT- und EHT-Patienten ist kein Unterschied in der Höhe des Medianes (SHT:
146 mmol/L; EHT: 146mmol/L) festzustellen. Jedoch ist die Varianz bei Patienten mit
SHT deutlich größer (min: 121 mmol/L; max:168 mmol/L) als bei EHT-Patienten (min:
131 mmol/L; max: 165 mmol/L). Des Weiteren entwickelten unter den SHT-Patienten
mehr Tiere eine Hypernatriämie (59/158 Hunden), als von den Patienten mit EHT
(37/169 Hunden). Dies bestätigt die Ergebnisse der Studie von Ueda et. al., dass
Patienten mit neurologischen Erkrankungen eher zu einer Hypernatriämie neigen, als
Patienten mit anderen Grunderkrankungen (UEDA et al. 2015a).
Die Patienten mit SHT zeigten nur eine geringgradig höhere Mortalität, wenn sie eine
Hypernatriämie (22,03%) hatten, als bei normalen BNWs (19,76%). Hingegen
verstarb unter den EHT-Patienten mit Hypernatriämie lediglich ein Patient (2,70%).
Übergreifende Diskussion
59
Vergleichend zu diesen nur geringgradigen Unterschieden zwischen SHT-Patienten
mit Hypernatriämie und normalen BNW wurde bei Patienten aus der Humanmedizin
mit einem SHT ein hoch signifikanter Zusammenhang zwischen der Höhe des BNWs
und der Sterblichkeit festgestellt (MAGGIORE et al. 2009; KOLMODIN et al. 2013; LI
et al. 2013). In der Veterinärmedizin wurden ebenfalls bereits Studien bezüglich einer
Hypernatriämie durchgeführt. Die Hypernatriämie wurde unabhängig von ihrer
Erkrankung bei allen Patienten untersucht, die in der Klinik vorgestellt wurden, und
stellten eine höhere Sterblichkeit bei Patienten mit Hypernatriämie fest (UEDA et al.
2015a). Hingegen zeigte eine andere Studie keinen signifikanten Zusammenhang
zwischen der Sterblichkeit von SHT-Patienten und der Hypernatriämie (SHARMA u.
HOLOWAYCHUK 2015). Eine mögliche Ursache für die erhöhten BNW in Patienten
mit SHT ist der unter Umständen auftretende zentrale/neurogene Diabetes insipidus
(CNDI) (JOHN u. DAY 2012). Dazu kann es kommen, wenn der Hypothalamus, der
Hypophysenstiel und/oder die Hypophyse von dem SHT betroffen sind (KLEIN
2014). Durch die reduzierte Sekretion des antidiuretischen Hormons
(ADH/Vasopressin) kommt es zu einer reduzierten Wirkung an den Sammelrohren
der Nieren (CAPATINA et al. 2015). In Folge steigt die Osmolarität des Blutes durch
reduzierte Wasserrückresorption an (JOHN u. DAY 2012). Diese Beeinträchtigung
der ADH-Sekretion kommt jedoch vermutlich eher bei Patienten mit einem SHT mit
einem MGCS ≤8 vor. In der von uns durchgeführten Studie wurden lediglich fünf
Patienten mit einem MGCS von ≤8 vorgestellt. Dies könnte ein Grund sein, warum
auch keine Korrelation zwischen den BNW und dem MGCS in den untersuchten
Patienten festgestellt werden konnte (p=0.4006). Eine mögliche Erklärung für die
geringe Fallzahl der Patienten mit schwerem SHT in der Tiermedizin ist die für
Patientenbesitzer teure und langwierige Therapie, die durchgeführt werden muss
(HALL et al. 2014). Hunde mit schwerem SHT werden häufiger euthanasiert, bevor
entsprechende Biomarker eingeleitet werden konnten. Bei der Betrachtung der Na-
Werte der SHT-Patienten im Zusammenhang zu dem MGCS der Patienten ist zwar,
wie bereits erwähnt, keine eindeutige Korrelation (p=0,4006) erkennbar, jedoch
haben mehr Patienten mit einer Hypernatriämie einen niedrigen MGCS (<8) (n=3) als
Patienten mit normalen BNW (n=1) oder Hyponatriämie (n=1). Ein Grund hierfür
Übergreifende Diskussion
60
könnte sein, dass sich nur bei diesen Patienten ein zentraler Diabetes insipidus
manifestierte und eine Hypernatriämie nach sich zog.
Sobald Patienten in dieser Studie einen BNW von > 160 mmol/L innerhalb der ersten
24 Stunden entwickelten, bestand eine Sterblichkeit von 100%. Das heißt, es gibt
einen so genannten „Cut-off-level“ für Patienten mit SHT bezüglich des Überlebens
bei einem BNW von > 160 mmol/L.
Bei der Untersuchung, ob der BNW bei Patienten, die eine posttraumatische
Epilepsie (PTE) entwickeln, einen prognostischen Aussagewert hat, wurde
festgestellt, dass es bei Hunden mit spät auftretender PTE (>7 d) bei 2 von 3 Hunden
initial zu einer Hyponatriämie kam. Auch eine Hyponatriämie ist gerade bei Patienten
in der Neurologie eine häufig zu beobachtende Elektrolytverschiebung (REEDER u.
HARBAUGH 1989). Unter anderem sind häufig SHT-Patienten betroffen (ATCHISON
et al. 1993). Die zwei Pathomechanismen, die als Ursprung für eine Hyponatriämie in
Frage kommen sind 1) Das „syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
secretion“ (SIADH) (UEDA et al. 2015b) und 2) Das „cerebral salt wasting syndrome“
(CSWS) (TISDALL et al. 2006). Außerdem kann die Infusion von hypotonen
Lösungen eine Hyponatriämie auslösen (ARIEFF et al. 1976; ARIEFF 1993). Die
Pathomechanismen, die sekundär zum reduzierten Natrium-Gehalt im Blut ablaufen,
könnten Ursache einer sich entwickelnden PTE sein. Der Autorin sind bis dato zu
dieser Hypothese keine Forschungsergebnisse bekannt.
Die zwei im Fallbericht vorgestellten Patienten zeigten einen normalen BNW. Beide
Tiere hatten unmittelbar nach dem Trauma bereits einen generalisierten
epileptischen Anfall und entwickelten in Folge spät auftretende epileptische Anfälle.
Patienten, die unmittelbar nach dem Trauma auftretende Anfälle zeigen, haben ein
vierfach höheres Risiko über eine Woche nach dem Trauma erneut regelmäßig
auftretende Anfälle zu entwickeln (GAVRANOVIC et al. 2005). Andere Autoren
beschrieben, dass jeder dritte Patient eine klassische PTE nach mehr als sieben
Tagen nach dem Trauma entwickelt, wenn er direkt oder früh nach dem Trauma
bereits Anfälle gezeigt hat (W. B. JENNETT 1969; THAPA et al. 2010;
CHRISTENSEN 2015). Da die Pathomechanismen, die diese Epileptogenese
Übergreifende Diskussion
61
beeinflussen, noch nicht ausreichend bekannt sind (D'AMBROSIO u. PERUCCA
2004; AGRAWAL et al. 2006; PITKANEN et al. 2009), ist eine spezifische Therapie
noch nicht möglich. Die aktuell bestehende Behandlung impliziert die Gabe von
antikonvulsiven Medikamenten in den ersten sieben Tagen nach dem Trauma
(CHANG u. LOWENSTEIN 2003; RAO u. PARKO 2015). In der Beschreibung der
beiden Fälle im vorliegenden Fallbericht wird gezeigt, dass diese Therapie über
sieben Tage nicht immer ausreichend ist. Daher sollte mit dem Patientenbesitzer im
Einzelfall eine längere, wenn nicht sogar lebenslange Therapie abgesprochen
werden. Des Weiteren sollte der Patientenbesitzer sensibilisiert werden, dass die
Hunde nach dem Absetzen der Medikamente sofort wieder vorgestellt werden
müssen, wenn sie rezidivierend epileptische Anfälle haben.
Im Weiteren wurde bei Patienten, bei denen ein MGCS festgelegt werden konnte, die
Gerinnung (PTT und PT) untersucht. Die Ergebnisse zeigten eine Korrelation
zwischen einer verlängerten Gerinnung und einem niedrigen MGCS (PTT/MGCS:
p=0.0006; r=-0.6583; PT/MGCS: p=0.0306; r=0.4515). Generell wurde bereits
festgestellt, dass bei humanen Patienten, die mit einem Trauma vorgestellt werden,
jeder vierte eine akute Koagulopathie aufweist und eine vierfach erhöhte
Mortalitätsrate hat (BROHI et al. 2003; MACLEOD et al. 2003; MAEGELE et al.
2007). In der Erforschung von Biomarkern für SHT-Patienten wurde in der
Humanmedizin bereits in einer IMPACT-Studie darauf hingewiesen, dass die
Gerinnung als prognostischer Faktor eine Aussagekraft haben könnte (MURRAY et
al. 2007). In der Studie von Hall et al. wird des Weiteren die Forderung formuliert,
dass der Hund sich als Tiermodell für natürlich erworbene SHT gut eignen würde.
Studien, die eine Korrelation zwischen Gerinnung und Mortalitätsrate untersuchen,
sollten durchgeführt werden (HALL et al. 2014). Anhand der in vorliegender Arbeit
ermittelten Korrelation zwischen dem MGCS und der verlängerten Gerinnung bei
Hunden mit SHT lässt sich sagen, dass bei SHT-Patienten eine Verlängerung der
Gerinnung in Kombination mit anderen prognostischen Faktoren, wie dem MGCS,
eine Aussagekraft über die Schwere des SHT hat. Des Weiteren zeigt diese
Veränderung in der Gerinnungskaskade, dass der Hund bezüglich SHT
Ähnlichkeiten zum Menschen aufweist und sich als Tiermodell gut eignen würde.
Übergreifende Diskussion
62
Generell hat eine retrospektive Studie wie diese ihre Schwächen darin, dass die
Dokumentation nicht in allen Bereichen standardisiert stattfindet. Der Zeitpunkt der
ersten Blutabnahme nach dem Trauma variiert sehr stark, da die meisten Patienten
erst bei ihrem Haustierarzt vorgestellt und danach in die Klinik überwiesen werden.
Dennoch wurden nur Patienten, die eindeutig befundet werden konnten, in die Studie
involviert. Das heißt, nur Patienten wurden in die Studie aufgenommen, die innerhalb
der ersten 24 Stunden in unserer Klinik eine Blutanalyse erhielten. Außerdem konnte
die Infusionstherapie, die von den Haustierärzten eventuell vorher durchgeführt
wurde, nicht mit in der Untersuchung der Natrium-Werte berücksichtigt werden.
Jedoch sollte durch die große Anzahl an beteiligten Patienten, eine Beeinflussung
des Natrium-Wertes klein sein. Des Weiteren kann bei SHT-Patienten auch keine
standardisierte Infusionstherapie durchgeführt werden, weil bei unterschiedlicher
schwere des SHT eine individuell angepasste Infusionstherapie durchgeführt werden
muss, so dass der Einfluss des infundierten Natriums von Patient zu Patient stark
variieren kann.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Hypernatriämie bei Hunden mit SHT
häufiger vorkommt, als bei anderen Traumata. Allgemein hat sie nicht immer eine
Aussagekraft über die Prognose. Jedoch bestand ab einem BNW von über 160
mmol/L in dieser Studie eine Sterblichkeit von 100%. Patienten mit einer PTE haben
initial eher eine Hyponatriämie, wenn sie eine späte PTE entwickeln. Des Weiteren
haben Patienten, die eine verzögerte Gerinnung initial nach dem Trauma aufweisen,
ein schweres SHT. Daher eignet sich die Gerinnung in Kombination mit anderen
Bewertungsmöglichkeiten, wie dem MGCS, für die Erstellung einer Prognose bei
SHT-Patienten. Die Ergebnisse zeigen, dass der Hund als mögliches Tiermodell für
Gerinnungsstörungen bei SHT-Patienten dienen kann.
Zusammenfassung
63
Zusammenfassung
Riese, Franziska (2016):
Schädel-Hirn-Traumata bei Kleintieren: Untersuchung von prognostischen
Biomarkern im Blut.
Schädel-Hirn-Trauma (SHT) sind ein häufiger Vorstellungsgrund für Hunde im
Notdienst. Eine Prognosestellung bezüglich des Überlebens zu einem frühen
Zeitpunkt unterstützt Entscheidungen für ein weiteres therapeutisches Vorgehen.
Aus diesem Grund wurde in dieser Studie nach Blutparametern gesucht, die als
prognostische Biomarker genutzt werden können und schnell zu evaluieren sind.
Die Krankenakten von insgesamt 732 Patienten der Klinik für Kleintiere der Stiftung
Tierärztliche Hochschule Hannover wurden retrospektiv im Zeitraum zwischen
Januar 1998 und September 2015 bezüglich Natrium-Wert und Gerinnung
(Prothrombin-Zeit (PT)/ partielle Thromboplastin-Zeit (PTT)) evaluiert. Zusätzlich
wurde retrospektiv bei Patienten, die von Residents oder Diplomates des European
College of Veterinary Neurology (ECVN) untersucht wurden, ein Modified Glasgow
Coma Scale (MGCS) festgelegt. Des Weiteren wurden Patientenbesitzer telefonisch
bezüglich des Auftretens einer posttraumatischen Epilepsie (PTE) ihres Hundes
interviewt.
Insgesamt konnten 327 Hunde in die Studie eingeschlossen werden. Dabei handelte
es sich bei 158 Tieren um Patienten mit einem SHT und bei 169 Tieren um Patienten
mit Traumata, die nicht den Kopf betrafen (EHT). Die Patienten wurden anhand ihres
initialen Blutnatrium-Wertes wie folgt eingeteilt.
Hyponatriämie
Normaler Na-Wert
Leichte Hypernatriämie
Schwere Hypernatriämie
Zusammenfassung
64
Des Weiteren wurden Patienten mit einem MGCS (n=43) bezüglicher einer
dokumentierten Gerinnung analysiert (n=25) und wie folgt eingeteilt.
Verlängerte PT/PTT
Normale PT/PTT
Verkürzte PT/PTT
Bei Patienten, die eine PTE entwickelten, wurde untersucht, zu welchem Zeitpunkt
nach dem Trauma erste Anfallsgeschehen auftraten.
Insgesamt verstarben 20,89% der Tiere mit SHT und 8,28% der EHT-Patienten. Bei
SHT-Patienten mit Hypernatriämie verstarben 22,03%, hingegen verstarben bei den
EHT-Patienten mit Hypernatriämie lediglich 2,70% der Hunde.
In dieser Studie konnte dennoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang
zwischen der Höhe des Na-Wertes und der Sterblichkeit (p=0,6357), zwischen der
Höhe des Na-Wertes und der Entwicklung einer PTE (p=0,4520), sowie zwischen
dem MGCS und dem Na-Wert (p=0,4006) berechnet werden. Bei Hunden mit einem
Blutnatrium-Wert von über 160 mmol/l bestand eine Sterblichkeit von 100%.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SHT-Patienten, die eine Hypernatriämie
entwickeln versterben eher als Patienten mit Traumata, die nicht den Kopf betreffen,
und eine Hypernatriämie aufweisen. Außerdem versterben Patienten mit einem
Blutnatrium-Wert von über 160 mmol/L mit einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit. In
12,66 % der Fälle mit SHT entwickelte sich eine PTE, die vor allem bei der späten
Form initial mit einer Hyponatriämie verbunden war.
Im Unterschied zu den Natriumwerten konnte eine signifikante Korrelation zwischen
dem MGCS und der Gerinnung, sowohl zwischen MGCS und PTT (p=0,0006), als
auch zwischen MGCS und PT (p=0,0306) errechnet werden.
Die deutliche Korrelation zwischen einer verlängerten Gerinnung und einem
niedrigen MGCS ist ein klinisch gut anwendbarer, prognostischer Biomarker.
Ähnliche Veränderungen in der Gerinnung bei SHT-Patienten wurden auch in der
Humanmedizin gefunden. Da die Pathogenese noch nicht vollständig geklärt ist,
Zusammenfassung
65
könnte der Hund als natürlich vorkommendes Tiermodell für den Menschen mit SHT
entwickelt werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden zwei Fälle von Patienten mit SHT beschrieben,
die in Folge des Traumas eine PTE entwickelten. Bei beiden Tieren traten nach
Beendigung der antikonvulsiven Therapie erneute epileptische Anfälle auf. Die
Ereignisse, die in diesem Fallbericht beschrieben werden, zeigen die
fortbestehenden, fehlenden Therapiemöglichkeiten des Sekundärschadens nach
einem Trauma auf. Es ist klinisch von Interesse, Therapiemöglichkeiten zu
entwickeln, um die Epileptogenese nach SHT zu verhindern. Derzeit sollten
Patienten mit SHT prophylaktisch mit antikonvulsiver Therapie behandelt werden.
Außerdem ist bei erstmaligem Wiederauftreten von Anfällen eine sofortige
Therapieeinleitung zu empfehlen.
Summary
66
Summary
Riese, Franziska (2016)
Traumatic brain injuries in small animals: Evaluation of prognostic biomarkers.
Traumatic brain injuries (TBI) are frequent causes for presentation of patients in the
emergency clinic. Early knowledge about the odds of survival of the dogs is
necessary for treatment decisions. Thus, the aim of this study was to evaluate
different blood values, which may be used as prognostic biomarkers and are easy
and quick to analyze.
Medical records of 732 patients of the Department of Small Animal Medicine and
Surgery of the University of Veterinary Medicine Hannover were retrospectively
evaluated during the period of time between January, 1998 and September, 2015.
Blood work of patients was analyzed regarding sodium-levels and coagulopathy
(prothrombin time (PT)/ partial thromboplastin time (PTT)). Additionally, the Modified
Glasgow Coma Scale (MGCS) of 43 patients was evaluated retrospectively, when
the neurological examination was performed by a resident or diplomate of the
European College of Veterinarian Neurology (ECVN). Moreover, owners of patients
were interviewed by telephone regarding outcome of their dogs and development of
posttraumatic epilepsy.
327 dogs fulfilled the inclusion criteria. 158 dogs were presented with TBI and 169
dogs were presented with another trauma excluding the head (EHT). Patients were
divided into groups depending on their sodium-levels of the initial blood examination.
Hyponatremia
Normal Sodium-levels
Mild Hypernatremia
Severe Hypernatremia
Furthermore, the coagulation profile was evaluated in patients with MGCS (n=43)
and the following groups were defined:
Prolonged PT/PTT
Summary
67
Normal PT/PTT
Shortened PT/PTT
In patients developing PTE, the point of time of seizure onset in consequence of the
trauma was evaluated.
20.89% of patients with TBI and 8.28% of those with EHT were non-survivors.
22.03% of the dogs with TBI that developed hypernatremia died, whereas only 2.70%
of EHT-patients with hypernatremia were non-survivors.
Nevertheless there was no significant correlation between the blood levels of sodium
and mortality (p=0.6537), between levels of sodium and development of PTE
(p=0.4520) and between MGCS and sodium-levels (p=0.4006). However, in dogs of
the current study the mortality was 100%, if dogs developed a sodium-level above
160 mmol/L.
In summary, patients with TBI and hypernatremia more often die than dogs with EHT
and hypernatremia. Furthermore, we could prove that dogs with TBI often develop
PTE (12.66%); late PTE was associated with initial hyponatremia.
A significant correlation between MGCS and PT (p=0.0306), as well as between
MGCS and PTT (p=0.0006) was detected. The obvious correlation between a
prolonged coagulation and a low MGCS make PT and PTT easy usable, clinical
prognostic biomarker for TBI in dogs. Moreover, alterations of the coagulation profile
in dogs with TBI show similarities to findings in human patients.
Therefore, dogs can be considered to be a beneficially animal model for further
studies about coagulopathy in TBI-patients.
In the second part of the thesis two canine patients with TBI and development of PTE
were reviewed and described. In both dogs seizures reappeared after discontinuing
antiseizure treatment. Both cases demonstrate the still existing lack of preventive
therapy of PTE due to secondary trauma. New treatment strategies to prevent
secondary injury and epileptogenesis are definitely needed. Currently, prophylactic
Summary
68
therapy with antiseizure drugs is initiated. Additionally, immediate treatment with
anticonvulsive drugs is necessary after the first seizure appearance in late PTE.
Literaturverzeichnis
69
Literaturverzeichnis
AGHA, A., M. SHERLOCK, J. PHILLIPS, W. TORMEY u. C. J. THOMPSON (2005): The natural history of post-traumatic neurohypophysial dysfunction. Eur J Endocrinol 152, 371-377 AGRAWAL, A., J. TIMOTHY, L. PANDIT u. M. MANJU (2006): Post-traumatic epilepsy: An overview. Clin Neurol Neurosurg 108, 433-439 ANDRE, V., C. DUBE, J. FRANCOIS, C. LEROY, M. A. RIGOULOT, C. ROCH, I. J. NAMER u. A. NEHLIG (2007): Pathogenesis and pharmacology of epilepsy in the lithium-pilocarpine model. Epilepsia 48 Suppl 5, 41-47 AOTSUKA, A., S. KOJIMA, H. FURUMOTO, T. HATTORI u. K. HIRAYAMA (1990): Punch drunk syndrome due to repeated karate kicks and punches. Rinsho Shinkeigaku 30, 1243-1246 ARIEFF, A. I. (1993): Management of hyponatraemia. Bmj 307, 305-308 ARIEFF, A. I., F. LLACH u. S. G. MASSRY (1976): Neurological manifestations and morbidity of hyponatremia: correlation with brain water and electrolytes. Medicine (Baltimore) 55, 121-129 ATCHISON, J. W., J. WACHENDORF, D. HADDOCK, W. J. MYSIW, M. GRIBBLE u. J. D. CORRIGAN (1993): Hyponatremia-associated cognitive impairment in traumatic brain injury. Brain Inj 7, 347-352 BEGHI, E. (2003): Overview of studies to prevent posttraumatic epilepsy. Epilepsia 44 Suppl 10, 21-26 BEGHI, E., A. CARPIO, L. FORSGREN, D. C. HESDORFFER, K. MALMGREN, J. W. SANDER, T. TOMSON u. W. A. HAUSER (2010): Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 51, 671-675 BHATTI, S. F., L. DE RISIO, K. MUNANA, J. PENDERIS, V. M. STEIN, A. TIPOLD, M. BERENDT, R. G. FARQUHAR, A. FISCHER, S. LONG, W. LOSCHER, P. J. MANDIGERS, K. MATIASEK, A. PAKOZDY, E. E. PATTERSON, S. PLATT, M. PODELL, H. POTSCHKA, C. RUSBRIDGE u. H. A. VOLK (2015):
Literaturverzeichnis
70
International Veterinary Epilepsy Task Force consensus proposal: medical treatment of canine epilepsy in Europe. BMC Vet Res 11, 176 BLENNOW, K., C. POPA, A. RASULZADA, L. MINTHON, A. WALLIN u. H. ZETTERBERG (2005): There is a strong evidence that professional boxing results in chronic brain damage. The more head punches during a boxer's career, the bigger is the risk. Lakartidningen 102, 2468-2470, 2472-2465 BRATTON, S. L., R. M. CHESTNUT, J. GHAJAR, F. F. MCCONNELL HAMMOND, O. A. HARRIS, R. HARTL, G. T. MANLEY, A. NEMECEK, D. W. NEWELL, G. ROSENTHAL, J. SCHOUTEN, L. SHUTTER, S. D. TIMMONS, J. S. ULLMAN, W. VIDETTA, J. E. WILBERGER u. D. W. WRIGHT (2007): Guidelines for the management of severe traumatic brain injury. XIII. Antiseizure prophylaxis. J Neurotrauma 24 Suppl 1, S83-86 BROHI, K., J. SINGH, M. HERON u. T. COATS (2003): Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 54, 1127-1130 BRUNS, J., JR. u. W. A. HAUSER (2003): The epidemiology of traumatic brain injury: a review. Epilepsia 44 Suppl 10, 2-10 CAPATINA, C., A. PALUZZI, R. MITCHELL u. N. KARAVITAKI (2015): Diabetes Insipidus after Traumatic Brain Injury. J Clin Med 4, 1448-1462 CAVENESS, W. F. u. H. R. LISS (1961): Incidence of post-traumatic epilepsy. Epilepsia 2, 123-129 CAVENESS, W. F., A. M. MEIROWSKY, B. L. RISH, J. P. MOHR, J. P. KISTLER, J. D. DILLON u. G. H. WEISS (1979): The nature of posttraumatic epilepsy. J Neurosurg 50, 545-553 CHANG, B. S. u. D. H. LOWENSTEIN (2003): Practice parameter: antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 60, 10-16 CHEN, J. W., R. L. RUFF, R. EAVEY u. C. G. WASTERLAIN (2009): Posttraumatic epilepsy and treatment.
Literaturverzeichnis
71
J Rehabil Res Dev 46, 685-696 CHESNUT, R. M. (1998): Implications of the guidelines for the management of severe head injury for the practicing neurosurgeon. Surg Neurol 50, 187-193 CHRISTENSEN, J. (2015): The Epidemiology of Posttraumatic Epilepsy. Semin Neurol 35, 218-222 D'AMBROSIO, R. u. E. PERUCCA (2004): Epilepsy after head injury. Curr Opin Neurol 17, 731-735 DAVIS, P. K., H. MUSUNURU, M. WALSH, R. CASSADY, R. YOUNT, A. LOSINIECKI, E. E. MOORE, M. V. WOHLAUER, J. HOWARD, V. A. PLOPLIS, F. J. CASTELLINO u. S. G. THOMAS (2013): Platelet dysfunction is an early marker for traumatic brain injury-induced coagulopathy. Neurocrit Care 18, 201-208 DEWEY, C. W. (2000): Emergency Management of the Head Trauma Patient: Principles and Practice. Vet Clin North Am Small Anim Pract 30, 207-225 DICHTER, M. A. (2009a): Emerging concepts in the pathogenesis of epilepsy and epileptogenesis. Arch Neurol 66, 443-447 DICHTER, M. A. (2009b): Posttraumatic epilepsy: the challenge of translating discoveries in the laboratory to pathways to a cure. Epilepsia 50 Suppl 2, 41-45 DIFAZIO, J. u. D. J. FLETCHER (2013): Updates in the Management of the Small Animal Patient with Neurologic Trauma. Vet Clin North Am Small Anim Pract 43, 915-940 DONAHUE, D. L., J. BECK, B. FRITZ, P. DAVIS, M. J. SANDOVAL-COOPER, S. G. THOMAS, R. A. YOUNT, M. WALSH, V. A. PLOPLIS u. F. J. CASTELLINO (2014): Early platelet dysfunction in a rodent model of blunt traumatic brain injury reflects the acute traumatic coagulopathy found in humans. J Neurotrauma 31, 404-410 FLEMING, J. M., K. E. CREEVY u. D. E. PROMISLOW (2011):
Literaturverzeichnis
72
Mortality in north american dogs from 1984 to 2004: an investigation into age-, size-, and breed-related causes of death. J Vet Intern Med 25, 187-198 FLUEHMANN, G., M. G. DOHERR u. A. JAGGY (2006): Canine neurological diseases in a referral hospital population between 1989 and 2000 in Switzerland. J Small Anim Pract 47, 582-587 FOLEY, C., K. BRACKER u. S. DRELLICH (2009): Hypothalamic-pituitary axis deficiency following traumatic brain injury in a dog. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 19, 269-274 FREY, L. C. (2003): Epidemiology of posttraumatic epilepsy: a critical review. Epilepsia 44 Suppl 10, 11-17 GARGA, N. u. D. H. LOWENSTEIN (2006): Posttraumatic epilepsy: a major problem in desperate need of major advances. Epilepsy Curr 6, 1-5 GAVRANOVIC, M., F. KONJHODZIC, S. ZUBCEVIC, F. CATIBUSIC u. S. UZICANIN (2005): Posttraumatic seizures - prevention or not. Bosn J Basic Med Sci 5, 58-60 GESELL, F. K., S. HOPPE, W. LOSCHER u. A. TIPOLD (2015): Antiepileptic Drug Withdrawal in Dogs with Epilepsy. Front Vet Sci 2, 23 GHAJAR, J. (2000): Traumatic brain injury. Lancet 356, 923-929 GRAHAM, D. I., I. FORD, J. H. ADAMS, D. DOYLE, G. M. TEASDALE, A. E. LAWRENCE u. D. R. MCLELLAN (1989): Ischaemic brain damage is still common in fatal non-missile head injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 52, 346-350 GREVE, M. W. u. B. J. ZINK (2009): Pathophysiology of traumatic brain injury. Mt Sinai J Med 76, 97-104 HADJIZACHARIA, P., E. O. BEALE, K. INABA, L. S. CHAN u. D. DEMETRIADES (2008): Acute diabetes insipidus in severe head injury: a prospective study. J Am Coll Surg 207, 477-484
Literaturverzeichnis
73
HALL, K. E., C. R. SHARP, C. R. ADAMS u. G. BEILMAN (2014): A novel trauma model: naturally occurring canine trauma. Shock 41, 25-32 HALTINER, A. M., N. R. TEMKIN u. S. S. DIKMEN (1997): Risk of seizure recurrence after the first late posttraumatic seizure. Arch Phys Med Rehabil 78, 835-840 HERMAN, S. T. (2002): Epilepsy after brain insult: targeting epileptogenesis. Neurology 59, S21-26 HESS, J. R., K. BROHI, R. P. DUTTON, C. J. HAUSER, J. B. HOLCOMB, Y. KLUGER, K. MACKWAY-JONES, M. J. PARR, S. B. RIZOLI, T. YUKIOKA, D. B. HOYT u. B. BOUILLON (2008): The coagulopathy of trauma: a review of mechanisms. J Trauma 65, 748-754 HESS, J. R. u. J. H. LAWSON (2006): The coagulopathy of trauma versus disseminated intravascular coagulation. J Trauma 60, S12-19 HOPKINS, A. L. (1996): Head Trauma. Vet Clin North Am Small Anim Pract 26, 875-891 JACOBS, M. P., G. G. LEBLANC, A. BROOKS-KAYAL, F. E. JENSEN, D. H. LOWENSTEIN, J. L. NOEBELS, D. D. SPENCER u. J. W. SWANN (2009): Curing epilepsy: progress and future directions. Epilepsy Behav 14, 438-445 JAVAHERI, S., W. S. CORBETT, L. A. SIMBARTL, S. MEHTA u. A. KHOSLA (1997): Different effects of omeprazole and Sch 28080 on canine cerebrospinal fluid production. Brain Res 754, 321-324 JENNETT, B. (1973): Epilepsy after non-missile head injuries. Scott Med J 18, 8-13 JENNETT, W. B. (1969): Early traumatic epilepsy. Definition and identity. Lancet 1, 1023-1025 JOHN, C. A. u. M. W. DAY (2012):
Literaturverzeichnis
74
Central neurogenic diabetes insipidus, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, and cerebral salt-wasting syndrome in traumatic brain injury. Crit Care Nurse 32, e1-7; quiz e8 KLEIN, M. J., DO, MBA CONSULTING PHYSIATRIST, HERITAGE VALLEY HEALTH SYSTEM-SEWICKLEY HOSPITAL AND OHIO VALLEY GENERAL HOSPITAL (2014): Post Head Injury Endocrine Complications. http://emedicine.medscape.com/article/326123-overview#a5
KOLATA, R. J., N. H. KRAUT u. D. E. JOHNSTON (1974): Patterns of trauma in urban dogs and cats: a study of 1,000 cases. J Am Vet Med Assoc 164, 499-502 KOLMODIN, L., M. S. SEKHON, W. R. HENDERSON, A. F. TURGEON u. D. E. GRIESDALE (2013): Hypernatremia in patients with severe traumatic brain injury: a systematic review. Ann Intensive Care 3, 35 LANGLOIS, J. A., W. RUTLAND-BROWN u. M. M. WALD (2006): The Epidemiology and Impact of Traumatic Brain Injury: A Brief Overview. J Head Trauma Rehabil 21, 375-378 LAROCHE, M., M. E. KUTCHER, M. C. HUANG, M. J. COHEN u. G. T. MANLEY (2012): Coagulopathy after traumatic brain injury. Neurosurgery 70, 1334-1345 LEVI, M. (2007): Disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 35, 2191-2195 LEVIN, H. S. u. R. R. DIAZ-ARRASTIA (2015): Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurol 14, 506-517 LI, M., Y. H. HU u. G. CHEN (2013): Hypernatremia severity and the risk of death after traumatic brain injury. Injury 44, 1213-1218 LÖSCHER, W. (2002): Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy. Trends Pharmacol Sci 23, 113-118 LÖSCHER, W. u. C. BRANDT (2010):
Literaturverzeichnis
75
Prevention or modification of epileptogenesis after brain insults: experimental approaches and translational research. Pharmacol Rev 62, 668-700 LOWENSTEIN, D. H. (2009): Epilepsy after head injury: an overview. Epilepsia 50 Suppl 2, 4-9 MACLEOD, J. B., M. LYNN, M. G. MCKENNEY, S. M. COHN u. M. MURTHA (2003): Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Trauma 55, 39-44 MAEGELE, M., R. LEFERING, N. YUCEL, T. TJARDES, D. RIXEN, T. PAFFRATH, C. SIMANSKI, E. NEUGEBAUER u. B. BOUILLON (2007): Early coagulopathy in multiple injury: an analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients. Injury 38, 298-304 MAGGIORE, U., E. PICETTI, E. ANTONUCCI, E. PARENTI, G. REGOLISTI, M. MERGONI, A. VEZZANI, A. CABASSI u. E. FIACCADORI (2009): The relation between the incidence of hypernatremia and mortality in patients with severe traumatic brain injury. Crit Care 13, R110
MENON, D. K., K. SCHWAB, D. W. WRIGHT u. A. I. MAAS (2010): Position Statement: Definition of Traumatic Brain Injury. Arch Phys Med Rehabil 91, 1637-1640 MIRANDA, H. F., V. NORIEGA, J. PRIETO, P. ZANETTA, R. CASTILLO, N. ARANDA u. F. SIERRALTA (2016): Antinociceptive Interaction of Tramadol with Gabapentin in Experimental Mononeuropathic Pain. Basic Clin Pharmacol Toxicol MUIR, D., PHD, DACVA, DACVECC (2011): Trauma: physiology, pathophysiology, and clinical implications. J Vet Emerg Crit Care 253–263 MURRAY, G. D., I. BUTCHER, G. S. MCHUGH, J. LU, N. A. MUSHKUDIANI, A. I. MAAS, A. MARMAROU u. E. W. STEYERBERG (2007): Multivariable prognostic analysis in traumatic brain injury: results from the IMPACT study. J Neurotrauma 24, 329-337 PITKANEN, A. (2002): Drug-mediated neuroprotection and antiepileptogenesis: animal data.
Literaturverzeichnis
76
Neurology 59, S27-33 PITKANEN, A. (2010): Therapeutic approaches to epileptogenesis--hope on the horizon. Epilepsia 51 Suppl 3, 2-17 PITKANEN, A., R. J. IMMONEN, O. H. GROHN u. I. KHARATISHVILI (2009): From traumatic brain injury to posttraumatic epilepsy: what animal models tell us about the process and treatment options. Epilepsia 50 Suppl 2, 21-29 PITKANEN, A. u. K. LUKASIUK (2009): Molecular and cellular basis of epileptogenesis in symptomatic epilepsy. Epilepsy Behav 14 Suppl 1, 16-25 PLATT, S. R. u. L. GAROSI (2012): Small Animal Neurological Emergencies. Manson Publishing Ltd, Manson Publishing Ltd, 73 Corringham Road PLATT, S. R., S. T. RADAELLI u. J. J. MCDONNELL (2001): The prognostic value of the modified Glasgow Coma Scale in head trauma in dogs. J Vet Intern Med 15, 581-584 PLESNILA, N. (2016): The immune system in traumatic brain injury. Curr Opin Pharmacol 26, 110-117 PODELL, M. (1998): Diagnosis and Treatment of Acute Head Injury. Proceedings of the 22nd WALTHAM/OSU symposium, Emergency Care of Trauma Patients
PODELL, M., H. A. VOLK, M. BERENDT, W. LOSCHER, K. MUNANA, E. E. PATTERSON u. S. R. PLATT (2016): 2015 ACVIM Small Animal Consensus Statement on Seizure Management in Dogs. J Vet Intern Med 30, 470-499
PRINS, M., T. GRECO, D. ALEXANDER u. C. C. GIZA (2013): The pathophysiology of traumatic brain injury at a glance. Dis Model Mech 6, 1307-1315 RAO, V. R. u. K. L. PARKO (2015): Clinical approach to posttraumatic epilepsy. Semin Neurol 35, 57-63
Literaturverzeichnis
77
REEDER, R. F. u. R. E. HARBAUGH (1989): Administration of intravenous urea and normal saline for the treatment of hyponatremia in neurosurgical patients. J Neurosurg 70, 201-206 SALAZAR, A. M., B. JABBARI, S. C. VANCE, J. GRAFMAN, D. AMIN u. J. D. DILLON (1985): Epilepsy after penetrating head injury. I. Clinical correlates: a report of the Vietnam Head Injury Study. Neurology 35, 1406-1414 SANDE, A. u. C. WEST (2010): Traumatic brain injury: a review of pathophysiology and management. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 20, 177-190 SHARMA, D. u. M. K. HOLOWAYCHUK (2015): Retrospective evaluation of prognostic indicators in dogs with head trauma: 72 cases (January-March 2011). J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 25, 631-639
SILVERSTEIN, D. C. u. K. HOPPER (2015): Small Animal Critical Care Medicine, Second Edition. Elsevier, Saunders, St.Louis, Missouri SIMPSON, S. A., R. SYRING u. C. M. OTTO (2009): Severe blunt trauma in dogs: 235 cases (1997-2003). J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 19, 588-602 STABLES, J. P., E. H. BERTRAM, H. S. WHITE, D. A. COULTER, M. A. DICHTER, M. P. JACOBS, W. LÖSCHER, D. H. LOWENSTEIN, S. L. MOSHE, J. L. NOEBELS u. M. DAVIS (2002): Models for epilepsy and epileptogenesis: report from the NIH workshop, Bethesda, Maryland. Epilepsia 43, 1410-1420 STEIN, S. C. u. D. H. SMITH (2004): Coagulopathy in traumatic brain injury. Neurocrit Care 1, 479-488
Literaturverzeichnis
78
STEINMETZ, S. (2009): Krampfanfälle bei Kleintieren:Untersuchungen zur posttraumatischen Epilepsie und zu Nebenwirkungen von Antikonvulsiva, Tierärztliche Hochschule Hannover, Hannover. Dissertation 60 STEINMETZ, S., A. TIPOLD u. W. LOSCHER (2013): Epilepsy after head injury in dogs: a natural model of posttraumatic epilepsy. Epilepsia 54, 580-588 STRIMBU, K. u. J. A. TAVEL (2010): What are biomarkers? Curr Opin HIV AIDS 5, 463-466 SYRING, R. S., C. M. OTTO u. K. J. DROBATZ (2001): Hyperglycemia in dogs and cats with head trauma: 122 cases (1997-1999). J Am Vet Med Assoc 218, 1124-1129 TEMKIN, N. R. (2001): Antiepileptogenesis and seizure prevention trials with antiepileptic drugs: meta-analysis of controlled trials. Epilepsia 42, 515-524 THAPA, A., S. P. CHANDRA, S. SINHA, V. SREENIVAS, B. S. SHARMA u. M. TRIPATHI (2010): Post-traumatic seizures-A prospective study from a tertiary level trauma center in a developing country. Seizure 19, 211-216 THURMAN, D. J., E. BEGHI, C. E. BEGLEY, A. T. BERG, J. R. BUCHHALTER, D. DING, D. C. HESDORFFER, W. A. HAUSER, L. KAZIS, R. KOBAU, B. KRONER, D. LABINER, K. LIOW, G. LOGROSCINO, M. T. MEDINA, C. R. NEWTON, K. PARKO, A. PASCHAL, P. M. PREUX, J. W. SANDER, A. SELASSIE, W. THEODORE, T. TOMSON u. S. WIEBE (2011): Standards for epidemiologic studies and surveillance of epilepsy. Epilepsia 52 Suppl 7, 2-26 TISDALL, M., M. CROCKER, J. WATKISS u. M. SMITH (2006): Disturbances of sodium in critically ill adult neurologic patients: a clinical review. J Neurosurg Anesthesiol 18, 57-63 UEDA, Y., K. HOPPER u. S. E. EPSTEIN (2015a): Incidence, Severity and Prognosis associated with Hypernatremia in dogs and cats. J Vet Intern Med 29, 794-800 UEDA, Y., K. HOPPER u. S. E. EPSTEIN (2015b): Incidence, Severity and Prognosis Associated with Hyponatremia in Dogs and Cats.
Literaturverzeichnis
79
J Vet Intern Med 29, 801-807 VENTURI, M. L., C. E. ATTINGER, A. N. MESBAHI, C. L. HESS u. K. S. GRAW (2005): Mechanisms and clinical applications of the vacuum-assisted closure (VAC) Device: a review. Am J Clin Dermatol 6, 185-194 VON ENGELHARDT, W. u. G. BREVES (2005): Physiologie der Haustiere Enke, Georg Thieme Verlag KG WAFAISADE, A., R. LEFERING, T. TJARDES, S. WUTZLER, C. SIMANSKI, T. PAFFRATH, P. FISCHER, B. BOUILLON u. M. MAEGELE (2010): Acute coagulopathy in isolated blunt traumatic brain injury. Neurocrit Care 12, 211-219 WALKER, M. C., H. S. WHITE u. J. W. SANDER (2002): Disease modification in partial epilepsy. Brain 125, 1937-1950
Abkürzungsverzeichnis
80
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
% Prozent/ percent
° Grad/ degree
µg microgram
ADH Antidiuretisches Hormon/ antidiuretic
hormone
ADP Adenosindiphsphat
ASDs Antiseizure drugs
ATP Adenosintriphosphat
BNW Blut-Natrium-Wert
cm centimeter
CNDI Central/neurogenic diabetes insipidus
CSWS Cerebral salt wasting syndrome
CT Computertomographie/ computed
tomography
d Days/ Tage
DIC Disseminierte intravasale Gerinnung
ECVN European College of Veterinary
Neurology
EHT Traumata, die nicht den Kopf betreffen/
trauma excluding the head
Fig. Figure
h Hours/ Stunden
i.v. Intravenös/ intravenous
IMPACT International Mission on Prognosis and
Analysis of Clinical Trials in TBI
JRT Jack Russell Terrier
kg Kilogramm/ kilogram
Abkürzungsverzeichnis
81
mg Milligramm/ milligram
MGCS Modified Glasgow Coma Scale
mmol/L Millimol pro Liter/ millimol per liter
MRT/MRI Magnetresonanztomografie/ magnetic
resonance imaging
MV Magyar Vizsla
NaCl Natriumchlorid
PLR Pupillar Reflex
PT Prothrombin-Zeit/ prothrombin time
PTE Posttraumatische Epilepsie/
posttraumatic epilepsy
PTT Partielle Thromboplastin-Zeit/ partial
thromboplastin time
sec seconds
SHT Schädel-Hirn-Trauma
SIADH Syndrome of inappropriate antidiuretic
hormone
TBI Traumatic brain injury
TF Tissue factor
w Weeks
Tabellen- und Abbildungsverzeichnis
82
Tabellen- und Abbildungsverzeichnis
Monografie
Tabelle 1 Modified Glasgow Coma Scale .............................................................................. 6
Tabelle 2 Einteilung der Blutnatrium-Werte ..........................................................................15
Tabelle 3 Einteilung der Gerinnungsparameter ...................................................................16
Tabelle 4 Gruppierung der Patienten mit PTE ......................................................................17
Tabelle 5 Rohdaten der Natrium-Werte der Schädel-Hirn-Trauma Patienten und Patienten
mit Traumata, die nicht den Kopf betreffen ...........................................................................83
Tabelle 6 Rohdaten der Gerinnung von Schädel-Hirn-Trauma Patienten .............................96
Are hypernatremia and coagulopathy useful clinical biomarkers in dogs with
head trauma? A retrospective study.
Table 1 Classification of sodium-levels in TBI- and EHT-patients .........................................23
Table 2 Classification of prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT) .........24
Table 3 Development of posttraumatic epilepsy in dogs and sodium-levels at initial blood
examination within 24 hours after trauma .............................................................................29
Table 4 Distribution of breeds included in the study ..............................................................32
Table 5 Overview of study patients: survivors and non-survivors, partial thrombin time,
prothrombin time and sodium-levels in patients with traumatic brain injury and trauma
excluding the head ...............................................................................................................33
Figure 1 Survivors (79.11%) and non-survivors (20.89%) after TBI. Non-survivors were
divided into dogs that suffered sudden death (8.23%) or that were euthanized (12.66%). ....26
Figure 2 Follow up examinations of sodium-levels in TBI-patients ........................................27
Figure 3 Correlations between MGCS and PTT/PT ..............................................................28
Figure 4 Distribution of sodium- levels and Modified Glasgow Coma Scales ........................30
Necessity of long-term treatment with antiseizure drugs after traumatic brain
injury in dogs with immediate seizures. A case report.
Figure 1 latero-lateral x-ray of the skull (patient no.1, Jack Russell Terrier, 6 years). A small
fracture line in the parietal bone was visible (red arrow) .......................................................46
Figure 2: Dog no.1, JRT, swelling of the bridge of the nose after kick by a horse .................47
Figure 3: CT scan of the skull (patient no. 2; Magyar Vizsla, 3 years) revealing a 2x4 cm
bone fragment of the caudal part of the crista sagittalis of the intraparietal bone (outlined in
red). The fragment appeared not dislocated………………………………49
Anhang
83
Anhang
Tabelle 5 Rohdaten der Natrium-Werte der Schädel-Hirn-Trauma Patienten und Patienten mit Traumata, die nicht
den Kopf betreffen
SHT: Schädel-Hirn-Trauma
EHT: Traumata, die nicht den Kopf betreffen
Na-Wert: Natrium- Wert in mmol/L
MGCS: Modified Glasgow Coma Scale
SHT-Patient
Na-Wert1 Na-Wert2 Na-Wert3 Na-Wert4 Na-Wert5 Na-Wert6 überlebt/nicht überlebt
MGCS
1 146 153 145 überlebt
2 146 überlebt
3 129 123 überlebt
4 143 143 überlebt
5 151 147 überlebt
6 146 überlebt
7 153 139 149 145 überlebt
8 144 überlebt
9 147 145 146 145 überlebt
10 152 nicht überlebt
11 147 148 145 140 143 149 überlebt
12 140 überlebt
13 160 überlebt
14 143 141 146 überlebt
15 150 152 nicht überlebt 15
16 146 154 143 überlebt 15
Anhang
84
Tabelle 5 (Fortsetzung)
17 146 150 146 144 überlebt 12
18 146 150 152 146 nicht überlebt 9
19 145 142 144 142 145 überlebt 14
20 122 überlebt 18
21 151 146 145 147 überlebt 11
22 147 145 144 überlebt 18
23 147 153 überlebt 14
24 143 150 131 überlebt 10
25 157 überlebt 10
26 149 überlebt 15
27 151 überlebt 18
28 147 152 157 überlebt 18
29 146 147 146 überlebt 11
30 144 142 150 147 überlebt 15
31 148 154 145 142 146 142 überlebt 6
32 147 überlebt 18
33 146 146 149 überlebt 15
34 148 145 147 überlebt 9
35 147 überlebt
36 147 148 überlebt
37 165 168 nicht überlebt
38 147 nicht überlebt
39 142 143 145 148 überlebt
40 145 überlebt
41 146 153 überlebt
42 146 überlebt
Anhang
85
Tabelle 5 (Fortsetzung)
43 154 nicht überlebt
44 142 überlebt
45 147 überlebt
46 144 142 145 144 142 nicht überlebt
47 143 140 nicht überlebt
48 150 141 überlebt
49 144 139 137 139 146 überlebt
50 138 142 137 141 144 überlebt
51 142 überlebt
52 151 138 nicht überlebt
53 151 überlebt
54 146 157 überlebt
55 145 überlebt
56 150 143 überlebt
57 148 146 nicht überlebt
58 149 147 147 überlebt
59 148 143 139 141 überlebt
60 142 überlebt
61 148 147 144 146 überlebt
62 145 überlebt
63 143 141 überlebt
64 152 überlebt
65 145 138 142 143 142 nicht überlebt
66 147 überlebt
67 147 überlebt
Anhang
86
Tabelle 5 (Fortsetzung)
68 141 140 141 überlebt
69 130 nicht überlebt
70 158 161 153 nicht überlebt
71 159 überlebt
72 146 142 138 142 nicht überlebt
73 146 145 143 überlebt
74 142 überlebt
75 153 überlebt
76 150 überlebt
77 157 156 154 überlebt
78 142 144 145 überlebt
79 152 überlebt
80 150 143 143 überlebt
81 147 überlebt
82 156 überlebt
83 148 144 146 153 nicht überlebt
84 145 überlebt
85 153 147 154 überlebt
86 140 144 überlebt
87 147 überlebt
88 145 144 überlebt
89 145 nicht überlebt
90 147 überlebt
91 148 144 überlebt
92 151 154 überlebt
93 149 148 überlebt
Anhang
87
Tabelle 5 (Fortsetzung)
94 145 146 überlebt
95 145 146 überlebt
96 148 überlebt
97 149 überlebt
98 141 nicht überlebt
99 138 überlebt
100 149 überlebt
101 150 148 überlebt
102 144 143 überlebt
103 153 147 überlebt
104 151 nicht überlebt
105 140 151 überlebt
106 147 nicht überlebt
107 152 überlebt
108 141 überlebt
109 149 153 überlebt
110 142 überlebt
111 152 überlebt
112 144 überlebt
113 150 154 überlebt
114 143 144 147 überlebt
115 148 145 überlebt
116 158 nicht überlebt
117 152 152 überlebt
118 151 überlebt
119 148 überlebt
Anhang
88
Tabelle 5 (Fortsetzung)
120 152 150 überlebt
121 139 nicht überlebt
122 143 überlebt
123 147 überlebt
124 158 überlebt
125 148 überlebt
126 144 144 überlebt
127 142 überlebt
128 147 überlebt
129 143 überlebt 18
130 143 149 überlebt 17
131 145 146 nicht überlebt 9
132 148 150 149 145 überlebt 10
133 153 144 überlebt 14
134 146 überlebt 11
135 146 nicht überlebt 11
136 144 nicht überlebt
137 147 144 146 überlebt
138 149 150 überlebt 18
139 145 147 überlebt
140 147 144 überlebt
141 151 152 154 160 157 154 überlebt 9
142 146 146 147 150 überlebt 18
143 144 168 nicht überlebt 7
144 147 153 152 nicht überlebt 9
145 148 nicht überlebt 15
Anhang
89
Tabelle 5 (Fortsetzung)
146 148 144 144 überlebt 12
147 154 147 nicht überlebt 12
148 147 147 überlebt 9
149 141 134 133 143 überlebt 8
150 149 147 145 147 überlebt 10
151 145 145 143 überlebt 17
152 151 nicht überlebt 8
153 138 überlebt
154 151 überlebt 15
155 153 147 überlebt
156 151 143 144 überlebt
157 140 143 143 überlebt 10
158 153 139 überlebt 8
EHT-Patient
Na-Wert1 Na-Wert2 Na-Wert3 überlebt/nicht überlebt
1 140 139 überlebt
2 144 139 überlebt
3 141 131 138 überlebt
4 141 139 überlebt
5 143 156 nicht überlebt
6 142 158 149 überlebt
7 139 152 überlebt
8 139 151 überlebt
9 152 151 überlebt
10 146 153 überlebt
11 144 150 überlebt
12 143 153 überlebt
Anhang
90
Tabelle 5 (Fortsetzung)
13 146 151 überlebt
14 138 142 überlebt
15 135 143 überlebt
16 150 146 überlebt
17 151 144 überlebt
18 141 144 überlebt
19 147 143 überlebt
20 141 146 überlebt
21 148 145 überlebt
22 144 142 nicht überlebt
23 144 146 überlebt
24 142 143 überlebt
25 142 146 überlebt
26 149 148 überlebt
27 146 144 überlebt
28 141 146 überlebt
29 145 149 überlebt
30 147 149 überlebt
31 145 144 überlebt
32 142 143 überlebt
33 145 145 überlebt
34 141 144 überlebt
35 148 148 überlebt
36 145 148 überlebt
37 147 145 überlebt
38 146 143 überlebt
Anhang
91
Tabelle 5 (Fortsetzung)
39 139 überlebt
40 137 nicht überlebt
41 139 nicht überlebt
42 139 überlebt
43 135 überlebt
44 150 überlebt
45 150 überlebt
46 150 überlebt
47 152 überlebt
48 151 überlebt
49 155 überlebt
50 152 überlebt
51 144 überlebt
52 145 überlebt
53 147 überlebt
54 147 überlebt
55 145 überlebt
56 142 überlebt
57 147 überlebt
58 141 nicht überlebt
59 146 überlebt
60 146 überlebt
61 142 überlebt
62 141 überlebt
63 147 überlebt
64 141 überlebt
Anhang
92
Tabelle 5 (Fortsetzung)
65 148 überlebt
66 146 überlebt
67 147 überlebt
68 146 überlebt
69 145 überlebt
70 145 überlebt
71 146 überlebt
72 147 überlebt
73 142 nicht überlebt
74 142 nicht überlebt
75 145 überlebt
76 144 überlebt
77 143 überlebt
78 146 überlebt
79 147 überlebt
80 144 überlebt
81 148 überlebt
82 147 überlebt
83 142 nicht überlebt
84 141 nicht überlebt
85 148 nicht überlebt
86 142 überlebt
87 144 überlebt
88 147 überlebt
89 147 überlebt
90 147 überlebt
Anhang
93
Tabelle 5 (Fortsetzung)
91 141 überlebt
92 148 überlebt
93 147 überlebt
94 146 überlebt
95 145 überlebt
96 146 überlebt
97 145 überlebt
98 144 überlebt
99 146 überlebt
100 148 überlebt
101 142 überlebt
102 153 überlebt
103 152 überlebt
104 151 überlebt
105 145 148 überlebt
106 149 überlebt
107 156 146 überlebt
108 142 überlebt
109 149 überlebt
110 145 147 überlebt
111 147 146 überlebt
112 147 nicht überlebt
113 149 151 überlebt
114 150 überlebt
115 148 überlebt
116 143 nicht überlebt
Anhang
94
Tabelle 5 (Fortsetzung)
117 149 überlebt
118 146 145 überlebt
119 147 überlebt
120 147 überlebt
121 142 überlebt
122 146 147 überlebt
123 152 überlebt
124 153 147 überlebt
125 146 überlebt
126 152 150 überlebt
127 146 überlebt
128 153 überlebt
129 147 146 überlebt
130 147 146 überlebt
131 142 überlebt
132 165 143 überlebt
133 148 überlebt
134 147 nicht überlebt
135 143 überlebt
136 148 überlebt
137 144 149 überlebt
138 149 überlebt
139 153 149 überlebt
140 149 147 überlebt
141 150 überlebt
142 151 überlebt
Anhang
95
Tabelle 5 (Fortsetzung)
143 155 überlebt
144 147 überlebt
145 145 überlebt
146 148 überlebt
147 149 überlebt
148 147 nicht überlebt
149 146 147 überlebt
150 149 überlebt
151 147 143 überlebt
152 147 140 überlebt
153 147 145 überlebt
154 147 überlebt
155 145 überlebt
156 149 146 überlebt
157 146 überlebt
158 150 150 überlebt
159 149 überlebt
160 150 142 überlebt
161 148 überlebt
162 140 überlebt
163 149 136 überlebt
164 146 überlebt
165 151 überlebt
166 151 147 überlebt
167 142 145 überlebt
168 148 145 überlebt
169 148 145 überlebt
Anhang
96
Tabelle 6 Rohdaten der Gerinnung von Schädel-Hirn-Trauma Patienten
PT= Prothrombin-Zeit
PTT= Partielle Thromboplastin-Zeit
MGCS= Modified Glasgow Coma Scale
%= Prozent
Sec= Sekunden
Patient PT_%(75-130) PT_%(75-130) Überlebt/nicht überlebt MGCS
130 150 11 überlebt 17
131 75 12 nicht überlebt 9
22 90 13 überlebt 18
25 114 13,3 überlebt 10
15 140 11,6 überlebt 15
28 70 10 überlebt 18
134 88 12,9 überlebt 11
29 43 14,9 überlebt 11
30 75 13,5 überlebt 15
31 70 16 überlebt 6
135 150 13,8 nicht überlebt 11
138 150 11,8 überlebt 18
17 110 10,8 überlebt 12
139 50 12,9 überlebt
141 64 13,5 überlebt 9
Anhang
97
Tabelle 6 (Fortsetzung)
143 55 13,9 nicht überlebt 7
144 50 16,2 nicht überlebt 9
145 150 11 nicht überlebt 15
146 90 12,5 überlebt 12
147 160 12 nicht überlebt 12
19 100 11,9 überlebt 14
149 115 12,9 überlebt 8
151 120 11,5 überlebt 17
155 95 17 überlebt
156 41 16,1 überlebt 10
Danksagung
98
Danksagung
Ich möchte mich von Herzen bei Prof. Dr. Andrea Tipold für die Bereitstellung meines
Dissertationsthemas bedanken und ich bin sehr dankbar für die stetige
wissenschaftliche Betreuung und auch die persönliche Unterstützung.
Dem gesamten Team der Neurologie möchte ich für ein freundliches und
interessantes Arbeitsumfeld danken. Bei allen Aufgaben war man nie alleine,
sondern hatte immer einen Ansprechpartner. Besonders möchte ich mich bei Arianna
für die Unterstützung bei der Vorbereitung von meinem Vortrag danken. Nina, noch
ein großes Dankeschön, dass wir im September zusammen die Stellung gehalten
haben. Euch allen wünsche ich für die Zukunft nur das Beste.
Prof. Fehr, vielen Dank für die Bereitstellung meines Arbeitsplatzes.
Bei meinen Kollegen aus dem „Doktor Zimmer“ möchte ich mich für die vielen
lustigen und interessanten Gespräche bedanken. Ohne euch wäre die Zeit am
Schreibtisch sicherlich doppelt so lang geworden. Johannes möchte ich danken für
die Unterstützung und, dass er jeder Zeit mit Rat und Tat mir zur Seite stand. Nora
möchte ich für die schöne Zeit danken, die wir auch in unserer Freizeit mit den Ponys
zusammen hatten, so dass zwischendurch der Kopf mal abschalten konnte.
Bei „meinen Mädels“ möchte ich mich für die regelmäßigen gemeinsamen Abende
danken und wünsche euch allen viel Erfolg für eure neuen Jobs und Dissertationen,
die noch fertig geschrieben werden wollen.
Meiner Familie möchte ich für die Unterstützung danken, derer ich mir immer sicher
sein kann. Ihr steht immer hinter mir. Dafür bin ich euch unendlich dankbar. Ihr seid
die Besten.
Jens- Danke, dass du mich während meiner Dissertation immer unterstützt hast und
alle Höhen und Tiefen mit Fassung getragen hast.
Danksagung
99
Zu allerletzt möchte ich mich bei meinem kleinen Terror Terrier „Medi“ bedanken,
dass sie mich tapfer jeden Tag zur Arbeit begleitet hat und mich immer wieder zum
Lachen gebracht hat.
Erklärung
100
Erklärung
Hiermit erkläre ich, Franziska Riese, geb. 09.02.1990, dass ich die Dissertation mit
dem Titel „Schädel-Hirn-Traumata bei Kleintieren: Untersuchung von
prognostischen Biomarkern im Blut“ selbstständig durchgeführt habe. Bei der
Anfertigung wurden folgende Hilfen Dritter in Anspruch genommen:
• Korrektur und wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. Andrea Tipold
• Statistische Betreuung: Dr. Karl Rohn
Ich habe keine entgeltliche Hilfe von Vermittlungs- bzw. Beratungsdiensten
(Promotionsberater oder anderer Personen) in Anspruch genommen. Niemand hat
von mir unmittelbar oder mittelbar entgeltliche Leistungen für Arbeiten erhalten, die
im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen.
Ich habe die Dissertation an der Klinik für Kleintiere, Stiftung Tierärztliche
Hochschule Hannover angefertigt.
Die Dissertation wurde bisher nicht für eine Prüfung oder Promotion oder für einen
ähnlichen Zweck zur Beurteilung eingereicht.
Ich versichere, dass ich die vorstehenden Angaben nach bestem Wissen vollständig
und der Wahrheit entsprechend gemacht habe.
Hannover 06.04.2016
Franziska Riese
