352 Kuts ch e r , K 1 amer t h: Uber Kondensationen [ Jahrg. 86

62. Waldcmar Kutscher und Olai Klamerth: Uber Kondensationen tertiiirer Mannich-Basen in der Pyrrol-Reihe

_ _ _ _

[Aus der Chemischen Abteilung des Physiologischen Instituts der Cniversitkt Heidelberg] (Eingegangen am 1. Oktober 1952)

Tertiare Mannich-Basen des Pyrrols (I) setzen sich mit 9cyl- amino-malonestern (11) unter Abspaltung von Amin und Verkniip- fung der beiden Ileste um. Ein Austausch der Dialkylamino-methyl- Oruppe der Mannich-Baae gegen das reaktionsfahige H-.4tom des Esters wird nicht beobachtet. Austausch-Reaktion tritt jedoch regel- mkBig bei der in zwei Stufon verlaufenden Kondensation von Pyrrol mit tertiaren Munnich-Basen, Acylamino-malonestern (V), ein. Die hierbei primar entstehende Mannich-Base dea Pyrroh (I) kondensiert sich in zweiter Stufe mit dem gebildeten Acylamino-malonester (11) in der angegebenen Weise. Auf die Wahrschcinlichkcit eines analogen Reaktionsverlaufes bei der Tryptophan-Synthese aus Indol und Pi- peridinomethyl-formamino-malonester wird hingewiesen.

Im Zusammenhang mit der Synthese des Pyrrylalanins, iiber die anderen Ortes bcrichtet werden soll, haben wir Kondensations-Reaktionen tertiarer Mannich-Basen in der Pyrrol-Reihe untersucht. Wir sind dabei u. a. zu Er- gebnissen gekommen, die in Anbetracht der Analogic von Indol und Pyrrol Ruckschliisse auf den bisher nicht geklarten Reaktionsverlauf einer von A. B u t e n a n d t , H . Hel lmann und E. Renz’) aufgefundenen Kondensation zwischen Indol und tertiiiren Esterbasen gestatten durfte.

Wie bereits W. Herz , I<. D i t t m e r und S. Cristo12) beschricben haben, IaiBt sich die in der Indol-Iteihe zur Synthese des Tryptophans3) angewandte Kondensations-Reaktion zwischen tertiaren Mannich-Basen des Indols und

~

‘ 1 C:H,.C(C0,.C‘,H6), + HNH, ‘/- I - I1 NH hTH.COR’ , ,!J-CH,*NR, + HC(C0, C‘,H,),

I11 NH NH.COR’

NaNH, 1300 I I1 ._ . + bzw.

R =: Allkyl, R’ = H oder C,H, CH, . / I I1 \) - q z 1 C-CO,.(!,H,

\C(IkH-COR’ IV

Acylamino-malonestem auch auf die Pyr ro l -Re ihe iibertragen. Beim Er- hitzen von 2- [Didkyl-aminomethyl]-pyrrolen (I) mit substituierten Malon- estern (z.R.11) in indifferenten Losungsmitteln und in Gegenwart von Na- triumhydroxyd findet Mannich-Kondensation unter Abspaltung von Amin und Verkniipfung der beiden Reste zu 111 bzw. I V statt. .~ ~ ~ ~- ~

l ) Hoppe-Seyler’s Z. physiol. Chem. 284, 175 [1949]. 2, J. Amer. chem. Soc. 70, 504 [1943]. 3, Vergl. H. Hel lmann, Hoppe-Seyler’s Z. physiol. Chem. 284,163 [1949]; dort auch

weitere lteraturangaben.

Nr. 3/1953] tertiarer Mannich-Basen in der Pyrrol-Reihe 353 -~ - - __ - - - - -__ ______- A

Wir haben hierbei beobachtet, daD die Kondensations-Reaktion (Glei- chung A) um so vollstiindiger verlauft, je fluchtiger das entstehende Amin ist, und je vollstandiger es &us dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Zwischen Formamino-malonester (I1 ; R'= H) und 2-Piperidinomethyl-pyrrol (I ; R2=- C,H,,) tritt z. R. auch bei stundenlanger Einwirkung der Komponenten Um- setzung nur zu etwa 5 % ein. Die Ausbeute konnte jedoch auf das Mehr- fache geateigert werden, wenn wlihrend der Reaktion das gebildete Piperidin &us dem Reaktionsgemisch abdestilliert wurde4).

eber den EinfluB von Tomperatur, Zeit und Art der angewandten Mannich- Base auf die Ausbeuten an Kondensationsprodukt gibt die folgende Tafel Auskunft.

Tafel. Kondensations-Reaktionen aus Mannich-Basen des Pyrro ls mi t Acylamino-malonestern

I I I I Wieder- gewon- l Acylamino- nene Temperatur, 1 &it, Zu.satz malon-

l ester (11) 1 Mdium 1 P n . ) i. mg I I , base

Neutr. Kon- densatprod. 1 I Ausb.

'. gIv) Itiusgangs- i. yo Mannich-Base (I)

in Millimol 1 (ITI+

2

3

2

2

4

1.5

2

I methyl-pyrrol 1

2-Diilthylamino-

I

1 - ~ 1109 Xylol 90 200 0.2 08% 4 , NaNH,

120n Toluol

-

125O Xylol

130° Xylol

'90 200 NaOH

XaOH

NaNH,

~

120 250

90 200

300 500 NaOH

~ -~ 2.0 I nicht 31

best.

2.20 , 50% 46

2.00 48% 52 -~ -~

~~-

Chromato- 06% - graph.nurDi-

ester best. ~ ~ \ ,, 1 128" Xylol 1150 200 ' 1.35 I nicht 38 ._ ..*_ I

I *Ta.\ ti2 1 - I 125O Xylol 240 200 I " j I NaOH

I i 2-Piperidinomethyl-

PVrrOl I ~ - - -~ _ "

, 1 ,, i 1309 xylol, 180 200 I

I I I

2 1 1 Piperidin NaNH,

abdest. I

2 \ 2-Dimethylamino- R =C:H,.C,H,: 1350 Xylol 150 150

5 2-Diathylamino- 135O Xylol 120 1000 I methyl-pyrrol I 1 NaOH

methyl-pyrrol I NaNH, 1 ~~

1.15 ' ,

-

1.80

Chromato- ~

graph. best. ~. - -

*) DaB A. Bu tenand t u. Mitarbb. auch mit 3-Piperidinomethyl-indol so hohe Aus- beuten an Kondensationsprodukt enielten, durfte sich aus der Tatsache erklilren lassen, daB sie im Gegensatz zu uns die Kondensation ir) offenem GefaB auufuhrten.

354 Kutscher, Klamerth: Cber Kondensationen [ Jahrg. 86

Die besten Ausbeuten an Kondensationsprodukt erhielten wir bei 11/2-21/2- stdg. Erhitzeti der Mannich-Basen I rnit dem in wenig Xylol gelosten Acyl- amino-malonester I1 auf 130- 135O unter Zusatz geringer Mengen Natrium- amid, bei dessen Anwendung weniger Nebenprodukte entstehen als bei Ver- wendung von Natriumhydroxyd. Im gunstigsten Walle konnte unter Beriick- sichtigung des unverandert wiedergewonnerien Ant.eils an Ausgangsbase ein Umsatz von etwa 90 % erzielt werden. Das neutrale Umsetzungsprodukt (111 + IV) zeigte bemerkenswerterweise eine versehiedene Zusammensetzung, je nachdem wclcher Acyl-Rest im angewandten Acylamino-malonester vorgelegen hatteb).

Bci der Aufarbeitung der Basenfraktion fanden wir manchmal in geringer Menge auch etwas hohcr siedende Anteile, die erst beim Emarmen die h a k t i o n nach E h r l i c h gaben und deren Bruttozusammensetzung von der der Ausgangsbase wcnig vcrschieden war. Wir nehmcn an, da13 sich durch Selbstkondensation zweier Molekiile Ausgangsbase ein 2.5-Bis-dialkylaminomethyl-pyrrole) gcbildet hatte.

Bei Verwcndung von Phenylacetamino-melonester entstand vorwiegend dss Esterlactam IV (R==CH,.C,H,). Die Verbindung schmolz bei 125O; sie gab die Reaktion nach E h r l i c h erst nech dem Erwarmen oder nach Vorbehandlung mit alkoholischer Kali- lauge. 1)er dem Lactam entsprcchende Diester 111 ( R = CH,.C,H,) konnte aus der Mutter- huge durch chromatographische Adsorption an Numiniumoxyd als Nebenprodukt ge- wonnen werden; er hat den Schmp. 142--143O, ist ohne Veranderung i.Hochvak. destil- lierbar und gibt schon in der KLlte die Farbreaktion mit E h r l i c h s Reagens.

Mit F o r m a m i n o - m a l o n c s t c r als Kondensationspartncr erhielten wir cin durch Destillation nicht weiter zerlcgbares Gemisch, aus welchem wir durch chromatographische Adsorption an Aluminiumoxyd den uberwiegend entstandcncn Diestor I11 ( R = H) vom Schmp. 9&950 isoliercn konnten. Aus den Analysenzahlen des Rohprodukts - die Wcrte liegen zwivchen den fur Diestcr und Esterlactam berechncten - und aus dcr Tat- sache, daB sowohl bei dem Vcrsuch mit Acctamino-malonestera) als auch mit Phenyl- acetamino-malonester Esterlactame gefunden werden, schlieOen wir auch hicr auf die Bildung des Lactams 1V (R= H), obwohl uns seine Isolierung trotz Verwendung verschie- dener Eluierungsmittel nicht gclungen ist. Wir haltcn es fur moglich, daO IV (R--=H) am Aluminiumoxyd Aufspaltung zum Halbester erfahren hatte und sich durch Bildung cincs Aluminiumsalzes der Kluierung entzog.

Um festzustellen, ob die Bildung des Lactams I\' (R'-H) iiicht im Ver- lauf der Destillation des Kondensat,ioiisproduktes sekundar erfolgt sei, wurde der Diester 111: (R=H)') rnehrmals bei 0.05 Torr destilliert. Hierbei trat keine \'eranderung ein. Der Diest,er 111 (It'-:H) zeigt schon in dcr Kaltc deut1ic.h die Reaktion nach Ehrlich.

Setzt man nicht., wie vorstehend beschrieben, eine Mannich-Rase des Pyrrols rnit eincm Acylamino-malonester, sondern umgekehrt I'yrrol mit dcr Mannich- Rase des 14'ormamino- bzw. Phcnylacetamino-malonsters (V) um, so beobachtet man stets, drtB die Verknupfung nicht analog zu den vorstehend beschriebenen

___ - __ - __ - - -. ~

11'. H e r z u. Mitarbb.2) beschreiben als einziges Kondensationsprodukt bei der Umsetzung von 2-Dimethylaminomethyl-pyrrol und Acetamino-maloneater nur das Lac- tam IV ( R = CH,).

a) Verbindungen dieses Typs sind von G. E. B a c h m a n u. L. V. Heisey , J. Amer. chem. SOC. 68,2496 [1946] dargestellt worden.

') Der fur diesen Versuch verwandte Diester war durch Kondensetion von 2-Di- methylaminomcthyl-pyl rnit Formamino-maloneater in absol. Alkohol bei Oo unter Zu- srttz von 1 Mol. Methyljodid dargestellt worden.

Nr. 3/1953] tertiarer Mannich-Basen in der Pyrrol-Reihe 355 ~

~

Kondensationen unmittelbar vor sich geht, sondern vielmehr in zwei Phasen verlauft. Primar, d. h. bei nur kurzer Einwirkungsdauer der Komponenten oder niedriger Reaktionstemperatur findet ein Austausch der Dialkylamino- methylgruppe gegen ein aktives Wasserstoffatom im Pyrrol nach der Glei- chung B statt :

I F , I' + Rp*C'H,. C(C'0, -C,H,), 1 ~'-CH,*NR, + HY(CO,.C,H,), - + \dH (W

P NHeCOR' NH . COR' V I I1

R - Alkyl, R' = H oder CH,-C,H,

Die entstandene tertiare Mannich-Base des Pyrrols kann sich nunmehr unter geeigneten Reaktionsbedingungen (Gegenwart von NaOH bzw. NaNH, sowie Temperaturerhohung oder verlangerte Reaktionszeit) mit dem durch den Gruppentausch entstandenen Acylamino-malonester im Sinne einer Mannich-Kondensation zu 111 bzw. I V umsetzen8).

Die Austausch-Reaktion ist jedoch nicht umkehrbar, denn wir konnten trotz vielfacher Abanderung der Versuchsbedingungen bei der Umsetzung von I mit I1 niemals das Auftreten von V beobachten, was der Fall sein miiBte, wenn wir, wie Hel lmann und RenzB) fur die Kondensation tertiarer Mannich- Basen allgemein postulierefl , daB ,,bei Kondensationsversuchen rnit tertiaren Mannich-Basen mit einem Austausch der Malkylaminomethyl-Gruppe gegen ein Wasserstoffatom zwischen den Kondensationspartnern an Stelle einer nor- malen Kondensation gerechnet werden" muB.

Wir sind der Ansicht, daB der erwiihnte Gruppenaustausch n u r zwischen Esterbase (V) und reaktionsfahigem H-Atom im Heterocyclus stattfindet, da die dabei entstehenden Verbindungen weit groi3ere Stabilitat aufweisen. Im iibrigen haben H. Hel lmann und E. I tenz@) den nach ihrem Reaktionsschema bei der Umsetzung von Formamino-malonester mit der tert. Mannich-Base des 0.N-Diacyl-dioxindols notwendigerweise auftretenden Dialkylaminomethyl- formamino-malonester V (R= C,H,, R'= H) auch nicht gefaBtlO).

Obwohl bei unseren Kondensations-Reaktionen allein quantitative Betrach- tungen der Umsetzungsprodukte (z. B. 52 yo Kondensationsprodukt, 40 % Aus- gangsbase wiedergewonnen) das Entstehen von V unwahrscheinlich machen, haben wir, um die Moglichkeit auszuschlieoen, daB eine etwa entstandene Ver- bindung V im Verlauf der Reaktion zersetzt werden konnte, quantitative Sta- bilitatsversuche mit Piperidinomethyl-formamino-malonester (IT ; H= C,HlON, K'-= H) sowic den erstmalig dargestellten Esterbasen Diiithylaminomethyl-

8 , Wir haben uns durch Versuche davon iiberzeugt, daB Pyrrol mit Acylamino-malon- ester unter den Bedingungen der Reaktion nicht reagiert (vergl. Beschreibung der Ver- suche), die Kondensation also nicht auf eine Umsetzung von noch vorhandenem Pyrrol mit entstandenem Acylamino-malonester zuriickzufuhren ist.

_ _

8, Chem. Ber. 84,901 [1951]. lo) Beschrieben wurde hingegen bei dieser Reaktion das Auftretan von 3-Piperidino-

methyl-N- benzoyl-dioxindol.

356 Kutscher , K lamer th : ljher Kondensationrn [,Jahrg. 86

formamino-malonester (V; H=C-H,, R'= H) vom Schmp. 43-44O, uiid Di- athylaminornethyl-phenylacetamino-malonester (v ; R= C,H,, It'= CH, .C6H,) vom Schmp. 51 -530 l1) angestellt. Alle diese Verbindungen sind i.Hochvak. z d c h e n 100 und 1300 unzersetzt destillierbar und auch gegen Erhitzen in indifferenten Iikungsmitteln, wie z. B. siedcndem Xylol, vollig bestandig. Beim Erhitzen in Xylol in Gegenuart von gepulvertem Satriumamid oder Natrium- hydroxyd tritt zwar unter Abspaltung von Amin geringfiigige Zersetzung ein. doch lionliten hei Verwendung von V (R= C2H5, R = CH,.C6H,) mehr als SO"/, der eingesetzten Menge wiedergewonnen werden. Alle oben erwahnten Ver- bindungen sintl also immerhin so bestandig, daB sie hatt.en gefaSt werden miissen, falls uie im Verlaufe der Keaktion entstunden.

F.s scheint \ins nach diesem fur die Kondensation mit I'yrrol beobachtcten Reaktionsverlauf durchaus rnoglich, daS auch die T r y p t ophan-Syn these aus I n d o l uiid Piperidinomethyl-formamino-malonester (\'a) in analoger Weise vor sich geht. Dafiir spricht auch die Beobachtung von 13utenandt u. Nit- arbb. l) , daS unter geanderten Bcdingungen (Erhitzen der Komponenten ohne Kondensationumittel, oder Erhitzen unter Zusatz von Natriumhydroxyd, aber auf weniger hohc Temperatur l2)) die Reaktion einen anderen Vorlauf nimmt, indem namlich Platzwcchsel der Piperidinomethyl-Gruppe in der Esterbase mit dem aktiven H-Atom des Indols eintritt; denn es entsteht dieselbe tert. Base (iV-Skatyl-piperidin (VI), die auch aus Indol, Formaldehyd und Piperidin erhaltlicli ist .

Fur das Auftreten von N-Skatyl-piperidin (VI) geben die Autoren in dieser Arbeit eine Deutung, die uns nicht ganz stichhaltig erscheint, denn sie auBern die Ansicht, daB die Entstehung der Base durch primaren Zerfall von Piperidyl- methyl-formamino-malonester in Piperidin und Formaldehyd zu erkliiren sei. was wohl kaum zutreffen durfte, da sic unter AusschluS von Wasser gearbeitet haben.

- ~ _ _ _ __ __ __ -

\-a VI (C)

1350 A\ ~ (!H,.C(CO,C,H& 1 1 ! I

;J N a s ,\, , , i W ('HO I+ HN(

HC (CO,C,H,), NH * C'HO 1-

1Ia NH VII

Unter Annahme eines zur Pyrrol-Reihc: analogen Heaktiomverlaufes ware die Bildung von iY-Skatyl-piperidin (VI) nicht eine Nebenreaktion, sondern

~~

11) Zum Konstitutionsbeweis wurde die Esterbase zu a-Amino-p-diiithylamino-pro- pionsiiure-athylester-dihydrochlorid vom Schmp. 122-125O verseift (vergl. Beschreibung der Verauche).

I*) Nach unseren Beobachtungen in der Pyrrol-Reihe findet unter 100° uberhaupt keine Kondensation statt; die Gegenwart von Natriumhydroxyd hat bei dieser Tempe- ratur krinen EinfluB auf den Reaktionsverlauf.

Nr. 3/19!53] tertiarer Mannich-Basen in der Pyrrol- Reihe 357 __.____ _________ _ _ . . _ _ ~ -

e k e notwendige Zwischemtufe, die jedoch unter bestimmten Bedingungen fest- gehalten wird. Unter den optimalen Reaktionsbedingungen setzt sich d q ent- standene N - Skatyl-piperidin unter dem kondensierenden EinfluB der starken Base (Natriumhydroxyd) sofort weiter urn, nach der Gleichung (C).

Diese Untersuchungen wurden mit Unterstiitzung der Deutschcn Forschungs- gemeinschaft durcbgefiihrt, wofiir wir bestens danken.

Beschreibung dcr Vemuche

1)iiithylaminomethyl-formamino-malonester (V, R=C,H,, R=-H): 2.03 g (0.01 Mol) F o r m a m i n o - m a l o n e ~ t e r ' ~ ) wurdcn in 0.73 ccm 40-proz. Formaldehyd gelost und mit 1.05 ccm (0.75 g) waaserfreiem Dia thylamin versetzt.

Beim Vedhren der Mischung loste sich allea unter Erwlrmen, spater schieden sich Tropfen ab. Nach 12stdg. Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde mit Ather ausge- zogen und der olige &,her-Riickstand destilliert. Bei 0.02 Torr und 100, Luftbad ging ein farbloses, viscose8 01 iiber, daa allmtihlich erstarrte; Schmp. 4%44O (aus Petroltither unter Kiihlung), Xsch-Schmp. mit Formamino-malonester V 30-38O.

q3&0,N, (288.2) Ber. C 54.16 H 8.38 N 9.71 Gef. C 53.54 H 8.16 N 9.69 Piperidinomethyl-formamino-malonester (V, R=C,HlOX, R = H ) wurdc nach

Bu tenand t und H ~ l l m a n n ' ~ ) dargestellt; Schmp. 80--82O, Sdp.o.o,9&950 (Luftbad). 2-Dimethylaminomethyl-pyrrol (I, R==CH3) wurde in Anlehnung an W. Herz,

K. D i t tmer und S. Cristolls) dargestellt, jedoch unter Zusatz der 1 Mol. entsprechenden Menge Kaliumacetat, das mit dem angewandten Dimethylamino-hydrochlorid vcrrieben wurde. Daa Zutropfen der Mischung zum Pyrrol (1 Mol.) erfolgte bei -5O im Verlauf von 90 Min.; Ausb. 95%.

Daa h d u k t erstarrte beim DestilIieren (Sdp.,, 8P86O) und schniolz aus Heptan umgelost bei 68O; Schmp. des P ik ra t e s 136O.

P hen y la ce t a mino - m alone s t e r wurde nach der Vorschrift fur den entsprechenden Cyanessigester von G. Ehrhard t I8) dargestellt. Aus 60 ccm Malonester wurden 66 g erhalten. Aus Essigester + Petrolather (1 : 1) feine Sadeln des auffallcnd kristallisations- freudigen Esters vom Schmp. 66-67O und Sdp., 120-130° (Luftbad).

C,,H,,O,N (293.1) Ber. C 61.43 H 6.49 N 4.77 Gef. C 61.49 H 6.53 S 4.75 D i it t h y 1 a m i n o m e t h y 1-p h e n y 1 a c e t a m i n o-m a 1 o n e s t e r (V, R= C,H,, R -

CH,C,H,) : 3.0g P hen y 1 ace t am ino - m a1 on e s t e r wurden in 1 ccm eiskaltem Die t h y 1 - amin gelost und sofort 0.7 ccm 4o-proz. Formaldehyd zugefugt; cs trat Erwiirmung und Triibung ein. Xach 30 Min. wurde die zu festen, derben Kristallen erstarrte Reak- tionsmischung abgesaugt und rnit wenig Waaser nachgewaschen. Zur Analyse wurde aus Hexan umgelost ; Schmp. 52--53O, Sdp.,.,, 12Ck125O.

C,,H,,O,N, (378.2) Ber. N 7.41 Gef. N 7.43 2-Diii thylaminomethyl-pyrrol (I; R=C,HI,) wurde in Abanderung des Ver-

fahrens von Herz u. Mitarbb.',) analog zur Indol-Verbindung dargeatellt: 7.0 ccm (0.1 Mol) Pyr ro l wurde bei Oo mit ebcnfalls auf 0 0 vorgekiihltem, wasserfreiem Dia thy l - amin (10.2 ccm) und 7.45 ccm 40-proz. Formaldehyd sowie anschlielend mit 20 ccm 60-proz. Essigsaure versetzt. Die sich erwiirmende Mischung wurde nach 2 SMn. bei Zimmertemperatur mit 200 ccm 2%-NaOH versetzt und mit &her ausgeschuttelt. Der

IS) Die geringfiigig abgeiinderte Darstellung erfolgte nach dem von H. HellmannS) verbesaerten Verfahren von Ga la t (J. h e r . chem. SOC. 69,965 [1947]). Der rohe Ester wurde in der zehnfachen Menge Benzol gelost, mehrmals mit Waaser ausgeschuttelt und die Benzol-Lijsung nach dem Trocknen durch eine kurze S i d e (100 ccm) Al,O, nach Brockmann gegossen. Der nach Jem Abdestillieren des Benzols erhaltene Ester kristalli- sierte sofort aus; Schmp. 4E&5lo, Sdp.o.ol 90-95O.

'

- __.-

lo) Hoppe-Seyler's Z. fiir physiol. Chem. 284,168 [1949]. J. Amer. chem. SOC. 69, 1698 "471. lo) Chem. Ber. 82,62 119483.

Chemische Berichte Jahrg. 86 24

368 Kut scher , K lamer th : fiber Kondensationen [Jahrg. 86

Ather-Ruckstand wurde bei 1 Torr fraktioniort destilliert. Bei 75O (Luftbad) gingen 9.5 g einer farblosen, leicht beweglichen Fliissigkeit von charakteristischem Geruch uber.

Ber. C 71.01 H 10.60 N 18.40 Gef. C 70.94 H 10.60 N 18.51

.-.. ~ ~. ~ - __ -- --

C,H,,N, (152.1) Daneben entsteht stets in nicht uncrheblicher Menge (3.7 g) eine Verbindung vom

Sdp., 8@-85O, welche wir nicht weiter untersucht haben, in der wir aber das 2.5-Bis- d iii t h y l a m inome t h y 1 - p y r r o l , welches fast dieselbe Bruttozusammensetzung auf- weist, vermutenli).

2 - P i p e r id in o me t h y l - p y rr 01 (I ; It,= (&HIP) wurde wie vorstehend beschriebcn dar- gcstellt. Die Verbindung ging nach einem kleinen Vorlauf bei 10O0/14 Torr als helles, bald crstarrcndcs 61 uber; Schmp. 71-72O (aus Methanol + Petrolather).

C,,,HI6S, (164.1) Ber. C 73.12 H 9.82 IS 17.06 Gef. C72.93 H 9.89 IS 17.00 K o n d e n s a t i o n s v e r s u c h e zwischen Mannich-Base u n d Acylamino-malon-

es te r : Die Kondensation wurde in absol. Xylol oder Toluol bei venchiedenen Tempera- turen u n k r Zusatz wechsclndcr Mengen gepulverten Natriumhydroxyds bzw. -amids in einer h’,-Atmosphiire und unter AusschluB von Feuchtigkeit durchgefiihrt. Es wurden 2.B. zu 10 ccm absol. Xylol, in dcm sich 150 mg gepulvertes Natriumamid befanden, bei 125--130° Innentemperatur oine konz. Losung vom 4.00 g (0.02 Mol) F o r m a m i n o - m a l o n e s t e r und 2.50g (0.02 Mol) 2-Dimethylaminomethyl-pyrrol in wcnig Xylol auf einnial eugcfiigt und unter RucMuB sowie Durchleiten von trockenem Stickstoff durch eine bis auf den Kolbenboden gehende Capillare - bei groneren Ansatzen wurde statt dessen in N,-Stmosphiire geriihrt- 90 bis 180 Min. auf 130-135O erhitzt. Die britun- liche Losung wurde von ungelosten Ankilen abfiltriert, rnit 50 ccrn reinstem Bcnzol ver- setzt und mehrruals mit je 25 ccm eiskalter 0.5 nHCl ausgczogen. Die salzsauren Lo- sungen wurden untcr Eiskuhlung sofort mit Soda-Losung alkalisch gemacht und nach dem Sattigen mit Natriumchlorid erschopfend ausgeiithert. Der &her-Ruckstand wurde bei 1 Torr dcstilliert und je nach Versuchsbedingungen bis zu 80% Ausgangsbase (vergl. die Tafel S. 363) wiedergewonnen. Die Identifizierung erfolgte durch Analyse bzw. Misch- Schmelzpunkt. Im Falle dcr Verwendung von 2-Diathylaminomethyl-pyrrol konnte beim Aufarbeiten der Basenfraktion in geringcr Menge eine bei 1 Torr und 8&85O (Luftbad) ubergehende, leicht fliissige Verbindung erhalten werden, die dcr Analysc nach 2 . 5 - Bis - diit t h y lam i n om e t h y 1 - p yr ro l sein durfte.

C,,H,,N, (237.2) Die benzolische, salzsauer ausgeschuttelte, den Neutralteil des Kondensationsproduktes

enthaltende Losung wurde i. Vak. eingeengt (woboi rnit Phenylacetamino-malonester als Kondcnsationspartner nieist Abscheidung von Kristallen auftrat, s. u.) und dcr Ruck- etand destilliert. Nach einem Vorlauf in wechselnder Menge, der bei 90-1OO0/O.05 Torr iiberging und sich als nicht umgesctzter Acylamino-inaloncster erwies (Analyse oder Misch-Schmelzpunkt), destillierte die Hauptmenge als honigartiges 61; Ausb. bis zu 2.8 g. Die Analyse deutete auf das Vorlicgen eines Gemisches von 111 und IV (R=-.H) in wech- selndcr Menge.

Her. C 70.90 H 11.34 N 17.72 Gef. C 69.95 H 10.84 N 16.81

C,H,,O,N, (236.1) C13H1806nT2 (282.1)

Ber. C 55.93 H 5.12 N 11.86 (IV) Ber. C 55.31 H 6.43 hT 9.90 (111) Gef. C 55.82 H 6.25 N 11.20

Zur Trennung wurde der Neutralteil in wenig Benzol gelost und an der 50fachen Menge Aluminiumoxyd (Brockmann) chromatographiert. Ilas mit Petrolather und Petrol- ilther-Benzol (10: 1 ) entwickelte Chromatogramm ergab mehrere Fraktionen. Die Petrol- %her-Eluate hinterIie0cn unwesentliche Mengen eines stark orange gefilrbten 6les, das nicht weiter untersucht wurde.

Die Petrolitther-Benzol- und Benzol-Eluate gaben nach dem Einengen ein zilhes 61 in einer Menge von etwa 70% des Rohpmduktes vor der chromatographischen Adsorp- tion, welches bei 0.05 Torr zwischen 110 und 125O destillierte und allmiildich e m t a d .

li) Vcrgl. auch G. E. B a c h m a n u. L. V. Heisey , J. Amer. chem. SOC. 68,2496 [1946], sowie W. Herz , K. D i t t m e r u. S. Cristol , J. Amer. chem. SOC. 69, 1699 119471.

Xr. 3/1953] tertiarer Mannich-Basen in der Pyrrol-Reihe 359 ~ ____ .~ _- ~~ ._____

Aus Ather + Petroliither IieB sich die Verbindung bei Tiefkuhlung unter Verlust um- kristallisieren und schmolz dann bei 92-930. Im Gemisch mit der auf anderem Wege (s.u.) dargestellten Verbindung 111 ( R = H ) vom Schmp. 95O trat keine Schmp.-Erniedri- gung auf. Die Ehrlich-Reaktion war schon in der Kalte stark positiv.

C&,H1805Nz (282.1) Ber. C 55.31 H 6.43 N 9.90 Gcf. C 55.42 H 6.51 N 9.81 Aus der &O,-Siiule konnte beim weiteren Eluieren mit Benzol, bither und Methanol

kein definiertes Produkt mehr isoliert werden. Beim Versuch, die erhaltenen Ole zu destil- lieren, trat Verharzung ein.

Die Umsetzung von Phenylacetamino-malonester mit 2-Dimethylamino- me thy l - sowie 2-Dia thylaminomethyl -pyr ro l erfolgte in der oben beachriebenen Weise. Das neutrale Reaktionsprodukt kristallisierte hier jedoch meist schon beim Ein- engen der Benzol-Usung. In diesem Falle wurde die Mutterlauge nach Abtrennung der Kristalle an der 502achen Menge 4 0 , chromatographiert, andernfalls der gesamte nach Abdestilliercn des Renzols erhalteno olige Ruckstand.

Me abgcschiedenen nadelformigen Kristalle gingen bei 0.06 Torr und 130° (Luftbad) uber; sie gaben erst beim Erwiirmen bzw. nach dem Stehen mit alkohol. Kalilauge die Reaktion nach Ehrlich; Schmp. 124-125O. Nach der Analyse war das Lac tam IV (R= CH2-C,H,) entstanden.

~,H1,O,N2 (326.2) Ber. C 66.25 H 5.62 N 8.55 Gef. C 66.36 H 5.69 N 8.71 Das Chromatogramm zeigte mehrere Zonen. Auf eine daa Lactam enthaltende (Petrol-

ither-Elqat) folgte eine mit Petrolither nicht wandernde, mit Benzol eluierbare, gelb ge- farbte Schicht, die eine bei 139-141O schmelzende Verbindung enthielt. Damuf folgte eine geringe Menge mit Benzol-Ather (10: 1) und Ather eluierbare Verbindung und dar- m f eine stark orange gefiirbte, nur mit Methanol-Ather (1 : 10) eluierbare Zone, die nicht weiter untersucht wurde. Neben unverandertem Ausgangsprodukt (Ather-Eluat), wurde aus den Benzol- und Benzol-&her-Eluaten eine i. Hochvak. bei 135-146O (Luftbad) uber- gehende, kristallisierende Verbindung gewonnen, die nach dem Umlosen aus Aceton + Petrolither den Schmp. 141-143O zeigte, die Reaktion nach Ehrlich schon in der Kalte gab und den Diester I11 (R=CH,.C,H,) damtellt.

C,H,O,N, (372.1) Ber. C 64.52 H 6.45 N 7.52 Gef. C 64.26 H 6.49 N 7.66 Aus den Mutterlaugen des Lactams konnte in sehr geringer Menge eine Verbindung

gewonnen werden, die i.Hochvak. zwischen 130 und 140° ubergeht. Aus Ather + Petrol- ither derbe, runde Kristalle vom Schmp. 1OFh07O. Im Gemisch mit dem Lac tam IV trat eine starke Schmp.-Erniedrigung auf (Misch-Schmp. 8696O).

Kondensation des Diathylaminomethyl-phenylacetamino-malonesters (V, R=C,HS, R’=CH,.C,H,) mi t Pyrrol: 3.8 g (0.01 Mol) Es te rbase wurden in 12 ccm absol. Xylol gel&t, mit 2.0 ccm Pyrro l (0.03 Mol) und 160 mg Natriumhydroxyd ver- setzt und im Stickstoffstrom 3% Stdn. auf 1400 (Bad) erhitzt. Sach dem Erkalten wurde mit 60 ccm Benzol versetzt, vom geringen Ruckstand abfiltriert und daa nach Abdeatil- lieren des Losungsmittels erhalteno 01 bei 0.07 Torr destilliert. Nach einem geringen Ver- lauf destillierten zwischen 130 und 140° 1.5 g eines zihen, gelblichen, in der Ki1t.e erstrtr- renden Oles. Nach dem Umlosen aus hither-Petrolither sehmolz die Verbindung scharf bei 122-123O. Der Misch-Schmelzpunkt mit dem Lac tam IV (R’=CH,C,H,) vom Sohmp. 1240 lag bei 122-124O.

C18H1804Nz (326.1) Ber. C66.25 H5.52 N8.55 Gef. C66.38 H 6.70 N8.66 Ein Kontrollversuch uber die Einwirkung von Formamino-malonester auf

Py r ro l wurde mit 4.06g E s t e r und 1.40ccm Pyrro l (je 0.02Mol) in Xylol (20ccm) unter Zusatz von 160mg gepulvertem Natriumhydroxyd durchgefiihrt. Nach 4stdg. Erhitzen auf 130° wurde wie oben beschrieben aufgembeitet. Neben sehr geringen Men- gen verhaxzter Pmdukte wurde der eingeeetzte Formamino-maloneater (Miech-Schmp. 49 bis 620) in einer Ausbeute von 90% wieder gewonnen.

Kondensation von Piperidinomethyl-formamino-malonester (V, R- C6H& R’= H) mit Pyr ro l : 3.23 g (0.01 HO~) V (R- C,HlON, R = H) wurden mit 0.7 ccm (0.01 Mol) frisch dest. Py r ro l in 8 ccm trockenem Xylol unter Zusatz von 160 mg gepul-

Kutscher , K lamer th [ Jahrg. 86 360

vertem Katriumhydroxyd 5 Stdn. unter Durchleiten von trockenem Stickstoff auf 135O erhitzt, wobei dafiir gesorgt wurde, dal3 daa im Verlauf der Reaktion entstehende. Pipe- ridin abdestillieren konnte. Daa mit iibergehende Xylol wurde von Zeit zu %it ersetzt. Die in der oben beschriebenen We& durchgefiihrte Aufarbeitung gab 500 mg einer baai- schen, bei 10O0/15 TOIT iibergehenden Verbindung, die erstarrta und &M bei 68-70O schmolz. Mit synthet. 2 -Pi per id inome t h y l - p y r ro l trat keine Schmp.-Emiedrigung ein.

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CloH~,,N, (104.2) Rer. C 73.12 H 9.82 N 17.06 Gef. C 73.61 H9.88 N 17.00 Bei 120° folgte noch ein kleiner baaischer Kachlauf, der nach dem Ersstarren den

Schmp. 77-79O zeigte, der geringen Menge wegen jedoch nicht weiter untersucht wurde. Bei der Deatillation dea nach der Basen-Abtrennung erhaltenen Neutralteiles wurden 1.0 g Formamino-malones te r (Schmp. und Miech-Schmp. 48-51O) gewonnen. Zwi- schen 110 und 175O (Luftbad) gingen bei 0.05 Torr weitere 700 mg eines dicken, gelben, allmiiblich emtarrenden Oles iiber, welches schon in der Kiilte starke Reaktion nach Ehr- lich gab. Aus Ather + Petroliither unter Tiefkiihlung umgelost, schmolz die Verbindung zwischen 80 und 90°, gab jedoch mit I11 ( R - H ) keine Schmp.-Erniedrigung.

Die Umsetzung von Diii t h y lam i n o rn e t h y 1 - form a m i n o - m a1 ones t er (V, R = C,H,, R-H) mit P y r r o l erfolgte in derselben Weise. Bei ll/,stdg. Erhitzen auf 130° m d e n aus 6.05 g V (R=C,H,, R’=H) (0.03 Mol) und 3.0 ccm (0.06 Mol) P y r r o l 1.1 g 2 - Diii t h y 1 a m inome t h y 1 - p y r r o l vom Sdp.,,, 50-60° (Luftbad) erhalten.

C,H,,N, (152.1) Am dem Neutralteil wurde bei 0.03 Torr in der Hauptmenge F o r m a m i n o - m a l o n -

ester erhalten (Misch-Schmp.). Zwischen 115 und 125O gingen etwa 100mg eines er- starrenden Oles uber, das der Analyse nach ein Gemisch von I11 und IV ( R = H ) win diirfte.

Ber. C 71.01 H 10.60 N 18.39 Gef. C 71.00 H 10.64 K 18.13

~,H,,O,N, (282.1) Ber. C 55.31 H 6.43 N 9.92 Gef. C 54.71 H 6.33 N 9.74 Ausdehnung cler Erhitzungsdauer eines analogen Kondensationsvereuches von je

0.01 MolV (R=C,H,, R = H ) und P y r r o l fiihrh auI3er zu Formamino-malonester zu einem Neutralprodukt (400 mg) vom Schmp. 8&-89O (Ather f Petrolather), das bei 120°/ 0.06 Torr iiberging, in der Kiilte die Reaktion nach Ehrlich gab und sich nach dem Misch- Schmp. als 111 (R’=H) erwiea. Aus der Basenfraktion konnten 450mg 2-Dii i thyl-

S tab i l i t i i t sversuch m i t Diathylaminomethyl-phenylacetamino-malon- e s t e r (V, R=C,H,, R==CH,.C,H,): 1.02 g der Base wurden in 25 ccm absol. Xylol mit 300 mg Kat r iumi tmid 41/2 Stdn. w t e r den Bedingungen der Kondensationsreaktion auf 135O erhitzt. Zu Beginn des Erhitzons trat Geruch nach Amin ad. Die schwach gefiirbte Xylol-Losung wurde noch warm vom geringen Riickstand abfiltriert und der Verdamp- fungs-Ruckstand des Xylols i.Vak. bei 0.06 Torr destilliert. Zwischen 120 und 130° (Luftbad) gingen 750 mg einer farblosen, nach dem Emtarren bei 4 8 O schmelzenden Ver- bindung iiber, die sich nach dem Misch-Schmp. 48-52O ah Ausgangsmaterial erwies. Ein analoger Versuch ohne Zusatz von Natriumamid ergab 960 mg unveriindertes Ausgangs- produkt vom Schmp. 48-51O. I n derselbenweise wurde 1.0 g V (R=C,H,, R = CH,.C,H,) unter Zusatz von 100 mg Natriumamid in Xylol erhitzt. Die filtrierte Xylol-Losung wurde jedoch entaprechend der Aufarbeitung der Kondensationsvenuche mehrmals mit eiskalter 0.5 nHCl ausgezogen. Die salzsauren LZieungen wurden unter Kuhlung sofort mit 5-proz. S o d a - k u n g alkalisch gemacht und ausgeiithcrt. Aus der iither. Losung wurden 700 mg V (R= C,H,, R’= CH,.C,H,) vom Schmp. 48-50O (Petrolather) zuriickgewonnen. Die salz- sauer ausgeschiittelte Benzol-Lijsung ergab nach Vertreiben des Benzoh i.Vak. und De- stillation dea Ruckstandea bei 0.05 Torr 160 mg eines bei 120° ubergehenden, farblos cr- starrenden oh, d m sich ah Phenylacetamino-malonester (Schmp. 64--86O, Misch- Schmp. 56-56O) erwies.

Dars te l lung des D i e s t e r s I I I (R‘=H) i n Alkohol: 1.228 g Natrium wurden unter Stickstoff in 40 ccm absol. Aikohol gelzjst und bei Zimmertemperatur 10.85 g (1 Mol) Formamino-malones te r , gelost in 20 ccm absol. Alkohol eingertibrt. Nach 30 Min.

min o me t h y 1 - p y r r ol erhalten werden.

Xr. 3/1953] O l s e n , Rutland 361

wurden 6.65 g (1 Mol) 2-Dimethylaminomethyl-pyrrol (I, R-=CH,) in 20 cem absol. Alkohol zugetropft, auf Oo gekuhlt und allmiihlich 4.0ccm (1 Mol) Methyljodid in 20 ccm absol. Alkohol zugefugt. Nach Stehen uber Nacht wurde vom Niederschlag (5.2 g) abatriert, dieser mit absol. Alkohol und Ather gewaschen und das Filtrat unter Stick- stoff i.Vak. bei tiefer Temperatur eingeengt. Der olige Ruckstand wurde in 100 ccm Chloroform aufgenommen, mehrmals rnit Wasser, 0.5 nHCl und anschlielend mit 5% Natriumhydrogenwrbonat-%sung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Calciumchlorid wurde bei tiefer Temperatur eingeengt. Der olige Ruckstand (9.0 g) kristallisierte beim Anreiben in derben JViirfeln vom Schmp. 89-92O. Aus Ather + Petrolather umgelost, schmolz der D ies t e r 111 ( R = H ) bei 95C97O. Erne Probe wurde i.Hochvak. destil- liert; unter 0.05 Tom ging zwischen 110 und 125" ein gelbliches, zihes 01 uber, daa nach dem Anreiben kristallisierte, den Schmp. 93-95'' hatte nnd mit der nicht dest. Haupt- menge keine Schmp.-Emiedrigung ergab.

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C,H,,O,N, (282.1) Ber. C 55.31 H 6.43 N 9.92 Gef. C 55.34 H 6.43 N9.77 Hydrolyse d e r Es te rbase V (R=C,H,, R ; :C,H,.CH,): 1.0 g Dihthylamino-

methyl-phenylacetamino-malonester wurden mit 5 ccm konz. Salzsiiure 5 Stdn. im siedenden Waaserbad erhitzt, wobei die Salzsiiure hin und wieder erginzt wurde. SchlieBlich wurde in 25 ccm Wasser aufgenommen, zur Entfernung von Phenylessig- siiure mit Ather ausgeschuttelt und die wiBr. Msung zur Troche eingeengt. Der ohge Ruckstand wurde mit absol. Alkohol versetzt und cinige Tage stehengelassen. Nach Zu- satz von etwaa absol. Ather schieden sich bei 0'' mikroskopische, stark hygroskopisehe Prismen ab, die bei 122-125O schmolzen und das Dihydrochlorid des a-Amino-2- d i i t h ylamino - pr o pionsii urea t h y le s t er s darstellten.

C,l&,,OJSi,.SHCI (261.1) Ber. C1 37.20 N 10.72 Cfif. Q 27.00 N 10.89

63. Sigurd Olsen und Carl Rutland: tfker die Umsetzuiig von Form- aldehyd mit Buten-(l)-thiol-(4) und A3-Dihydrothiopyran*). Neue Wege

zur Synthese von Thiopyran-Verbindungen

[Universitetets Kjemiske Institutt, Blindern-Oslo, Norwegen] (Eingegangen am 10. Oktober 1952)

Olefin-mercaptane und -thioither sind in Eisewig-SchwefeMure dem Glykolaufbau durch Formaldehyd zugiinglich. Diese neuen Re- aktionen d e n benutzt zur Darstellung von 4-Acatoxy-tetrahydro- thiopyran und einer Substanz, der wahrscheinlich die Formel eines 4-Acetoxy-3-acatoxymethyl-~trahydrothiopyram zukommt. Mit die- ser Verbindung wurde eine Reaktionsfolge durchgefiihrt, bei der ver- mutlich die 4-Oxy-tetrahydrothiopyranyl-(3)-e~ig&ure bzw. deren Lacton entsteht. Zur Darstellung von A3-Dihydrothiopyran werden zwei neue Wege angegeben.

Mit der vorliegenden Untersuchung wurden zwei Zielsetzungen verf olgt : Nachdem die Reaktionsfahigkeit von Formaldehyd gegeniiber Olefin-alkoholen und -&them allgemein bewiesen worden istl), sollte nun festgestellt werden, ob auch ungesattigte Mercaptane und Thioather einem Aufbeu durch Form- aldehyd in saurem Medium zuganglich sind. Zutreffendenfalls wollten wir ver-

*) XIV. Mitteil. uber Formaldehyd-Olefin-Reaktionen ; XIII. Mitteil. : Acta chem. scand. 6, 859 [1952].

l) S. Olsen u. Mitarbb., Z. Naturforsch. 1,448,676 [1946], 8b, 314 [1948]; Aota chem. scand. 4,462,901,993 [1950], 5,1326,1339 [1951], 6,641,859 119521.

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