800 H. SCItlHIDT :

P. MAURER: The nature of tissular antigens, with particular reference to auto- sensitization and transplantation immunity, Third Tissue Homotransplantation Conference. Ann. I~. Y. Acad. Sci. 78 (1958). -- 23 WOLF, F. : ]~eitrag zur homoio- plastischen Epidermis-Transplantation. Med. Klin. 1946, I~!r 16. - - 2~ Third Tissue Homotransplantation Con]erenee: Ann. N. Y. Acad. Sei. 73 (1958).

Die Literaturangaben 3--8, 10, 13, 14, 17, 18, 20--23 beziehen sieh auf die ira Text erwiihnten Antoren. Die iibrige einsehl~igige Literatur kann aus den zusam- menfassenden Arbeiten l, 2, 9, 11, 12, ]5, 16, 19 und 24 entnommen werden.

Vorsitzender: Ich danke tterrn ANDI~A und darf die tterrn Redner bitten Ihre Manuskripte bier abzugeben. Dann mache ieh noch auf die SignManlage am Rednerpult aufmerksam. Es sind 3 Lampen dort. Das griine Licht bedeutet ,,freie Fahrt" fiir den Redner, das gelbe Licht zeigt, dal] die Redezeit bald abgelaufen ist, und das rote Lieht bedeutet Schlul~ der Redezeit.

Nun darf ieh Herrn SC~IDT bitten.

2. Uber die Immunologie bei der Transplantation Von

H. ScnMIDT-Freiburg i. Br. (a. E.)

I s t ein transplantiertes Gewebe unvertr/~glich, so setzen naeh einer Mindestzeit yon 8--10 Tagen Abwehrvorg/~nge ein, die e~ne Erweiehung, Zerfall und AbstoBung des Transplantates bewirken. Ein zweites Trans- plantat veto gleichen Spender wird in noch kfirzerer Zeit abgestol]en. Ferner kommt es sowohl auf der Unterseite des Transplantats wie auch im Blute des Empf/~ngers zur Eosinophilie. Beide Vorg/~nge lassen mi t Sicherheit auf spezifische Antigen-Antik6rperreaktion schliel]en. Es ist daher das MiBlingen einer Keterotransplantat ion an and fiir sich kein Problem, wohl aber die Tatsaehe, dab auch homologe Transplantate durchaus nieht mi t der Regelm/~Bigkeit zur bleibenden t Iaf tung ge- langen, wie man bei der Artgleichheit erwarten k6nnte. Die Erfahrungen der Klinik und der experimentellen Forschung haben gezeigt, dab die bleibende Vereinigung eines implantierten Spendergewebes mi t dem Empf~ngergewebe einen Grad der ]~bereinstimmung erfordert, der mit bisher keiner anderen serologischen oder biologischen Methode erfaBbar ist and zwar deswegen, well strenggenommen jedes Individuum in seiner feinsten Struk~ur ein Individuum darstellt. Wir haben daher nicht nut eine Artspezifit/it im Sinne der homologen Spezifit/tt, sondern auch eine Individualspezifit/s zu beriicksichtigen und letztere umschlieBt~ eine noch speziellere Gewebs- und Zell-Spezifit~t.

Die Tatsache der Ai'tspezifit/~t ist durch die Uhlenhutsche Eiwei6- pr/~cipitaLion siehergestellt. Problematisch bleibt noch wodurch sie ge- geben ist. Die EiweiBchemie ist noch nicht so welt den Artcharakter yon Eiweil~ chemisch zu definieren. Aber wir wissen, dab das ffir die Gen- wirkung maBgebliche Eiwei6 mit Desoxyribonucleins/iure verbunden ist. Die ffir die serologische nachweisbare Spezifit/~t z. B. bei ]~akterien

Die Immunologic bei der Transplantation 801

so wichtige Rolls der KohIenhydrate auch in Verbindung mit Lipoiden ist fiir die tierische nud menschliche Individnal-Spezifit~t noch wenig be- rfieksiehtigt worden. Solange die chemische Definiernng der Spezifitgt noeh nieht mSglieh ist, sind wit auf immuno-ehemisehe ~{ethoden an- gewiesen nnd vielleieht die empfindliehste dieser Methoden ist die Er- mittelung der Uberlebenszeit sines Gewebetransplantates.

Die Zellen sines Gewebes sind genbedingt individuell. Daher haben die Zellen des gleiehen Individuums genau die gleiche Genstruktur, ebenso bei eineiigen Zw-illingen, aber sonst gibt es Versehiedenheiten. Diese sind um so gr60er je welter die Verwandtsehaft liegt and am so geringer je mehr Inzueht vorliegt, weswegen die experimentelle Forschnng mit [nzuehtstiimmen vielfaeh so arbeiten kann, als ob es eineiige Zwillinge w/~ren. Abet selbst sine Einzell-Bakterienknltur differenziert sieh im Lanfe der in kurzer Zeit zahlreichen Generationen so, daft die Kultur sine heterogene Misehnng darstellen kann. Da beim Mensehen in diesem Sinne Inzueht nieht vorliegt, ist selbst bei n~ehster Verwandtschaft mit Genversehiedenheit zu reehnen. Das heil3t also, dab jede Transplantation sine Trans- oder Implantierung von antigenem Snbstrat bedeutet, und damit ist die immnnologisehe l~eaktion des Empffi.ngers gegen/iber dem Spendergewebe in jedem Falle fiir das l~berleben des Transplantates anssehlaggebend. Da in der Praxis von vornherein nur homologes~ also artgleiehes Gewebe and tunlichst yon Spendern aus n~ehster Verwandt- sehaf* herangezogen wird, so komrnt nur die ~iber die Artspezifit~t hinausgehende Individualspezifitgt in Betraeht. Und diese lgl3t sich hie ganz vermeiden. Man nimmt an, dab ein bestimmtes Gen mittelst sin dutch dieses Gen bestimmten Enzym nnd einer einzigen biochemisehen I~eaktion sin bestimmtes Antigen definiert. Die unvorstellbar groBe Zahl m6glieher Genkombinationen hat die ,,Individual"-Spezifitiit zur Folge. Die welters Forsehung wies die Notwendigkeit auf die Gene der Kernehromosomen yon denen des Cytoplasmas zu nnterseheiden, so dag die tIypothese einer einfaehen Gen-Antigen-Relation gewisser Ein- sehr~nkungen bedarf.

Wenn wir aueh hente eine Zelle weitgehend struktnrell unterteiten kSnnen, so bleibt doeh eine Zelle die biologisehe Einheit, aus der die Ge- webe mit verschiedenen Fnnktionen bestehen. Kommt sine Zelle zum Absterben oder wird sonst aus ihrem natiirliehen Verband gelSst, so kann sic fiir den Gesamtorganismus als k6rper- oder wie man aueh sagen kann blutfremd empfunden werden und 15st dann die Vorggnge aus, die zur Eliminierung der Zelle fiihren. Eine Zelle kann k6rpereigen mad doeh blutDemd sein und andererseits kann sine Zelle k6rperDemd sein ohne blutfremd werden zu branehen.

Blur ist das Organ, das f/it alle Zellen den Zellstoffwechsel gewghr- leistet und ist in seiner ganzen Baha yon Endothel umkleidet welches

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802 I~. SO~nDT:

sioh dem Blute gegenfiber so verhglt als bestgnde es selbst ans Blut, so dab normMerweise kein Orenzflgehenpotential zustande kommt. Letz- teres tritt aber sofort bei vergnderter Grenzflgche also bei Blutfremdhei~ ein, was in der Folge znr Aktiviertmg yon Enzymen and zur Ansl6sung der Vorggnge f/ihrt, darunter auch Antik6rperbildung, die zur Elimi- nierung respektive Ausschaltung dieser fremd empfundenen Grenzflgche f/ihrt. Nun enthglt jede kernhaltige Zelle in jedem Organismus den gleiehen individuellen Satz yon Antigenen and f{ir das Uberleben einer transplantierten Zelle veto Spender Sim Empfgnger E ist es notwendig, dab die S-Zelle nicht als blutfremd yon E empfunden wird, was nur dann der Fall ist, wenn S keinAntigen besitzt, was nicht aueh E hat. Andernfalls setzen bei E je nach dem Grade der Blutfremdheit Abwehrvorggnge ein.

Was bier ffir die Antigene gesagt ist, gilt auch fiir die Gene, die man als Itisto-Kompatibilitgtsgene bezeichnet, welehe diese Antigene deter. minieren. Die Zelle enthglt aber noeh andere Antigene in Membran nnd Cytoplasma, sogenannte tt-Antigene - - wie sie z. B. nut in den kern]osen Erythroeyten der Sgugetiere vorkommen. It-Antigene werden anschei- nend erst unter sekundgrer Genwirkung determiniert, tt-Antigene bilden agglutinierende Antik6rper, Kernantigene die mit Komplementwirkung oytolytisch wirkenden Antik6rper. Aber die Kernantigene sind viel weniger widerstandsfghig und gehen z. B. beim Frieren und Anftauen sowie bei lyophiler Trocknung zugrunde (wiehtig ffir die Konservierung yon Gewebe zur Transplantation).

Unter normMen Umstgnden gilt EHI~LICl~s ,,Horror autotoxicus", d. h. der K6rper bildet nicht Autik6rper gegen seine eigenen Antigene. Wenn aber Zellen durch Stoffwechselst6rungen oder dureh Bakterien, besonders Streptokokken und Tuberkelbacillen gesehgdigt werden, dann werden diese Zellen k6rperfremd and k6nnen antigen wirken, so dab es zur Bildung yon Organ-Gewebs- und Zell-Autoantik6rpern kommen kann, deren Spezifitgt vorwiegend gegen die erkrankten Zellen ge- riehtet ist.

So kann eine Zelle aueh bei homologer Ubertragung antigen emp- funden werden und zur Bildung yon Antik6rpern AnlaB geben. Das setz~ voraus, dab die Zelle mit dem Empfgngerblut in Beriihrung kommt ~nd als solehe genfigend antigen wirkt. Ansoheinend ist die antigene Wirkung yon Zellen sehr unterschiedlich.

Zungchst ist aber bei der Transplantation zu beachten, dab nieht nur Zellen /ibertragen werden, sondern auch oytoplasmatiseher Inhalt aus tranmatiseh besehgdigten Zellen sowie aueh Blutplasma. DaB Blut- plasma prinzipiell eine Individualspezifits aufweisen kann ist ffir den Mensehen behauptet worden, und wenigstens rassenmggig zwisehen Mongolen, Negern und Weil?en serologiseh naehgewiesen und bei Hunden aueh individuell bestgtigt worden.

Die Immunologie bei der Transplantation 803

Aueh eine Bluttransfusion ist im Grunde genommen die Transplan- tierung yon antigenem Material eines Spenders in den Empf/~nger, wobei in homologer Hinsicht eine vSUige antigene Gleichheit nicht existiert. Aber zwisehen Bluttransfusion und Gewebetransplantation besteht in- sofern ein gewichtiger Untersehied als bei der Bluttransfusion tunliehst bereits vorhandene AntikSrper berfieksiehtigt werden und das trans- fundierte Blur nicht lange im Empf/~nger bleibt, sondern bald eliminiert wird. Wird abet ffir weitere Transfnsionen der gleiehe Spender benutzt, so k6nnen gewisse Spenderantigene zur Antik6rperbildung ffihren, so da[3 sehlieglieh bei einer der weiteren Transfusionen eine unerwartete In- kompatibilit~t zur Entdeekung eines neuen Blutzellen-Faktors ffihren kann, oder es bleibt dutch eine Art yon Parabiose ein 1/inger dauernder gegenseitiger Blut.anstausch, so dab Zeit zur Bildung yon AntikSrpern vorhanden ist.

Zum Beispiel ein yon LAgE~ beschriebener Falt: Ein Mgdehen (AMN) bekam einen gaut lappen yon ihrer Sehwester (OM), wobei beide I/ingere Zeit fiber im Blutkontakt blieben. W/~hrend dieser Zeit wurde die Empf&ngerin sehwer angmiseh und die Spenderin ikteriseh, so dab eine Trennnng erfolgen muBte. Es ergab sieh folgendes: die Spenderin hatte ein starkes (1:4000) Anti-A 1 gebitdet, so dab die Empf/~nger- At-Zellen gel6st und dureh OM Blutzellen ersetzt wurden. 12 Tage sp/iter war das Anti A 1 im Empf/ingerblut versehwunden, und die frfi- heren AMN-Zellen wieder vorhanden.

Die t{aut ist eines der hSehst diiferenzierten Gewebe des K6rpers. Man denke an die Einmaligkeit des Fingerabdrueks. Die Vielheit der Hautbestandteile in ehemiseher Hinsieht garantiert ein individuelles ehemisehes Gepr/ige. Dazu kommt eine erworbene immunobiologisehe Individualit/~t (z. ]3. Tuberkulinreaktion) als ein individnelles tIauttest- muster und sehlieBlieh noeh eine mikrobiologisehe Individualt/it dureh die symbiontiseh in der IIaut lebende Mikroflora. Somit ist yon vorn- herein eine gewisse Versehiedenheit der t{aut bei jeder Itanttrans- plantation vorhanden, aber ansschlaggebend ist die genbedingte Ver- wandtsehaft, die so groB wie m6glich sein muB. Aber es kommen noeh andere Faktoren nieht genetischer Art hinzu. Diese sind ffir die Vertr&g- liehkeit oder Unvertrggliehkeit yon fast gleieher Bedeutung wie die Gene.

In der Praxis kommt zwar in der gegel Haut zu Haut und andere Organe, die transplantiert werden, in einen physiologiseh ad/iquaten Ort, abet in der immunbiologisehen Forsehung der Transplantation hat man gelernt, den jeweiligen Zustand des Spendergewebes sowie den jeweiligen Ort am Empf&nger eingehend und relativ zueinander mit folgenden Er- gebnissen zu untersuehen: Ein Gewebe w~tchst nieht nut mit der Zeit sondern vers sieh dabei, so dab es einen in gewissem Sinne ver- /~nderten Zustand hat ob es normales embryonales, normales erwaehsenes,

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gutartiges Tumorgewebe, pr'~eaneer6ses Gewebe oder sehlieBlieh malignes Krebsgewebe ist. Als Transplantationsort hat die Forsehung die vordere Augenkammer, Gehirn, subeutanes Gewebe, tIoden und versehiedene andere inhere Organe herangezogen. Sowohl embryonales Gewebe wie aueh Tumorgewebe k6nnen selbst heterolog mit Erfolg verpflanzt werden, worauf bier nieht n/~her einzugehen ist. Erwaehsenes Gewebe iiberlebt bei autologer, eventuell aueh bei homologer, aber nieht bei heterologer lJbertragung. Dabei waren ffir die homologe 1Zlbertragung die vordere Augenkammer und das Gehirn der geeignetste Ort. Am sehleehtesten /ibertragbar war Gehirn und fiberhaupt nieht gelang die 1)bertragung yon Leber und Placenta.

Man beurteilt den Erfolg einer Transplantation dutch die ~berlebens- zeit, was gewisse Unsieherheit mit sieh bringt, wenn man nut das grob- hinf/tllige Aussehen in Betraeht zieht. Besser ist die mikroskopisehe Untersuehung entweder bioptiseh oder an fixierter Probeexeision, was aber Serienversuehe unter m6gliehst gMehen Bedingungen voraussetzt. Letzthin hat L~I~ELD eine einfaehe Methode angegeben, die am leben- den 0bjekt mikroskopiseh die Vaseularisation am zirkulierenden ]glut zu beobaehten some das Eindringen yon z.B. intraven6s gegebener Tusehe in das Transplantat zu verfolgen erm6glieht.

Gewebe wie yon Leber und Placenta, welehe allein transplantiert nieht waehsen sondern fibrSs ver6den, k6nnen unter Zuffigung yon embryonalem Gewebe als Transplantat weiterwaehsen. Embryonales Gewebe hat Faktoren, die Waehstum Me aueh Differenzierung anregen, welehe erwaehsenes Gewebe nieht mehr hat. So kommt es also auf den Status des zu transplantierenden Gewebes an abet aueh auf das Gewebe des Empf/ingers am Orte der Transplantation. Ein Transplantat enth/~lt neben Parenehymzellen, die geMsse Funktion haben, noeh Bindegewebe als Stfitzgewebe fiir die Struktur und die Gef~tBe. In der I%egel kommt die Stromakomponente des Transplantates zum Sehwinden. ])as Par- enehym bleibt nut so lange als der Empfgnger fiir das zur Vaseulari- smrung n6tige Bindegewebe sorgt, d. h. Neubildung yon Gef/~geapillaren mit AnsehluB an die im Transplantat noeh vorhandenen Gef/~ge und das dazu n6tige Stromastiitzgewebe. ])iese fiir den Bestand des Transplan- rates notwendigen Bedingungen verlangen yon seiten des Spender- gewebes einen Faktor zur Stromainduzierung und vom Empfgnger- gewebe ein entspreehendes Entgegenkommen zur Lieferung des erforder- lichen Stroma. ])ie Anregung zur Stromabildung ist bei Geweben reeht versehieden, z. B. groB bei Nierengewebe, klein bei Nebenniere und Itirn. So war es nieht m6glieh mit Erfolg Kirngewebe irgendwohin anders zu transplantieren als in IIirn oder Iris, d. h. Gewebe, die yon sieh aus am meisten entgegenkommend auf Stroma induzierende I%eize antworten, was die IIaut nut in relativ geringem Grade rut. So stirbt z.B.

Die Immunologie bei der Transplantation 805

Nebenniere im subeutanen Gewebe aber bleibt bestehen in Iris und IIirn.

Embryonales Gewebe ist nieht nur ein guter Induktor fiir Stroma, sondern selbst aueh ein guter Lieferant daftir. Darin liegt der Vorteil yon embryonalem Gewebe als Zugabe zum Transplantat.

Die Verhgltnisse bei dem Wundheilungsvorgang sind denen der Transplantation sehr ghnlieh. Aueh hier sind Stromabildung und damit verbundene Vaseularisierung n6tig, die zu f6rdern erfahrungsgemgg gewisse im Embryonalextrakt vorhandene Faktoren geeigne~ sind.

Wie bei der Transplantation das zweite Transplantat eine kiirzere Uberlebenszeit aufzuweisen pflegt wie das erste, so entsteht aueh bei der Wnndheilnng ein mit Serum fibertragbarer Faktor im Blare, der bei einer zweiten Wunde am gleiehen Tier eine schnellere Wundheilung bewirkt. Uber die Natur dieses Faktors ist m. E. noeh niehts Genanes bekannt; er seheint nieht immunologiseher Art zn sein, sondern nnspezifiseh und erinnert an die biogenen Gewebsaktivatoren yon FILATOW.

Fiir das Sehieksal eines Transplantates ist die Vaseularisierung aus- sehlaggebend. Erstens im Hinbliek auf die notwendige Sauerstoffver- sorgung, die im Wundbett des Empfgngers znngehst dnreh Diffusion vet sieh gehen kann, was abet ftir gr6gere, besonders diekere Transplantate niehg ausreieht. Ist die Vaseularisierung vollzogen, deren Zustande- kommen bez/iglieh Gesehwindigkeit and Umfang weitgehend yon der genetisehen Ubereinstimmung der Capillar-Endot, helien yon Spender und Empf/~nger abhgngt (K~AKg), so k6nnen zweitens immunbiologisehe Vorg~nge zustande kommen, wenn die Blutfremdheit des Spender- gewebes solehe bei dem Empfgnger auslSst. Wenn diese in etwa 8 Tagen naeh eingetretener Gef/~Bverbindung erfolgt sind, kann dutch die bei der Antigen-Antik6rperbindung aktivierten eytolytisehen Enzyme die Ab- stoBung des Transplantates eingeleitet werden. Es sind also humorale Agentien naeh Antik6rperart, die ftir eine Besehrgnkung der Uber- lebenszeit des Transplantates verantwortlieh sind.

Bei jeder homologen Transplantierung ist die individuale Spezifitgt hie ganz auszusehliegen und ein /iberlebendes Transplantat nut da zu erwarten, we die genetisehe Ubereinstimmung der Gewebe von Spender und Empf&nger sieh der Gleiehheit nghert wie sie bei eineiigen Zwil- lingen und fiir die Autotransplantation angenommen wird.

Berfieksiehtigt man bei einer Autotransplantation die Organspezifit/~t, so dab also z. B. tIaug nut auf I-Iaut transplantiert wird, so sollte man ein v611iges Gelingen der Transplantation ffir gewghrleistet halten. Abet auch da beriehtet die grztliehe Praxis fiber Versager, die nieht einfaeh auf fehlerhafte Technik zuriiekgef/ihrt werden kSnnen, sondern fiir die aueh immunobiologisehe Ursaehen mitspielen m[issen. In Betraeh~

806 H. SCHMIDT: Die Immunologie bei der Transplantation

kommt AutoantikSrperbildung, weil ein gewisser Bruchteil der trans- 1olantierten Zellen beseh/idigt sein und dadureh antigen wirken kann. Andererseits gibt es in der Immunbiologie niehts, was an Empfindlieh- keit eines Testes fiir Versehiedenheit der Haut t ransplantat ion gleich- kommt.

Obwohl man beim Zerfall eines Haut t ransplantates AntikSrloer- bildung annahm, war lange Zeit der I%ehweis derselben nieht mSglieh. Man land zwar komplette agglutinierende und komplementbindende AntikSrper. Aber diese kamen fiir die Ausstol~ung des Transplantates nieht in Betraeht. Erst als man bewuftt aueh inkomplette AntikSrper in Betraeht zog, gelang BILLII~G~A~ und SPAI~I~OW (1954) der erste Naehweis und Go~EI~ konnte zeigen, dab die Art dieser Antik5rper der der inkompletten ]~H-AntikSrper/ihnelt, insofern sie aueh Erythroeyten angreifen kSnnen. Daher wies GOl~Ea auf die Gefahr hin, dal3 dureh ein Transplantat inkomplette AntikSrper aueh gegenfiber Erythroeyten ge- bildet werden, so dal~ besonders be~ weibliehen Personen diesseits der Menopause eine H~uttransplantat ion nur gemacht werden sollte, wenn sie lebensnotwendig ist und dann ist Vorsieht bei jeder folgenden Trans- fusion geboten.

Die Erkenntnis, daI3 sieh der KSrper gegen das Transplantat immuni- siert und dadureh ein ~Tberleben des transplantierten Gewebes ver- hindert, fiihrte zu Mal~nahmen, diese Antik5rperbildung zu verhindern. Dies gelingt im Tierexperiment

1. durch Desensibilisierung bei schon gebildeten AntikSrpern, 2. durch ,,immunologische L/~hmung" mittels vor der Transplantierung im ~ber- sehul~ injizierten Antigens, 3. durch pr/s oder unmittelbar post- natale E~nverleibung yon Antigen zn einer Zeit noeh nicht vorhandener F~.higkeit zur AntikSrperbildung, was zur ,,aktiv induzierten Toleranz" ftihrt.

Von diesen MSgliehkeiten kommen zur Zeit fiir den Menschen nur die desensibilisierende Behandlung mit Hautex t rak t bei der gau t t r ans - plantation in Betraeht nnd eventuell die M5gliehkeit, die AntikSrper- bildung dureh Behandlung mit Cortison zu hemmen.

Literatur BI~tT, L.: Tissue transplantation immunity. Prog. Allergy 5, 271--348

(1958). - - Coloques internationaux du centre national de la recherche sc~enti/ique: La biologie des homogreffes, Bd. 78. Paris 1957. (284 S.) - - Con#fence on the relation o/ immunology to tissue homotranspIantation. Ann. N. u Acad. Sci. 59, 277--466 (1955). - - Dritter internationaler Kongrefl [iir Allergie. Paris 1958. - - Volsnr G. A. : Immunologie des homogreffes, l~pports pr6sent~s, S. 561--601. 1958.

Vorsitzender: Wir mfissen beiden Referenten sehr dankb~r sein. Ich bed~uere nur, dal~ die Zeit so knapp ist, ieh hgtte noeh sehr l~nge zuhSren kSnnen, und ieh glaube, Sie auch. Es war hSchst interessant. Herzlichen Dank! Ich bitte nun die Herren AI~B~I~T und LEJEUNE. Es spricht Herr ALBERT.