240 C. M a n n i c h und M. B a u r o t h :

27. C. Mannich und M. Bauroth: Uber Glyoxylsaure und ihr Kondensationsprodukt rnit Antipyrin.

(Aus dem Pharmazeutischen Imtitut der Universitat Frankfurt a. M.)

Eingegangen am 15. Mai 1924.

Die vorliegende Untersuchung ist aus der Absicht entstanden, zu priifen, ob sich die Glyoxylsaure, die als eine Carbonsaure des Pormaldehyds aufgefallt werden kann, in ahnlicher Weisc mit Aminen und Substanzen mit reaktionsfahigom Wasserstoff zu stickstoffs haltigen Verbindungen kondensieren lafit, wie es der eine von uns (M.) fur den Formaldehyd in zahlreichcn Fallen gezeigt hat. Gelang der Versuch, so ware damit eine neue Methode fur die Synthese von asAminosauren gegeben gewesen. Von vornherein sei bemerkt, daB die Spekulatim sich als irrig erwicsen hat.

Der Kondensation mit Formaldehyd und Aminen hat sich besons ders das reaktionsfahige Wasserstoffatom in der 4~Stellung des Antis pyrins zuganglich erwiesen. So licfern salzsaures Dimethylamin, Formaldehyd und Antipyrin mit grofiter Leichtigkeit Dimethylaminos methylantipyrin (Homopyramidon): ')

[C,, Ill, OK,] H + CII, 0 + H N (CH,), = [C,, HI, ON,] . CII, . N(CH,),

Bei Ersatz des Formaldehyds durch Glyoxylsaure hiittc in ahns licher Reaktion eine aSAminosaure entstehen konnen:

[C,, HI1 ON21 H 4- CHO + €IN (CH,), = [Cjl 1311 ON,] . CII . N (CH3)Z I I

C00I-I coo1 i Die beabsichtigtc Kondensation gelingt jedoch nicht. DaB die

Aldehydgruppe der Glyoxylsaure aber besonderer Reaktionen mit Stickstoffbasen fahig ist, beweist die hochst merkwurdige Bildung von Glykokoll aus saurem glyoxylsaurem

und Glyoxylsaure bei Gegenwart kcit Diantipyrinoessigsaure (I) in

Bei unseren Versuchen habcn wir gefunden, daf3 aus Antipyrin von Salzsaurc mit groficr Leichtigs guter Ausbeute entsteht.

I

d O O H

1) Arch. d. Pharm. 257. 18 (1919).

NI 12

. I

2) Ber. .d. D. Chem. Ges . 35, 2439 (1902). - D e J o n g , Dissertation 1Jtrecht 1900.

Cber Glyosylsiiure und ihr Kondensationsprodukt mit Antipyrin. 241

Die gleiche Substanz ist bereits von P e 11 i z a r i *) beschrieben worden, der sie auf kompliziertem Wepe slus Antipyrinotartronyb harnstoff erhalten hat. P e 11 i z a r i gibt ausdrucklich an, da8 er die Saure nicht hat aus Glyoxylsaure und Antipyrin herstellen konnen, obgleich das nach unseren Erfahrungen mit Leichtigkeit gelingt. Einige Derivate der Diantipyrinoessigsaure (Ester, Hydrazid, Azid) werden im Versuchsteil beschrieben. Sie sind hergestellt worden, urn von der Diantipyrinoessigsaure durch den C u r t i u s schen Abbau zum Diantipyrinosaminosmethan (11) zu gelangen, das pharmakolos gisch von einigem Interesse gewesen ware. Der Abbau hat sich ins dessen nur bis zum Azid durchfiihren lassen.

Fur diese Versuche war eine grofiere Menge Glyoxylsaure durch elektrolytische Reduktion von Oxalsaure hergestellt worden. Die Glyoxylsaure ist bisher anscheinend noch niemals richtig beschrieben worden. Zwei Autoren (P e r k i n , D e b u s) geben an, die Saure in festem Zustande erhalten zu haben, und sie haben sich nach einiger Diskussion fur die Formel

C, H4 0 4 (= Cz HZ 0, . HZO)

entschieden. An dieser Formel ist seitdem festgehalten worden. Eine Schmelzpunktangabe fehlt bisher. Da die von uns bereitete Glyoxyls saure nach einiger Zeit anfing zu kristallisieren, ist es moglich, eine neue Beschreibung der Glyoxylsaure zu geben, die freilich von den alten Angaben abweicht. Die aus Wasser umkristallisierte Saure entr spricht der Zusammensetzung

C2 H2.0,. 94 H20.

Diese Zusammensetzung behalt sie auch im Vakuum uber Schwefelr saure bei. An feuchter Luft zerflieBt sie.

Bisher hat man angenommen, da8 in der Glyoxylsaure .die Aldehydgruppe hydratisiert ist: HC (OH)1- COOH. Wie nunmehr die Analyse ergeben hat, kann diese Formel nicht zutreffen.

Es ist noch die Moglichkeit zu erortern, ob nicht die kristallisierte Glyoxylsaure als Estersaure aufzufassen ist. asoxysluren, z. B. die Milchsaure, gehen beim Eindampfen bekanntlich zum Teil in Esters sauren iiber. Da man die Glyoxylsaure nach der bisherigen Aufs fassung als eine a,asDioxysaure betrachten kann, war mit der Bildung einer Estersaure zu rechnen. Die von der hydratisierten Glyoxylsaure sich ableitende Estersaure wiirde die Struktur

HC. OH CH(0H)2 po-co I

COOH

haben und die Bruttoformel C4 Ha 0 7 besitzen. stimmt das jetzt gefundene Analysenergebnis, Cz H2 0 3 . % H20.

Auf letztere Formel

8 ) Annal. d. Chem. 255, 230 (1889). Archiv und Berichte. 16

242 C. M a n n i c h und M. B a u r o t h

Die Entscheidung liefert die Titration der Saure mit Lauge. Dabei wird das Aquivalentgewicht 83-84 gefunden. Fur die Estersaure be5 rechnet sich hingegen das Aquivalentgewicht 166. Daraus folgt, da8 die feste Saure wirkliche Glyoxylsaure ist, die die Zusammensetzung

C 2 H 2 0 3 . % H,O hat.

Versuchsteil.

G l y o x y 1 s a u r e.

Die Glyoxylsaure wurde hergestellt durch elektrolytische Reduks tion von Oxalsaure in schwefelsaurcr Losung nach dem Verfahren von T a f e 1 und F r i e,d r i c h s *). Danach erhalt man die Glyoxyl: stlure zunaehst als Sirup. Dieser fing bisweilen an zu kristallisieren. Um die Eigenschaften und die Zusammensetzung der festen Saure crmitteln zu konnen, wurde der mit Kristallen (schief abgeschnittcne Prismen und wetzsteinartige Formen) durchsetzte Sirup auf Ton ge: strichen und im Exsiccator einige Tage bclassen. Es blieb etwa die Halfte des angewandten Materials kristallinisch zuruck. Zur Keinigung wurde dieser Anteil in der gleichen Menge Wasser gelost und in den Exsiccator iiber Schwefelsaure gestellt. Erst nach einigen Wochen war wieder ein Teil in Form eines harten Kristallkuchens abgeschieden. Durch Abgienen der Mutterlauge und Abwaschen mit trockenem Ather gelang es, die Kristalle vollig vom Sirup zu befreien. Nach kvrzem Trocknen iiber Kaliumhydroxyd wurden sie fein ges pulvert und im Vakuum uber Schwefelsaure bis zur Gewichtskonstanz weiter getrocknet. Die Gewichtsabnahme betrug nur noch ctwa 2 “10.

Dic Substanz ist hygroskopisch; an feuchter Luft zerflici3t sie voll- standig zu einem Sirup. Im zugeschmolzenen Fapillarrohrchen schmilzt sic bei 70-75 zu einer klaren Fliissigkeit zusammen.

Die Analyse der uber Schwefelsaure qetrockneten Substanz ergab:

0.1458 g Sbst.: 0.1551 R CO,: 0.0492 g HZO. - 0.1580 R Sbst.: 0.1673 g CO,, 0.0524 g H,O.

C, 1-12 0,. 34 H,O. Ber.: C 28.92, H 3.64, Gef.: C 29.0, 28.9, H 3.8, 3.7.

Titration: 0.2098 2 Sbst. gebr. z. Neutralis. 24.96 ccm nllo NaOH, 0.1039 g Sbst. gcbr. z. Neutralis. 12.4 ccm nilo KaOH (Phenolphthalein a1s Indikator).

C2 13, 0, . ?4 H,O. Xquiralentgewicht Ber.: 83.0. Gef.: 84.1, 83.8.

4) Ber. d. D. Chem. Ges. 37, 3189 (1904).

Uber Glyoxylsaure und ihr .Kondens.ationsprodukt mit Antipyrin. 243

G 1 y o x y 1 s a u r e s N a t r i u m. Der besseren Haltbarkeit und bequemeren Dosierbarkeit wegen

wurde das Natriumsalz der Glyoxylsaure dargestellt. Man erhalt es leicht durch Neutralisieren einer Glyoxylsaurelosung mit Soda und Eindampfen. Verfahrt man zur Darstellung der Glyoxylsaure nach der obenerwahnten Methode von T a f e l und F r i e d r i c h s , so kann man direkt die von Schwefelsaure befreite Reduktionsflussigkeit mit Soda bis zur schwach sauren Reaktion abstumpfen und die nuns mehr im wesentlichen glyoxylsaures Natrium enthaltende Losung zur Kristallisa tion eindampf en.

Die erhaltene Kristallmasse befreit man von den in geringer Menge vorhandenen schwer loslichen Anteilen durch Umkristallis sieren aus der lY2-2fachen Menge warmen Wassers. Ein auf diese Weise erhaltenes Produkt erwies sich nach der Analyse als glyoxyls saures Natrium.

0.2825 g bei 1000 getrocknete Sbst.: 0.1763 g Na2 SOa.

Gef.: Na 20.2. C2 HO, N a . H 2 0 . Ber.: N a 20.17.

D i a n t i p y r i n o s e s s i g s a u r e. 60.2 g (0.32 Mol.) Antipyrin wurden in 100 g Wasser gelost und

mit einer Losung von 18.2 g (0.16 Mol.) glyoxylsaurem Natrium in 180 g Wasser und 32.8 ccm (0.32 Mol.) konz. Salzsaure versetzt. Schon nach Y2-l stundigem Erwarmen auf dem Wasserbad begannen sich nadelformige Kristalle abzuscheiden. Nach dem Erkalten war die ganze Masse zum Kristallbrei erstarrt. Ausbeute: 65 g Rohs produkt.

Der erhaltene Korper ist ein salzsaures Salz der Diantipyrinos essigslure. Er bildet weiBe Nadeln und zersetzt sich beim raschen Erhitzen bei etwa 239 O. Beim Umkristallisieren aus Wasser erleidet das salzsaure Salz teilweise Hydrolyse in freie Diantipyrinoaessigsaure, so daR der Chlorgehalt immer zu niedrig gefunden wird.

Zur freien DiantipyrinoPessigsaure gelangt man leicht durch Eins tragen des salzsauren Salzes in eine kochende, etwa 1O0/oige Losung der entsprechenden Menge Natriumacetat. Zuerst lost sich das Hydrochlorid auf, dann aber scheidet sich die freie Saure in derben Kristallen ab. Sie ist fast unloslich in Wasser, loslich in warmem absoluten Alkohol, aus dem sie umkristallisiert werden kann. Sie schmilzt unter Braunfarbung und Zersetzung bei etwa 238 O: Diese Eigenschaften entsprechen der von P e 11 i z a r i bereiteten Siiure: ")

0.1384 R Sbst.: 0.3366 g CO?, 0.0722 g HZO. - 0.1628 g Sbst.: 18.2 CCN N (230, 759 mm).

C2, H24 0, N4. Ber.: C 66.64, H 5.60, N 12.96. Gef.: C 66.4, H 5.8, N 12.9.

Die Verbindung ist physiologisch unwirksam.

5 ) Annal. 255, 230 (1889). 16'

244 C. M a n n i c h und M. B a u r o t h :

D i a n t i p y r i n o s e s s i g s a u r e : a t h y 1 c s t e r. 20 g Diantipyrinosessigsaureshydrochlorid wurden mit 200 g etwa

5 % Salzsaure enthaltendem absoluten Alkohol acht Tage unter ofterem Umschutteln stehengelassen. Da nach dieser Zeit fast alles in Losung gegangen war, wurde die erhaltene rotliche Flussigkeit im Vakuum bis zur Sirupkonsistenz eingeengt, mit etwa der doppelten Menge Wasser verdiinnt und unter Kuhlung mit 30 Oloiger Kalilauge stark alkalisch gemacht. Der hierbei als dunkle, dickfliissige Masse abgeschiedene Ester war leicht zum Erstarren zu bringen. Er wurde umkristallisiert durch Losen in etwa der gleichen Menge warmem Aceton und vorsichtigen Zusatz von Wasser bis zur beginnenden Kristallabscheidung. Ausbeute 15 g.

Aus verdunntem Aceton kristallisiert der Ester mit einem Mol. Kristallwasser. Er bildet weiDe Kristallnadelchen von bitterem Ge: schmack, ist leicht lijslich in Alkohol, Aceton, Essigester, Chloroform, schr schwer in Wasser und Ather. F. P. 89-90 O

Beim langeren Erhitzen uber den Schmelzpunkt auf etwa 105* gibt er sein Kristallwasser ab und bildet beim Erkalten einc glasartigc, gelbliche Masse.

0.2193 g Sbst. verloren bei 105O 0.0077 g. - 0.1508 g Sbst.: 0.3603 g CO2, 0.0827 g HzO. - 0.1316 g Subst.: 13.6 ccm N (24O, 764 mm).

CZ8 HZ8 0, N,, H,O. Ber.: C 65.24, H 6.32, N 11.71, HzO 3.7i. Gef.: C 65.1, H 6.1, N 11.9, H,O 3.5.

H y d r a z i d d e r D i a n t i p y r i n 0: c s s i g s a u r c. 30 g Diantipyrinosessigsauresester (28.7 g = 0.06 Mol.) wurden

mit 15 g (0.3 Mol.) Hydrazinhydrat und 15 ccm absolutem Alkohol gemischt und 12 Std. im Olbad auf 130 (AuDentemperatur) am Ruck: fluiS erhitzt. Zur Entfernung des Alkohols und des uberschussigen Hydrazinhydrats wurde die schwach gelb gefarbte Reaktionsfliissigs keit bei etwa 130° unter Umruhren zur Trockene gedampft. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt in etwa 200 ccm Chloroform gelost und durch vorsichtigen Zusatz von Xther wieder kristallinisch zur Ausscheidung gcbracht.

Das Hydrazid stellt weiiSe Nadeln dar, vom F. P. 173O (rasch erhitzt). Es ist leicht loslich in Alkohol, Methylalkohol, Aceton und Wasser, schwer loslich in Essigester und Toluol, fast unloslich in Ather. Zur Analyse wurde die Substanz zweimal aus Essigester urn: kristallisiert und bei 110-115 O getrocknet. Beim Trocknen wurde ein Gewichtsverlust von etwa 8 "10 beobachtet.

0.1583 g Sbst. (bei 1100 getrocknet): 0.3736 g C 0 2 , 0.0839 g HzO. - 0.1475 g Sbst.: 20.8 ccm N (180, 759 mm).

J?*

Cz, HZ6 O3 N,. Ber.: C 64.54, H 5.57, N 18.83. Gcf.: C 64.1, H -5.9, N 18.9.

Uber Glyoxylsaure und ihr Kondensationsprodukt mit Antipyrin. 245

A z i d d e r D i a n t i p y r i n 0: e s s i g s a u r e. Zu einer Losung von 4.5 g (0.01 Mol.) Hydrazid in 200 g Wasser

wurde unter Eiskiihlung eine Losung von 1.7 g (0.025 Mol.) Natrium: nitrit in 10 g Wasser zugegeben. Beim Ansauern mit verdunns ter Essigsaure schied sich bald (besonders beim Kratzen) das Azid als fein kristallinischer Niederschlgg ab. Es wurde abgesaugt, erst mit Eiswasser, dann mit AlkoholsAther gewaschen. Ausbeute 4 g.

,Das Azid stellt weifie, luftbestandige Kristiillchen dar. Beim ErS hitzen auf dem Platinblech verkohlt es. Bei unmittelbarer Beruhrung mit der Flamme verpufft es jedoch unter Aufleuchten. Es ist schwer loslich in kaltem Wasser, loslich in Alkohol, leicht loslich in Aceton, Essigester, Chloroform. Im Vakuum uber Schwefglsaure verliert es zwei Mol. Kristallwasser und nimmt gelbe Farbung an. Beim Erhitzen zersetzt es sich bei etwa 175O. Da es nicht ohne Zersetzung umr kristallisiert werden konnte, wurde das schon weiDe, fein kristallisierte Rohprodukt analysiert.

Analyse der kristallwasserhaltigen Substanz: 0.1533 g lufttrockene Sbst.: 26.6 ccm N (220, 757 mm). - Kristallwasser.

bestimmung: 0.5215 g im Vakuum iiber Schwefelsaure getrocknet: 0.0381 g HzO. -

Czz Hz3 0, N 7 . 2 HzO. Ber.: N 19.88, H 2 0 7.30. Gef.: N 20.0, HzO 7.3.

Analyse der im Vakuum iiber Schwefelsaure getrockneten Substanz: 0.1501 g Sbst.: 0.3482 g C02, 0,0712 g H20 . - 0.1510 g Sbst.: 28.4 ccrn h'

(24 0, 759 mm).

Cz4 HZ3 0, N,. Ber.: C 62.99, H 5.07, N 21.44. Gef.: C 63.3, H 5.3, N 21.6.

Verschiedene Versuche, das Azid durch Kochen mit Alkohol in das Urethan zu verwandeln, schlugen fehl. Ebensowenig gelang es. durch Kochen des Azids mit Wasser den entsprechenden Harnstoff zu erhalten. Das Azid lost sich in dem kochenden Wasser unter Gas: abspaltung mit saurer Reaktion auf. Beim Eindampfen hinterblieb eine gelbe, glasartige Masse, aus der als einziger kristallinischer Be: standteil Diantipyrinosessigsaure erhalten werden konnte.

D i a n t i p y r i n o I e s s i g s a u r e: a m i d .

40 g Diantipyrinosessigsaureshydrochlorid wurden rnit 40 ccm konz. Ammoniak bis fast zur Trockne gebracht, mit der Vorsicht, da13 die Reaktion bis zuletzt ammoniakalisch blieb. Der Ruckstand wurde im EinschluBrohr 4 Std. (vom Beginn des Erhitzens'an gerechnet) auf 190 O erhitzt. Das Reaktionsprodukt, das aus einer dunklen, dick: fliissigen Masse bestand, wurde in 40 ccm Wasser gelost und mit 50 ccm Chloroform ausgeschiittelt. Nach dem Abdunsten des Chloro- forms hinterblieb eine dunkelgef arbte Masse (30 g), die im Exsiccator kristallinisch erstarrte. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt in etwa der dreifachen Menge Chloroform gelost und Ather bis zur beginnen:

246

den Trubung zugegeben. Das Amid schied sich in Form rein w e 8 gefarbter Nadeln ab. Es konnte nur aus Chloroform kristallinisch erhalten werden. In dieser Form enthalt es zwei Mol. Kristallchloroc form und ist leicht loslich in Alkohol, Methylalkohol, Essigester, Aceton, sehr schwer loslich in Ather und Petrolather. Beim Erhitzen schmilzt es bei etwa 93 O unter Abgabe des Chloroforms. Durch Einc dampfen des Amids mit Salzsaure wird es in normaler Weise in Diantipyrinoressigsaureshydrochlorid und Ammoniumchlorid zerlegt,

0.1576 g Sbst.: 0.2692 g COP, 0.0606 g H,O. - 0.1514 g Sbst.: 14.1 ccm N ,

(240, 759 mm). -0.1506 g Sbst.: 0.1937 g AgCl (nach C a r i u s).

Uber Glyoxyisaure und ihr Kondensationsprodukt mit Antipyrin.

C24H2J 0, N5 . 2CHC1,. Ber.: C 46.58, H 4.06, N 10.45, C1 35.75. Gef.: C 46.6, H 4.3, N 10.7, C1 35.8.

Kristallchloroformbestimmung. 0.3147 g Sbst. in Chloroformatmosphare iibcr Kaliumhydroxyd getrocknet verloren durcii Eindampfen nit wenig Wasser und Trocknen des Riickstandes bei 1200 0.1114 g.

iKristallchloroform. Ber.: 35.63. Gef.: 35.4.

Erhitzt man das Ammoniumsalz der Diantipyrinoressigsaure im Einschluhohr a c h t Stunden auf 190-200 O, so findet sich neben dem Amid ein zweites und zwar wasserschwerlosliches Produkt in einer Menge von etwa 30 " l o des angewendeten Materials. Diese Substanz ist Methylenrbissantipyrin, mithin durch COz Abspaltung aus der Saure cntstanden.

P h e n e t i d i d d e r D i a n t i p y r i n o I e s s i g s a u r e . 21.6 g (0.05 Mol.) Diantipyrinoressigsaure wurden mit 10.3 g

(0.075 Mol.) Phenetidin gemischt und im Ulbade 4 Std. auf 180-190" crhitzt. Die klare, schwach dunkel gefarbte Flussigkeit wurde noch warm in 20 ccm Alkohol gelost und unter Umruhren in 500 ccm etwa 1 O/oige Salzsaure eingetragen. Nach ganz kurzer Zeit schied sich (besonders beim Kratzen) das Phenetidid als schwach dunkel gefarbter Niederschlag ab. Das so erhaltene Produkt besteht zum Teil aus dem Phenetidid, zum Teil aus dem salzsauren Salz desselben. Zur Ents fernung der Salzsaure wurde es in warmem Alkohol gelost, mit A,mmos niak in geringem UberschuB versetzt und durch Abdunsten von der Hauptmenge Alkohol befreit. Beim EingielSen des hinterbliebenen diinnen Sirups in Wasser schied sich das Phenetidid zuerst d ig ab, verfestigte sich aber allmahlich. Ausbeute: 17 g. Zur Umkristallis sierung eignete sich am bestcn AlkoholsAther.

Das Phenetidid' bildet weii3e Kristallnadelchen vom F. P. 150 O.

E s ist leicht loslich in Alkohol, Methylalkohol, Chloroform, warmem Aceton, schwerer in warmem Essigester und Benzol, unloslich in Wasser und Ather.

0,1417 g Sbst.: 15.9 ccm N (230, 760 mm). Ca2 H,, 0, N,. Ber.: N 12.70. Gef.: 12.9.