Toxikologie für Chemiker und andere Naturwissenschaftler · Taschenatlas der Toxikologie Reichl; Thieme Verlag (2. Aufl. 2002) !! Lehrbuch der Toxikologie Markquardt/Schäfer; Spektrum

Toxikologie für Chemiker und andere Naturwissenschaftler

PD Dr. Gunter P. Eckert Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler Universität Frankfurt [email protected] Stand: 15.01.10

Die Vorlesungsunterlagen wurden nach bestem Wissen und Gewissen zusammengestellt, erheben aber nicht den Anspruch auf Vollständigkeit. Keine Gewähr für eventuelle Fehler!

Toxikologie für Chemiker und andere Naturwissenschaftler

PD Dr. Gunter P. Eckert Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler Universität Frankfurt [email protected]

Kennwort für Skript: Tox_N260

www.pharmazie.uni-frankfurt.de/Pharmakologie/lehre/toxikologie/

Literatur

!! Toxikologie für Naturwissenschaftler und Mediziner

Eisenbrand/Metzler/Hennecke; Wiley-VCH (3. Aufl. 2005)

!! Toxikologie – Eine Einführung für Chemiker, Biologen und Pharmazeuten

Dekant/Vamvakas; Spektrum Verlag (2. Aufl. 2005)

!! Taschenatlas der Toxikologie Reichl; Thieme Verlag (2. Aufl. 2002)

!! Lehrbuch der Toxikologie Markquardt/Schäfer; Spektrum (2. Aufl. 2004)

!! Allg. und spezielle Pharmakologie und Toxikologie Aktories/Förstermann/Hofman/Starke (9. Auflage 2005; Urban & Fischer)

Toxikologie für Chemiker

!! Toxikologie I

!!Gesetzlicher Hintergrund !!Kompetenter Umgang mit gefährlichen Stoffen

•! Informationsquellen •! Erste Hilfe:

–! Laienhilfe –! Pofessionelle Hilfe

!!Grundlagen der Toxikologie

•! Allgemeines

•! Toxizität

•! Toxikodynamik

•! Toxikokinetik: –! Resorption

–! Distribution

–! Elimination

!!Testmethoden

•!Grundlagen: Akute, chronische Toxiztätstests, Mutagenitätstest •!In-vivo-Methoden •!In-vitro-Methoden

Toxikologie Gesetzlicher Hintergrund

!!Chemikalien-Verbotsverordnung (ChemVerbotsV)

Verordnung über Verbote und Beschränkungen des Inverkehrbringens gefährlicher Stoffe, Zubereitungen und

Erzeugnisse nach dem Chemikaliengesetz !! Neueste Fassung auf Homepage!

!! Die im Anschluß an die Lehrveranstaltungen !!Rechtskunde für Chemiker und andere Naturwissenschaftler

!!Toxikologie für Chemiker und andere Naturwissenschaftler

!! durchgeführten Klausuren entsprechen einer eingeschränkten Sachkundekundeprüfung nach § 5 Abs.2 ChemVerbotsV

Toxikologie Gesetzlicher Hintergrund II

Toxikologie Gesetzlicher Hintergrund III

Kompetenter Umgang mit gefährlichen Stoffen

http://web.uni-frankfurt.de/si/

Gefahrstoffe:

Allgemeines

Umgang

Linkliste

Rechtsvorschriften

Datenbanken

Alphabetische Stichwortliste

Formulare und

Mustervorlagen

Uni-Spezifisches

Aktuelles

!!

Das GHS-System

Umsetzung in Europa: GHS-Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 über die Einstufung, Kennzeichnung und Verpackung von Stoffen und Gemischen

Abkürzungen: GHS-VO oder CLP-VO

Übergangsfristen für Stoffe bis zum 1.12.2010 für Gemische bis zum 1.06.2015

Das GHS-System - Ziele

"! Weltweit einheitliche Einstufung und Kennzeichnung von Stoffen und Gemischen

"! Handelserleichterungen im globalen Warenverkehr

"! Weitere Verbesserung von Arbeitssicherheit, Gesundheits-, Umwelt- und Verbraucherschutz sowie Transportsicherheit

"! Harmonisierung mit dem Transport- recht für gefährliche Güter

Gefahrenpiktogramme

GHS03 Flamme über einem Kreis Bsp. Oxidierende Feststoffe

GHS04 Gasflasche Gase unter Druck

GHS02 Flamme Bsp. Entzündbare Flüssigkeiten

GHS01 Explodierende Bombe Bsp. Explosive Stoffe

GHS06 Totenkopf mit gekreuzten Knochen Bsp. •! Akute Toxizität,

Kat. 1 - 3

GHS08 Gesundheitsgefahr Bsp. •! Karzinogenität,

Kat. 1A/B, 2 •! Aspirationsgefahr

GHS07 Ausrufezeichen Bsp. •! Akute Toxizität, Kat. 4 •! Hautreizend, Kat. 2

GHS05 Ätzwirkung Bsp. •! Hautätzend, Kat. 1 •! Korrosiv gegenüber

Metallen, Kat. 1

GHS09 Umwelt •! Gewässergefährdend

Gefahrenpiktogramme

Neuerungen auf einen Blick

neue Piktogramme

bisher 15 Gefährlichkeitsmerkmale

Neues Symbol für u. a. CMR-Stoffe und atemwegs- sensibilisierende Stoffe

Umstufungen, z. B. mehr giftige Stoffe

zukünftig 28 Gefahrenklassen

Verändertes Konzept zur Einstufung von Gemischen

neue Kriterien zur Einstufung

Totenkopf nur für akut giftige Stoffe

CMR =cancerogen, mutagen, reproduktionstoxisch

Neuerungen auf einen Blick

R-Sätze

Gefährlichkeitsmerkmale

H-Sätze hazard statements Gefahrenhinweise

S-Sätze P-Sätze precautionary statements Sicherheitshinweise

Signalwörter Piktogramme werden mit zwei möglichen Signalwörtern ergänzt: „Gefahr“ oder „Achtung“

Gefahrenklassen und Gefahrenkategorien

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Sehr giftig R-Sätze sind gemäß folgenden Kriterien zuzuordnen: R28 Sehr giftig beim Verschlucken Akute Toxizität:

•!LD50 oral, Ratte: ! 25 mg/kg, •!weniger als 100 %ige Überlebensrate bei 5 mg/kg, oral, Ratte nach der Festdosis-Methode, oder •!hohe Mortalität bei oraler Verabreichung von Dosen < 25 mg/kg an Ratten

R27 Sehr giftig bei Berührung mit der Haut Akute Toxizität:

•!LD50 dermal, Ratte oder Kaninchen: ! 50 mg/kg.

R26 Sehr giftig beim Einatmen Akute Toxizität:

•!LC50 inhalativ, Ratte, Aerosole oder Stäube: ! 0,25 mg/l/4h, •!LC50 inhalativ, Ratte, für Gase und Dämpfe: ! 0,5 mg/l/4h.

R39 Ernste Gefahr irreversiblen Schadens •!erhebliche Anhaltspunkte, dass irreversible Gesundheitsschäden anderer Art als die in Abschnitt 4 genannten durch eine einmalige Verabreichung über einen geeigneten Aufnahmeweg im Allgemeinen im Bereich der oben genannten Dosen verursacht werden können.

Giftig Die R-Sätze werden nach den folgenden Kriterien ausgewählt: R25 Giftig beim Verschlucken Akute Toxizität:

•!LD50 oral, Ratte: 25 < LD50 ! 200 mg/kg, •!kritische Dosis, oral, Ratte, 5 mg/kg: 100%ige Überlebensrate, jedoch offensichtliche Vergiftungserscheinungen, oder •!hohe Mortalität im Dosisbereich von > 25 bis < 200 mg/kg bei oraler Verabreichung an Ratten.

R24 Giftig bei Berührung mit der Haut

Akute Toxizität: •!LD50 dermal, Ratte oder Kaninchen: 50 < LD50 ! 400 mg/kg.

R23 Giftig beim Einatmen

Akute Toxizität: •!LC50 inhalativ, Ratte, für Aerosole oder Stäube: 0,25 < LC50 ! 1 mg/l/4h, •!LC50 inhalativ, Ratte, für Gase und Dämpfe: 0,5 < LC50 ! 2 mg/l/4h.

R39 Ernste Gefahr irreversiblen Schadens

•!erhebliche Anhaltspunkte, dass irreversible Gesundheitsschäden anderer Art als die in Abschnitt 4 genannten durch eine einmalige Verabreichung über einen geeigneten Aufnahmeweg im Allgemeinen im Bereich der oben genannten Dosen verursacht werden können.

R48 Gefahr ernster Gesundheitsschäden bei längerer Exposition •!schwerer Gesundheitsschaden (eindeutige funktionelle Störungen oder morphologische Veränderungen von toxikologischer Bedeutung) kann bei wiederholter oder längerer Exposition über einen geeigneten Aufnahmeweg verursacht werden.

Gesundheitsschädlich R-Sätze sind gemäß folgenden Kriterien zuzuordnen: R22 Gesundheitsschädlich beim Verschlucken

Akute Toxizität: •!LD50 oral, Ratte: 200 < LD50 ! 2000 mg/kg, •!kritische Dosis, oral, Ratte, 50 mg/kg: 100%ige Überlebensrate, jedoch offensichtliche Vergiftungserscheinungen, •!weniger als 100%ige Überlebensrate bei 500 mg/kg, oral, Ratte, oder •!hohe Mortalität im Dosisbereich von > 200 bis ! 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung an Ratten

R21 Gesundheitsschädlich bei Berührung mit der Haut

Akute Toxizität: •!LD50 dermal, Ratte oder Kaninchen: 400 < LD50 ! 2000 mg/kg.

R20 Gesundheitsschädlich beim Einatmen Akute Toxizität:

•!LC50 inhalativ, Ratte, für Aerosole oder Stäube: 1 < LC50 ! 5 mg/l/4h, •!LC50 inhalativ, Ratte, für Gase und Dämpfe: 2 < LC50 ! 20 mg/l/4h.

R65 Gesundheitsschädlich: Kann beim Verschlucken Lungenschäden verursachen flüssige Stoffe und Zubereitungen, die aufgrund ihrer niedrigen Viskosität eine Aspirationsgefahr für den Menschen darstellen R68 Irreversibler Schaden möglich

•!erhebliche Anhaltspunkte, dass irreversible Gesundheitsschäden verursacht werden können. R48 Gefahr ernster Gesundheitsschäden bei längerer Exposition

•!schwerer Gesundheitsschaden (eindeutige funktionelle Störungen oder morphologische Veränderung von toxikologischer Bedeutung) kann bei wiederholter oder längerer Exposition über einen geeigneten Aufnahmeweg verursacht werden.

http://www.giftinfo.de

Erste Hilfe bei Vergiftungen (Laienhilfe)

Grundsätzliches Verhalten bei Vergiftungen:!

Ruhe bewahren! Jedes übereilte Verhalten verbietet sich. Giftinfo Mainz (06131-19240), Hausarzt oder Rettungsdienst (112 bzw. 19222) anrufen und folgendes angeben:

Was ist passiert? !

Wer hat sich vergiftet? (Alter und Körpergewicht) !Wie erfolgte die Vergiftung?!Wann erfolgte die Vergiftung?!Wieviel? (Dosis)

Auffällige Erscheinungen schildern. Insbesondere Bewußtseinslage, Atmung und äußere Auffälligkeiten. Bei ausreichender Kenntnis der Situation kann die Beratungsstelle bei Vergiftungen oder auch der Hausarzt Entscheidungshilfen sowie Anweisungen zur Ersten Hilfe geben. Bei bewusstlosen Personen sollte man in jedem Falle den Rettungsdienst informieren! !

Deshalb:!

Erst anrufen, dann handeln! Nur so können sowohl Unter- als auch Übertherapien wie unnötige Klinikaufenthalte verhindert werden.


Giftnotrufzentrale anrufen !! 06131 - 19240

Kein Erbrechen ! (Ausnahmen:Paraquat, Arsenik, Alkylphosphate und Amatoxin)

Stabile Seitenlagerung mit Tieflagerung des Kopfes

Bei Hautkontakt: gründliche Wasserspülung, Entkleidung!

Bei Augenkontakt: gründliche Wasserspülung

Bei Verschlucken ätzender Substanzen: Wasser trinken lassen!

Auf Arzt warten, evt. Elementarhilfe leisten.


Folgende rezeptfreie Medikamente sollten Sie vorrätig halten: !•!Kohle Kompretten •!Ultracarbon!•!Sab Simplex!•!Lefax flüssig!


Giftaufnahme über den Mund: In Abhängigkeit von der angenommenen Substanz und nach Rücksprache mit einer Beratungsstelle können folgende Erstmaßnahmen selbständig durchgeführt werden: !Verdünnung der Gifte durch Trinken von Wasser, Saft oder Tee.!

Entschäumer bei schaumbildenden Substanzen beispielsweise durch die Gabe von einmal einem Teelöffel Sab Simplex oder Lefax flüssig und binden der Giftsubstanzen durch Kohle. Erbrechen lassen oder Magenspülung nur unter ärztlicher Aufsicht.!

Nie erbrechen auslösen bei Wasch- und Spülmitteln, Säuren und Laugen, Haarpflegeprodukten oder bei bewusstseinsgetrübten Personen (Aspirationsgefahr und Lungenkomplikationen möglich).!

Merke: Nie voreilig handeln, insbesondere ohne Rücksprache keine Milch geben und kein Erbrechen auslösen.


Giftaufnahme durch die Haut: Sofort alle betroffenen Hautstellen mit reichlich Wasser (und Seife) waschen. Falls vorhanden Handschuhe tragen. Höchste Lebensgefahr bei Pflanzenschutzmitteln wie beispielsweise E 605.

Giftaufnahme über die Lunge: Gefahr der Selbstvergiftung ist besonders groß! Patienten an die frische Luft bringen. Fenster und Türen öffnen, für schnellste ärztliche Betreuung sorgen. Evtl. Mund zu-Mund-Beatmung bis ärztliche Hilfe eintrifft. Wegen einer möglichen Selbstgefährdung des Helfers nie über sondern stets neben dem Vergifteten einatmen. Vergifteten in warme Decken hüllen.!

Augenverätzung: 10-15 Minuten unter fließendem Wasser auswaschen. Danach sofort Augen-arzt vorstellen.


Der bewusstlose Patient:

Atmung und

Puls prüfen

Stabile

Seitenlage

Mund-zu-Mund (Nase)-

Atemspende Wiederbelebung:

Atemspende und Herzmassage

In Ordnung

Kein Puls, keine Atmung Keine Atmung


Maßnahmen bei Atemstillstand Beatmung: Atemwege, das heißt Mund- und Rachenraum, mit Finger oder Tuch freimachen, damit keine Fremdkörper (Erbrochenes usw.) in die Atemwege gelangen. Mund-zu-Mund- oder Mund-zu-Nase-Beatmung. Vorsichtshalber nicht über, sondern neben dem Patienten einatmen (in seltenen Fällen Gefahr der Selbstvergiftung).

Stabile Seitenlage:


Maßnahmen bei Herz-Kreislaufstillstand!

Bei Atemstillstand: 2 x Mund-zu-Mund-Beatmung nach jeder 30. Herzmassage.

Grundlage Herzmassage: Flache Rückenlage auf festem Untergrund (Fußboden). Die Handballen werden übereinandergekreuzt und auf das untere Brustbeindrittel gelegt. Mit gestreckten Armen rhythmisches Niederdrücken (ca. 100mal pro Minute bei Jugendlichen und Erwachsenen und über 100-120 bei Kleinkindern) des unteren Brustbeindrittels 4-5 cm in Richtung Wirbelsäule (siehe Abbildung). Herzmassage bei Kleinkindern mit übereinandergelegtem Zeige- und Mittelfinger beider Hände.

http://www.drk.de/erstehilfe/der_kleine_lebensretter/wiederbelebung.html

Erste Hilfe bei Vergiftungen (durch Arzt)

Fünf – Finger – Regel

Elementarhilfe (> ABC Regeln) Giftentfernung Antidottherapie Transport Asservierung


ABC-Regel der Elementarhilfe

Atemwege freimachen Beatmung Circulation Drugs EKG (De)Fibrillation

Medikamente zur Wiederbelebung (Auswahl)

Adrenalin, Natriumhydrogencarbonat, Atropin, Lidocain, Dopamin


Toxikologische Notfallausrüstung (Auswahl)

Antidot

Atropin Toxogonin

4-DMAP* Thiosulfat Hydroxycobalamin

Diazepam Toluidinblau Auxiloson Kohle

Gift

Alkylphosphate

Cyanide

Chloroquin (Malariamittel) Methämoglobinbildner (Nitrite, Anilin) Reizstoffe Metalle

*4-Dimethylamionophenol

Geschichte der Toxikologie I

!! Museum Heraklion, Kreta: Göttin des Mohns (ca. 1400 v.Chr.)

Geschichte der Toxikologie II

!! Sokrates (470-399 v.Chr.) > Schierlingsbecher [conium

maculatum]

!! Dioskurides (ca. 40-90 n.Chr.) > De materia medica [Mandragora]

!! Theophratus Bombastus von Hohenheim (1493-1541) = Paracelsus

Geruch nach Mäuseurin LD ca. 500 mg Leicht flüchtig Rasche Resorption (auch dermal)

Vergiftungsbild: Nach kurz andauernder Erregung ruft Coniin eine charakteristische Lähmung hervor. Sie beginnt an den Beinen und wandert langsam nach oben. Die Stimme wird heiser und versagt schließlich ganz. Eine zunehmende Lähmung des Zwergfell- muskulatur führt zum Ersticken. Das Bewusstsein bleibt bis zu letzt erhalten.

NOTE Schierlingsgift: Coniin


!! Sokrates (470-399 v.Chr.) > Schierlingsbecher [conium

maculatum]



NOTE Mandragora (Alraune)

Mandragora wurde vor allem

als Analgetikum und

Schlafmittel medizinisch

verwendet. Psychotrophe

Wirkung: Verwendung in

Hexensalben.

Atropin, Scopolamin, Hyoscyamin Strukturell dem Acetylcholin sehr ähnlich: Wirkung der Tropaalkaloide als un-selektive kompetitive Antagonisten an muscarinergen (cholinergen) Re-zeptoren

Akute Wirkung Anticholinerge/parasympatholytische Symptomatik mit Mydriasis, Akkomo- dationsstörungen, Mundtrockenheit, Tachykardie, Obstipation, Miktions- störungen, Erregung, zentrale Atemlähmung. LD ca. 10-20 mg/kg.


!! Sokrates (470-399 v.Chr.) > Schierlingsbecher [conium maculatum]



NOTE Paracelsus

!!"dosis sola facit venenum" - die Dosis allein macht das

Gift

Gliedert Giftlehre in die Medizin ein

Geschichte der Toxikologie III

!! 17. Jahrhundert

!!Terminus Toxikologie Toxikon (Gift) Logos (Lehre)

!! eng verbunden mit der Geschichte der forensischen Toxikologie (Lehre von der Aufklärung von Vergiftungen am Menschen)

Aufgaben der Toxikologie

!! Definition: Toxikologie ist die Wissenschaft von den schädlichen bzw. unerwünschten Wirkungen chemischer Substanzen auf lebende Organismen, insbesondere auf den Menschen

!! Aufgabe: Abwendung von Gesundheitsschäden von Mensch und Umwelt

Der interdisziplinäre Charakter der Toxikologie

Allgemeines

!! Gift: Stoff, der gesundheitsschädliche Wirkungen hervorrufen kann.

!! Exposition: Gifteinwirkung aus Umweltmedien oder Lebensmitteln.

!! Dosis: diejenige Menge eines Stoffes, die innerhalb einer bestimmten Zeit zur Exposition kommt

!! Intoxikation: Giftaufnahme, klinisch manifeste Vergiftung

!! Risiko: Wahrscheinlichkeit pro Zeiteinheit, mit der unter den gegebenen Bedingungen toxische Wirkungen zu erwarten sind.

Allgemeines II

!!Habersche Regel

Wirkung hängt ab, von der Einwirkzeit und der Dosis. c x t = S, Giftkonzentration x Wirkzeit = Schaden

Schwellenkonzentration Cs: Für manche Stoffe ist unterhalb einer bestimmten Konzentration auch bei beliebig langer Einwirkzeit keine Wirkung auszulösen.

Toxizität

!! Akute Toxizität: spezifische Phänomene, die bald nach Verabreichung auftreten, üblicherweise nach Einzeldosis

!! Chronische Toxizität: üblicherweise die Verabreichung multipler, nicht-letaler Dosen

!! Latenzzeit: Verzögert Auftretende Wirkung

Toxizitätsuntersuchungen

Akute und chronische Toxizität Endpunkte:Tod (z.B. LD50); Eintreten o. Ausbleiben einer gewissen Wirkung Tests auf akute Toxizität am Tier: 24 Stunden – 14 Tage Prüfung auf Unbedenklichkeit (NOAEL): lange Beobachtungszeiträume

Gentoxizität (Mutagenität) In vitro Tests, Ergebnisse mit Unsicherheit behaftet.

Reproduktionstoxizität Teratogenitätsstudien (teratogene Wirkungen nur in bestimmten Entwicklungperioden)

Organtoxizität Besondere Empfindlichkeit spezialisierter Strukturen


Akute und Chronische Toxizität

Prüfung auf Dosis Dauer Beispiel Endpunkt Akute Toxizität einmal 24h-14d LD50-Test Tod Subakute Toxizität mehrfach < 1 m Organschäden Subchronische Toxizität mehrfach < 10% LE NOEL Chronische Toxizität mehrfach < 10% LE Neoplasien


Gentoxizität

Prüfung auf Kanzerogenität wird oft zu den gentoxischen Tests gezählt, obwohl einige Kanzerogene nicht als Mutagene wirken: z.B. Phenobarbital > Lebertumoren

Saccharin > Blasentumoren

Mutagenitätstests oft an in-vitro Modellen: greifen nicht den komplexen Organismus ab! Schwierige Interpretation.

Kanzerogenitäts- und Mutagenitätsuntersuchungen immer dann, wenn Stoffe am Menschen angewendet werden sollen oder ein deutliches Expositionsrisiko besteht (z.B. Produktion > 1000 t/a)


Reproduktionstoxizität


Organtoxizität

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Toxikologie für Chemiker und andere Naturwissenschaftler · Taschenatlas der Toxikologie Reichl; Thieme Verlag (2. Aufl. 2002) !! Lehrbuch der Toxikologie Markquardt/Schäfer; Spektrum