Uber die diastereomeren 1,4~Dimethyls4soxyspiperidins3scarbonsauren 77

blieb dann verschlossen iiber Nacht stehen. Nach dem Abdestilljeren des Losungsmittels in Vakuum blieb ein Sirup zuruck, der mit Ather alsbald kristallinisch zerfiel. Ausbeute 0.22 g. Der Korper stellt das salzsaure Salz des Benzoesaureesters dar und laat sich aus Aceton umkristallisieren. Schmp. 194O unster Zersetzung. Die Substanz hat stark anasthesierende Wirkung.

4.690 mg Sbst.: 0.204 ccm N (230, 762 mm). C,,H,,O,NCl. Ber.: N 4.71.

Gef.: N 5.0.

112. C. Mannich und Leonhard Stein: Uber die beiden diastereomeren 1,4sDimethyls4soxy~piperidins

Sscarbonsauren. (Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Frankfurt a. M.)

Eingegangen am 23. Oktober 1925.

In der vorstehenden Abhandlung ist gezeigt worden, da8 die beiden durch Kondensation von Methylamin, Formaldehyd und Aceton entstehenden Basen zwei d i a s t e r e o m e r e F o r m e n (ar und bForm) d e s 1,45 D i m e t h y 1 s 3s a c e t o 5 4 s o x y p I p e* r i d i n s sind (Formel I).

CHZ-CH. CO . CH3 I CH3N( *>C(CH3). OH

CH,-CH, Ein Blick auf die Formel zeigt, da8 durch Oxydation der in

3&tellung befindlichen Acetylgruppe zu einer Carboxylgruppe Aminooxysauren entstehen sollten (Formel II), die der einen Halfte des E k g o n i n m o 1 e k ii 1 s weitgehend entsprechen wiirden.

CHZ-CH-CH.COOH ICHy-CH * COOH I C H ~ N / \ \C (C H3) .O H /

CH*OH I1 CH3N CH2 PCH-CH2 \ / \CH,-CH,

Ecgonin Durch Veresterung mit Methyl und Benzoyl wurden aus

diesen Aminooxysauren Verbindungen (Formel 111) entstehen, welche eine ganz ahnliche Struktur besitzen wiirden, wie die eine Halfte des Cocainmolekiilsi).

CH,-- CH.COO.CH3 ‘C(CH3). 0 *co . C & , , yf;;NCH-CH. \ COO. CH3 111 CH3N /

CH .O. CO . CsHj / / / \CH,-CH,

CHZ-CH-- CH2 Cocain

1) AuBer dem naturlichen LCocain sind 5 stereoi4somere Cocaine moglich (3 optisch aktive und 2 Racemformen) und - hauptsachlich durch die Arbeiten W i 11 s t a t t e r s - auch bekannt. Von diesen wird das drPseudos cocain seit einiger Zeit praktisch verwendet (Psicain).

78 C. M a n n i c h und L e o n h a r d S t e i n

Ihn Hinblick auf diese nicht uninteressanten Verhaltnisse haben wir es unternommen, die beiden 1,4~DimethyL5acetos4soxypiperidine (Formel I) in der angedeuteten Weise umzuwandeln, wobei schlieI35 lich entsprechend den hier entwickelten theoretischen Verhaltnissen zwei diastereomere ,,Halbcocaine" gewonnen wurden, welche sich beide als kraftige Anaesthetica erwiesen. Beide ,,Halbcocaine" sind Racemformen; welches von ihnen in der sterischen Anordnung dem d,IsCocain und welches dem d,,Zs ysCocain entspricht, ist nicht zu ents scheiden; sie sollen daher als as u n d a 1 s fi Form bezeichnet werden. Versuche, sie mit Hilfe von Weinsaure, Bromcamphersulfosaure oder Camphersaure in die optischen Antipoden zu spalten, blieben wegen der leichten Loslichkeit aller Sake ohne Ergebnis. Ebensowenig gelang die Spaltung bei den ,,Halbekgoninen".

Es ist bekannt, daD das Ekgonin unter dem EinfluB von starken Alkalien in P s e u d o 6 E k g o n i n iibergeht, indem Wasserstoffs atom und Hydroxylgruppe an dem die alkoholische Hydroxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom ihre Platze tauschen. Bei den ,,Halbs ekgoninen" hat sich diese Isomerierung nicht erreichen lassen, vers mutlich infolge der geringen Beweglichkeit der Methylgruppe im Vers gleich mit dem Wasserstoffatom.

Im Anasthesierungsvermogen und in der Giftigkeit gleicht das eine ,,Halbcocain", die a:Form, dem natiirlichen Blattercocain, die PForm ist weniger wirksam.

Noch zu einem anderen Alkaloid ergeben sich Beziehungen. Die Aminooxysauren (Formel 11) gehen durch Wasserabspaltung in eine ungesattigte Aminocarbonsaure (Formel IV oder V) iiber, die dem A r e c a i d i n , der Stammsubstanz des A r e c o l i n s ,

CHZ-C . COOCH3 CHZ-CH .COOH C HZ- C . COOH

/ \C.CH3 \ //

C*CHS CHBN /

CH3N / ~\

CHSN \ /

CH,-CHZ CH2-CH \ 7" \

CHg-CHZ Arecolin IV V

nahe verwandt sind. Der Versuch bat ergeben, daB die beiden stereoisomeren Aminooxysauren die g 1 e i c h e ungcsattigte Amino5 saure liefern. Die Lage der Doppelbindung steht nicht fest, wahrr scheinlich befindet sie sich zwischen dem f ls und ysKohlenstoffatom (vom Carboxyl aus gerechnet; Formel IV), wie es auch beim Ans hydroekgonin der Fall ist.

Durch Veresterung mit Methyl entsteht aus der tmgesattigten Aminosaure (IV oder V) entweder ein 4:Methylarecolin oder eine diesem isomere Base, je nach Lage der doppelten Bindung. Dieser Methylester wirkt aber kaum arecolinahnlich, was wieder als ein Hinweis gedeutet werden kann, dai3 die doppelte Bindung nicht an der gleichen Stelle sitzt, wie im Arecolin.

Noch auf einem anderen Wege hat sich die ungesattigte Amino: saure (IV oder V) erhalten lassen: das in der vorhergehenden Ab: handlung beschriebene 1,4~DimethylBsacetostetrahydrospyridin geht bei geeigneter Oxydation (mit Bariumhypobromit) in die ungesattigte Aminosaure uber. Dieser Weg ist am meisten zu empfehlen.

Uber die diastereomeren 1,4~Dimethyl~4roxy~piperidinr3rcarbonsauren 79

Entsprechend dem ungesattigten Charakter der Aminosaure 1al3t sie sich zu einem Piperidinderivat hydrieren (Formel VI).

/ \

\

CHZ-CH-COOH

/"". CH3 CHSN

CH2 - CH, VI

Ferner ist die Addition von Brom gelungen, nicht jedoch die Am lagerung von Bromwasserstoff.

Ein Versuch, durch trockne Destillation mit Kalk aus der ger sattigten Aminosaure (VI) Kohlensaure abzuspalten, gab kein befries digendes Resultat. Es -wurden zwar hochsiedende basische Ole erhalten, deren Untersuchung aber zu keinem Ergebnis fuhrte.

Fur die mehrfach erforderliche Oxydation der Acetylgruppe zur Carboxylgruppe haben wir Hypobromit benutzt. Nur durfte man nicht Alkalihypobromit verwenden, da dann eine Abtrennung der entstehenden Aminosauren von Alkalisalzen nicht moglich gewesen ware. Bewahrt hat sich eine frisch bereitete Losung von Bariumr hypobromit; in diesem Falle kann man das Barium spater quantk tativ mit Schwefelsaure ausfallen und den reichlich vorhandenen Bromwasserstoff rnit Silberoxyd entfernen, so da8 beim Eindampfen der schlieBlich erhaltenen Losungen die leichtloslichen Aminosauren auskristallisieren.

Beschreibung der Versuche.

u 5 F o r m d e r 1,45D i m e t h y la 46 o x y p i p e r i d i n s 3 s c a r b onr s a u r e ( F o r m e l 11).

Die Oxydation der a:Form des, 1,4~Dimethyk5acetos4soxypipes ridins*) wird mit einer Bariumhypobromitlosung durchgefuhrt, die man sich jedesmal frisch herstellen mul3: In 3 1 klar filtrierte 5%ige Bariumhydroxydlosung werden unter Eiskiihlung und kraftigem Schutteln 64 g Brom in Portionen von 5-10 g eingetragen. Hierbei ist zu beachten, dal3 erneuter Zusatz von Brom erst dann stattfinden darf, wenn alles am Boden des GefaDes befindliche Brom durch kraftiges Schutteln in Losung gebracht worden ist. Man hat schliefi; lich eine stark gelb gefarbte Losung von Bariumhypobromit.

Zur Oxydation werden in einem 5sLiter~Stutzen 20.4 g 1,4sDis methyL5aceto~4~oxypiperidin (Schmp. 130°, a5Form) in 100 ccm kaltem Wasser gelost und mit der frisch bereiteten Bariumhypobromits losung in Anteilen von 100-200 ccm langsam und unter Umruhren versetzt. Am Anfang der Oxydation wird die gelb gefarbte Broms lauge sehr rasch gefarbt. Die Losung trubt sich bald und wird schlieDlich von ausgeschiedenem Bromoform milchigweiD. Wenn 2900-3000 ccm Bromlauge verbraucht sind, ist die Oxydation beendet. Man erkennt den Endpunkt daran, daD die gelbe Farbe der Bromlauge einige Zeit bestehen bleibt. Man la8t die Losung

2) Siehe die vorstehende Abhandlung.

80 C. M a n n i c h und L e o n h a r d S t e i n

iiber Nacht stehen und fallt am nachsten Tage das gesamte Barium rnit verdiinnter Schwefelsaure quantitativ aus, wobei man einen Uberschul3 an Schwefelsaure sorgfaltig vermeidet. Man filtrierk vom Bariumsulfat ab, ruhrt den Niederschlag mit 100-200 ccm destilliertem Wasser nochmals an und saugt scharf ab. Die ver: einigten Filtrate enthalten die gebildete Aminosaure neben einem groben UberschuB von Bromwasserstoff. Durch Eindampfen der Losung im Vakuum konnte ein kristallisierendes bromwasserstoffe saures Salz nicht erhalten werden. Die gebiluete Bromwasserstoffs saure wurde daher durch feuchtes Silberoxyd beseitigt. Man verc fahrt so, da8 man der Flussigkeit unter starkem Turbinieren frisch gefalltes und gut angeschlammtes Silberoxyd in kleinen Anteilen zusetzt (im Ganzen etwa 80 g) und von Zeit zu Zeit auf noch vorhandene Bromwasserstoffsaure priift. 1st diese vollig entfernt, so filtriert man s o f o r t vom Bromsilber ab und fallt in Losung gegangenes Silber mit Schwef elwasserstoff aus, filtriert wiederum ab und dampft die Losung im Vakuum bei 5 0 h O O auf etwa 30 ccm ein. Durch weiteres Verdunsten an der Luft kristallisiert die neue Aminosaure aus der Losung in grofien, wasserhellen Kristallen aus. Die Ausbeute schwankt zwischen 13 und 15 g kristallisierter Subs stanz. Aus der dunkel gefarbten Mutterlauge konnten auch nach mehrwochigem Stehen keine kristallinischen Produkte mehr erhalten werden.

Die Aminosaure ist sehr leicht loslich in Wasser, loslich in Methanol, schwerer in irbsolutem Alkohol, unloslich in Aceton. Zur Analyse wurde sie nochmals aus Wasser umkristallisiert. Sie kristallisiert mit einem Molekiil Kristallwasser. Ein deutlicher Schmelzpunkt ist nicht zu beobachten, die Substanz zersetzt sich gegen 240° unter Aufschaumen und Dunkelfarbung.

0.2764 g verloren beim Trocknen bei 1100 0.0257 g.

0.1283 g Sbst.: 9.1 ccm N (24.50: 760 nm). - 0.1186 g Sbst.: 0.2396 g COz. C,H,,O,N. H,O. Ber.: H 2 0 9.42. Gef.: H 2 0 9.3.

C,H,,ON,. Ber.: C 55.46, H 8.73, N 8.11. 0.0958 g H,O.

Gef.: C 55.1, H 9.0, N 8.2. Gegen Alkalien ist die Aminosaure sehr bestandig. Selbst

24stiindiges Erwarmen auf dem Wasserbade mit 33%iger Kalilauge bewirkt keine Veranderung.

Mit Salzsaure entsteht ein langsam kristallisierendes salz: saures Salz.

G o l d s a l z : 0.2 g Aminosaure werden mit verdunnter Salzs same kongosauer gemacht und mit einer 20% igen Goldchloridlosung versetzt. Das Goldsalz bildet goldgelbe Kristalle vom Zersetzungs: punkt 162O. Es ist loslich in Wasser und Alkohol.

M e t h y 1 e s 1: e r d e r 1,4 5 D i m e t h y 1s 4 I o x y p i p e r i d i n 36 c a r b o n s a u r e ( a s F o r m ) .

3.5 g der bei l l O o getrockneten Aminosaure werden in 35 g Methanol suspendiert; in die Suspension wird in nicht zu schnellem Tempo trocknes Salzsauregas eingeleitet. Unter starker Erwarmung tritt Auflosung der Substanz ein. Man leitet - ohne zu kiihlen -

Ubcr die diastcreomeren 1,4~Dimethyl:4:oxy:piperidin:3;carbons~~ren 31

Chlorwasserstoff bis zur SZittigung ein, 1513t gut verschlossen uber Nacht stehen und dampft dann auf dem Wasserbade bei etwa 50° moglichst weit ein. Nach dem Erkalten wird mit 20 ccm Wasser verdiinnt, mit 10 g Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und zweimal mit je 10 ccm Chloroform ausgeschuttelt. L4us dem Chloroform kristallisiert beim Verdunsten der Methylester in ziemlicher Reinheit.

Der 'Korper ist sehr leicht loslich in Wasser, Alkohol und C h l o ~ roform, leicht in Aceton, schwerer in Ather und Benzol. Durch Umkristallisiercn aus Ather erhalt man helle durchsiclztige Stabchen, die bei 109O schmelzen.

0.1113 g Sbst.: 0.2349 g CO,, 0.0897 g H 2 0 . C,H,,O,N. Ber.: C 57.72, H 9.15.

Gef : C 57.6, H 9.0. S a 1 z s a u r e s S a 1 z. Es entstcht, wenn man den Methylester

rnit verdiinnter Salzsaure neutralisiert und die L6ung verdunsten lafit. Aus Alkohol umkristallisiert hat es den Zersetzungspunkt 203O. Es ist lcicht loslich in Wasser, etwas schwerer in Alkohol.

, 0.1526 g Sbst.: 0.0981 g AgC1. C,H,,O,NCI. Ber.: C1 15.86.

Gef.: C1 15.9. J o d m e t h y 1 a t. 0.3 g Methylester werden in wenig Alkohol

gelost und unter Kiihlung mit 0.6 g Methyljodid versetzt. Schon nach kurzem Stehen erstarrt die Losung zu einem Kristallb'rei. Die Ausbeute betriigt 0.4 g. Das Jodmethylat ist sehr leicht loslich in Wasser, schwerer in Alkohol, sehr schwer in Aceton. Es kristallisiert aus Alkohol in kleinen Nadeln, die sich bei 2Q0° zersetzen.

0.1322 g Sbst.: '0.0942 g AgJ. C,oH,,O,NJ. Ber.: J 38.58.

Gef.: J 38.5.

M e t h y 1: B e n z o y l e s t e r d e r 1,4sD i m e t h y l ~ 4 s o x y 5

p' ip e r i d i n G 3 5 c a r b o n s a u r e ( a : F o r m). (Formel 111.)

Man lost 1.87 g (0.01 Mol.) Methylester in 10 ccm Chloroform, gibt 1.7 g Benzoylchlorid hinzu und lafit gut verschlossen uber Nacht stehen. Man destilliert dann im Vakuum bei gelinder Temperatur das Chloroform ab und zieht das bald kristalliqisch werdende Pros dukt mehrmals mit Ather aus, bis der Geruch nach Benzoylchlorid nicht mehr wahrzunehmen ist. Die entstandenc , Verbindung stellt das salzsaure Salz des Benzoesaureesters dar. Es ist leicht loslich in Wnsscr und Alkohol, etwas schwerer in Aceton. Die Ausbeute an Kohprodulct betragt 3.1 g. Der Korper la& sich gut aus absolutem Alkohol umkristallisieren. Er stellt feine Nadeln dar vom Zers setzungspunbt 1W. Die anasthetische Wirkung ist etwa ebenso stark wie die des salzsauren Cocains.

0.1638 g Sbst.: 0.0726 g AgCl. - 0.1450 g Sbst.: 5.6 ccm N (150, 753 mrn). C&2204NCl. Ber.: C1 10.82, N 4.29.

Den freien Ester kann man aus dem salzsauren Salz durch Vers Er ist ein helles

Gef.: C1 10.9, N 4.5.

setzen mit Natronlauge und Ausathern erhalten. Ul, das stark alkalisch reagiert.

Archiv und Berichte 1926. 6

82 C. M a n n i c h und L e o n h a r d S t e i n

J o d m e t h y l a t. 0.3 g freier Ester werden in 1 ccm Alkohol gelost und tropfenweise mit 1 g Methyljodid versetzt. Beim Stehen uber Nacht scheidet sich das Jodmethylat in quantitativer Ausbeute ab. Aus absolutem Alkohol kristallisiert es in Rosetten, die bei 182' schmelzen.

0.1655 g Sbqt.: 0.0894 g AgJ. C,7Hz404NJ. Ber.: J 29.31.

A t h y l e s t e r d e r 1 , 4 :D i m e t h y l r 4 : o x y p i p e r i d i n : 3 s c a r b o n s a u r e (a r'F o r m).

Gef.: J 29.2.

Die Darstellung erfolgt - unter Verwendung von absolutem Athylalkohol - in derselben Weise wie die des Methylesters. Der Ester kristallisiert aus Benzol in stabchenformigen Kristallen, bei bei 100' schmelzen.

0.1358 g Sbst.: 0.2960 g COz, 0.1138 g H,O. C,,H,,O,N. Ber.: C 59.64, H 9.51.

J o d m e t,h y 1 a t. Das in ublicher Weise dargestellte Jod: methylat kristallisiert aus Alkohol in kleinen Nadeln, die bei 195' schmelzen. Es ist leicht loslich in Wasser, schwer in Aceton.

Gef.: C 59.5, H 9.4.

0.1593 g Sbst.: 0.1085 g AgJ. C,iHzz03NJ. Ber.: J 37.00.

A t h y 1, B e n z o y I e s t e r d e r 1 , 4 : D i m e t h y 1646 o x y 6

Der Athylester 1aDt sich in derselben Weise benzoylieren, wie Ausbeute 90% der

Das salzsaure Salz bildet in reinem Zustande Nadeln vom

Gef.: J 36.8.

p i p e r i d i n s 3 : c a r b o n s a u r e (a s F o r m).

es bei dem Methylester beschrieben worden ist. Theorie. Zersetzungspunkt 219O und stark anasthetischer Wirkung.

0.1740 g Sbst.: 0.0740 g AgC1. Ci,H,40,NCl. Ber.: C1 10.38.

Gef.: C1 10.5.

W a s s e r a b s p a1 t u n g a u s 1 , 4 5 D i m e t h y 1545 o x y 5

p i p e r i d i n :3 s c a r b o n s a u r e (a s Form) . 1,4: D i m e t h y 1 t e t r a h y d r o p y r i d i n s 3 s c a r b o n s a u r e

(Formel IV oder V). In einem mit eingeschliffenem Aufsatzrohr versehenen RundG

kolbchen werden 15 g Posphoroxychlorid abgewogen und 3 g der bei l l O o getrockneten Aminooxysaure zugeschuttet. Bei gelindem Ers warmen tritt Gasentwicklung und gleichzeitig Auflosung der Sub: stanz ein. Die Losung wird ganz gelinde noch zwei Stunden unter RiickfluD gekocht. Man erhalt am Ende eine ziemlich dunkel gefarbte Flussigkeit. Das uberschiissige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum bei 5&60° Wasserbadtemperatur fast ganz entfernt und der vers bleibende Sirup mit 25 ccm Eiswasser unter Eiskuhlung zerlegt. Man filtriert von Zersetzungsprodukten ab und fiillt die immer noch stark dunkel gefarbte Losung mit Wasser auf etwa 200 ccm auf. Zur

Ubcr die diastereomeren 1,4~Dimethyl~4~ox~piperidin53,carbonsauren 83

Entfernung der Salzsaure und Phosphorsaure setzt man der Flussigs keit unter Turbinieren frisch gefalltes Silberoxyd solange zu, bis mit Silbernitrat kein Niederschlag mehr erfolgt. Man saugt s o f o r t ab und leitet in das Filtrat zur Ausfallung des gelosten Silbers Schwefelwasserstoff ein. Die klar filtrierte gelbe Losung wird im Vakuum bei 40-50° auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Filtrieren entfernt man ausgeschiedenen Schwefel und andere Vers unreinigungen. Die weitere Konzentration erfolgt im Vakuumr exsiccator. Nach mehrtagigem Stehen kristallisiert ein Teil der neuen ungcsattigten Aminosaure aus. Man prei3t die Kristalle auf Ton ab und konzentriert die Mutterlauge weiter durch Stehenlassen im Vakuumexsikkator. Man erhalt noch eine zweite Kristallisation, Die Mutterlauge geht in eine dunkel gefarbte Schmiere iiber. Die Gesamtausbeute betragt 50% der Theorie.

Der Korper kann aus absolutem Alkohol umkristallisiert werden und hildet weii3e Stabchen, die bei 184" schmelzen. Er ist unloslich in Aceton. Wasserige Bromlosung wird entfarbt.

0.1215 g Sbst.: 0.2747 g COZ, 0.0917 g HPO. C,H,,O,N. Ber.: C 61.90, H 8.45.

G o 1 d s a 1 z. Aus der Losung der . Substanz in verdiinnter Salzsaure iallt 20%ige Goldchloridlosung sofort ein Golddoppelsalz, das nach dem U mkristallisieren aus salzsaurehaltigem Wasser den Zersetzur.gspunkt 198-199" zeigt. Es ist in Alkohol sehr leicht loslich.

Das s a l z s a u r e S a l z bildet kleine Nadeln, die, aus vers diinntem Alkohol umkristallisiert, den Zersetzungspunkt 236-238O zeigcn.

Das b r o m w a s s e r s t o f f s a u r e S a l z bildet feine Nadeln vom Zersetzungspunkt 225O.

Cef.: C 61.7, H 8.4.

0.1394 g Sbsc:-0.1104 g AgBr. C8H1402NBr. Ber.: Br 33.87.

Gef.: Br 33.7.

M e t h y l e s t e r d e r 1,4 S D i m e t h y l t e t r a h y d r o p y r i d i n s 3 5 c a r b o n s a u r e.

0.5 g der Aminosaure werden in 5 ccm Methylalkohol suspendiert und mit Chlorwasserstoff gesattigt. Bei der dabei auftretenden starken Erwarmung tritt Losung der Substanz ein. Nach einiger *Zeit erfolgt Abscheidung eines kristallinischen Produktes, das daS salzsaure Salz der Aminos"ure ist. Man leitet solange Chlorwassers

wird die methylalkoholische Salzsaure auf dem Wasserbad entfernt, der Ruckstand mit 5 ccm Wasser aufgenommen, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschuttelt. Beim Vers dunsten des Chloroforms hinterbleibt ein leicht bewegliches 01, das bei 15 mm zwischen.111 und 112O destilliert. Von den Salzen ist das salzsaure aui3erst hygroskopisch. Analysiert wurde das bestandigere bromwasserstoffsaure Salz, das sich gut aus Alkohol umkristallis sieren lie& Es bildet buschelformige Kristalle, die nach vorherigem Sintern bei 158-159O schmelzen.

stoff ein, bis sich das Sa ? z wieder gelost hat. Nach einem Tage

6'

84 C. M a n n i c h und L e o n h a r d S t e i n

0.1385 g Sbst.: 0.1046 g AgBr. C0H1,O2NBr. Ber.: Br 31.97.

Gef.: Br 32.1. Die Verbindung, die mit einem 46Methylarecolin identisch oder

isomer ist, zeigt keine arecolinahnliche Wirkung. J o d m e t h y 1 a t. Es bildet sich leicht in quantitativer A U S ~

beute und kristallisiert. aus Alkohol in Nadeln von Schmp. 172O. 0.1558 g Sbst.: 0.1168 g AgJ.

CloHls02NJ. Ber.: J 40.81.

j3: F o r m d e r 1,4: D i m e t h y 1: 4 B O X y p i p e r i d i n :

Gef.: J 40.5.

3 : c a r b o n s a u r e (Formel 11).

Die Oxydation der ,%Form des 1,4:Dimethyk3:aceto.;4soxypipes ridins (Schmp. 85O) lafit sich mit Bariumhypobromit in 'derselben Weise durchfuhren, wie bei der a:Form beschrieben.

Aus der wasserigen Losung kristallisiert die Aminooxysaure langc sam in grol3en Kornern aus; sie enthalt k e i n Kristallwasser. Auss beute 70% der Theorie. In den organischen Losungsmitteln ist sie unloslich. Bei 280° zersetzt sie sich unter Braunfarbung. Gegen starke Alkalien ist auch diese Saure sehr bestandig.

0.1304 g Sbst.: 9.2 ccm N (756 mm, 210). - 0.1291 g Sbst.: 0.2628 g CO,, 0.1042 g H,O.

C,H,,O,N. Ber.: C 55.46, H 8.73, N 8.11. Gef.: C 55.5, H 9.0, N 8.1.

G o l d s a l z . Die Losung der Aminooxysaure wird mit Salzo saure angesauert und uberschiissige Goldchloridlosung zugegeben. Beim Verdunsten bilden sich goldgelbe, stabchenformige Kristalle, die zwischen 180 und 181O schmelzen.

M e t h y l e s t e r d e r 1 , 4 : D i m e t h y l : 4: o x y p i p e r i d i n : 3: c a r b o n s a u r e ( f i :F o r m),

Die Veresterung mit Methylalkohol lafit sich in der gleichen Weise durchfuhren, wie oben fur die a:Form beschrieben.

Der Ester destilliert im Vakuum bei 15 mm zwischen 120 und 121°, er bildet eine Ieicht bewegliche Flussigkeit, die in Alkohol,, Xther und Chloroform leicht, in Wasser etwas schwerer loslich ist. Das s a 1 z s a u r e S a 1 z zeigt keine Neigung zur Kristallisation. Das gelbe P i k r a t kristallisiert aus Alkohol mit dem Schmelzpunkt 166167O.

Das G o 1 d d o p p e 1 s a 1 z entsteht, wenn man den Ester in wenig verdiinnter Salzsaure auflost und uberschussige Goldchlorid: losung hinzufugt. * Nach kurzer Zeit scheiden sich gelbe Kristalle ab, die sehr leicht in Alkohol loslich sind. Aus schwach salzsaure: haltigem Wasser lafit sich das Salz umkristallisieren. Es bildet Stabchen, die bei 115-116O schmelzen.

0.1230 g Sbst.: 0.0460 g Au. C,HlSOsNAuCl4. Ber.: Au 37.40.

Gef.: Au 37.4,

Uber die diastereomeren 1,4~Dimethyl~4~oxy~piperidinA5carbonsauren 85

J o d m e t h y 1 a t . Es entsteht aus 0.5 g Ester, 1 ccm Alkohol und 1 g Methyljodid bei mehrstundigem Stehen in quantitativer Ausbeute. Aus 90%igem Alkohol kristallisiert es in kleinen Nadeln, die bei 184O schmelzen. Es ist leicht loslich in Wasser.

0.1596 g Sbst.: 0.1147 g AgJ. CioH,oO,NJ. Ber.: J 38.58.

Gef.: J 38.8.

M e t h y 1 r B e n z o y 1 e s t e r d e r 1 ,41D i m e t h y l s 4 5 o x y s D i D e r i d i n $ 3 z c a r b o n s a u r e (BGF o r m).

(F o r m e 1 111.) Die Benzovlierung erfolet ebenso wie bei der asForm. doch war

das Benzoylierungsprodukt nicht in feste, kristallinische Form iibers fuhrbar. Ebenso konnte das salzsaure Salz nicht fest erhalten werden. Das P i k r a t fallt aus der Losung des oligen salzsauren Salzes auf Zusatz von Natriumpikratlosung aus. Es 1ai3t sich aus verdunntem Aceton umkristallisieren und zersetzt sich bei 205-206'.

0.1344 .g Sbat.: 13.0 ccm N (760 mm, 260). C2,H2,0ilN,. Ber.: N- 10.80.

Gef.: N 11.0. An kristallisierenden Salzen konnten noch das schwefelsaure

und das salpetersaure Salz erhalten werden. Letzteres wurde zur Analyse gebracht.

N i t r a t . Man erhalt es durch langsames Eindunsten der genau neutralisierten Losung der freien, oligen Base. Aus Alkohol kristals lisiert es mit dem Zersetzungspunkt 133-134O. Es hat ziemlich stark anasthesierende Wirkung, steht aber dem Cocain nach.

0.1233 g Sbst.: 0.2455 g CO2, 0.0682 g H,O. C,,H2,07N,. Ber.: C 54.21, H 6.26.

Gef.: C 54.3, H 6.2.

A t h y l e s t e r d e r 1,4 z D i m e t h y l c 4 c o x y p i p e r i d i n s 3 s c a r b o n s iiu r e ( 8 s F o r m).

1.7 g der Aminooxysaure (Zersetzungspunkt 280O) werden in 20 ccm absol. Athylalkohol suspendiert. Man leitet trocknen Chlors wasserstoff bis zur Sattigung ein und laBt uber Nacht verschlossen stehen. Man dampft dann die alkoholische Salzsaure bei gelinder Warme ab und stellt den Ruckstand in den Vakuumexsikkator uber Atzkali. Nach mehrtagigem Stehen erstarrt er zu einer harten Kristallmasse (1.7 g). Das so erhaltene salzsaure Salz des Esters lafit sich aus absolutem Alkohol umkristallisieren und schmilzt dann bei 170-171O. Der freie Ester ist flussig.

0.1618 g Sbst.: 0.0981 g AgCI. C,oH200,NCl. Ber.: C1 14.92.

Gef.: C1 15.0. Der Athylester 1aBt sich in Chloroformlosung mit Benzoylchlorid

benzoylieren, jedoch konnte ein kristallinisches Produkt nicht erhalten werden.

86 C . M a n n i c h und L e o n h a r d S t e i n

W a s s e r a b s p a l t u n g a u s d e r 1 , 4 s D i m e t h y l s 4 ; o x y s p i p e r i d i n 5 3 5 c a r b o n sa u r e (B sF o r m).

1 , 4 s D i m e t h y 1 t e t r a h y d r o p y r i d i n s 3 s c a r b o n s a u r e (Formel IV oder V).

Die Wasserabspaltung lafit sich mit Hilfe von Phosphoroxyp chIorid nach demselben Verfahren durchfiihren, wie bei der asForm. Die schlieDlich in einer Ausbeute von 50% erhaltene Aminosaure erwies sich als identisch mit der aus der asForm gewonnenen. Durch den sorgfaltigen Vergleich der Eigenschaften, d e r Schmelzs punkte und der Goldsalze lieD sich das einwandfrei feststellen.

0.1267 g Sbst.: 10.0 ccm N (760 mm, 190). C,H,,O,N. Ber.: N 9.06.

Gef.: N 9.2.

0 x y d a t i o n d e s 1,45D i m e t h y l 5 3 ; a c e t o t e t r a 5

h y d r o p y r i d i n s. 1 , 4 5 D i m e t h y l t e t r a h y d r o p y r i d i n $ 3 s c a r b o n s a u r e

(Formel IV oder V). Zur Oxydation verwendet man 12 g frisch destilliertes 1,4sDiz

methyL3sacetotetrahydropyridin3), die man in etwa 50 ccm Wasser lost. Unter Umriihren lafit man jedesmal 100 ccm Bariumhypoc bromitlosung (s. oben) zufliefien, bis eine schwache Gelbf arbung bestehen bleibt, wozu 2000 ccm benotigt werden. Man fallt moglichst bald mit verdiinnter Schwefelsaure das Barium g e n a u aus, laBt einige Zeit absitzen und filtriert. Durch frisches Silberoxyd (etwa 50 bis 60 g) wird im Filtrat der Bromwasserstoff vollstandig in Silbers bromid umgesetzt. Man entfernt den Niederschlag und leitet zur Ausfallung gelosten Silbers Schwefelwasserstoff ein. Das klare gelbe Filtrat wird im Vakuum bei 40-50° Wasserbadtemperatur auf ein kleines Volumen eingedampft. Es kristallisieren im Verlauf einiger Tage 9 g einer Substanz aus, die nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol Stabchen vom Schmp. 184O bildet und sich als identisch rnit der bereits oben beschriebenen 1,4:Dimethyltetrar hydropyridins3scarbonsaure erweist.

1 , 4 s D i m e t h y l p i p e r i d i n , 3 z c a r b o n s a u r e (Formel VI).

7.7 g 1,4=DirnethyItetrahydropyridind:carbonsaure wurden in wasseriger Losung mit PalladiumsTierkohle hydriert. Nach eini en Tagen war die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. h i e vom Katalysator abfiltrierte Fliissigkeit wurde bis fast zur Trockne eingedampft. Es hinterblieb ein aufierst hygroskopischer Ruckstand, der im evacuierten Schwefelsaureexsiccator vollstandig getrocknet und aus heifiem Methanol unter Zugabe von Ather umkristallisiert wurde. Es entstanden sternformig angeordnete Nadeln, die scharf bqi 188O schmolzen. Nach dem Trocknen iiber Phosphorpentoxyd wurde die Substanz zur Analyse gebracht.

3) Siehe die vorstehende Abhandlung.

Uber die diastereomeren 1,4~Dimethyl~4~oxyrpiperidins3rcarbonsauren 87

0.1372 g Sbst.: 0.3070 g C02, 0.1213 g H20. C8Hi502N. Ber.: C 61.11, H 9.62.

G o l d s a l z . 0.2 g werden in salzsaurer Losung mit 0.4 g Goldchlorid versetzt. Das Goldsalz scheidet sich zunachst olig aus, erstarrt aber beim Reiben bald. Nach dem Umkristallisieren aus salzsaurehaltigem Wasser hat es den Schmelzpunkt 159O.

Gef.: C 61.0, H 9.9.

0.1645 g Sbst.: 0.0653 g Aq. C8HI6O2NAuCl4. Ber.: Au 39.67.

Gef.: Au 39.7.

M e t h y l e s t e r d e r 1,45D i m e t h y l p i p e r i d i n 5

35c a r b o n s a u r e. Die Saure 1aBt sich leicht mit Methanol und Chlorwasserstoff verc

estern. Der in guter Ausbeute erhaltene Ester bildet ein helles, stark basisches 01, das in Wasser loslich ist. Das aus Alkohol umkristallisierte salzsaure Salz des Esters bildet sternformig an5 geordnete Nadeln, die bei 166O schmelzen.

0.1298 g Sbst.: 0.0889 g AgC1. C0Hl8O2NC1. Ber.: C1 17.08.

J o d m e t h y 1 a t. Es entsteht unter starker Warmeentwicks lung, wenn man zu dem in wenig Alkohol gelosten Ester Methyls jodid setzt. Nach einigen Stunden scheidet es sich in annahernd quantitativer Ausbeute ab. Aus verdiinntem Alkohol kristallisiert es in Nadeln vom Schmelzmmkt 222O.

Gef.: C1 16.9.

0.1200 g Sbst.: 0.0905 g A 2 . C,,H,,O,NJ. Ber.: J 40.54.

Gef.: J 40.8.

D i b r o m i d d e r 1,45 D i m e t h y 1 t e t r a h y d r o p y r i d i n s

3 s c a r b o.n s a u r e. CH CH.COOH CH,-CRr .COOH

CBr . CH3 / 2- \ / \

CBr.CH3 oder CH3N CH,N /

CHZ-CH, / \

CH2-C HBr \

Man lost 1 g der Dimethyltetrahydropyridincarbonsaure in 5 ccm Wasser auf und la& eine lO%ige Losung von Brom in Chloroform langsam zuflie8en. Die ersten 6 bis 7 ccm Bromlosung werden sehr rasch entfarbt, die nachsten 5 bis 10 ccm werden erst nach langerem Schiitteln aufgenommen. Im ganzen wurden 23 ccm der Bromlosung zugefiigt, worauf die Losung Stark gelbrot gefarbt war und erst nach einigen Stunden farblos wurde. Am nachsten Tage hatte sich eine gelbe Substanz abgeschieden (1.3 g), die auf Ton getrocknet wurde. Sie bestand aus dem bromwasserstoffsauren Salz des Dibromids. Es lieB sich aus Methanol unter Zusatz von Ather umkristallisieren und bildete dann Nadeln, die sich bei 177-178O unter Braunfarbung zersetzten. Das Salz war loslich in Wasser und Alkohol, unloslich in Chloroform.

88 E. R u p p und H. G e r s c h

0.1243 g Sbst.: 0.1773 g AgBr. - 0.1240 g Sbst.: 0.1122 g C02 , 0.0398 g HZO. - 0.1267 g Sbst.: 0.1136 g CO,, 0.0416 g H,O.

C8HI40,NBr,. Ber.: C 24.24, H 3.56, Br 60.57. Gef.: C 24.7, 24.5, H 3.6, 3.7, Br 60.7.

Die Mutterlauge von der Gcwinnuiig des Dibromids besteht aus zwei Schichten, einer wasserigen und einer Chloroformschicht. Beim Vcrdunstcn der letzteren hinterbleibt nur eine Spur fester Substanz. Dampft man die wasserige Schicht ein, so macht sich eine starke Bromwasserstoffentwicklung bemerkbar. Dcr Riickstand betragt noch 1.3 g. Hieraus konnten jedoch keine kristallisierenden Produkte. mehr gewonnen wcrden.

113. E. Rupp und €3. Gersch: Konstitutionsermittelung der Cyanmercurisalicylsluren und des

Hydrar gyrum E alicylicum D. A.B.

(Xus dem Pharmazeutischen Universitatsinstitut Breslau.)

(Eingegangen am 24. Dezernber 1925.)

In der. Apothekerzeitung I ) wurde ehedem dariiber berichtet, daO das Reaktionsprodukt aus offizinellem ,,Hydrargyrum salicylicum" und Cyankalium sich in zwei durch ihre Loslichkeit wesentlich veri schiedene und zu etwa gleichen Mengen vorhandene Isomere aufteilen lafit. Beiden Verbindungen wurde nach ihrem iibereinstimmenden Quecksilbergehalt die Konstitution von cyanmercurisalicylsaurem Kalium

/OH

'wb .

CsH3-COOK

zuerteilt und auf eine Stellungsisomerie der Quecksilberatome gec schlossen. Es ist daher nicht ganz zutreffend, wenn F. B o d e c k e r und 0. W u n s t o r f z, in bezug auf unsere Veroffentlichung sagen: ,,Uber die Konstitution dieser Verbindungen wird nichts mitgeteilt."

Nach den Untersuchungen von D i m r o t h a ) und von G a d a 4

m e r 9 iiber ,,Hydrargyrum salicylicum" hatte sich bereits damals aussagen lassen, daO die Quecksilbercyangruppe 05 bzw. ps standig zur Hydroxylgruppe ist. Da jedoch nur experimentell entscheidbar war, ob das leichter losliche Salz die oGVerbindung, das schwerer losliche die piverbindung darstellt, oder umgekehrt, so begniigten wir uns mit dem Hinweis auf Fortsetzung der Untersuchung.

B o e d e c k e r und W u n s t o r f vermerkten nun 1. c. zu Recht, da8 fragliche Cyanmercurisalicylate bereits in dem uns enta gangenen Patent Nr. 394 363 von J. D. R i e d e 1 (September 1921) be5

1) Marz 1922, Nr. 10. 2) Archiv d. Pharm. 263, 430. 3) Berl. Ber. 35, 2872. 4) Archiv d. Pharm. 256, 277.