Über die Infektion von weißen Mäusen auf den natürlichen Wegen durch die Haut, die Mund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut

(Aus dem Institut ,,Robert Koch".)

Uber die Infektion yon weiBen M~usen auf den natiirlichen Wegen durch die Haut, die Ylund, und Darmschleimhaut sowie

die Augenbindehaut. Von

Dr. Bruno Lange, assisten~ am Institut.

Unsere Vorstellungen fiber die Entstehung und den Verlauf yon Infektionskrankheiten und unsere Methoden zur Prfifung der Virulenz yon Infektionserregern beruhen gr513tenteils auf experimentellen Arbeiten, in denen die Erreger subcutan, per~itoneal oder intravengs ein- verleibt worden sind, wghrend die nati~rliche. Ansteckung in v611ig anderer Weise, namlich -- wenn wir yon den durch blutsaugende Zwischenwirte fibertragenen Krankheiten und den Wundinfektionen absehen -- dutch die unverletzte Haut oder Schleimhauterfolgt. Es ist daher nieht zu ver- wundern, da~ die Versuehe, die natiirlichen Infektionsarten im Experi- ment nachzuahmen, zu ganz anderen Ergebnissen ffihrten wie die iiblichen mit parenteraler Infektion.

Bekanntlich hat man vielfach geglaubt, eine Infektion v o n d e r Hau t oder den Schleimh~uten des Verdauungstraktus aus sei nur m6glich, wenn die Organe durch vorausgehende Einfliisse irgendwelcher Art eine Schddigung erlitten hgttenl).

Dureh eine Reihe yon Tierexperimenten is~ indessen "der Nachweis geftihrt worden, dai3 sowohl die gesunde Darmschleimhaut wie auch die gesunde Haut /iir Bakterien durchl(~ssig ist. Es sei nur erinnert an die Untersuehungen fiber die Durchlgssigkeit des. Intestinaltraktus yon Behring, Orth, Fic]cer, U/[enheimer 2) und an diejenigen fiber Infektionen durch die unverletzte Haul von GarrY, Perez und Simonici, Fritsche, Wasmuth, Kolle, C. Fraenkel und Koenigs/elda).

Diese Untersuehungen haben aber im einzelnen viele :Fragen unentschieden gelassen; aueh fiber praktisch wichtige Fragen, auf welehem

1) Vgl. auch Neu/elds Bemerkungen zur Frage der Infektion mit Tuberkel- baci]len. Beitr. z. Klin. d. Tuberkul. 56, 327. 1923.

~) Ausfiihrlichc Literatur bei U//enheimer und Ficker. Vgl. auch Seller, Zeitschr. f. Hyg. u. Infel~tionskrankh. 54, 363. 1906.

3) Ausfiihrlichc Litcratur bei Koenigs]eld.

B. Lange: ~ber Infektion yon weil~en M~tusen auf den naturlichen Wegen. 225

Wege die natiirliche Infektion z .B . bei Rotlauf und ttf ihnercholera zustande komm%, herrscht zur Zei~ trotz zahlreieher ad hoe vor- genommener Untersuchungen noch keine Klarhei%.

Bei meinen Untersuchungen habe ich reich zuni~ehst auf ein Tier, ni~mlieh die weifle Maus, und auf solche Erreger besehr~nkt, die bei parenteraler Verimpfung ffir diese Tierart eine so starke Virulenz besitzen, daf~ sie schor~ in kleinsten Mengen' zu a/cuter t6dlicher Allgemein- in/ektion ftihren. Dabei habe ich mehr Wef t als die friiheren Untersueher darauf gelegt, den jeweiligen Virulenzzustand der zur Fii t terung usw. benutzten Kul turen dureh gleichzeitige Virulenzpriifung auf dem Wege parenteraler Einverleibung m(igliehst genau festzustellen. Andererseits habe ich bei den Versuchen mit natiirlicher Infektion ebenfalls quanti- ta t iv gearbeitet und die Mengen der Infektionserreger innerhalb weiter Grenzen abgestuft. Bei solchem Vorgehen gewinnt man nebenher ein Urtefl dariiber, ob die , , Invasionskraft" eines Erregers fiir dis verschiedenen Infektionswege ann~hernd parallel geht oder ob es, wie behaupte t worden ist, sozusagen eine ,,elektive Virulenz" in dem Sinne gibt, dai~ unter mehreren bei subeutaner Priifung gleieh hochvirulenten Kul turen derselben Art die eine z. B. bei Fii t terung weniger infektiiis ist als eine andere, die vielleieht speziell ,,f/Jr den Darm angeziichtet" ist. In der Hauptsache babe ich folgende Fragen zu beantworten gesueht:

1. Welche yon de~ gepri~/ten Erregern in/izieren i2berhaupt durch Habit und Schleimhdiute und soweit dies der Fall ist, bis zu welchen Mengen herunter z

2. I s t die relative t'dihigkeit der Bakterien, au/ den versehiedenen Wegen, yon der Haut , vom Verdauungstraktus, von den Bindehhuten, yon den 'Lungen aus zu in/iziereu, die gteiche, oder sind gewisse Arten z. B. mehr fiir die Fiitterungs-, andere mehr fiir die Inhalationsinfektion geeignet ?

.3. Inwieweit weieht der Verlau/ der In/ektion au/ den natiirlichen Wegen von demjenigen nach parenteraler Einverleibunq der Erreger ab, und welche Griinde sind fiir diese Abweichung anzunehmen .z

4. Gelten die gleichen gesetzmg[3igen Beziehungen zwischen In/ektions- dosis und Verlau/ der Krankheit, wie sie ffir die parenterale Infekt ion festgestellt sind, auch ]iir die natiirliche ln]e/ctlort ?

Manche der Fragen, z. B. die nach den Ursachen der Entstehung subakuter trod chronischer Erkrankungsformen bei der natiirlichen Infektion und hiermit zusammenhangend nach den Veranderungen, welche' die Bakterien beim Ein- dringen in den KSrper erleiden, sind erst im Laufe der Arbeit aufgetaucht. Auch die zur Kl~rung der oben skizzierten Prob|eme zweekm~Bigste Versuchsanordrtung hat sich erst allmi~hlich herausgebildet. Im besondercn waren die Anforderungen an die Virulenz der benutzten Knlturen spgter strengere als in den friiheren Versuehen, schliel~lich wurden grunds/~tzlich nur Kulturen maximaler Virulenz benutzt, d. h. solche, bei denen die kleinste auf optimalem Niihrboden noeh

Zeitschr. f. Hygiene. Bd. 102. 15

226 B. Lange: ~ber Infektion yon weit~en Mausen auf den nattirlichen Wegen

auskeimende Bakterienmenge auch im Tierkfirper parenteral injiziert noeh akute tSdliehe Erkrankung hervorrief (vgl. B. Lange und .Keschischian, Zeitschr. f. Hyg. u. Infektionskrankh. 101, 88. 1923). AUes dies mul~ bei der Beurteilung der nachstehenden Untersuehungen beriicksiehtigt werden.

In diese Mitteilung habe ieh mit aufgenommen einige ~ltere auf Veranlassung yon Herrn Geheimrat Neu]eld dutch tterrn Dr. Levinthal 1919--1920 ausgefiihrte Versuehe. Dieselben betreffen vornehmlieh cutane aber auch einzelne orale und eonjunctivale Infektionen.

Vorbemerkungen.

Zur Ver impfung d i en t en M~use typhusbac i l l en (S t~mme .L6]]ler u n d Ellinger), Rot laufbacf l l en ( S t a m m Barby), Hfihnercholera (Sta ture Garo u n d M6hling), S t r e p t o k o k k e n (Aronson) u n d P n e u m o k o k k e n (Wachholz). S~mt l iche S t~mme waren fiir M~use hochpa thogen , ihre V i ru l enz w u r d e regelmgI~ig kon t ro l l i e r t u n d d u r c h in t rape r i tonea Ie , bei M~use typhus z. T. auch d u t c h F i i t t e r u n g s m ~ u s e p a s s a g e n auf de r H~he geha l ten . H ie r u n d da k a m e n S t~mme abgeschw~chte r Virulenz zur Anwendung . Als In]ektionswege w u r d e n m i t de r k i ins t l i chen p a r e n t e r a l e n I n f e k t i o n ( subcu tane u n d in t r ape r i t onea l e Impfung) die de r na t f i r l iehen I n f e k t i o n en t sp reehenden Wege du rch die unve r l e t z t e oder le ich t scar i f iz ie r te HauL , yon der MundhShle bzw. yore D a r m wie auch yon de r B i a d e h a u t aus vergl ichen.

Die ~ercutane Infektion gesehah in folgender Weise: Die Bauehhaut der Maus wurde dureh Seheren oder dureh Calciumhydrosulfid yon den ttaaren b~reit , dama auf die so entbl61~te Haut ein oder mehrere Tropfen einer 24stfindigen gut gewaehsenen Bouillon- oder Serumbouillonkultur oder einer entspreehenden Ver- dfinmmg davon, in anderen Versuehen aueh die Erreger enthaltende Organ- aufsehwemmungea mittels Pipette aufgetropft und mit der Kuppe eines Reagens- glases etwa 2 Minuten lung auf der Haut sanft verrieben.

Beim Scctri]icieren der t taut wurden Blutaustri$te aus den feinsten Schnitt- linien m0gliehst vermieden. Die Ritzung der I-Iaut erfolgte ganz oberfl5chlich mittels eines seharfen Skalpells. Meist wurden mehrere Parallelschuitte angelegt. Die Infektion gesehah dann wie oben dureh Einreiben in die Sehnittfli~chem

Bei der Infektion der Bindehaut wurde 1 Tropfen Kultur bzw. diinner Organ- aufsehwemmung auf das Auge getropft und dureh sanftes Hin- und Herbewegen des Augenlides flit eine Verteilung der Fliissigkeit gesorgt. Es fliellt immer ein Teil des Tropfens bei dieser Manipulation ab.

Die Infektion per os gesehah wie in den friiher yon mir verSffentliehten Ver- suehen 1) dureh Auftropfenlassen eines oder mehrerer Tropfen Kultur oder Organ- aufsehwemmung vor das Maul des Tieres; die Flfissigkeit wird meist restlos mit der Zunge aufgenommen.

Inhalationsversuche an Mausen, welehe ich gemeinsam mit Herrn Dr. Keschi- schian und Dr. Nowossel~ky in Angriff genommen habe, sind zur Zeit noch nicht abgeschlossen. Ihre Ergebnisse sollen indessen schon in dieser Arbeit hier und d~ k~rrz erwghnt werden.

1) B. Lange, Untersuehungen fiber Superinfektion. Zeitschr. f. Hyg. u. Infektionskrankh. 94, 135. 1921. - - B. Lange und Yochioka, Zeitschr. f. Hyg. u. Infektionskrankh. 110l, 451. 1924.

durch die Haut, die Mund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut. 227

Versuche mit M(iusetyphusbacillen. Bekanntlich fiihrt die parenterale Einverleibung virulenter M~use-

typhusbaciUen bei Mi~usen noch in kleinsten Dosen zu akuter t6dlicher Sepsis. Die M~use sterben naeh ip. und sk. Impfung nach wenlgen Tagen, besonders rasch nach ip. Infektion. ZahIreiche Untersuehungen liegen vor fiber die Fiitterungsinfektion (Literatur bei Ornstein). Diese Versuehe haben ergeben, da/3 MiSuse per os mit genfigend grol3en Kultur- mengen virulenter Kultur mit Sicherheit zu infizieren sind, bei kleineren Mengen werden die Effolge unsieher. Die Inkubationszeit der Krankheit ist bei diesem Infektionsmodus eine liingere als bei der parenteralen Infektiom Die Dauer der Krankheit betr~gt nach Marks in der Regel 7--10 Tage. Auch yon der Conjunctiva aus lassen sich N[~use erfolgreieh irdizieren (Mayer). l~ber cutane Infektionen ist, soviel ieh well3, nieht beriehtet worden. Nach Trillag und Kaneko 1) sollen sieh M~use dutch Inhalation rein verst~ubter Paratyphus B-Baeillen leicht infizieren lassen. Die Spontanin/ektion von M~usen mit Mi~usetyphusba~illen gesehieht aller Wahrseheinliehkeit nach in der Regel per 0s.

Die MausetyphusbaeiUen gehOren also offenbar zu denjenigen pathogenen Mikroorganismen, welche in hohem Grade bef~hi~ sind, die unverletzte Sehleimhaut bei empf~nglichen Tierarten zu dureh- dringen. Andererseits weisen aber auch manehe Beobachtungen darauf hin,. dab bei dem Betreten dieses Infektionsweges, also in erster Linie bei der Passage dureh die Sehleimhaut der Verdauungswege die Virulenz der Parasiten eine Abschw(ichung erleidet. Darauf deutet die verli~ngerto Inkubationszeit hin, vor allem aber die Beobachtung chronischer gut- artig verlaufender I~Lfektionen bei Tieren, welche die Ftitterungsinfekti0n iiberleben.

Wenn bei tier enteralen Izffektion nicht grundsi~tzlich andere Ver- h~ltnisse obwalten als bei der parenteralen, und der langsamere und zuweilen gutartige Verlauf der Krankheit naeh oraler IrLfektion lediglich dureh die ~uBerst kleine Zahl der veto Darm aus aufgenommenen Bacillen bedingr wi~re, mfil3te es gelingen, aueh auf parenteralem Wege derartige subakute bzw. ehronisehe Verlaufsformen des Mi~usetyphus zu erzeugen, wenn man nur geniigend ldeine Dosen der Kultur injiziert. Ieh glaube, dab die nachfolgenden Versuche, trotzdem sie nieht ad hoe ausgefiihrt wurden, fiber diese Frage ein gewisses Urteil gestatten. Dieselben sind mit einem M~usetyphusstamm von ann~hernd gleich- bleibender Virulenz angestellt; es mul3 allerdings bemerkt werden, dab gewisse Schwankungen der Virulenz nieht vermieden werden konnten, wolff iiberhaupt nieht zu vermeiden sind, trotzdem die Erhaltung einer gleiehm~glig hohen Virulenz durch stets erneute Tierpassagen angestrebt

z) Siehe Stillman. 15"

228 B. Lange: ~3ber Infektion yon weiilen Miiusen auf den natarlichen XVegen

wurde . So lche Unrege lm~i3 igke i t en kSrmen a b e r be i d e r grol~en Z a h l

d e r V e r s u c h e n i e h t ins G e w i c h t fa l len . V o n d e n E r g e b n i s s e n be i Ver -

w e n d u n g abgeschwgicht v i r u l e n t e r K u l t u r e n w i r d w e i t e r u n t e n d ie R e d e sein.

Als Be i sp ie l e ine r m i t d e m gu~ v i ru len~en S ~ a m m Ell inger aus-

g e f f i h r t e n intraper u n d subcutanen I m p f u n g se ien f o l g e n d e V e r s u c h e ange f f ih r t .

I. Intraperitoneale Infektion.

Ma 1 1 Millioristel Ose . . . . . . . . . . . . . . . . . ~x) Ma~ x/x o Millionstel Ose . . . . . . . . . . . ~ . . . . . t4 Ma 3 1/loo MiUionstel 0se . . . . . . . . . . . . . . . . ~ Ma 4 1 Milliardstel 0se . . . . . . . . . . . . . . . . . lebt.

I I . Subcutane Infektion.

Ma 1 1 MillionsteI 0se . . . . . . . . . . . . . . . . . . t4 Ma~ X/lo0 Millionstcl 0se . . . . . . . . . . . . . . . . t7 Maa 1/x MiUiardstel 0se . . . . . . . . . . . . . . . . lebt Man 1/1 o Milliardstel 0se . . . . . . . . . . . . . . . . lebt.

Die Versuehe I und I I sind wohl mi t demselben Stamm, aber zu verschiedenen Zeiten und mit verschiedenen Kulturen ausgeffihrt worden. Der nachfolgende Versueh I I I gibt einen Vergleieh der Wirkung subcutaner und intraperitonealer Verimpfung einer Kultur wieder.

I I I . Intraperitoneale Inf. Dosis Subcutane Inf.

~ a l % Vloo ooo Ose . . . ?4 Ma2 G 1/i o MiUionstel Ose % Man • 1]1oo Millionstel 0se Maa lebt 1 Milliardstel Ose. lebt.

Die dureh die Verdiinnungsmethode aufgefundene Waehstumsgrenze der Kul tur lag zwischen 1/lOO MiUionstel mad I/1 Milliardstel 0se.

Wenn die Kutturcn nich$ m~ximalo Virulenz haben, fiillt das Ergebnis zuweilen insofern unregelmiti~ig aus, als z. B. das mi$ 1110 Millionstel 0se geimpfte Tier am Leben bleibt, das mit 1/1oo Millionstel 0se geimpfte Tier stirbt, oder bei vergleichender Priifung (subc. und intrap. Impfung) wircl z .B . das ~berleben einer mit x/j 0 Millionstel 0se ip. infizierten Maus beobachtet, w~hrend die mit 1110 Millionstel 0se sc. infizierte stirbt.

Eine mit dem in Ftitterlmgsversuehen sich nieh$ so hochvirulent erweisenden Stature Loe]fler (24stiindige Sehr~gagarknltur) ausgefiihrte se. Imp]ung verlief folgenderma$en:

IV.

Ma I 1 Millionstel 0se . . . . fs 1Yia~ ,, ,, �9 ~s M% 1/10 Millionstel 0se . . . . ~g

~'Iaa . . . . . . . . t n Ma 5 1/xooMillionstel Ose . �9 �9 ~13 ~ a 6 , , , , �9 �9 �9 t 2 2

1) ~3 = Tod nach 3 Tagen.

dutch die Haut, die )Jund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut. 229

Samtliehe Tiere starben an M/~usetyphus, bei Ma 6 fanden sich beim Tode i~Iausetyphusbaeillen in Blur und Milz, die Kultur auf Drigalskiagar blieb steril, die Tierimpfung fiel aber posit iv aus. Leider ist in diesem wie in einem Teil der sp/~teren Versuehe nicht geniigend beriieksichtigt women, dab der Drigalski-Agar kein optimaler N/~hrboden ist.

Ein erg~nzender Versuch einige Tage sp/~ter mit dem gleiehen Stamm ebenfalls subcutan:

V.

Mal 1/100 Millionstel 0se to Ma~ . . . . . t~s bakteriol, negativ. Ma a 1/i Milliardstel ,, " "~9 Maa ,, ,, "~2s Ma 5 1/j 0 Milliardstel 0se ~21 Mae . . . . fiberlebt.

Von den verendeten Tieren war lediglieh bei Ma 2 die Kultur negativ. W~re, was nicht geschehen ist, in diesem Fall die Verimpfung herangezogen, hittte dieselbe vielleicht wie in dem obigen Versuch bei Mae ein positives Ergebnis gehabt. Selbst- versti~ndlich kann die MSgliehkeit einer Spontaninfektion bei keinem Tier vSllig ausgeschlossen werden. Ich mSehte aber bemerken, dab Spontaninfektionen in gesunden, nieht mi~ M/iusetyphusbacfllen infizierten Tieren yon mir i~uflerst selten beobachtet wurden, t rotzdem jahrelang fast ununterbrochen in einigen K~figen mit Mausetyphus infizierte M/~use gehalten wurden. Der protrahierte Krankheitsverlauf in den Versuchen IV und V hangt offenbar mit der nicht maximalen Virulenz der benutzten Kul tur zusammen. Es ist also im allgemeinen die Krankheitsdauer bei der subeutanen Impfung etwas l~tnger als diejenige nach intraperitonealer Injektion maximal virulenter Kultur , eine Erscheinung, ' d i e wohl darauf beruht, dal] die M/~usetyphusbaeillen im Unterhautzellgewebe Sehutzkr~ften des KSrpers in hSherem Grade ausgesetzt sind Ms in der Bauch- hShle.

Den Versuchen IV und V /~hnliche Ergebnisse, das heiflt reeht protrahierte, sich fiber Wochen hinziehende Erkrankungen konnte ich nun aueh nach intraperitonealer Impfung erzielen, wenn ich zur Impfung Bacillen verwandte, deren Virulenz kiinstlich abgesehwhcht war. Mit 1/1 Millionstel bis 1/1 MilliaMstel 0se 3 Wochen in Leitmlgswasser gehaltener M/iusetyphusbacillen ip. geimpfte M~use starben z. B. erst naeh 17--25 Tagen a n Sepsis. Eine mit 1]1 o 0se 30 Minuten mit n/s0o SublimatlSsung behandelter M~usetyphusbacillen ip. geimpfte Maus verendete 45 Tage nach dcr Infektion mit positivem Baeillenbefund, eine mit 1 0se 2 Stunden mit 0,3proz. Kresol behandelter Bakterien sogar erst naeh 60Tagen. In den beiden letzten FAllen mit ehemischen Desinfizientien ist die gutartige ehronische Erkrankung allerdings nur zum Teil auf des Konto der Virulenzabsehw~ehung zu setzen; es kommt daneben wahrscheinlieh no'eh die Wirkung des yon den Keimen adsorbierten Desinfiziens in Fragel).

Was des Eindringen der MausetyphusbaciUen in des Blut nach parenteraler Infektion betrifft, so sind auch hierfiber Versuehe angestellt women, und zwar mit dem Ergebnis, daI~ naeh intraperitonealer und subeutaner Impfung mit kleinsten Bacillenmengen einzelne Keime zwar sehon nieht so selten wenige Stunden post inf. im Blute naehzuweisen sind, regelmaflig aber erst 2 Tage, bier und da auch 3 Tage vor dem Ende. Eine Reihe yon Blutuntersuehungen bei Tieren w~hrend

1) Die F/~lle sind Arbeiten entnommen, derea ausftihrliche Mitteilung spater in dieser Zeitschrift erfolgen wird.

230 B. Lange: ~]ber Infektion yon weii~en M~tusen auf den nattlrlichen Wegen

einer fiber Wochen dauernden Erkrankung fiel negativ aus. Um fiber die Frage der quan~i~ativen und zeitlichen Verh/iltnisse der Baeill~mie ein abschlieBendes Urteil zu gewirmen, dazu sind die Versuehe nicht zahlreich genug.

Wie verhiil$ es sich n u n im Vergleich zur paren te ra len mi t der F t i t t e rungs infek t ion ?

Es seien im folgenden einige Vemuche mi t oraler In fek t ion mitgetei l t .

A . Einmal ige In /ek t ion per os.

Die angegebenen MenKen wurden jedesmal in 2 Tropfen physiologische r Kochsalzlfsung verabfolgt.

I~

~ r . d e r M a u s I n f e k t i o n ]~rfolg

Ma x 10se ~a Ma z 1 ,, ~'s

M~ V~ooo 6~o % Ma~ 1/looo ,, ts

Mar--lVfa~o x/~ooo ,, iiberleben!

Ma~, V~oooooO~e h , M~I~ Vloo ooo ,, YlI Mals VIOOOOO,, ~11

Man--Ma221/1ooooo ,, iiberleben!

Vou den ! ~ t ~ I II.

sterben

100 Ma x 1 Millionste] 0se l~Ia~ 1 ,, ,, l~a 3 1 ,, ,,

50 :Ma4--Mat6 1 . . . .

IIL

Ma~ 1 Millionstel 0se Ma2--Ma 4 1 ,,

25

YOn den lnflzlerten

M~usen sterben

E r f o l g la %

t , i'~ ca. 20 t8

fiberleben !

~s ca. 33 ,, iiberlebcn

Mas 1A0obIillionst. 0se ~9 Mas V~oo . . . . %4

Ma~-Ma16 1/loo . . . . fiberleben !

ca. 17

Die Versuche sind mit einer Mi~usetyphuskultur (Stature Ellinger) angestellt, welche M~use subcutan noch in 1/~0o Millionstel 0se tStete. Sie shad aus einer grOl~eren Zahl yon F i i t t e rungsver suchen lediglich als Beispiele herausgegriffen. Wi r ersehen aus ihnen, dal~ die In fek t ion noch mi t k le ins ten Mengen gelingt, der Impferfolg ist aber, je kle iner die ver impf te Bakte r ienmenge wird, u m so unregelm~Biger.

E i n erheblich st~rkerer Effekt wurde n u n beobachtet , wenn die F i i t t e r u n g mehrmals wiederhol t wurde. Hierbei erwiesen sich sogar kleinste Dosen, 1/10o Millionstel rag, wie die be iden n~ichstfolgenden Versuche zeigen, in 5 0 - - 1 0 0 % wirksam. Die W i r k u n g solcher wiederhol ter Dar re ichung dieser k le ins ten Menge en tsprach etwa der jenigen yon x/looo--1 0se bei e i n m a l l g e r Verabfolgung!

B. Wiederholte In]ek t ion per os mi t je 1/loo ooo ooo rag1) �9

Zahl der inflzierten I. M~,se Infektion ]~rfolg

6 innerhalb yon 4 Wochen 5 real in Abst~nden txe t2o f"~o yon 5---6 Tagen wiederholt 3 tiberleben.

1) 1 0se = 2 mg gereehnet. Da 1 mg naeh meinenVersuchen 1~10 Milliarden Baeillen enth/ilt, w~ren a/100 ooo o00 mg = etwa 10---100 Bacillen.

dutch die Haut, die Mund- und Darmsehlelmhaut sowie die Augenbindehaut. 231

I I .

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12

;7"61

11

"i'~ ~ stirbt

�9 7.

~ 1.7.

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116. 11

I)

11

11

11

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18. "1"4

11

6 Tage nach der letzten Infekt

7. *~'a " ~ 22.

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ii- �9 I

"i -~'3 "F �9 i'3 " '

.~6.7.

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"i'18 "~" 2 3

Besonders au//allend slnd die 100% Todes]Slle an Miiusetyphus in Versuch I I . Wenn wir die Zahl der Mguse bereehnen, welehe die einzelnen Infektionen iiberlebt haben und dabei als Zeit zwisehen Infektion und Tod der Tiere 21 Tage als h6ehste I_nkubationszeit annehmen, erhalten wir folgende l~bersicht: Es iiberlebten yon 12 M/~usen die 1. InJektion ~ 7 Miiuse, die 2. In]ektio~ - - 6 Mduse, die 3. l~- ]ektion - - d Mduse, die 4. In]e~ion - - 3 M~iuse, die 5. In/ektion - - 3 MSuse, die 6. In/ektlor~ - - g MSuse, die 7. ln]ektio~ - - 2 M~use, die 8. In]ektio'u - - 1 Maus, die 9. In/ektion - - 1 Maws. Die auffallend lange Inkubationszeit bei der Maus 12, ngmlieh 23 Tage Zeigt, daft die Annahme yon 21 Tagen als maximale Inkubutions- zeit nieht fiir aUe Tiere unbedingt zutrifft. Trotzdem, glaube ieh, kSnnen wir, aueh im Itinblick auf die frtiheren Beobachtungen mit einmaliger Verftitterung so kleiner Menge, bei der stets ein groBer Prozentsatz der infizierten Mituse tiber- lebte, wohl die SchluBfolgerung ziehen, daft untcr den infizierten Mausen die der ersten Infektion entgehenden M~use z. T. der zweiten, die auch der zweitcn entgehenden z. T. der dritten usw. zum Opfer gefallen sind, bis nach 9 Ftitterungen ~ueh nieh~ ein einziges Tier der 12 infizierten Mause mehr am Leben war.

Ob im vorliegenden Fall die Tiere z.T. yon den ersten Fiitterungen nich~ infizlert warden und dies erst bei einer sp/~teren ~it~ertmg geschiebt, oder ob es sieh um gutartige, latente Infektionen im Gefolge der ersten Fiitterung handelt trod spfitere Infcktionen als Superinfektionen anzusehen sind, das Igl]t sich nieht entseheiden, da sowohl die Kontrollen fiir die einzelnen Fiittertmgen wie aueh for ein jedes Vielfaehe der Ftitterungen eine sehr groBe Zahl an Tieren erfordert batten und deshalb nicht vorgenommen werden konnten.

I n diesen Versuchen erwies sich also eine derartige i n kurze~ In ter - vallerb vorgenommene Fi i t terung mi~ kleinsten Dosen - - e in In[ek t ions-

modus , der of[enbar den nati irl ichen ln /ek t ionsbedingungen sehr nahe.

kommt , / f ir die T iere als e in sehr ge]dhrlicher In]ek t ionsmodus .

Die Krankhe i t sdauer bei den per os inf iz ier ten M~usen ist r ech t

verschieden. Werm auch im al lgemeinen sehr groBe Rosen per os ver-

abreich~ (z. B. 1 0 s e ) in den se l tens ten FMlen eine K r a n k h e i t ausl6sen,

2 3 2 B. Lange: Uber Infektion yon weil~en ~Iiiusen auf den nattirlichen Wegen

d ie s p i t e r als n a c h 10 T a g e n m i t d e m T o d e end ig t , w i h r e n d bei k l e i n e r e n

D o s e n dies v ie l 5 f t e r b e o b a c h t e t w i rd , so i s t d o c h e ine gesetzm~I3ige

A b h i n g i g k e i t des K r a n k h e i t s v e r l a u f s y o n d e r M e n g e d e r v e r i m p f t e n

B a k t e r i e n be i d e n d e r In f ek~ ion e r l i e g e n d e n Mi tusen n i c h t zu e r k e n n e n .

B e v o r i ch au f d ie B e s p r e c h u n g des K r a n k h e i t s v e r l a u f s be i oraler I n f e k t i o n n i h e r e ingehe , wi l l ich f iber d ie E r g e b n l s s e d e r percutanen I n f e k t i o n b e r i c h t e n . E s se ien z u n i c h s t e in ige V e r s u c h e mitgete i l t , ,

be i d e n e n s y s t e m a t i s c h das Blu~ a u f A n w e s e n h e i t y o n Bac i l l en u n t e r -

s u c h t w o r d e n i s t (Dr. Levinthal). D i e B l u t e n t n a h m e er fo]g te aus d e r

S c h w a n z s p i t z e . A u s s a a t des B l u t e s au f D r i g a l s k i - A g a r .

~r. der Percutane Infektion mit Kultur. Maus In fek t ion B lu tun te r suchungen T0d des Tieres

1 1/1 o 0se (in 1 Tpf. 27. I. -~ 0; 28. I. ~ 1 Kol. NaC1) . . . . 25. I. 1920 29. I. ~ 9 Kolonien t 1.II.1920

2 I/lO0 0se . . . 25. I. 1920 27., 28., 29., 30. I. ~ 0 t 1.II.1920 3 i) 1/loo o 0 s e . . . 4. II . 1920 6. I I . ~ - 0 ; 8. I I . ~ 0 ; 11.

I I . ~ 6; 13. I I . -~ 200 Kol. t 14.II.1920

4 1/loooo0se . . 4. I I . 1920 6. I I . = 0 ; 8 . I 1 . = 0 ; 11. I I . ~ 0; 14. I I . = 0; 18. II . = 7 Kol. ~ 23.I1.1920

51) 1/loooo 0 0se . . 4. II . 1920 6. II . = 0; 8. II . = 0; 11. II . = 0; 14. II . --~ 0; 18., 23 , 28. II. , 1. u. 5. I I I . ~ 0. lebt.

St~mtliche mit 1/1o--:]i 0 ooo 0se percutan infizierten Mtiuse gehen also an der Infektion ein, nur die mit 1/ioo ooo 0se infizicrte tiberlebt. Die Krankheitsdauer betrt~gt 7--19 Tage und ist bei den kleineren Dosen deutlich verzSgert. Im Blur t raten Miusetyphusbacillen erstmaliff auf nach 3Tagen post inf. (Mal), nach 7 Tagen (Maa), nach 14 Tagen (Ma4). Aueh hier wieder ein Parallelgehen der Schnelligkeit des Eindringens der Bacillen ins Blur mit der verimpften Dosis der ]~rreger. Mit Riicksicht auf den Tag de8 Verenden8 war friihestens die Anwesen: hcit yon M~usetyphusbaciUen nachweisbar 5 Tage vor dem Tode (M%) bei der Maus, welche die kleinste Dosis erhalten hatte.

Percutane Infektion mit baeillenhaltigen Organau]scT~wemmungen. Ma 1 Milzverreibung 30. VI. 1920 ~6 M% ,, ,, ~9 Maa . . . . t~ ]V[a4 , , ,, "~5 M% . . . . ts

Ma~ ,, ,, ~

")Vie d ie ob ige T a b e U e ze ig t , s ind s i m t l i c h e 6 mi~ M i l z v e r r e i b u n g

p e r c u t a n i n / i z i e r t e M~use d e r I n / e k t i o n e r legen , u n d z w a r n a c h r e l a t i v

k u r z e r Zei t . D i e K r a n k h e i t s d a u e r i s t d ie g le iehe wie d i e j e n i g e d e r sc.

m i t etw~t 1 Mi l l ions t e l 0 s e i n f i z i e r t e n M~use.

1) Die M~use 3 und 5 waren am 6. ]I . krank, am 7. I I . abet wieder taunter. Die Blutuntersuchung erfolgte nut einmal an den bezeichneten Tagen.


Versuche mi~ abgestuften Mengen 24 stiindiger Bouillonkul~ur ~percutan zu infizieren. Ma I 0,1 in 2 Tpf . . . . . t7 Ma2 0,01 in 2 Tpf . . . . . ~: Ma 3 0,001 in 2 Tpf . . . . tl0 Ma 4 0,0001 in 2Tpf. : . . ~19 Ma 5 0,00001 in 2 T p f . . . iiberlebt!

Weitere derartige Versuche: Zahl tier percutan Infektion mit Der Infektion Krankheitsdauer inflzietten M~iuse erliegen d, verendet.Tiero

4 0,1 in 2 Tpf . . . . . . . . . . 4 6---10 Tage 4 0,001 in 2 Tpf . . . . . . . . . 4 6--7 ,, 4 0,001 in 2 Tpf . . . . . . . . . 3 G--8 ,, 2 0,0001 in 2 Tpf . . . . . . . . . 2 7--8 ,, 2 0,00001 in 2 Tpf . . . . . . . . 1 9 ,, 1 0,000001 in 2 Tpf . . . . . . . . 0 - - ,,

N a c h den Versuchen der be iden l e t z t en Tabel len gel ingt die per- cu t ane I n f e k t i o n noeh m i t 0,0001 eem v i ru l en te r M~usetyphusb0ui l lon-

k u l t u r regelmaBig, abe r aueh k le inere K u l t u r m e n g e n kOnnen eine t6d l iche Sepsis auslOsen." Wahrsehe in l i ch w~ren pos i t ive Impfe rge b , nisse m i t noeh k le ineren Dosen erz ie l t worden, wenn solche ill grOBerer Zah l ve r sueh t w~ren. DaB die s icher wi rksame Minimaldosis be i de r p e r c u t a n e n I m p f u n g hOher l iegt als bei de r in t r ape r i tonea len und subeu tanen , b e r u h t z . T . wohl da rauf , dab bei der pe reu t anen I n f e k t i o n nu r i m m e r ein gewisser Teil de r auf d ie H a a t ve rb raeh t en K e i m e wirk l ieh in die H a u t e inger ieben wird, e in andere r Teil - - viel- le icht de r grOBere - - wi rd in de r sich a m R a n d e des inf izier ten H a u t - gebie tes b i ldenden n ich t zur W i r k u n g k o m m e n d e n Fl i iss igkei tszone fes tgeha l ten .

W a s n.un den Krankheitsverlau] naeh ora ler u n d pe reu t ane r In fek t ion be t r i f f t , so begegnen wir hier u n d d a E rk ranku ngs fo rme n , deren ~uBeres Bi ld s ieh y o n den E r k r a n k u n g e n naeh in t r ape r i t onea l e r oder subcu tane r Ver impfung k le ins te r Bac i l l enmengen n i eh t un te rsehe ide t . Sie k o m m e n 5fter vor, wenn groSe oder m i t t l e r e Bac i l l enmengen ver f f i t t e r t oder in die H a u t e inger ieben wurden. D a n e b e n sehen wi t abe r in groSer Zahl E rk rankungs fo rmen , die naeh in t r ape r i tonea le r oder subcu tane r Ver- impfu.ng eines hSehs tv i ru l en ten S t a m m e s niemals beobach te t werden konn ten , d i e v i e lmehr du rchaus den s u b a k u t e n und chronischen Er - k r a n k u n g e n nach p a r e n t e r a l e r Ver impfung abgeschwdcht virulenter B a k t e r i e n entsprechen.

Bei der e r s t en G r u p p e y o n E r k r a n k u n g e n (akute Fo rm) h a n d e l t es s ieh of fenbar u m ein D u r c h b r e e h e n des na t i i r l i chen Schutzwal les sei tens de r Er reger , und zwar e iner kleinen Zahl yon Bak te r i en , diese s ind abe r augenscheinl ich g u t v i ru l en t gebl ieben, und wir s e h e n dahe r in d iesen F~l len n a c h ora ler u n d p e r c u t a n e r In f ek t i on dense lben Ver- lauf wie nach ~arenteraler I n f e k t i o n m i t kleinsten Bakterienmengen.

234 B. Lange: Ober Infektion yon wei$en Mausen auf den natttrlichen Weffen

DaB immer nur ein sehr kleiner Teil der Erreger tatsiehlich durch die Haut und die Sehleimhiute hindurchgeht, 'dafiir sprechen ja auch Erfah- rungen z. ]3. mit oraler Infektion bei anderen infektiOsen Erkrankungen.

Dieser ersten Gruppe steht nun eine zweite Gruppe, die der subakuten und chronischen Formen gegenfiber. Sol che Erkrankungsformen sind besonders haufig bei Verimpfung kleinerer Bacillenmengen oral oder percntan. Wir nehmen an, dab bei denjenigen oralen und cutanen Infektionen mit h6chst virulenten St immen, welehe so chronisch ver- laufen, eine Abschw~ichung der Virulenz dutch die beim Durehtr i t t der Keime dnreh Hau t nnd Schleimhiute wirksam werdenden Abwehrkrdi/te des K6rpers stattfindet. Auf diesen Punkt wird am SehluB der Abhand- lung noch n iher eingegangen werden.

Versuche mit conjunctivaler Infektion sind nur in geringer Zahl gemaeht worden. 2 mit 1 Tropfen enthaltend 0,1 ccm 24stiindiger BouiUonkultur conjunctival infizierte Miuse starben an M/~usetyphus- sepsis nach 7 Tagen, je eine mit 0,01 und 0,001 cem infizierte iiberlebten die Infektion. Fiir die conjunctivale Impfung gilt in noch h6herem Mal]e das yon der percutanen Gesagte. ]3el dieser Applikation der Bacillen enthaltenden Flfissigkeit geht der grSfite Tell des infektiOsen Materials infolge Abfliel]ens aus dem Bindehautsaek verloren. Ob bei der eonjunctivalen Infektion die Conjunctiva oder die Nasenschleimhaut oder der Vertlauungstraktus als Eingangspforte anzusehen ist, muB unentschieden bleiben. Der Krankheitsverlauf entspricht, soweit dies aus den wenigen Versuchen gefolgei$ werden kann, der subeutanen Impfung mit kleinen Dosen bzw. der pereutanen und oralen Infektion.

Uber die Inhalationsversuehe sei km'z gesagt, dab dieser Infektions- modus gef~hrlicher ist als die percutane und orale Infekti0n. Aueh Miuse, welche kleinste ]3acfllenmengen (wenige Keime) eingeatmet haben, sterben beinahe regelm~Big. Der Krankheitsverlauf entsprieht etwa der subcutanen Infektion mit kleinsten ]3aeillenmengen.

Wenn, wie wit auf Grund der mitgeteflten Ergebnisse berechtigt sind anzunehmen, die nach den aufgefis Infektionsarten -- aus- genommen die iniraperitoneale -- beobaehteten subakuten bis chronischen Erkrankungsforrnen durch eine im tierischen KSrper erfolgende Virulenz- absehwiehung des Erregers bedingt sind, so kann man daran denken, eine derartige Ver~nderung der PathogenitKt der Miusety-phusbacillen -- wenigstens !n einigen Fallen durch die Virulenzprfifung der bei solehen ehronisehen Erkrankungsformen aus dem TierkSrper gez/iehteten Keime direkt naehzuweisen. Nun sind unter diesem Gesiehtspunkt einige Kul turen a u s ehronisch infizierten Tieren -- es handelte sich aus- sehliel31ich um M~use, welche der oralen Infektion erst nach mehreren Wochen erlagen -- auf ihre Virulenz gepriift worden. Diese Kulturen hat ten si~mtlieh die Virulenz des Ausgangsstammes. Das Verhalten

durch diettaut, die Mund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut. 235

yon aus verendeten Tieren gewonnenen Stgmmen besagt allerdings nieht viel. Es ist anzunehmen, da~ solche Virulenzabschw~chung nut voriiber- gehend da ist. Wahrsbheinlich ist die kurz sub finem vitae erfolgende und zum Tode des Tieres ffihrende Keimvermehrung bereits ein Aus- druck dafiir, dal~ die Virulenz sich wiederhergestellt hat. ]3emetkt sei in diesem Zusammenhange, dal3 Webster gelegentlich natfirlicher (oraler) Infekt ionen weil3er M~use mi t M~usetyphusbacillen weder eine Virulenz- abschwdchung der aus verendeten noch auch der aus lebenden er]cranlden Tieren geziichteten _Kulturen nachweisen konnte.

Aus den yon mir angestellten M~usetyphusversuchen konnte also die Frage, ob in der Ta t die Virulenzabschw~chung Ursache der pro- t rahierten Erkrankung unter gewissen Infektionsbedingungen ist, dutch die experimentelle Pri~[ung der Virulenz eines aus dem in[izierte~ Tier gewonnenen Bakterienstammes nicht beantwortet werden. Um so gr61~eres Interesse beanspruchen sparer darzustellende in dieser Weise ausgefiihrte Priifungen bei Streptokokken, welche eine - - oft starke - - t terabsetzung der Virulenz in einigen F~llen aufs deutliehste dartun.

Versuche mit Rotlau]baeillen.

M~use kSmlen vom Bauehfell wie vom Unterhautzellgewebe aus dutch kleinste Mengen l~otlaufbaeillen t6dlich infiziert werden. Von einer virulenten Kul tu r geniigen offenbar einige wenige Bacillen. Der Ted der Tiere erfolgt nach gr6Beren Desert naeh 2- -3 Tagen, mit den kleinsten Dosen sc. und ip. infizierte sterben in der l~egel nach etwa 4 - -5 Tagen. Ffit terungsversuche an Schweinen sind vorgenommen worden yon Pasteur, Zydtin und Schotteliusl Voges und Schlitz, von Preifll). Sie fielen nur z. T. positiv aus. Nach den einschlagigen Unter- suehungen scheint die Verfiitterung baeillenhaltiger Organe eine wesentlieh stiirkere Wirkung zu haben als diejenlge yon Reinkulturen.

Versuche, Tiere dureh die unverIetzte t t a u t zu infizieren, sind u. a. yon Fritsche an 2 Meerschweinchen, 3 Kaninchen und 3 M~usen mit Blur und Organstiickchen vorgenommen worden. Die l:Iaut wurde dabei in der Bauchgegend durch l~asieren yon t t aa ren befreit. Positiv fielen nur die Einreibungen bei den 3 M~usen aus. Die Tiere starben naeh akuter Erkrankung am 3. bis 4. Tage. t)reifi konnte eine t6dliehe Infekt ion bei Ferkeln erzielen, indem er ihnen l~otlaufbacillen in Bouillon- kultur in die scarifizierte t t a u t einrieb.

lr infizierte M~use mi t 1 Tropfen Bouillonkultur auch con- junetival tSdlieh. Sie s tarben nach 1- -5 Tagen an Rotlaufbacillensepsis. Nach Roemer erfolgt hier die Infekt ion auf dem Wege Tr~nennasenkanal- Nasenschleimhaut.

~) Literatur sichc Preifl.

236 B. Lango: 0her Infektion yon weil~en Mausen auf den natllrlichen Wegen

I n h a l a t i o n s v e r s u c h e a n M~usen mi~ R o t l a u f b a c i l l e n shad; sovie l ich

sehe, n i c h t v e r 6 f f c n t l i c h t wordcn .

Die natiirllche Infektion bei Schweinen erfolgt per os oder yon der Hau~ aus. (Kleine Verletzungen~) Ob die erste oder die zweite Infektionsart die wichtigere ist, dariiber ist zur Zeit eine Einigung noah nicht erzielt. Die An- sichten der Forscher stehcn sich in dieser ~rage z. T. schroff entgegen.

U n s e r e e igenen V e r s u c h c m i t p a r e n t e r a l e r I n f e k t i o n k o n n t e n die

E r f a h r u n g e n f r f ihe re r A r b e i t e n besti~tigen.

I. Intraperitoneale Infektion (mit Serumbouillonkultur).

~ a 1 1 Millionstel ccm . . . . t~ Ma~ 1/looMiUionstel ccm �9 �9 �9 te Ma 3 1 Milliardstel ccm . . . . lebt.

Wachsturnsgrenze in Kultur bei 1/loo Millionstel 0se.

I I . Subcutane /nfektion. Ma 1 1 Millionstel ccm . . . . t~ Ma 2 1/lo0Millionstel ccm �9 �9 �9 ~7 Ma 3 1 Milllardstel ccm . . . . lebt.

Wachstumsgrcnze in Kul tur bei i/10o Millionstel ccm.

Ein mit demselben l~otlaufbacillens~amm sparer ~ngestellter vqrgleichender Versuch zwischen der Wirkm~g intraperitonealer und Subcutaner Impfung fiel unregelmaBig aus, es war eine geringe Virulenzabschw~chung eingetreten, wie die gleichzeitige Ermit t lung der Wachstumsgrenze in ktinstlicher Kul tur vernmten lal~t.

I I I . Intraperitoneale Infektion Dosis Subcutane Infektion

"~'4 1/1oo ooo ccm 1"3 lebt ! 1/10 Millionstel ecru t~ lebt! 1 MiUiardstel ccm lebt

Wachstumsgrenze bei 1/joo Millionstel ccm.

:Die c u t a n e I n f e k t i o n verli~ufb, w ie d i e n a c h s t e h e n d e n V e r s u c h o

ze igen , hhn l i ch d e r pa ren~e ra ]en m i t k l e i n s t e n B a c i l l e n m e n g e n , h ie r u n d d a t r i t t a b e r e ine d e u t l i c h e V e r z S g e r u n g des K r a n k h e i t s v e r l a u f s h e r v o r .

B e i B a c i l l e n m e n g e n u n t e r 0,001 c c m B o u i l l o n k u l t u r i s t d e r I n f e k t i o n s . e r fo lg unregelmi~i~ig. 2 M~use, m i t 0 ,00001 c c m p e r c u t a n b e h a n d e l t ,

w u r d e n n i c h t m e h r k r a n k . K l e i n e r e D o s e n w u r d e n n i c h t gepr i i f t .

C~tane ln]ekt ion. Versuch Zahl der percutan DerInfek t ion Krankhei tsdauerder

Nr. inflzicrten Miiuse Infektion mit erllegen verendeten Tiere I

I I

I I I

IV

Organaufsehwemmung (Herz und Niere) . . . . . .

3 0sen Agarkultur . . . .

2 0,1 ccm Bouillonkultur 2 0,01 . . . . 2 0,001 . . . . 2 0,0001 . . . . 2 0,00001 ,, ,,

4 4 - -6 Tago 6 4 - - 6

1 Tier 12, 1 Tier 16 T. 2 3--4 Tage 2 4 ,, 2 5---6 ,, 1 6 ,, 0


Die Dosis let. rain. der im Versuch IV verwandten Kultur bei subeutaner Verimpfung betrug 0,0000001 ecru Bouillonkultur.

Es gel ingt a l so die In fek t ion sowohl mi t baci l lenhal t igen 0 r g a n e n

wie mi t Re inku l t u r leicht, l e tz te re ha t deshalb s t~rkeren Effekt , weil

h ier wesent l ich m e h r Bacil len in die H a u t eingerieben wcrden.

Wenn kleinste Dosen nieh$ mehr sigher oder ilberhaupt nieht infizieren, so liegt dies wie bei den entsprechenden MausetyphuSversuchen zum Tell daran, dab bei dem Einreiben niemals die ganze Baeillenmenge tats~tchlieh eingerieben wird, vielmehr ein groBer Teil der Kultur ungenutzt bleibt. Bei Verreibung mehrerer 0sen Agarkultur ist ein Tier erst naeh 12, das andere sogar erst nach 16 Tagen an Rotlaufsepsis eingegangen; vielleicht ist in diesem Versueh die Virulenz der verwandten Kultur eine geringere gewesen.

Die Rotlaufbacillen dringen also dutch die unverletzte Haut in den K6rper ein, anscheinend ohne in der Regel, wie der Krankheitsverlauf zeigt, in ihrer Virulenz geschiidigt zu werden.

Orale In#ktion.

Nr. des Ver-

suchs

I

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

Zah l dcr I per os

inflzicrt , M~use

A r t d e r l n f e k t i o n

5

5

0,1 ecm Bouillonkultur in 2 Tpf . . . . . .

2 0sen Agarkultur in 2 Tpf . . . . . . . .

2 Tpf. Bouillonkultur . . . . . . . . . .

2 Tpf. Organaufsehwemmung (Niere) . . .

eimnalig 1 Tropfen "Bouillonkultur, dureh wiederholte sehnell hintereinander folgende Passagen in der Virulenz stark gesteigert

2 Tpf. Organaufsehwemmung (Niere) wiederholt in Absti~nden yon 2---3 Tagen

1 Tropfen Bouillonkultur wiederholt in Ab- st/~nden yon 2--3 Tagen

12 real je 2 Tropfen 1 : 10 000 retd. Bouillon- kultur der hoehvirulenten Passagekultur des Versuehs V

An der Zeitpunkt des Infekt. Todesnachder gehen infektionl )

tin

0

0 ----

0

2 ts tl0 4 ta % he t~,

2 leben

4 t~/31) t2/81.% t3[9 t interkurrent

5 P.i4 I"/4 t % 1.% t%

5 leben

I) 1.113 = Ted einen Tag naeh der 3. Fiibterung. Die kleinste t6dliehe Dosis bei ip. Verimpfung betrug ftir die im Versueh I - - I I I benutzten Kulturen 1/i o Millionstelcem bei einer Waehstumsgrenze yon 1/100Millionstel cem, die kleinste t6dliehe Dosis der in den Versuohen V, VII mad VIII verwandten Kulturen 1 Mil- liardstel ecru bei einer Wachstumsgrenze yon 1 Milliardstel ecru: Nur diese letzteren Kulturen hatten also maximale Virulenz. Die Kultur des Versuehes I I I ist die gleiehe wie diejenige des Versuehes IV mit eutaner Infektion!

238 33. Lange : ~rber Infektlon yon wei~en Mttusen auf den nattirlichen Wegen

Die Versuche zeigen ldar, welche Bedeutung ffir den Erfolg der oralen Infek~ion der Virulenz der Rot]aufbacillen zukomm$. W/~hrend die Infektion mit der nicht maximal, aber doch noch recht hoch virulenten Kultur aueh in grOBter Dosis i iberhaupt nicht, gelfi~gt, hat die maximal virulente Kul tur bei einmaliger Verffitterung in zwei Drittel der Fi~lle, bei Wiederholung sogar in 100~ Erfolg! Der gr6Bere Effekt der Wieder- holung gegeniiber der einmaligen Verffitterung beruht mSglicherweise auf einer Sensibilisierung des Organismus durch die ersten Infektionen fiir die n~chstfolgenden.

Die st~rkere Wirkung per os verabreichter Organau/schwemmungen gegenfiber Kulturen (Versuche I - - IV) ist ge~viB z .T . einfach ira ge- wShnlichen Sinne aus Virulenzuntersehieden der Bacillen in Organen und Kultur zu erkl~ren. Bekanntlich erleiden die RotlaufbaciUen bei der Zfichtung auf kiinstliehen 5I~hrbOden besonders leicht eine Virulenz- abschw~ehung; ich selbst konnte in einem ad hoe angesteUten Versueh diesen Nachweis erbringen: Es gelangte vergleichsweise eine Auf- schwemmung bacillenhaltiger Organe u.nd die aus diesen gewonnene Kul tur zur Verimpfung. Bei gleicher Keimmenge pro 1 ccm (100 Mil- lionen Keime) t6tete die Aufschwemmung noch in einer Dosis yon 1/10 Mfllionstel corn nach 3 Tagen, die Kul tur in dieser Dosis dagegen nieht mehr.

Daneben haben aber die Bacillen in solchen Organaufschwemmungen allem Ansohein nach bei der Verfiitterung doch noch eine andere Wirkung als maximal virulente Kul turen (Versuche IV--VII I ) . Die verffitterte Aufsehwemmung enthielt, wie ich dureh Einsaat abgestufter Mengen (1/10, 1/100 USW.) ill Serumboufllon festgestellt habe, in 1 cem 10 Millionen Baeillen, entsprach also einer 1 : 100 verdfinnten Bouillon- ku l tu r ; sie hat te aber, wie der Vergleieh zwischen den Versuchen IV und VI einerseits, den Versuchen V und VII andererseits zelgt, an- ni~hernd "die gleiehe Wirkung' wie diese, und zwar sowohl bei einmaliger wie bei mehrmaliger Verimpfung.

Wenn in diesen F~llen die Kulturbacillen bei parenteraler Injektion ann~hernd die gleiehe, bei Fiit terung dagegen eine schw~ehere Wirkung haben als die ,,tierisehen" Bacillen, so ist das vielleieht so zu erkl~ren, dab die letzteren den virulenzabsehw~chenden Einfliissen des Organis- mus beim Durchtr i t t durch die Schleimhaut in geringerem Grade unterliegen.

�9 Ich bin zur Zeit damit beschi~ftigt, diese noch keineswegs gekl~rte Frage de r Wirkung tierischer Bacillen im Vergleich zur kiinstliehen Kul tur bei verschiedenen Septic~imieerregern eingehend zu priifen. Beobaehtungen wie die oben erw~hnten erseheinen tim so mehr yon Interesse, als sieh, wie schon hervorgehoben wurde, bei Schweinen die Verfiitterung von Organen ebenfalls als wirksamer gezeigt hat als

durch die tIaut~ die Mund- und DarmschIeimhaut sowie die Augenbindehaut. 239

Verftitterung yon Kulturen. Allerdings sind die meisten derartigen Ver- suche nicht streng beweisend, da die quantitat iven Verhaltnisse bei der Infektion nicht genfigend berficksichtigt sind.

Kleinste Bacillenmengen scheinen auch bei sehr oft wiederholter Darreichung per os und nachgewiesen hoher Virulenz keinen Erfolg zu haben (Vers. VIII) .

Von zwei conjunctival mit 1 Ose 24stiindiger Bouillonkultur infizierten Tieren starb eins nach 4 Tagen an Rotlaufsepsis, das zweite fiberlebte die Infektion.

Beziiglich der Infektion dutch Inhalation rein verst~ubter Bouillon- kultur mittels Buchner-Sprays sei nur kurz gesagt, dab auch die In. fektion yon den Lungen aus bei einem Teil der Tiere gelingt, wenn auch anscheinend nicht so h~ufig wie bei der Inhalation yon M~usetyphusbacillen und im besonderen nicht mit so kleinen Mengen, I)cr Tod der yon den Lungen aus infizierten M~use erfolgte nach wenigen Tagen.

Auch die Rotlaufbacillen geh6ren also zu denjenigen pathogenen Bakterien, welche -- wenigstens bei der Maus -- imstande sind, durch Haut und Schleimhaute hindurch t6dliche Infektionen zu veranlassen. Die Infektion yon der Haut aus geschieht offenbar ebenso leicht wie dutch Mi~usetyphusbacfllen, auch noch dutch kleinste Kulturmengen, dagegen ergeben sich dem Mi~usetyphus gegeniiber bei der oralen Infektion wesentliche Unterschiede. W~hrend Mi~usetyphusbacillen noch bei einmaliger Verabfolgung kleinster Bacillenmengen in einem Teil der Falle ehle Infektion bewirken, bei 6fterer Wiederholung sogar in 50--100~/o, gelingt die orale Infektion mit 1-r nur, wenn sie mit hochvirulenter Kul tur in grol~er Dosis vorgenommen wird, bei Verwendung yon Organsaft dagegen anscheinend regelm~Biger, was mit fr/iheren Beobachtungen iibereinstimmt. Was den Verlau/ der Krankhei t nach percutaner und oraler Infektion betrifft, so sehen wit neben mehr akuten bzw. subakuten Formen, die etwa den Erkran- kungen nach parenteraler Verimpfung kleinster Dosen entsprechen, auch beim Rotlauf, wenn auch seltener als beim M~usetyphus, chronische Formen.

Der wesentlich gerlngere E/]ekt der oralen In/ektlon mit Rotlauf- bacillen gegeniiber der M~usetyphusinfektion spricht dafiir, dab die Rotlaufbacillen im Darm bzw. beim Durchdringen der Darmwand und in den Lymphdriisen des Darmes eine sehr starke SchSdigunff, im besonderen eine Virulenzabschwdchung erleiden.

Versuche mit His Die Frage, wie die I~ffektion mit ttiihnercholera unter natiirlichen

Bedingungen zustande kommt, hat zu einer Reihe cxperimenteller

240 ]3. Lange: l~ber Infektion yon weiSen Mitusen auf den natfirlichen Weffen

Un te r suehungen ~n Mausen, Ra t t en , Kanh]ehen , Tauben , Hi ihnern , E n t e n u n d Gansen mi t pe rcu taner , cutaner , con junc t iva le r u n d oraler In fek t ion gefiihrt.

Von gr6I~tem Interesse sind in dieser Beziehung die Untersuchungen Hertels. Hertel konnte Kaninchen sowohl ~on der unverletzten Haut, wie yon der Conjunc- tiva, als auch yon der MundhShle aus akut tSdlich infizieren. Die Tiere starben, selbst wenn Organverreibungen mi~ nu r wenig Bacillen verwandt wurden, naeh der- ar~iger Applikation des Virus z.T. schon nach 20--24 Stunden, z. T. naeh 2 bis 3 Tagen. Auch beim Gefliigel erzielte Hertel akut verlalffende schwere septische Erkrankungen, wenn er das Virus alff die Haut einrieb, in die Conjunctiva, in die Nase oder den l~Iund brachte. Naeh pereutaner Impfung yon Hiihnern s a he r bisweilen eine chronisehe Erkrankung entstehen, die w~hrend der monatetangen Beobaehtungszeit nicht zum Tode fiihrte, sondern die Tiere lediglieh zu Baeillen- tr/~gern machte. Ftitterung yon M~usen fiihrte zum Ted naeh 2~ Stunden, eine mit ttiihnercholera per os infizierte Ratte starb dagegen erst nach 16 Tagcn, Tauben naeh 0raler Infektion am 5. und 10. T~ge. ttiihner verhielten sich gegen Ver- fiitterung zum Teil anscheinend ganz refrakti~r, tells erkrankten sie akut, der Ted effolgte nach 4 bzw. 8 Tagen, zum Tell aber - - und das ist besonders bei aehtenswer~ - - erkrankten sie subakut (Ted nach 17 Tagen), ja man kann sagen ehronisch (Ted nach 40 Tagen). Bei solcher ehroaischen Erkrankung konnte ttertel eine hochgradige Virulenzabschwachung der vorher hochvirulenten Hiihner- eholerabakterien nachweisen. Auch Enten erkrankten naeh Ftitterung tells akut (Ted nach 24 Stunden), teils anseheinend auch ehroniseh; wenigstens sah der Autor einmal eine der~rtige chronisehe Erkrankung. Die Ente, um die es sich hande!t, war noch 58 Tage post infeer gesund, aber die Verimpfung yon Blu~ wie yon Lungen- und Drtisenaufschwemmung des getSteten Tieres alff eine Taube erzeugte bei dem Impftier eine akute Hiihnereho]erasepsis. Hertel li~Bt es unent- sehieden, ob die bier zutage tretende Virulenzubsehwachung im 0rganismns der ]~nte etwa auf eine Immunit~t des Tieres nach friiher tiberstandener Htihnercholera zuriiekzufiihren ist. Meersehweinehen, hochempf~nglich ftir intraperitoneale In= fektion, sind naeh Hertel sehr resistent gegen subcutane, unempfindlieh gegen conjunetivale und eutane Infektion. Auch die orale Infektion gelingt aul]ers~ schwer.

Posi t ive Ergebnisse bei _Fiitterung yon Kan inchen , Tauben , E n t e n Ghnscn mi t h t ihnercholerabaci l lenhal t igen Organen ha t t e u . a . auch Kitt, die F i i t t e rungsversuche a n H i i h n e r n fielen bei diesem Autor nega t iv aus.

Percutane I m p f u n g e n h~t Fritsche ohne Erfolg an Meerschweinchen ~ersueht , K a n i n c h e n wurden dagegen yon der t t a u t aus sehr leicht infiziert . Die hohe Gef~hrlichkeit der conjunctivalen In fek t ion i i i r NI~use wird yon Roemer u n d Mayer hervorgehoben.

Inhalationsversuche sollen nach Kitt teils posi t iv teils nega t iv ausgefallen sein. Hertel ha t bei G~nsen durch E in t r~ufe ln yon Bouillon- kul~ur in die Trachea a k u t e tSdliche I n f e k t i o n erzielt.

Die Hi ihnercholerabaci l len s ind fiir M~iuse insofern besonders v i ru lent , als die Tiere nach subcu t ane r oder in t raper i tonea le r Ver- abfolgung aueh kle ins ter Bazi l lenmengen, z. B. 1/i00 Millionstel mg

durch die l:Iaut, die Mund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut. 241

an einer ganz aku t in 1- -2 Tagen tSdlich endenden Sepsis erkranken. Unterschiede zwischen grol]er und kleiner Dosis sind kaum vorhanden, ebensowenig unterscheidet sich der Krankheitsverlauf nach subeutaner und intraperi tonealer Infektion. Am 31. XI I . 1919 wurde mi t einer Kul tu r (Stalnm Care), deren tSdliehe Minimaldosis bei subeutaner Verimpfung 1/10o Millionstel ecru Bouillonkultur betrug, an mehreren M~usen die percutane Infekt ion versueht (Versuch I der Tabelle).

Zahl der Von diesen Versuch percutan Cutane Infektion erliegender Nach

Nr. infiz. Miiuse hlfektion Tagon

II. I lL

0,1 ccm BouiUonkultur enthaltenin 1Tpf. 0,01 ccm . ~, . 1 . 0,001 ccm ;, ,, ,, 1 ,, 0,00001 ccm . . . . . . 1 ,, 1 Tpf. Herzblutaufschwemmung . . . .

1 7

"3 10

4---6

In einem anderen nicht in der Tabelle enthaltenen Versueh wurdo je eine Maus mi t der gleiehen Kul tur wie im Versuch I, und zwar mi t 1/lo0, :1/1000 usw. bis 1110oo00 0se 24stfindiger Agarkultur infiziert. D i e mi t !/100 0se infizierte Maus erkrankte 3 Tage nach der Infektion, er- holte sich aber wieder, die fibrigen Tiere blieben gesund. Die Blutaussaat bei dem erstgenannten Tier am ersten und am zweiten Tage na'ch der Infekt ion hat te ein negatives Ergebnis.

Die Erfolge mit kleineren Mengen sind demnaeh unsicher. Da in dem einige Jahre zurtickliegenden Versuch I nicht wie in spateren durch I-Ieranziehung yon Aussaaten abgestufter Kul turmengen auf optimal.o l~i~hrbOden ein Vergleieh zwischen der Wachstumsgrenze und der kleinsten tSdliehen Dosis gewonnen wurde, mul3 es dahingestellt bleiben, ob die hier benutzte Hiihnereholerakultur vollvirulent war, d. h. noch in denselben kleinsten Verdiinnungen tStete, in denen dureh den Kultur- versuch vermehrungsfi~hige Keime nachweisbar waren.

Spiitere Versuche mi t einem anderen Stature (M6hllng) ergaben einmal unter 6 Tieren ein positives Resultat noeh bei Verwendung yon 1/100 o00 cem. Die Maus verendete nach 10 Tagen (Versuch I I ) . Wir sehen also zwar zuweilen naeh der pereutanen Impfung eine akute Sepsis eintreten entsprechend der nach parenteraler Applikation, orb t r i t t aber doch wie in dem letzten mitgeteil ten Fail und in den meisten FMlen der obigen Tabelle eine mehr odor minder starke Verz5gerung des Todes ein.

Die orale Infekt ion gelingt in einem grol3en Prozentsatz der FMle, wie die naehfolgenden Versuche zeigen, wenn grol3e und mit t lere Bakterienmengen verabreicht werden, aber auch kleinste Mengen haben noeh bisweflen akute tOdliche Sepsis zur Folge.

Zeitschr. L Hygiene. Bd. 102. 16

242 B. Lange : Uber Infektion yon weii~en Mausen auf den natilrlichen Wegen

Orale In/ekiion.

Nr. des Zahl der Vet- per os inflz.

suchs Tiere

I. 5 3 2

I[. 3 2 2

III . 2 2

IV. 10

1) Das andere

An der Infektion mit Infektion Nach Tagen

verenden

0,1 ccm Bouillonkultur in 2 Tpf. 0,01 ccm . . . . 2 ,, 0,001 ccm . . . . 2 ,,

2 Tpf. Bouillonkultur unverd. . . x/100 0se in 2Tpf. Bouillon . . . 1/lO0000 0se in 2 Tpf . . . . . . .

2 Tpf. Bouillonkultur u n v e r d . . . 0,001 ccm Bouillonkultur in 2 Tpf.

1/lo--1/4o 0se in 2 Tpf. B . . . . .

3 2 0

2 2 1

1 ~ ) 0

4

Tier stirbt nach 18 Tagen mit negativem

1--5 1--3

3 und 11 12 und 14

1

2

1

bakt. Befund.

Zur Ergi~nzung der Tabel le muB noch h inzugef i ig t w e r d e n , da$ einige wei te re Versuche m i t ora ler I n f e k t i o n m a x i m a l v i ru l en te r Bou i l l onku l tu r in Menge yon 0,00001 cem wie auch solche m i t 1 : 1000 ve rd f inn te r H e r z b l u t a u f s c h w e m m u n g durchweg n e g a t i v ver laufen sin& H i e r n a e h iuf iz ieren also auch t ie r i sehe Baci l len in k le iner Menge n i c h t regelmaBig pe r os. DaB sie abe r auch bei d iesem Er rege r w i r k s a m e r s ind als Ku l tu rbae i l l en , daf i i r sp r i eh t v ie l le ieht de r Erfo lg de r p e r c u t a n e n I m p f u n g (Versuch I I I ) a n al lerdings nu r 2 M~usen.

Die Tabe l le zeigt, dab der Krankheitsverlau/ keineswegs der ver- wende t en Dosis en tspr ich t , insofern als grol]e Dosen m a n c h m a l e inen subaku ten , k le ins te auch einen sehweren a k u t e n Ver lauf bed ingen k(/nnen.

Von 5 conjunctival inf iz ie r ten M~usen (1 Tropfen u n v e r d i i n n t e r BouiUonkul tur) s t i r b t ein Tier 2 Tage nach der I n f e k t i o n ohne Hi ihner - cho le rabac i l l en im Blut , ein zweites Tier 9 Tage nach de r I n f e k t i o n m i t pos i t i vem Befund , die i ibr igen Tiere b le iben gesund; in e inem zwei ten Versuch s t i r b t yon zwei in gle icher Weise eon june t iva l inf iz ier ten Tieren t ins sehon nach 2 Tagen an Hi ihnercholeraseps is .

Wie nach pe r cu t ane r In fek t ion , so k o m m t es biswei len auch nach ora ler und con june t iva l e r I n f e k t i o n zu suba]cuten E r k r a n k u n g s f o r m e n . Diese en t s t ehen wie de ra r t i ge Ver laufs formen bei den a nde re n bere i t s besprochenen Er rege rn offenbar infolge e iner Vi ru lenzabsehwi ichung der Hi ihnercholerabacf l len , die ihrerse i t s m i t dem Meehan i smus de r na t i i r l i chen I n f e k t i o n aufs engste zusammenh~ng t .

S o w e r y o n mi r Inhalationsversuche m i t H i ihne rcho le r abac i l l e a anges te l l t w o m e n sind, b a t t e n sie bei E i n a t m u n g n ich t z u k le iner Mengen ein pos i t ives Ergebnis .

dureh die Haut, die Mund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut. 243

Versuche mit Streptokokken.

(~ber Entstehung und Verlauf der Streptokokkei~infektion liegen eh~e Reihe experimenteller Beobachtungen vor. Empfi~ngliehe Versuehs- tiere -- M~use uncl Kaninchen - - erkranken nach parenteraler Ver- impfung hochvirulenter Streptokokken an akuter tOdlicher Sepsis. Wenn weniger virulente Streptokokken verimpft werden, kommt es in der Regel zu mehr lokalen chronisch bzw. subakut verlaufenden Pro- zessen, die tells lokal bleiben mit dem Ausgang in Genesung oder Tod der Tiere, teils yon allgemeiner Sepsis oder Py~imie gefolgt sind. Chro- nische Erkrankungen nach parenteraler Verimpfung yon Streptokokken bei M~iusen hat Schnitzer beschrieben und dabei auf die ~ilteren Beob- achtungen yon Sch~tz und yon Kurth hingewiesen.

Durch die unverletzte Haut konnten Wasmuth 1) und Fritsche M~use t6dlich infizieren, vom Verdauungstraktus aus Altmann bei M~usen, und zwar mit hochvirulenten Erregern, ehronische sich fiber Monate binziehende Erkrankungen, Tonarelli und Bail ~) bei Kalfinehen naeh oraler Impfung akute septische Allgemeinerkrankungen erzeugen. Lexer gelang bei Kaninehen die Infektion yon den intakten Tonsillen aus. Die Inhal'ationsinfektion gelang Sil]vast bei Kaninchen nur im Verein mit einer Schadigung der Lungen, Stillman hatte mit Inhalation bei M~usen 100% positive Resultatea).

Fiir die Frage naeh der Ursaehe der Abschw~chun~ der Infektion und der Ent- stehung chronischer Erkrankunys]ormen sind auBer den genannten Arbeiten noch die Ergebnisse der Untersuchungen Morgenroths und seiner Mitarbeiter yon besonderem Interesse.

Morgenroth gelang der Naehweis, dab im K6rper mit Streptokokkea infizierter Mause sehon 6 Stunden nach der Infektion sich Immunit~s~h'fle geltend machen, die die Superinfektion mit hoehvlrulenten Streptokokkensti~mmen, welche sonst Mause stets akut in wenigen Tagen t6ten, in eine chronische Infektion zu ver. wandeln imstande sind. Ferner hat Morgenroth auf gewisse Zustandsi~nderun~en der Streptokokken aufmerksam gemacht, die die Erreger im TierkSrper erleiden kOnnen. Es sei bier nur auf die in seinem Laboratorium yon Schuitzer und Munter angestellten Versuche verwiesen. Dieselben ergaben, daI3 auch Streptokokken von hoher Virulenz mit einer gro~en l%gelm~13igkeit schon wenige Stunden nach subcutaner und intraperitonealer Verimpfung auf weiBe Mhuse in einen mit Ver- lust der H~molyse verbundenen Zustand iibergefiihrt werden kSnnen und daI] dieser Verlust des h~imolytischen VermSgens meist mit einem Virulenzverlust Hand in Hand geht.

Nach den vorliegenden Erfahrungen mit Streptokokkeninfektion an Mi~usen konnte erwartet werden, dal~ Versuehe mit Streptokokken zur Kl~rung der in der Einlei~ung skizzierten Fragen besonders geeignet sind.

1) Siehe Koenig~#ld. 2) Zitiert nach ~,. Lingelsheim. 3) Eine genauere Besprechung der vorliegendcn Inhalathmscxperimente wird

in der ausfiihrlichen Mitteilung meiner Inhalationsversuche an M~usen erfolgen.

16"

244 B. Lange: ~ber Infektion yon wei~en Mausen auf den natUrlichen Wegen

Es sei zun~chst ein Versuch mi t in t raper i tonea ler I m p f u n g wieder- gegeben. Der Verlauf naeh subcu tane r I m p f u n g ist ungefi~hr der gleiche. Der yon mi r b e n u t z t e S t reptokokkus Aronson t r t ib te Bouil lon diffus, bildete dabe i ger ingen krt imeligen Bodensatz. Auf Blu tagar zeigte er s tarke t t~molyse.

Intraperitoneale In/ektio~. Zahl der inflzierten Infolge der Infektion

Mtiuse Infektion verendct Nach Tagen 2 I/i o Miliionstel ccm 2 1, 2 2 1/loo Millionstel ecru 2 2, 2 2 I Milliardstel ccm 2 3, 3 2 ~/lo Milliardstel cem 0

S~mtliche verendeten Tiere zeigten in alien Organcn gut hamolytische Strepto- kokken, die Virulenzprtifung mit St~mmen, yon M~iusen gewonnen, welehe ip. oder sc. infiziert waren, ergab stets eine maximale Virulenz.

Versuehe mit Einreiben yon Streptokokken in die unverletzte Haut. Nr. des Inflzierte

Versuchs ]H~use I. 2

II. 4 I lL 2 IV. 2 V. 4

VI. 2

2Std:nach d. Inf. get6tet

An d. Inf. Infektion verendet

1 Tpf. Bouillonkultur unverd. 1 (~z) 2 Tpf. Bouillonkultur unverd. 2 2 (~) 1 Tpf. ]~ouillonkultur 1 : 10 0 1 Tpf. Bouillenkultur 1 : 100 0 1 Tpf. Bouillonkultur 1 : 1000 2 0 1 Tpf. Bouillonkultur 1 : 100 000 0

Versuehe mit Einreiben yon Streptoko~ken in die scari[izierle Haut.

VII. 2 1 TpL Bouillonkul~ur tmverd. 2 (t~ u. "['s~l) VIII. 4 2 Tpf. Bouillonkul~ur unvcrd, 2 2 (~ u. ~3)

Bei den 4 get6~eten Tieren der obigen Versuehe I I lind VIII wurden aus der Subcutis und den Bauchdeckenlymphdrfisen nur h~mo]ybische Streptokokken in m~Biger Menge geztiehtet. Die Virulenz dieser Keime entsprach derjenigen der Ausgangskultur. Herzblu~ und Milz steril. Bei den 2 Mausen des Versuchs V konnten in der Subcutis und den Lymphdriisen Streptokokken nicht naehgewiesen werden. Aus den Organen der verendeten Tiere wurden rcichlieh gut h~molytische Streptokokken gewonnen. ]:)as gilt such ftir die nach 86 Tagen verendete Maus, welche also nach der cutanen Impfung eine ehronische Infektion erworben hat. M6glicherweise ist such das im I. Versuch iiberlebende Tier chronisch infiziert gewesen. Bei seiner T6tung 3 Monate nach der Infektion konnten kulturell zwar Streptokokken nieht naehgewiesen werden, es schlieBt das nach meinen Erfah- rungen aber die Anwesenheit einzelner Streptokokken z. B. in den Lymphdriisen des Tieres nicht aus.

P e r e u t a n e I n f e k t i o n e n schehaen n u r m i t gr6~eren K e i m m e n g e n zu gelingen. E in re ibung yon Boui l lonkul tu r I : 10 war jederffalls schon erfolglos, t r o t z d e m die gleichzeitige Virulenzpri i fung der b e n u t z t e n K u l t u r h l t raper i toneal max imale Virulenz ergab.

durch die Haut~ die Mund, und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut. 245

mi tge te i l t . Diese lben bestis im wesent l ichen die Altmanns.

I m fo lgenden seien meine Un te r suchungen f iber ora le I n f e k t i o n Ergebn i s se

Nr. des Zahl der Versuchs inL Tiers

I. 4 II. 2

2 I I I . 3

3 IV. 5

V. 5

VI. 5

t ~s = Tod 4. Fiitterung.

Orals In/ektion. An d.Inf.verend. und wievlel Tags

Infektlon Get6te~ nach d. Fiittcrg. 4 Tpf. Bouillonkultur unverd. 0 0 4 Tpf. Bouillonkultttr 1 : lO 1 (nach 43 Tg.) 1 (~ss) 4 Tpf. Bouillonkultur 1 : 100 0 0 Sondenfiitterung 0,1 ccm

l 1 (naeh 9 Tg;) 1 (~24) Bouillonkultur unverd. 0,01 ccm Bolfillonkult. unverd. 0 0 1 TPf.1: 1Herzblutaufsehwemmg'verd. }1 (hash 43 Tg.){4 ~:::)1"s,, tsg,

1Tpf. Bouillonkultur unverd. } 0 { 3 wiederholt jeden 2. Tag (~/~,~l/s,~/e)

1 Tpf. Herzblut 1 : 1 wieder- } { 3 holt jeden 2. Tag 0 (~1/2,~a/4 ' ts/8 )

58 Tags nach der Infektion per os. ~3/4 = Tod 3 Tags nach der

Die bakteriologisehe Untersuchung, welcho sich auf Herzblut, Milz, Nieren, Knoehenmark und Lymphdrfisen erstreck~e, harts bei s~mtlichen gct~teten Tieren ein negatives Ergebnis. Die akut oder chronisch an der Infektion verendetcn Tiers wiescn in den untersuehtcn Organen reiehlich h~molytlsche Streptokokken auf, nur bei der nach 58 Tagen verendeten ~aus des Versuehs I I waren h~molytische Streptokokken lediglieh in der Milz und nut verelnzelt gefunden worden. Trotzdem bei diesem Tier eine deutliche Milzschwellung vorhanden war, m6chte ieh doch annehmen, dab es nieht an der S~reptokokkeninfektion eingegangen ist, sondern interkurrent zu einem Zeitpunkt, zu dem eine Propagation der latent im Organlsmus befindlichen Keime noch nicht stattgefunden hat. Interessant, ist nun, da$ die aus dem letztgenannten Tier geztichtete Kultur die einzlge ist, welche .yon den im ganzen 6 geprtiften Kul~uren der mit posltivem Befund ver- endctcn M~uss elne starke Abschw~hun 9 der Virulenz bei der Prtifung erkennen lielL 1/1000ccm 24stiindiger Bouillonkultur dieses Streptokokkus vermochte ip. eine Maus nicht zu tSten. Nach einigen Passagen durch die Maus erlangte der Stamm indesscn seine Ausgangsvirulenz zuriick. Die Virulenz der iibrigen 5 gepriiften Kulturen der Versuche I I I - - I V war sine sehr hohe und entspraeh etwa derjenigen der zur oralen Infektion verwandten Kultur Aronson.

Die iiberlebenden Tiers der Versuche I - - IV, im ganzen 10 Tiere, wurden naeh 8 Monaten get6tct. Trotz genauester Untersuchung siimtlicher Organs konnten Streptokokken nieht nachgewiesen werden. Es ist aber durchaus mSg- lich, dab trofrzdem sin Tell yon ihnen chroniseh infiziert war. Wahrscheinlich war dies der Fall bei dem einen hash 43 Tageu getSteten Tier aus dem Ver- such IV, denn s~mtliche andcren Tiers des gleichcn Versuchs erwiesen sich als chroniseh infiziert. OHenbar ist der Nachweis der - - 8icherllch nur in kleinster Menge ~ im Organlsmus latent lebenden Keime ~ehr schwierig.

Die Virulenzprii/ung der yon chronischer In/ektion gewonnenen

Kulturen beweist, daft sine starke Virulenzabschwdchung der Keime im KiJrper vorkommt. D a m i t s t e h t d ie hohe Virulenz der Mehrzah l solcher

246 B. Lange: Uber Infektion yon weil~en Mausen auf den natltrlichen Wegen

K u l t u r e n aus chroniseh inf iz ier ten Tieren in me inen Versuchen nicht in Widerspruch. Es k a n n wohl auch bei den 4 Tieren des Versuches IV eine solehe Herabse tzung der Virulenz vielleicht sogar wahrend einer langen Zeit vo rhanden gewesen sein, der aber ein Riickschlag in die hohe Virulenz des Ausg~ngss tammes folgte; der schlieBlich effolgende Tod der Tiere an al lgemeiner Sepsis ware d a n n nu r der Ausdruck dieser Vi ru lenzerneuerung der Ke ime im Tierk6rper.

])aft in d e r Ta t bei der Passage durch die Schle imhaut des Ver- dauungs t r ak tus die S t rep tokokken eine Virulenzabschwdchung erleiden, geht aueh aus folgendem Versueh hervor :

6 Mause warden mit dem 1 : 2 in KochsalzlSsung verdiinnten Herzblut einer an Streptokokkensepsis verendeten Maus geftittert (2 Tpf. pro Tier). Von diesen wurden 4 M~use 48 Stunden post infectionem mit Chloroform get6tet und samtliche Organe, im besondereu die Lymphdriisen des Halses und die Mesenterial- driisen auf Sbreptokokken untersucht. Wahrend 3 Tiere einen negativen Befund ergaben, fanden sich bei einem Tier in den Mesenterialdriisen naeh Verimpfung auf Serumbouillon wie auf Blutplatte vereinzelte griinlichbraun mit schwaeher Hamolyse wachsende Kolonien, mikroskopisch Streptokokken in kurzen Ketten, haufig zu Diplokokken angeordnet. Gut hamolytische Keime fanden sich iiberhaupt niche. Die Virulenzpriifung mit der ersten aus dem genannten Tier genomme- hen Serumbouillonkultur ergab nun eine hochgradige VirulenzabschwSchung. 1/1000 ecm Kultur einer Maus ip. injiziert, t6tete diese nieht. Aber auch die yon einer griinlichen Kolonie der Blutplatte angelegte Serumbouillonkultur t6tete ers~ mit 1/100 ccm. Nach einer Mauspassage wuehsen auf der Blutplatte ~hnliche griinlichbraune Kolonien wie bei der ersten Kultur, die Hamolyse aber war etwas starker. Die Dosis letalis min. dieser Kultur betrug 1/lo0 000 ccm. ~Vach zwei weiteren Mauspassagen batten die Keime ihre gri~nliche Fdrbung verloren, ihr hdmolytisches Verm6gen daffegen und gleichzeitig auch ihre Virulenz wieder ffewonnen ; die Kultur tStete jetzt in der Dosis yon 1 Milliardstel eem. Sie entsprach nunmehr in jeder Hinsich~ der zur Infektion benutzten Ausgangskultur.

Die aus diesem Versuch iiberlebenden 2 Mause wurden nach 4 Wochen erneut oral infiziert, und zwar wieder mit streptokokkenhaltigem Blur und die e[ne naeh 24 Stunden, die zweite nach 3 Wochen getStet und die *Organe auf Streptokokken untersucht. Das nach 3 Wochen get6tete Tier war negativ. 1)agegen/ande:,, sich in den Mesenterialdriisen des ersten Tieres anhSmolytische Streptokokken, die in feinen durehsichtigen tropfenartigen Kolonien wuchsen, die Serumbouillon gleieh- m~Big triibten, ohne einen Bodensatz zu bilden. Die fibrigen Organe waren frei. Mikroskopisch stellen sich die Keime als kurze Kokkenketten dar. Die Virulenz- pri~/ung ergab Tod einer mit 1/loo o ccm ip. geimpflen Maus, 1/1oo ooo ccm t6tete nicht mehr. Es gelang durch Passagen weder eine t~molytische t~dhigkeit noch auch eine der Ausgangsl~uUur Aronso~ entspreehende hohe Virulenz dieser Kultur zu gewiunen, so dab es nicht VSllig sicher is~, ob hier wirklich eine Umwandlung der oral verimpften Streptokokken Aronson vorliegt.

In einem weiteren Versuch kannten aus Halsdrii6"en einer einmal oral in/izlerten und 48 Stunden nach tier In/ektion getSteten _31aus sehr schwach hSmolysierende gri~nlich wachsende Streptokokken gezfeehtet werden (MesenteriMdriisen und die iibrigen Organe negativ). Die Virulenz dieser Kultur war noeh geringer als im vorigen Falle. 1/100 ~ ccm BouiIlonkultur vermochte ip. iniizierlb cine Maus nicht zu tSten. Erst naeh 5 Mdusepassagen gelang die Umwandlung dieses Stammes in einen hoehvirulenten ffut h~imolysierenden Streptokokkenstamm und damit der


entscheidende Beweis ftir seine Identitiit mit dem zur Fiitterung benutzten Stamm Aronson.

Die wiederholte Infektion per os hat naeh den Versuchen der obigen Tabelle ohne Zweifel sti~rkere Wirkung. Erstens ist der Prozentsatz der Todelsf/~lle gr513er hierbei, zweitens verl/~uft die Krankheit mehr akut. Der ~ubakute bis chronische Verlauf der Erkrankung nach cutaner und oraler Verimpfung ist ohne Zweifel als Ausdruck einer schon kurze Zeit naeh der Einwanderung der .Keime in die lymThatischen Organe des KSrpers einsetzenden Abschwdchung der Virulenz aufzufassen. Es kann gleichzeitig mit der Virulenzabsehwachung eine Absehw~chung bzw. ein Verlust des h~molytischen VermSgens sieh einstellen, regelmaBig ist ein solcher Parallelismus aber nicht.

Auch in Versuchen mit Inhalatio~ yon Streptokokken konnten fibrigens bei einem gewissen Prozentsatz der sofort nach der Inhalation getSteten Tiere in den Lungen in ihrer H~molyse geschKdigte Keime unter gut h~molytischen nachgewiesen werden. Zwei solcher vergrfinter Streptokokkenkolonien zeigten die unver~ndert hohe Virulenz der Aus- gangskultur. Wfihrend also bei der oralen Infektion der Fall beobaehtet wurde, dab in ihrem hKmolytischen Verm6gen nicht im geringsten geschi~digte Streptokokken eine schwere EinbuBe ihrer Virulenz erlitten hatten, handelt es sich hier um einen Verlust der Hamolyse ohne Be- ehltr/~Chtigung der Virulenz.

Die vorliegenden Versuche sprechen dafiir, daI3 ein Parallelismus zwischen Virulenz u n d kulturellem Verhalten 5fter fehlt, was zu den Beobaehtungen Morgenroths und seiner Mitarbeiter nicht in Wider: spruch steht. Auch Morgenroth hat darauf hingewiesen, dal3 ein solcher Parallelismus nicht regelm~tl3ig beobachtet wird.

Bezfiglich der Inhalationsexperimente sei noeh erwahnt, dal3 der Inhalationsinfektion nur ein Teil der M~use zum Opfer fiel. Bei diesen war der Verlauf der Krankhei t manchmal verzSgert (12 und 17 Tage).

Versuche mit Pneumokokken.

Fiir M~use hochvirulente Pneumokokkcnst~tmme fiihren naeh subcutaner und intraperitonealer Injektion auch kleinster Keimmengen zu akuter in wenigen Tagen tOdlicher Sepsis. Von der Conjunctiva aus gelang Roemer die Infektion bei M~usen t/nd Kaninchen. Inhalations- ycersuche an empf~nglichen Tieren sind zum grol]en Teil negativ ausgefallen. An M~usen sind Inhalationsexperimente u .a . yon Wherry und Butter]ield 1) mit negativem Ergebnis angestellt worden. Die Literatur wird in der ausffihrlichen Mitteilung fiber racine eigencn Versuche genauer besproehen werden.

.1) Zitiert naeh Stillman.

248 ]3. Lange : I)ber Infektion yon weil~en M~iusen auf den natilrlichen Wegen

U n t e r s u c h u n g e n fiber eu tane und orale In fek t ion liegen, soviel ich

sehe, n ich t vor.

De r yon mi r benu tz t e P n e u m o k o k k u s s t a m m Wachholz h a t eine max ima le Virulenz, d. h. es genfigen wenige Keime, intraperi$oneal oder

subcu t an inj iziert , zur tSdl ichen Infekt ion . Die Daue r der E r k r a n k u n g nach in t raper i tonea le r In f ek t ion is t die gleiche wie diejenige nach sub-

cu t ane r Impfung .

Die cu tane In fek t ion gel ingt ebenso wie die orale nur in eiimm kle inen

P rozen t sa t z de r Falle. Es seien im folgenden einige im J a h r e 1920

anges te l l te Versuche m i t subcu taner In fek t ion m i t k le ins ten Bakter ien-

mengen , daz~anter solche mib cu tane r bzw. pe rcu tane r Infek t ion , wieder-

gegeben.

Subcutane In/ektion. Zahl der An derInfektion

inflzierten Tiere Infektion mit verenden Tage nach der

Infektion 1 0,000 001 ccm BouiUonkultur 1 2 1 0,000 001 ecru ,, 1 2 1 0 ,000 000 01 ecru ,, 1 2 1 0,000 000 001 ccm ,, 1 4 1 0,000 000 000 1 cem ,, 0

D e r Krankhe i t sve r l au f bei in t raper i tonea le r In fek t ion ist yon dem-

jen igen bei subcu tane r nich$ unterschieden. Auffa l lend ist der schwere

aku t e Verlauf, auch wenn nur wenige K e i m e zur Ver impfung gelangen.

Infek~ion mit dem zur obigen Virulenzpriifung benutz~en Pneumokokkenstamm dureh die unverlet.'te und die ecarl/izierte Haut.

Zahl der An der Infektion Tage nach der inflzierten Tierc Iafektion verenden Infektion

6 Einreiben 1 Tropfens tmverd. Bouillon- kultur in die unverletzte ttaut . . . 2 4

3 1 Tropfen enthaltend 0,05 ccm Bouillon- kaltur in die unverletzte Haut . . . 1 3

3 0,01 cem Bouillonkultur in die unverletzte t taut . . . . . . . . . . . . . . . . 0

4 in die oberfliichlieh geritzte Hau$ eingerieben 1 Tpf. mlverd. Bouillonkult. 2 2

Die Infektion mit dem hochvirulenten Pneumokokkenstamm dureh die unverletzte und searifizierte Haut gelingt also bei 113--1/2 der Ffille, kleinere Dosen seheinen ganz erfolglos zu sein. Dureh Scarification der Haut wird der Infektions- erfolg anseheinend nieht wesen$1ieh gesteigert. Auch die Verimpfung pneumo- kokkenhaltigen Blu~es pereutan hatte in einem 2 Jahre sparer yon mir angestelltem Versuch bei 4 Tieren ein negatives E~gebnis. S/~mtliche tiberlebende Tiere aus den obigen Versuchen wurden, soweit dieselben nieht interkurrent eingingen, naeh 3 Monaten get6tet und die Lymphdriisen der Bauchdecken, Herzblut und l~ilz auf Pneumokokken untersucht. ~Veder bei den interkurrent verendeten noeh bei den getSteten Tieren konnten Pneumokokken durch Kultur nachgewiesen werden.

durch die Haut, die Mund- und Darmsehleimhaut sowie die Augenbindehaut. 249

Versuche rnlt oraler In/ektion. Infektion

Nr. des Zahlder Versuchs inf. Tiere

I, 3 4 Tpf. Bouillonkultur unverd . . . . . . . . 0 II. 4 1 Tpf. , . . . . . . . . . . 0

III . 3 1 Tpf. ,, ,~ . . . . . . 1 4 IV. 8 2 Tpf. Herzblut 1 : 1 bis : 5 mit Koch-

salzl, verd . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 V. 4 4 real in Abst~nden yon I Woehe je 2 Tpf.

Bouilionkultur unverd . . . . . . . . . 1 3 VI. 6 8real in Abst/inden yon wenigen Tagen je

2 Tpf. BouiUonkultur tmyerd., vorherl real 2 Tpf. Bouillonkultur 1 : 1000 verd. . . 2 6

VII. 2 3- bzw. 6mal in Abst•nderi yon wenigen Tagen je 2 Tpf. BouiUonkultur unverd . . 2 6

VIII. 6 3 real jeden Tag 2 Tpf. Boulilonkultttr 1 : I00, dann in Abstanden yon wenigen Tagen / J 1 Tag naeh d. 10 bis 16real je 2 Tpf. Bouillonkultur 2 ] 13.Fttg.; 1Tg. unverd . . . . . . . . . . . . . . . . ( naeh d.19. Fg.

IX. 6 2 mal mit Abst~nden yon 24 Stunden mit je 1 Tpf. Bouillonkultur unverd . . . . . . 3 1--~

X. 4 3mal in Abs~nden yon wenigen Tagen jo 2 Tpf. Herzbl. 1 : 1 verd. ( = 1]1o00 cem BK) 1 10

XI. 4 3mal in Abst~nden yon wenigen Tagen je 2 Tpf. Herzbl. 1 : 1 verd . . . . . . . . 2 4 bzw. 6

Bemerkungen: In den Versuchen II, III , VII, VIII und IX wurde dureh gleiehzeRige intraperitoneale Impfungen an Kontrollm~usen maximale Virulenz der Ktfl~ur iestgestellt. (T6dliche Infektion noeh dureh 1 Miliiardstel cem.)

An d. Inf. Tage nach verenden der Infektion

Versueh IV. Nur bei einer der beiden mit positivem Beftmd verendeten M~,use fanden sich Pneumokokken in alien Organen. Dieses Tier zeigt~ Perikarditis und Pleuritis exsud. Bei dem zweiten Tiere waren Pneumokokken lediglich in den Mesenterialdriisen nachzuweisen. Leider ist mit dieser Mesenterialdriisenkultur eiue Virulenzpriifung nicht vorgenommen worden.

Die iiberlebenden Tiere aus den Versuehen mi t oraler Infektion wurden, soweit sie nicht inzwlschen interkurreng eingegangen waren, 3 l~Ionate naeh der Infektion get6tet. Pneumokokken konnteu in den Mesenterialdriisen, in Herz- blug und Milz weder bei diesen noch bei den interkurrent verendeten Mausen nachgewiesen werden.

Aus den Versuchen geht hervor : 1. Von 10 einmalig mit unve rd t i nn t e r Serumboui l lonkul tu r ge-

f i i t t e r ten M~usen s t i rb t n u r eine a n Pneumokokkenseps is = 10%. Von 8 einmalig mi t HerzbIu$ gef i i t ter ten Tieren gehen mi t pos i t ivem Befund ein 2 M~use--~ 25%. Da nach einigen Kont ro l lversuchen hier e twa .1/100 o der in der Boui l lonkul tu r en tha l t enen Keime ver f i i t te r t wurde, muB der In f ek t ion mi t , , t ier ischen" Bacillen eine erheblich sti~rkere W i r k u n g zue rkann t werden.

2. Von 24 w iederholt mR unve rd i inn t e r Se rumboui l lonku l tu r ge- f i i t t e r ten M~usen erliegen der In fek t ion 10 Tiere ~- 42%, von 8 wieder-

250 B. Lange: b~ber Infektion yon wei~en M~usen auf den nattirlichen Wegen

holt mit Herzblut gefiitterten M~usen 3 ~ 37,5%. Bei wiederholter l~fitterung ist also ein deutlicher Unterschied zugunsten der tierischen Baeillen nieht naehweisbar. Verglichen mit den Ergebnissen einmaliger Ffitterung muB der wiederholten Infektion per os ein wesentlich st~trkerer t]ffekt zuerkannt werden.

3. Der Gesamte//ekt der 2'i~tterungen mu$ angesichts der - - vielfach in dem gleichen Versueh -- festgestellten maximalen Virulenz der Kul tur bei ip. Ver'mapfung ( ~ 1 Milliardstel ccm tSdlieh) als t in auffallend geringer bezeiehnet werden.

4. Die Dauer der Erkrankung war gegeniiber derjenigen nach parenteraler Iiffektion meist deutlich verzSgert, weml aueh nur um wenige Tage. So sprite TodesfMle wie bei d e n Streptokokken ~valrden yon mir bisher n i ch t beobachtet. Beachtenswert ist der Befund der Perikarditis und Pleuritis exsudativa bei der einen 6 Tage naeh der Infektion eingegangenen Maus im Versuch IV (vgl. Bemerkungen unter der Tabelle). Naeh subeutaner oder intraperitonealer Verimpfung maz~imal virulenter Pneumokokkenkultur babe ich einen derartigen Befund niemals beobaehten k6nnen. Er deutet wie die Verlgngerung der KrankheitsdaUer bei den ora l infizierten Mgusen auf eine im Tier- k6rper vollzogene Virulenzabqehwiichung der Keime hin.

5. Morphologisehe oder kulturelle Ver~nderungen der aus den oral infizierten Mgusen gewonnenen Pneumokokken habe: ich nicht .Iest- stellen k6nnen. Virulenzprfifungen mit solchen Stammen wurden von mir nicht vorgenommen.

Conjunctivale Infektionen sind mir im Gegensatz zu den Befunden yon Roemer t rotz 14 real wiederholter Verimpfung 1 Tropfens unver- dfinnter hochvirulenter Kul tur in den Bindehautsack nicht ge]ungen. Ebenso sind, wie ich hier mitteilen daft, Irfihere unverSffentlichte Ver-. suehe yon 3Teu/eld mit anderen hochvirulenten Pneumokokkenstgmmen (Pneumok. I yon 2geu]eld und Hiindel), Kal~inchen yon der Conjunetiva aus zu infizieren, stets negativ ausgefallen.

Auch Inhalationsversuche mit Pneumokokken an Mi~usen fielen hgufig negativ aus, trotzdem durch Keimz~hlung der in die Lungen inhalierten Keime bei sofort naeh der Inhalation get6teten Kontroll- tieren einwandfrei naehgewiesen werden konnte, dal~ die MiSuse jedesmal die 10- bis 100lathe Menge tier parenteral sieher t/)dliehen Dosis eingeatmet hatten. In einigen Fi~llen starben indessen auch M~use nach der Inhalation akut an Pneumokokkensepsis und ohne Pneumonie.

13ber die Versuche wird spitter ausffihrlich berichtet werden.

Die nachfolgende Tabelle g ib t eine l)bersicht fiber die Wirkung der einzelnen In/el~tionsarten bei Verwendung von M~usetyphus-, t~otlauf-, Hiihnercholerabacillen, Streptokokken und Pneumokokken.

dutch die Haut: die Mund- und Darmschleimhaut so~r

r

=5

~ ~ ~ ~ --.~ ,~ ~-~.~

| "~ ~ ~-~ .~

+1

die Augenbindehaut. 251

~

++

r

~ +

+ +

~+

~ + ~ ~+ ~ +

~ +

~ ~o ~ +

~ ~ § ~ + = " ~ ~ + , +

252 B. Lange : l~ber Infektion yon wei~en Mausen. auf den natiirlichen Wegen

Um die Unterschiede besser hervortreten zu lassen, habe ich den Grad der ,,Invasionsfithigkeit" nach Stufen geordnet. Es bedeutet +-]- + + hOchste In~asionsfi~higkeit usw. 0 bedeutet, da$ mir eine Infektion auf dem angefiihrten Wege mit kleinen und kleinsten Keimmengen nicht 9elang.

Die intraperitoneale Impfung ist als Beispiel der Tarenleralen Infektion angefiihrt.

Zusammen/assung. M~usetyphus-, Rotlauf-, Hfihnercholerabacillen, Streptokokken und

Pneumokokken hoher Virulenz verursachen bei Miiusen nach parenteraler Verimpfung noch in kleinsten Mengen akute t(~dliche Septic~mie. Allen diesen 1Viikroorganismen komm% zugleich in gewissem Umfange die F~higkeit zu, auf den natiirlichen Wegen, d. h. yon der gesundenHaut und den gesunden Schleimhiiuten aus, M~use zu infizieren, und zwar haben sowohl percutane wie orale, conjunctivale und pulmonale In- fektionen unter gewissen Bedingungen Erfolg. Am seltensten scheint die Infektion mit Streptokokken und Pneumokokken yon der Con- junctiva, mit Pneumokokken yon der Lunge aus bei Miiusen Erfolg zu haben.

Betrachten wir aber den Grad dieser ,,Invasionsfiihigkeit" bei den einzelnen Bakterienarten, so finden wir recht markante Unterschiede nieht nut hinsichtlieh ein und derselben Eingangspforte, sondern es vermitteln auch die versehiedenen Eingangspforten die Infektion bei den genannten Erregern in ganz verschiedenem Umfange.

Den h0chsten Grad yon Invasionsfahigkeit besitzen die Mdiuse- typhusbacillen. Die percutane Infektion gelingt mit grol~en und mRtleren Kulturmengen wie aueh mit OrganvelTeibungen in nahezu 100%. Erst kleinste Mengen, 1/10o00 o mg und darunter, haben keine sichere Wirkung mehr. Die orale Infektion gelingt bei einmaliger Verabreichung groBer Keimmengen absolut sicher, bei einmaliger Darreichung mittlerer und kleinster Keimmengen in einem relativ grol~en Prozentsatz der Fiille. Bei i~fterer Wiederholung ergeben in zwei Versuchen noch kleinste Baeillenmengen, namlich 1/~0o MillionsteI mg in 50 bzw. 100% positive Resultate. Auch die eonjunctivale und besonders die Inhalations- infektion ist fib M~use a l s gef~hrlieher Infektionsmodus anzusehen [mit den Inhalationsversuehen von Trillat und Kaneko 1) gut fiber- einstimmend].

Einen hohen Grad yon Invasionsf~higkeit besitzen die t~otlau/- bacillen, sie stehen aber dar~n doch den M~usetyphusbacillen naeh und wirken vor allem im Gegensatz zu diesen auf den verschiedenen Wegen nicht gleichm~l~ig gut. Nur percutane Infektionen mit Organmaterial

1) 1. c.

durch die YIaut~ die Mund- und Darmschleimhaut sowi6 die Augenbindehaut. 253

und grol~en und mittleren Keimmengen geben annahernd soviel positive Resultate wie bei M~usetyphus.

Dagegen fielen die Versuche mit Ver]i~tterung ganz negativ aus, wenn ificht maximal virulente Kul tur vcrfiittert wurde. Bacillenhaltige Organe hat ten deutlich st~rkere Wirkung als Kulturen. Aber auch bei Benutzung einer h6chst virulenten Kultur hat ten kleinste Mengen niemals, selbst nicht bei wiederholter Verfiitterung, und aueh grebe Mengen, wiederholt verabreicht, nicht regelmi~$ig ein positives Ergebnis. Die conjunctivale Infektion wurde nur an zwei Tieren ausgeffihrt, eins davon starb akut. Aueh die Inhalation yon RotlaufbaciUen ist fiir Mause offenbar weniger gefi~hrlich als die yon M~usstyphusbacfllen.

Die Hiihnercholerabacillen tSteten sowohl eutan wie per os zuweflen noch in recht kleinen Dosen, der Erfolg war aber auch bei gro~en Dosen unsicher. Vielleicht ist die Virulenz der damals benutzten Kulturen keine maximale gewesen. Die conjunetivals Infektion hatte nur in einem kleinen Prozentsatz der Fiille Erfolg, die Inhalation ist hSchst gefi~hrlich. Hier sind aueh kleine Mengen der Erreger vielfach noch wirksam.

Wiihrend fiir Hiihnercholerabacillen die percutane und orale Infektion etwa gleieh gefi~hrlich ist, verhalten sieh die Streptokokl~en wie die Rotlaufbacillen, insofern als auch bei ihnen eine Infektion you der Haut aus leichter zu erreicheu ist als per os. Die Verreibung grSBerer Kultur- mengen in die Haut hatte bei 7 yon 8 Tieren Erfolg! Dagegen gelingt die Ffitterungsinfektion bei einmaliger Darreichung yon Kultur -- auch in grol3er Menge -- verhaltnism~l~ig selten. Verfiitterung yon strepto- kokkenhaltigen Organen kommt ein st~rkerer Effekt zu. Aber auch mit Kul tur gelingt in einem hohen Prozentsatz der F~lle dis Infektion per os, wenn die Fiitterung mehrmals in kurzen Zwisehsnr~umen wiederholt wird (vgl. hierzu auch die in der nachstehenden Arbeit yon KiUian, Tab. V, mitgetsilten Versuche). Die Inhalationsinfektion liei~ etwa 30% der Tiers erkranken.

Die ~'~higkeit, Hau t und Sehleimhg~ute zu durchdringen und den tierischen Organismus zu infizieren, fehlt auch den Pneumokokken nieht, sis ist ihnen aber, und zwar auch maximal virulenten Kulturen, offenbar nur in geringem Grade eigen. Die percutane Infektion gelingt -- auch bei Verwendung grol~er Kulturmengen und yon Organaufschwem- mungen - - nur in etwa 1/2 der F~lle; auch vorhergehende Scari- fication der Haut seheint den Erfolg auffallenderweise nieht wesentlieh zu verbessern. Einmalige Fii t terungen mit Kul tu r und Organverreibung hat ten nur einen sehr geringen Erfolg. Eine sthrkere Wirkung wurde bei wiederholter Fiitterung erzielt. Die conjunctivale Infektion ist mir i iberhaupt nicht gelungen. Auch die Inhalation maximal virulenter Kulturen ist meist ohne Wirkung. Die Beobaehtungen stehen im

254 B. Lange : ~ber Infektion yon weif~en Mtiusen auf den natttrlichen Wegen

Gegensatz zu Roemem positiven Befunden mit conjunctivaler, in guter Ubereinstimmung zu Wherry und Butter/ields negativen Befunden mit Inhalationsinfektion.

Aus den Versuchsergebnissen gewinnen wir einen Einblick in die Verh~Itnisse bei der natiirlichen In/eldion des tierischen Organismus. ])enn wenn die Beobachtungen auch im strengen Sinne nur fiir den Organismus der Maus Geltung haben, so weisen sie doch eine Reihe wichtiger Beziehungen auf nicht nur zu dem Verhalten anderer Spezies gegen/iber denselben Bakterien, sondern auch zu andersartigen In- fektionen des Mensehen und der Tiere, wie etwa zur Tuberkulose und zum Milzbrand.

Es wiirde zu weit fiihren, im einzelnen solchen Beziehungen nach- zugehen, ich m6chte aber auf einige Punkte in den Ergebnissen hin- weisen, deren allgemeine praktische Bedeutung besonders ins Auge f~llt.

Die Versuche zeigen' erstens iibereinstimmend die gr66ere Gef~hrlichkeit der ,,tierischen" Bacillen gegeniiber den Bacillen aus kiinstlicher Kultur gerade bei einer Infektion, die den natiirlichen Bedingungen nahekommt. Trotzdem die Zahl der Keime in den verwandten Organ- aufschwemmungen, wie durch einige Stichproben ermittelt wurde, in der Regel efwa dem hundertsten Tefl der Bakterien in den verwandten Kulturen entspricht, waren die Wirkungen dcr Organaufschwemmungen ann~hernd denjenigen der unverdiinnten Kultur gteich, j a ihnen manchmal sogar iiberlegen. Wir wissen ja, dab die pathogenen Keime durch ihren ~bergang aus dem Tierk6rper in die kiinsthche Kultur h~ufig eine Virulenzabschw~chung erleiden.

Zweitens:. Auch kleinste Mengen der untersuchten pathogenen Bakterien kOnnen auf den natiirlichen Wegen eine Infektion herbei- fiihren, aber nur bei gewissen Erregern (M•usetyphusbacillen) gelingt dabei die Infektion auf jedem der untersuchten Wege, d .h . percutan, per os, conjunctival oder dutch Inhalabion gleich gut. Sie sind in dieser Hinsicht in gewisser Beziehung den Tuberkelbacillen (ira Meer- schweinehenversuch) zu vergleichen.

Auch mit Tuberkelbacillen gelingt, wie ich im Gegensatz zu der ~llgemeln herrschenden Anschauung nachweisen konntel), die Infektion yon Mecrschweinchen per os noch in kleinster Dosis. Wie bei der oralen N[auseSyphusinfektion der Maus sind aber die Erfolge auch rel~tiv grol~er Keimmengen unsicher. Wahrend far die M~usetyphusbacillen als per os sicher wqr'ksame Dosis 1 0so hochvirulenter Kultur ~ 20 Milliarden "Bacillen bezeichnet werden mug, liegt die sicher wirksame Dosis fiir die orale Lnfektion des Meerschweinchens mit Tubcrkclbacillen etwa bei 1 mg = 100 Millionen Bacillen. Die 4iberhaupt noch wirksame Dosis liegt fiir. die M/~usetyphusinfektion per os eSwa bei 1/j 000oo 0oo mg -~ 10---100 Einzelindividuen, wahrscheinlich noch tiefer. Fiir Tuberkelbacillen land ich einmM 1/10 ooo 0oo mg = 10 Bacillen allerdings nach 12maliger Verabreichung per os noch wirksam.

1) Dtsch. reed. Wochenschr. I t . 1923.

durch die Haut~ die Mund- und Darmschleilnhaut sowie die Augenbindehaut. 255

Gelegentlich kann also die Infek~ion per os durch einzelne wenige Tbc.-Bacillen zustande kommen. Die Morbiditat bzw. Mortalitat bel oralcr Infektion yon Mi~usen mit kleinsten Mengen Mi~usetyphusbacillen ist abet nach meincn Er- fahrungen eine grSBere als diejenige bei oraler Infektion des Meerschweinchens mit klcinsten Mengen TuberkelbaciUen. Die Steigerung der Wirkung dutch wiederholte Darreichung kleinster Mengen yon Tuberkelbacillen ist gegeniiber der einmaligen Darreichung relativ gering und nicht im entferntesten zu vergleichen mit der Wirkung der 6fteren oralen Infektion bcim Mi~usctyphus.

Natiirlich ist ein sicherer Erfolg kleinster Dosen nur bei Inhalation zu erwarten. Bei cutaner und oraler Infektion geht immer ein sehr groBer Teil der Keime verloren, ferner wird vielfach angenommen, dal~ die Bakterien in die H a u t nur durch gewisse pri~formierte Spalten (Schellack), durch die Schleimhaut des Intestinaltraktus,~ielleicht auch nur in ganz best immten kleinen Bezirken (lymphatischer Rachenring, Ton-: sillen, lymphatische Gebilde der Darmschleimhaut) eindringen k0nnen.

Den st~rksten Gegensatz zu den Miiusetyphusbacillen bilden die Pneumokokken. Obwohl bei parenteraler Priifung yon maximaler Virulenz, infiziertcn sic auch in gro2en Dosen und in Form der,,tierischen". Bakterien cutan nur in einem Bruchteil der Fs per os bei einmaliger Fii t terung nur ausnahmsweise und durch Inhalat ion anscl~einend sehr selten. Rotlaufbacillen' und Streptokokken stehen in der Mitte: Sic infizieren beide percutan relativ viel besser als bei :Fiitterung, w~thrend bei den Hiihnercholerabacillen beide Infektionswege etwa die gleichen Aussichten zu haben scheinen. Hiernach besitzen also die Erreger in gewissem Grade zweifellos eine elektive Befiihigung fiir den einefi oder anderen der geprfiften Infektionswege. Die Fiihigkeit, dutch die unverletzte t t au t oder Schleimhaut hindurch zu infizieren, hi~ngt nicht davon ab, dad die betreffende Bakterienart aueh bei subcutaner oder per i - tonealer :Einverleibung eine hOhere Virulenz aufweist als andere Septi- ci~mieerreger. Dagegen infizieren, soweit meine Erfahrungen reiehen, unter verschiedenen Kul turen derselben Bakter ienar t immer diejenigen am besten auf den natiirlichen Wegen, die auch bei subcutaner oder peritonealer Prtifung am virulentesten erscheinen; ich habe zum mindesten keine deutlichen Abweichungen in dieser Hinsicht, also keine elektive Virulenz in diesem Sinne beobachtet.

Wichtig erscheint mir noch, dab auch die Infektion auf den natiirlichen Wegen mit solchen Erregern gelingt, welche hierzu anscheinend nur in sehr geringem Grade bef~higt sind, wenn man nKmlich sehr grol]e Mengen dieser Keime verimpft . Es kann fn diesem Falle also die Menge der Erreger die fehlende Virulenz ersetzen.

Ferner geht aus den Untersuehungen der betr~chtlich st~irkere Ef fek t schnell au/einander/olgender ge]~iu]ter ln]ektion klar hervor (Mhusetyphus-, l~otlaufbacillen, Streptokokken, Pneumokokken). Aus den Versuchen ist ohne weiteres ersichtlich, dal~ es sich hierbei nicht etwa um eine

256 B. Lange: ~lber ]~)fektion yon weiSen M~usen auf den nattlrlichen Wegen

blol3e Summation der Einzelwirkungen handelb. Es mag wohl die durch schnell hintereinander folgende Tierpassagen erzeugte exzessive Virulenzsteigerung der in diesen Versuchen benutzten Erreger eine Rolle gespielt haben, wenn auch bereits die Erstinfektion wie aueh die cinmaligen zum Vergleich dienenden Infekbionen mit einem hochvirulenten Erreger ausgeffihr~ wurden. Neben einer solchen Virulenz- steigerung ad maximum mul3 aber auch an eine Sensibilisierung des Organismus fiir die spiiteren Ilffektionen dureh die vorangehenden gedacht werden. Die Beobachtungen mit M~iusetyphus bieten noch insofern etwas Besonderes, als hier kleinste Bacillenmengen bei oft ~viederholter I)arreiehung einen auffallend starkcn Effekt hatten. Sollte sich die Wirkung derartiger geh~ufter Infektionen mit kleinsten Mengen auch weiterhin best~tigen, so w~ire dies in epidemiologiseher Beziehung yon gr6i]tem Interesse.

Die epidemiologischen Erfahrungen fiber die hohe Gef/~hrlichkeit der unmittelbaren Infektion yon Tier zu Tier und der sich wieder. holenden Ansteckungen in verseuchten Stallungen, andererseits fiber das Freibleiben einzelner oder einer gr61]eren Zahl yon Individuen bei einmaligen l~bertragungen kleiner Virusmengen sind mit den Ergebnissen meiner Untersuchungen gut in Einklang zu biingen.

Was nun die Beziehungen der Eingangspforten zum Verlau/ der Krankheit betrifft, so ist hervorzuheben, dab im Gegensatz zur intra- ~critonealen Infektion mi$ hochvirulenten Erregern, wo stets akute t6dliel4e Erkrankungen aueh der Verimpfung kleinster Bakterien- mengen -- einzelner weniger Keime - - fo lgen, beim Eindringen der gleichvirulenten Erreger durch Haut und SchlelmMiute neben akuten 8ubakute, ja ausgesprochen chronische Verlau/s/ormen beobaehtet werden konnten.

Chronischen Erkrankungen im Gefolge der natfirlichen Infektion begegnen wit sehr h~ufig bei oraler, selten naeh percutaner Strepto- kokkeninfektion. Es sind Erkrankungen, die sich z. T. fiber viele Monate hinziehen. Sie sind yon Interesse als Analogie zu klinischen Beob- achtungen am Menschen. Bei den fibrigen Erregern sehen wir mehr subakute Formen auftreten. Bei s~mtlichen Erregern finden sieh in kleinerem und gr613erem Umfange auch nach der na~iirliehen lniektion dureh Hau$ und Schleimhiiute sehwerste akute Septici~mien. Nur beim M~usetyphus sind akute, der parenteralen (intraperitonealen) Infektion vergleichbare Vetlaufsformen eine Seltenheit. Bei der natiirlichen Pneumokokkeninfektion der Maus besteht am wenigsten Neigung zu einem subakuten Verlauf. Chronische Erkrankungen babe ich bisher fiberhaupt ificht beobachtet.

Zur Menge der zur Infektion auf den natiirlichen Wegen verwandten Erregern steht die Dauer der Krankheit in keinem gesetzm~Bigen Ver-

durch die ttaut, die Mund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut. 257

hiltnis. Die Miusetyphusinfektion bildet auch hierbei insofern eine Ausnahme, als in der Regel nach Verimpfung kleinerer Bacillenmengen chronische Erkrankuiagsfermen hiufiger angetroffen werden. Bei den iibrigen geprfiften Bakterienarten aber ist das quantitative Moment fiir den Verlau] der Krankheit in vielen Fillen anscheinend ganz belanglos (nicht fiir die Entstehung der Krankheit, wie gezeigt wurde). Ein wichtiger Unterschied der parenteralen Infektion gegeniiber; bier stehen Inkubationszeit und Krankheitsdauer in einem bestimmten Verh~ltnis zueinander.

Die auffaUende Regelloslgkeit bei der natiirlichen Infektion l~13t sich z. T. daraus erkl~ren, d~l~ fiir den Erfolg nicht die Zahl der auf die Haut verbrachten oder per os aufgenommenen, sondern der die Haut oder Schleimhaut durchdringenden Bakterien yon Bedeutung ist und dal~ diese Zahl in hohem Mal~e vom Zufall abhiingig ist. Daneben hat ohne Zweifel die lZerschiedenhei~ der Resisfenz der einzelnen Tiere der Infektion gegenfiber groBen Einflul~.

Wie bereits erSrtert wurde, kann als Ursache der Erscheinung subakuter und chronischer Verlaufsformen eine Virulenzabschw~chung der Erreger beim Eindringen in den KSrper angenommen werden. Auch hierbei wird es in gewissem Grade, vor allem bei Infektion mit kleinen Dosen, vom Zufall abh~ngen, ob die eindringenden Keime in ihrer Gesamtheit geschidigt werden oder ob einzelne mehr oder wenigcr ungesch~idJgt in den Kreislauf gelangen.

Dal3 eine Virulenzabschw~chung den Krankheitsverlauf verzSgert, dafiir habe ich oben experimenteUe Belege gegeben (i.p. Verimpfung durch Desinfizientien usw. geschidigter M~iusetyphusbacillen).

Nun sind, wie die obigen Ausfiihrungen dargetan haben, in einigen Fillen gewisse Sch~idig~zngen der Keime betreffend ihr kultureUes und tierpathogenes Verhalten bei tier natiirlichen Infektion nachgewiesen worden, trotzdem nach solchen nur in einem kleinen Teil der Versuche gefahndet worden istl). Angesiehts der mehrfach negativen Ergebnisse solcher Untersuchungen mul3 darauf hingewiesen werden, dab der Nachweis derartiger Sch~digungen recht sehwierig sein kann, da wir armehmen miissen, dal~ sie hiufig vortibergehend sind, und sowohl in dem infizierten tierischen Organismus als auch besonders infolge der Ztichtung auf kiinstlichem N~hrboden und der Weiterverimpfung auf gesunde Tiere Riiekschlige im Sinne einer Anniiherung an den bio- logischen Zusts der Ausgangskultur offenbar hiufig vorkommen.

Wir kSnnen diese mit einer Keimschidigung verbundenen Vor- g~nge im tierischen Kt}rper in Parallele setzen zu den mannigfachen Verinderungen der Bakterien unter dem EinfluB rein physikalischer und chemischer Sch~digungen. So heben Desinfizientien in geringen

i) Weitere Beobachtungen dieser Art vgl. die nachstehende Arbeit von KiUian~ Zeitsehr. f. Hygiene, Bd. 102. 17

258 B. Lange: Uber Infektion yon weil~en Mausen auf den nattirlichen Wegen

Konzentrat ionen zunaehst die Vermehrung der Bakterien auf, ]ediglieh solange sie dem Desinfiziens noeh ausgesetzt sind; die Verpflanzung der Keime unter optimale Waehstumsbedingungen verwiseht dann jede Spur d e r vorangegangenen Alteration. Ersb bei lhngerer Dauer der physikalischen oder chemischen Sch~digung werden die Bakterien so ver'~ndert, dab sie nun auch, unter optimaleBedingungen versetzt, noch gewisse morphologische und biologische Abweichungen yon der Norm erkelmen lassen, im besonderen auch vortibergehende oder dauernde Virulenzabs'chw~chungen. Ich mSchte hier erinnern an die auch yon mir beobachtete Abschw~chung der Virulenz nach Einwirkung h5herer Temperaturen oder chemischer Oesinfizientienl). Oder abet, es f inde t eine GewShnung der Bakterien an die Schiidigung und eine Ausbildung resistenter Formen start. �9 Auch in vitro kennen wir aus dem Entwicklungshemmungsversuch eine Verl~ngerung der bis zum Auftreten des ersten Wachstums ver- streichenden Zeit. Solche Vorg~nge sind wohl zu vergleichen mit der Verl~ngerung der Inkubationszeit im Tierversueh infolge s ta t tgehabter Virulenzabschw~chung.

�9 Die Aufhebung bzw. Absehwi~chung der I-I~molyse der Streptokokken, welche aus den Mesenterial&'iisen yon per os infizierten M~usen 2 Stunden post infectionem gezfichtet waren (3 F~lle), ist nun, wie gezeigt wurde, schon verbunden mit einer dauernden Virulenzabschwdehung, welehe auch bei Verimpfung der Keime auf andere M~use noch manifest ist, allerdings in 2 yon den 3 Fi~llen dutch Tierpassage wieder aufgehoben wird.

Auch der Befund der abgeschw~chten Virulenz der h~imolytischen Streptokokken aus dem 78 Tage nach der oralen Infekt ion spontan verendeten T i e r zeigt, daB unter der Einwirkung des tierischen Orga- nismus auch tie]er gehende Sch~digungen der pathogenen Bakterien vorkommen.

Derartige Ver~nd6rungen der pathogenen Kehne, im besonderen aueh solehe ihrer Virulenz, sind das Ergebnis sehr wichtiger Abwehr- funktionen des tierisehen Organismus. Weml nun die Sch~idigungen hoehvirulenter Bakterien bei der parenteralen Infekt ion sich als sehr unvollkommene und voriibergehende darstellen, bei der natiirlichen Infektion dagegen offenbar umfangreicher und auch yon liingerer Dauer sind, so kann dies nut in dem verschiedenen Abwehrmechanismus der parenteralen Infektion einerseits, der natiirlieben andererseits be- grfindet sein. Wir miissen uns vergegenwartigen, dab bei der ersteren ein sehr wesentlicher Tell der natiirlichen Schutzkrdi/te des K6rpers ganz ausgeschallet isl. Beim Eindringen der Keime auf den nati~r- lichen Wegen kommen diese Abwehrkrii/te roll zur Wirkung. Schon die bakterienfeindliche Funktion der Haut , der Schleimhaute und des

1) Zeitschr. f. Hyg. u. Infcktionskrankh. 100, 249 und 10J, 88. 1923.

dutch die ttaut, die Mund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehauf. 259

Lungenalveolarepithels, weiterhin vor allem aber auch die den Ein- tr i t tspforten zugehSrigen Lymphdriisen werden bei gewissen pathogenen Mikroorganismen s~mtlichen Erregern oder doeh dem bei weitem grSBten Tefl derselben das tiefere Eindringen in den KSrper verwehren.

Ganz besonders lehrreich sind in dieser Beziehung meine Versuehe mit Inhalation. Hierbei konnte ich namlich -- eine ausffihrliehe Dar- stellung dieser Verh~ltnisse wird in meinen sphteren VerSffentlichungen erfolgen -- das Verhalten der inhalierten Keime in den Lungen vom Beginn der Infektion an, dann welter von Tag zu Tag beobaehten. Es zeigte sich, da6 Keimr welche nach meinen Erfahrungen auf dem Wege der Inhalation schleeht flffizieren, z. B. Pneumokokken und in ge~4sser Beziehung auch Streptokokken, schon an der Eintrit tspforte selbst bzw. in den zugeh(~rigen Lymphdrfisen und zu einer Zeit, zu weleher die Keime im Blur und den inneren Organen noch nicht nachzuweisen sind, einer weitgehenden Verniehtung oder Sch~digung anheimfallen kSnnen, die sich bei den Streptokokken vielfach in Vergriinung und Virulenz- verlust, bei den Pneumokokken meist in einem sehnellen Absterben s~mtlicher Keime zu erkennen gibt.

Also schon an der Eingangsp]orte selbst vermag der Organismus gewisse Arten pathogener Keime so schwer zu sch~digen, da6 ein tieferes Ein- dringen lebender Keime in das Innere des K(irpers gar nieht zustande kommt. Gelingt es aber pathogenen Bakterien, sich den Seh'~digungen seitens der Sehleimhaut und der Lymphdriisen zu entziehen und ins Blur zu gelangen, so werden sie aueh hier noch wichtigen Abwehrkr~ften des tierischea Organismus begegnen, die sie abtSten oder in ihrer Virulenz sch~digen kSnnen. Aber aueh besonders ,,aggressive" Bakterien werden den Weg v o n d e r Eingangspforte bis ins Blut kaum jemals so sehnell ztu'iicklegen, wie dies bei der parenteralen Infektion die Regel ist. Viel- mehr werden die Keime ~iur vereinzelt und langsam vorri~cken und dabei in viel h6herem Grade als bei der parenteralen In/ektion der scMidigenden Wit]tung der Schutzkrg/te des K6rpers ausgesetzt 8ein.

Es ist wohl au6er Zweifel, da~ Umfang und Sehnelligkeit des Ein- dringens der pathogenen Bakterien durch die natiirlichen Iafektions- pforten hindureh wie auch ihr weiteres Verhalten im Organismus bei den einzelnen Bakterienarten nach der I~esistenz der Keime den Ein- flfissen des tierischen K6rpers gegeniiber bzw. nach der Resistenz des befallenen Organismus verschieden sein muB, und meine Unter- suehungen haben ja aueh den Naehweis erbracht, dal~ hier in der Ta t reeht erhebliche Verschiedenheiten vorliegen, trotzdem sieh die einzelnen gepriiften Erreger bei der parenteralen Infektion ann~hernd gleich verhalten.

Neben Abwehrkraften, fiber die der tierische K6rper schon i ~ Beginn der In/eIction verfiigt, kommen nun aber h0chstwahrscheinlich

17"

260 B. Lange: [Jber Infektion yon weii~en Mausen auf den natiirlichen Wegen

noch neugebildete Schutzl~rd]te -- sei es Unspezifiseher, sei es spezifischer Art -- bei der Abwehr der eingedrungenen Mikroorganismen in Betracht. Und auch hier mfissen sich wiehtige Untersehiede zwischen der parenteralen und der nattirlichen Infektion geltend machen. Wghrend n~mlich bei der ersteren die Neubildung von Abwehrkr~ften mit der schnellen Vermehrung der j~h einbrechenden Bakterien nieht Schritt zu ha l te r vermag, gewinnt der Organismus bei der natiirliehen Infektion Zeit, gegen die nur allm~hlich und einzeln vordringenden Keime Schutzkrgfte zu mobilisieren. Welchen Umfang eine derartige Umstimmung des KSrpers unter dem Einflu• der Infektion in relativ sehr kurzer Zeit erreichen kann, geht aufs deutliehste aus den Versuchen Morgenroth8 und z. T. auch aus meinen eigenen Beobachtungen 1) fiber Superinfektion hervor.

Die wiehtigsten Ergebnisse der vorstehenden Untersuchungen seheinen mir folgende zu sein:

1. Pathogene Mikroorganismen, die bei p~renteraler Verimpfung auf M~use s~mtlieh in gleicher Weise noch in ldeinsten Mengen eine akute Septic~mie erzeugen, verhalten sich wesentlich verschieden, wenn sie auf den natiirlichen Wegen dureh die t taut , durcJa die Schleimhgute oder yon der Lunge aus in den KSrper eindringen.

2. Die s t~ks te Wirkung unter den yon mir untersuchten Err'egern kommt hierbei den Mgusetyphusbacillen zu, es folgen Hfihnercholera- und l~otlaufbacillen, wesentlich geringer ist die Wirkung yon Strepto- kokken, am geringsten yon Pneumokokken.

3. Von verschiedenen Kulturen derselben Bakterienart wirken diejenigen am st~rksten, welche auch bei subcutaner und intraperitonealer Verimpfung die hSchste Virulenz besitzen. ,,Tierische" Bacillen iiber- treffen darin manchmal selbst maximal virulence Kulturbacfllen.

4. Bei natiirlieher Infektion k6nnen hochvirulente Bakterien noch in kleinsten Mengen wirken. Abe~ auch mit Keimen, die auf den natiirliehen Wegen sehr schlecht infizieren, gelingt die Infektion, wenn sehr grol]e Mengen der Erreger verimpft werden. Bis zu einem gewissen Grade kann also die Quantit~t der Erreger ibre Virulenz ersetzen.

5. Die atff den natiirlichen Wegen in/izierenden Erreger infizieren nieht in gleicher Weise besser auf dem einen als auf dem anderen Wege, vielmehr war in gewissem Grade eine elektive Befghigung der pathogenen t~eime fiir den einen oder den anderen Infektionsweg nachzuweisen.

6. Die Wiederholung der Infektion erwies sich bei den Mgusetyphus- baeillen als wesentlich starker wirksam als die einmalige Infektion, bei den fibrigen Erregern war sie zwar aueh wirksamer, aber bei weitem nieht in demselben Grade.

a) Zei~schr. fi Hyg. u. Infektionskrankh. 94, 135. 1921.

durch die H a u l die Mund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut. 261

7. D e r V e r l a u f de r E r k r a n k u n g n a c h n a t i i r l i c h e r I n f e k t i o n i s t m i t

d e m n a c h p a r e n t e r a l e r v e r g l i c h c n l angsamer , be i m a n c h e n E r r e g e r n o f t

a u s g e s p r o c h e n ch ron i sch .

8. B e i d e m D u r c h t r i t t d u r c h d ie S c h l e i m h i i u t e bzw. die z u g e h S r i g e n

L y m p h d r i i s e n e r l e iden d ie p a t h o g e n e n K e i m e o f f e n b a r u m f a n g r e i c h e

u n d t i e f g e h e n d e V e r ~ n d e r u n g e n , im b e s o n d e r e n e ine V i ru l enz -

abschw~ichung. So l che V e r i i n d e r u n g e n k o n n t e n in m e h r e r e n Fi~llen d u t c h K u l t u r u n d T i e r v e r s u c h n a c h g e w i e s e n werden .

9. D i e vo l l e E n t f a l t u n g se iner S c h u t z k r ~ f t e is t d e m O r g a n i s m u s n u r

m6gl i ch , w e n n d ie K e i m e au f d e n n a t i i r l i c h e n W e g e n in i hn e i n d r i n g e n ,

n i c h t be i lParen te ra le r I n f e k t i o n .

A u s d e r c r fo lg re i chen W i r k u n g so lcher Abwehrkr~ i f t e u n d d e n h ier -

d u r c h v e r u r s a c h t e n w e i t g e h e n d e n Sch~idigungen d e r e indrh~genden K e i m e e r k l a r t s ich das h ~ u f i g e N i c h t a n g e h e n y o n I n f e k t i o n e n sowie

d e r v i e l f a c h g u t a r t i g e u n d c h r o n i s c h e V e r l a u f d e r E r k r a n k u n g n a c h

d e r n a t i i r l i c h e n I n f e k t i o n .

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Über die Infektion von weißen Mäusen auf den natürlichen Wegen durch die Haut, die Mund- und Darmschleimhaut sowie die Augenbindehaut