1

Citratantikoagulation für alle?

Torsten Slowinski

Universitätsklinikum Charité

Campus Mitte

Klinik für Nephrologie

Berlin

2

KDIGO (2012): Empfehlung zur

Citratantikoagulation bei CRRT

www.kdigo.org

Patienten mit CRRT

1. auch ohne erhöhtes Blutungsrisiko und

2. ohne beinträchtigte Blutgerinnung und

3. ohne systemische Antikoagualtion aus anderen Gründen

4. ohne Kontraindikationen für Citrat

-> eher regionale Citratantikoagulation als andere Antikoagulation (2B)

3

Regionale Citratantikoagulation

Citrat

wikipedia.org

Ca++

Ca++

Ca++ Ca++ Ca++

4

Verfahren:

• Citrat CVVHD

• Citrat CVVH - meist Prädilution

• Citrat CVVHDF- Prä oder Postdilution

Lösungen:

• calciumfreie Lösungen

• calciumhaltige Lösungen

• Verschiedene Citratlösungen- insbesondere Konzentration

Verschiedene Protokolle für regionale

Citratantikoagulation bei CRRT

Alle Protokolle erlauben das Weglassen von systemischer Antikoagulation

5

6

Meta-Analyse: Blutungskomplikationen

0

10

20

30

40

Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel

Citrat Heparin

Oudemans-van Starten (2011) Critical

Care 15:202

0

0,5

1

1,5

Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel

Citrat Heparin

% d

er

Pa

tie

nte

nA

nza

hl E

K p

ro P

atie

nt

7

Warum Citrat: geringeres Blutungsrisiko !

9 RCT: signifikant weniger (RR 0,36) Blutungen mit Citrat, p<0.001

In alle Studien Patienten mit hohem Blutungsrisiko ausgeschlossen

-> Patienten auf ICU haben ein erhöhtes Blutungsrisiko

Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015)

8

Filterlaufzeit besser mit Citrat ?

Wu et al., AJKD (2012)

5 RCT, kein signifikanter Unterschied, p=0.66

9

Filterlaufzeit besser mit Citrat ?

9 RCT: bessere Filterlaufzeit (HR 0,76) mit Citrat, p=0.04

Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015)

10

Heparindosis und Antikoagulation

Marmur et al., J Am Coll Cardiol. (2003)

11

Citratdosis und Antikoagulation

iCa: 0.25 – 0.35 mmol/l ≈ 4 mmol Citrat pro Liter Blut

Calatzis et al., Nephron (2001)

ionized Calcium (mmol/L)

Citrate

(mmol/L)

0.1 0.3 0.5 1.0

1.0

4.0

12

citrate dose: Citrate anticoagulated CVVH

filter survival vs. systemic nadroparine

Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

97 pts with citrate, 103 with nadroparine

post-dilutional CVVH, effluent 4 l/h

- Citrate 3 mmol pro L blood, no post-filter iCa measurment, no dose adjustments

- Fraxiparin ~3000 bolus, ~400 IE /h

13

Exkurs: postfilter iCa

Schwarzer et al., Crit Care (2015)

14

Exkurs: postfilter iCa

“Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung

laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen – Rili-BÄK” (2014)

15

infundierte Calciumcitratkomplexe(Citrat-CVVHD)

4% Trisodiumcitrate (Na3C6H5O7), Molecular weight: ~ 300 Dalton

50% Ca-Citrat

ins Dialysat

50% Ca-Citrat

in den Patienten

1 Mol Citrat -> 3 Mol Bikarbonat

-> Risiko für metabolische Alkalose ?

16

Dialysat zur Verwendung bei Citrat-CVVHD

[mmol/l] Standard Citrat

Kalium 2 2

Natrium 140 133

Chlorid 112 116.5

Magnesium 0.5 0.75

Calcium 1.5 0

Bicarbonat 35 20

Glucose [g/L] 1 1

+ BIC aus infundiertem Citrat

17

Säure-Basen Management

Änderung des Blutflussesmit automatischer und proportionaler

Änderung des Citratflusses

Regulierungsmöglichkeiten:

Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l]

Blo

od

flo

w [

ml/m

in]

40

60

80

100

120

140

160

180

200

CiCa- Dialysate K2 [ml/h]

30 242628

18

20

22

1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

Alkalosis

Acidosis Änderung des Dilaysatflussesmit automatischer und proportionaler

Änderung des Calciumflusses

18

Metaanalyse: metabolische Alkalose

Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015)

Oudemans van Straaten et al., Intensive Care Med (2009)

19

Mortalität ?

Bai et al., Intensive Care Med (Oct 2015)

Hetzel et al., NDT (2011)Oudemans van Straaten et al., Int Care Med (2009)

p=0.10

Citrat

20

RICH-TRIAL

REGIONAL CITRATE VERSUS SYSTEMIC HEPARIN ANTICOAGULATION FOR

CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY IN CRITICALLY ILL PATIENTS WITH

ACUTE KIDNEY INJURY.

ACRONYM

RICH-TRIAL Scientific Coordinator

Univ.-Prof. Dr. med. Dr. A. Zarbock

University Hospital Muenster

Department of Anaesthesiology,

Trial protocol code: UKM 14_0066 / 03-AnIt-14

Version of 14.09.2015, Version Draft 1.

EudraCT-Nr.: EuDraCT: 2014-004854-33

To be assessed for eligibility: n = 68.000

To be allocated to trial: n = 1.450

To be analysed: n = 1260 (per protocol)

HYPOTHESIS: Regional citrate anticoagulation (RCA) for CRRT in

critically ill patients with AKI prolongs filter life span and reduces 90-

day all cause mortality by approximately 8% (from 48% to 40%)

compared to systemic heparin anticoagulation for CRRT

21

KDIGO (2012): Empfehlung zur

Citratantikoagulation bei CRRT

www.kdigo.org

Patienten mit CRRT

1. auch ohne erhöhtes Blutungsrisiko und

2. ohne beinträchtigte Blutgerinnung und

3. ohne systemische Antikoagualtion aus anderen Gründen

4. ohne Kontraindikationen für Citrat

-> eher regionale Citratantikoagulation als andere Antikoagulation (2B)

22

Filterlaufzeit: Citrat-CVVHD

181 Filter

- 4 Filter mit Clotting vor 72h = 2%

Clotting-freies Filterüberleben: 98% at 72 h

Außerdem: mit Citrat patientenunabhängige Antikoagulation des CRRT

Slowinski et al., Crit Care (2015)

23

KDIGO (2012): Empfehlung zur

Citratantikoagulation bei CRRT

www.kdigo.org

Patienten mit CRRT

1. auch ohne erhöhtes Blutungsrisiko und

2. ohne beinträchtigte Blutgerinnung und

3. ohne systemische Antikoagualtion aus anderen Gründen

4. ohne Kontraindikationen für Citrat

-> eher regionale Citratantikoagulation als andere Antikoagulation (2B)

24

Wann besteht eine Kontraindikation für Citrat?

4% Trisodiumcitrate (Na3C6H5O7), Molecular weight: ~ 300 Dalton

50% Ca-Citrat

ins Dialysat

50% Ca-Citrat

in den Patienten

Wenn infundiertes Citrat nicht metabolisiert wird !

-> Citratkumulation im Patienten

25

Zeichen des gestörten Citratmetabolismus:

weniger Bic

Citrat(CiCa

Fresenius)

Potassium (mmol/l) 2

Sodium (mmol/l) 133

Chloride (mmol/l) 112

Magnesium (mmol/l) 0,75

Calcium (mmol/l) 0

Bicarbonate (mmol/l) 20

Metabolische Azidose !

Citrat

Calcium

Ca-Citrat

+ BIC aus infundiertem Citrat

26

Warum brauchen wir Calcium-Substitution?

Citrate

50% Ca-Citrate eliminiertCalcium

Nicht für die Gerinnung !

Calcium-Balance

Calcium Substitutionsrate: 1.7 mmol / Liter Dialysat

27

Bei Citratkumulation-

Calcium wird nicht aus den Citratkomplexen frei

Citrat

Calcium

Ca-Citrate

Frühes Zeichen der gestörten Citratmetabolisierung:

Abnahme des systemischen iCa und

steigender Calciumsubstitutionbedarf !

28

Messung von Citratkumulation:

Hypercalcämie des totalen Calciums

0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

2.4

2.8

3.2

iCa++

Protein-

Ca++

physiologic

Citrate-

Ca++

iCa++

Protein-

Ca++

Hypercalcemia

niedriges iCa

hohes total Ca

Quotient aus total Ca/iCa

> 2,5 (2,25)

29

Zeichen der Citratkumulation

• Metabolische Azidose

• Niedriges ionisiertes Calcium

• total-Ca/iCa > 2,5

• (erweiterte Anionenlücke)

30

Ist Leberversagen eine Kontraindikationen

für Citrat?

THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION

THRESHOLD STUDY

Slowinski et al., Critical Care (2015)

31

Citrat-CVVHD bei Leberversagen

Severe liver failure (Bilirubin ≥ 7 mg/dL)

start 12 h 24 h 48 h 70 h

1.8±0.2 2.0±0.3 2.0±0.3 2.0±0.2 2.0±0.3

total Ca / iCa ratio > 2.5

Leberversagen ist keine Kontraindikation für Citrat !

pH<7.2 <0.9 mmol/l

Slowinski et al., Critical Care (2015)

32

Single Pass Albumin Dialysis (SPAD) in severe liver

failure using citrate anticoagulated CVVHD

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

14 .06 .2016 19 .06 .2016 24 .06 .2016 29 .06 .2016 04 .07 .2016 09 .07 .2016 14 .07 .2016 19 .07 .2016 24 .07 .2016

TIME

SPAD

RCA-CVVHD

tota

l B

ilir

ub

in (

mg

/dL

)

30

35

40

25

33

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

14 .06 .2016 19 .06 .2016 24 .06 .2016 29 .06 .2016 04 .07 .2016 09 .07 .2016 14 .07 .2016 19 .07 .2016 24 .07 .2016

TO

TA

L B

ILIR

UB

IN (

MG

/DL

)

TIME

SPAD

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

sB

IC (

mm

ol/L)

252520

24

28

RCA-CVVHD

sB

IC(m

mo

l/L

)

sBIC during SPAD using RCA-CVVHD

34

Citratakkumulation bemerkt

-> RCA gestopptJ Crit Care, 2014

Laktat 15 mmol/L

(135 mg/dL)

35

Citratmetabolismus ist aerob

Citrat Mitochondrien

Anaerober Stoffwechsel: Milchsäuregärung

Weitere Kontraindikationen:

- Metformin associated lactic acidosis

- Paracetamolintoxikation

36

prediction of citrate accumulation from

lactate concentration at start of RCA-CVVHD?

1061 pts were treated with RCA-CRRT

and included in the study*

653 pts with normal Lactate

before RCA-CRRT

407 pts with initially elevated Lactate

before RCA-CRRT

648 pts

w/o citrate

accumulation

5 cases (0.77%)

of citrate

accumulation

185 pts with moderate

hyperlactatemia

(>2.2 mmol/L, but < 4mmol/L)

221 pts with severe

hyperlactatemia

(> 4 mmol/L)

181 pts

w/o citrate

accumulation

5 cases (2.69%)

with citrate

accumulation

207 pts

w/o citrate

accumulation

14 cases (6.33%)

of citrate

accumulation

Figure.1

not critical lactate concentration critical hyperlactatemia

* Due to the technical problems lacatate concentration before starting the RCA-CRRT was not available in 2 pts

Khadzhynov/Slowinski et al., submitted

37

prediction of citrate accumulation from

lactate concentration at start of RCA-CVVHD?

ROC Curve

Fig. 2

AUC 95% CI p - Value

Lac 0.789 0.714 - 0.864 <0.001

Lac 6h 0,898 0,842 - 0,953 <0.001

Lac 12h 0,930 0,886 - 0,974 <0.001

Lac 18h 0,925 0,870 - 0,978 <0.001

optimal cut-off from ROC (2.39 mmol/L) at start:

negative predictive value: 99.28%

positive predictive value: 5.21%

38

p=0.276

0 h 6 h 12 h 18 h 24 h0

8

12

16

20 p<0.001 p<0.001 p<0.000 p=0.01

p<0.001 p<0.001 p=0.025 p=0.084

Lac

tate

,m

mo

l/L

0

4

8

12

20

16

0 h 6 h 12 h 18 h 24 h

p=0.002

p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001

p=0.043p=0.004

p=0.006p=0.003

Lac

tate

,m

mo

l/L

A)

B)

pts with

citrate acc

pts w/o

citrate acc

pts with

citrate acc

pts w/o

citrate acc

prediction of citrate accumulation from

lactate concentration at start of RCA-CVVHD?

Khadzhynov/Slowinski et al., unpublished data

Increasing/not decreasing lactate concentration over time rather

than initial lactate concentration is a predictor for citrate accumulation.

lactate at start

< 4 mmol/L

lactate at start

> 4 mmol/L

39

Citratantikoagulation für alle?

- Geringeres Blutungsrisiko auch bei nicht-Risikopatienten

- Patientenunabhängige Antikoagulation der CRRT

- Bessere metabolische Kontrolle ist möglich

- Bessere Filterlaufzeit ist möglich

- Leberversagen alleine ist keine Kontraindikation für Citrat

- Vorsicht bei sehr hohem und

insbesondere bei steigendem Laktat