Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 221, S. 497--505 (1954).

Aus dem Institut fiir Pharmakologie und Toxikologie der Humboldt-Universit~t zu Berlin (Direktor: Professor Dr. F. JUNG) und der Pharmakologischcn Abteilung des Instituts fiir Medizin und Biologie der Deutschen Akademie der Wissenschaften.

~ber Stoffwechselleistungen yon roten BlutkSrperehen. I. Kationentransport und Meth~moglobinriickbildung.

Von HANSJt)RGEN MATTHIES.

Mit 4 Textabbfldungen.

(Eingegangen am 1. Dezember 1953.)

Bekanntlich variieren die Zellen einer Blutprobe sowohl in bezug auf den Meth~moglobin(Hb(3))-Gehalt, als auch auf ihr osmotisches Ver- halten. Der Anstieg des norma]en Meth~moglobins geht ferner oft mit einer Verringerung der osmotischen Resistenz einher. Daffir sprechen Versuche yon JUNG 1, 2, insbesondere aber auch klinische Beobachtungen von MOSER (zitiert bei JuI~G3), der festste]len konnte, dab bei Patienten mit h~molytischem Ikterus bereits geringgra~lige Meth~mog]obinbildung h~molytische Krisen auslSsen kann. ~berhaupt ist Meth~moglobin~mie sehr oft yon einer H~molyse begleitet.

Diese Befunde lassen eine Beziehung zwischen Meth~moglobingehalt und osmotischem Zustand der Erythrocyten vermuten. Doch kSnnen die Zusammenh~nge nicht einfacher Art sein, denn die bloBe Umwandlung des H~moglobins in Methi~moglobin in der Zelle erniedrigt die osmotisehe Resistenz nicht wesentlieh (JuNG3). Vielmehr scheint es so zu sein, als ob erst im Verlauf der 1VIeth~moglobinriickbildung die Resistenzvermin- derung auftritt . Es liegt daher nahe, die Ursache ffir den Resistenzverlust in den Stoffwechselvorg~ngen zu suchen, die mit der Meth~moglobin- reduktion verbunden sind.

Den Ausgangspunkt ffir unsere l~berlegungen bildeten Arbeiten von HARRIS, MAIZ]~LS, POND~I~ 1-e fiber den aktiven Kationentransport und den prolytischen Kaliumverlust der Erythroeyten, sowie yon KI~SE 1-~ fiber die Meth~moglobinrfiekbildung in roten B]utkSrperchen. Man kann danach yon der Vorstellung ausgehen, dab der Kationentransport und die Meth~moglobinreduktion in den Zel]en um gleiche Stoffweehsel- systeme konkurrieren und der eine Vorgang nur auf Kosten des anderen verst~rkt werden kann. Zur experimentellen ~berprfifung dieser An- nahme wurden die Verh~ltnisse der Meth~moglobinrfickbildung unter ver~nderten osmotischen Bedingungen sowie der Ablauf des aktiven

498 H. M ATTHIES:

Ka t ionen t ranspor tes u n d die E rha l tung der normalen Kat ionenverh~l t - nisse im Ery th rocy ten in Meth~moglobin-Gegenwart u n d -Abwesenheit untersucht .

)Iethodik.

Als Versuchsobjekt wurden zumeist Kaninchenerythrocyten gew~hlt. Diese zeigen eine sehr schnelle Meth~moglobinrfickbildung und verffigen zudem fiber einen sehr aktiven Kationentransport, da ihr Kaiiumgehalt verh~ltnism~tBig hoch ist. ])as Blur ffir einen Versuch wurde 4---6 Tieren durch Herzpunktion in Xther- narkose entnommen und durch Natriumcitrat ungerinnbar gemaeht. Dieses Blut wurde 10 rain. bei 3000 U/min zentrifugiert und ansehlieBend das Plasma und die Leukocyten abgehoben. Die so erhaltenen Zellen wurden durchmischt, um die durch das Zentrifugieren erfotgte Fraktionierung zu beseitigen; dann wurden sie in zwei gleiehe Ans~tze geteilt. Der eine wurde mit 2,4~o NAN02, der andere mit 0,9~o NaC1 im Verh~ltnis 1:1 versetzt, grfindlich durchmischt und 5 min stehen gelassen. Danach erfolgte dreim~liges Zentrifugieren und Waschen beider Ans~tze. Eine Mischung yon 0,9~o NaC1 und isotonem Natriumphosphat-Puffer veto pR 7,3 im Verhaltnis 9:1 diente als Wasehflfissigkeit und, wenn nicht anders angegeben, aueh als Suspensionsmedium f fir die Zellen im Versueh. Das Zellvolumen wurde in allen F~llen mittels H~matokrit bestimmt und auf 40---50O/o eingestellt. Glucose wurde in einer Eadkonzentration yon 500 mg~o, Laetat in einer solehen yon 230 mg~o als Substrat benutzt. Die Kontrollen erhielten an Stelle der Substratl6sung das gleiehe Volumen Suspensionsflfissigkeit zugesetzt. Sofort ansehlieBend kamen die Ans~tze, die sich unter Zimmerluft in weithalsigen ERLENM~YER-Kolben befanden, in einen Thermostaten und wurden bei 37 ° C 50real je min gesehfittelt. - - Je nach Versuehsdauer wurden halbstfindlich oder stfindlieh Proben 10 rain bei 3000 U/rain zentrifugiert und dann das ~berstehende vorsiehtig entfernt. Mit einer Blutzucker- pipette wurden 0,2 ml Zellen entnommen und mit destilliertem Wasser 1:100 h~molysier~. Die Bestimmung des Natriums und Kaliums effolgte mit demFlammen- photometer Modell I I I der Firma ,,VEB Optik Carl ZeiB Jena". Die Bestimmung des Methamoglobins und Gesamth~moglobins wurde eolorimetrisch naeh HAVE- MANN, J v ~ u. v. ISS~.KUTZ 2 am gleichen H~molysat durehgeffihrt. Bei den Ver- suchen in hypertonem Medium wurde die Meth~moglobinriickbildung manometriseh nach WARBURG gemessen.

Der flammenphotometriseh gemessene Natrinm- und Kaliumwert wurde mit I-Iilfe des HKmatokrits oder des Gesamth~moglobins auf den Ausgangswert bezogen, um die Konzentrations~nderung durch Wasserverschiebungen zu korrigieren. Unter unseren Versuchsbedingungen zeigten sich aber keine nennenswerten Abweichungen des korrigierten Wertes vom gemessenen Wert.

Ergebnisse.

I. Versuche unter verschiedenen osmotischen Verh~ltnissen.

Zun~chst sollte festgestellt werden, inwieweit sich eine au•ergewShn- liche I n a n s p r u c h n a h m e der Transpor tvorg~nge au f die Meth~moglobin- r i ickbi ldung auswirkt . Eine derart ige Belas tung k a n n z. B. dadurch erzielt werden, da~ m a n die Konzent ra t ionsunterschiede zwischen Zell innerem u n d dem Medium vergr51~ert. Dies wurde erreicht, indem in einer Reihe yon Versuchen die Zellen nach der Behandlung mit • i t r i t in hyper tone NaC1-L5sung gebracht wurden. Die Abb. 1 zeigt die Ergebnisse eines

0ber Stoffweehselleistungen yon roten BlutkSrperchen. 499

solehen Versuchs an menschlichsn Erythrocyten. Als Medium diente 0,9%ige, 2,0%ige oder 2,5%ige ungepufferte bTaC1-LSsung. Substrat- zusatz erfolgte nicht. Die Kurvenztige geben den Ablauf der Meth~mo- globinriickbildung wieder, die Sgulen zeigen das Zellvolumen am Schlull eines jeden Versuches in Prozenten des Anfangsvolumens. Die Meth/~mo- globinrfickbildung in 2,5% iger NaC1 ist um 30% niedriger als in 0,9% iger NaC1 unter sonst gleichen Versuchsbedingungen. Gleichzeitig ist eine Verminderung des Zellvolumens um fast 20% zu beobachten, was bei einem durchschnittlichen Wasser- gehalt der Erythrocyten yon 63,9% (PONDER 5) eine Vermin- derung des LSsungsraumes um 31% bedeutet.

II. Kationentransport in normalen und meth~imoglobinhaltigen Eryth-

rocyten. In weiteren Versuchen wurde

der Kationentransport bei nor- malen und meth/~moglobinfiihren- den Zellen verglichen. Als Stoff- wechselsubstrate fiir l~fickbildung und Ionentransport wurden Glu- cose und Lactat angeboten. Der Kationentransport wurde an der F~higkeit der Zellen zur Erhal- tung ihres normalen Ionenbe- stands beurteflt. Das Milieu ent-

7OO 0z% / o 0 5 %

2,5%

lh g l t

Abb. 1. Meth~imoglobinriickbildung in Ab- wesenheit yon Substrat an Zellen, welche in hypertonen Medien suspendiert sind. (Mensch- liche Zellen, Zellkonzentration 40 %.) Die Sau- len stellen das Zellvolumen zu Versuehsendc in % des urspriinglichen Volumens dar. Ab- scisse: Zeit in Stunden. Ordinate: Meth/~mo- globinriiekbildung, an der aufgenommenen

CO-Menge best immt.

Melt in unseren Versuchen nur Na-Ionen, so dab ein st~ndiger K-Verlust und Na-Eintritt zu erwarten war. Dutch den Stoffwechsel wird dieser wieder je nach dessen IntensitKt ausgeglichen, im Idealfall sollte der Ionenbestand der Zelle konstant bleiben, in Abb. 2 wird ein typischer Einzelversuch wiedergegeben. Die Ausgangskonzentrationen tier beiden Ionen betrugen 120 royal/1 K und 26 royal/1 Na, dargestellt sind nur die Verschiebungen.

Aus der Abb. 2 wird deutlich, dal~ bei normalen Zellen im Verlauf yon 6 Std keine bedeutenden Verschiebungen eintreten. Am geringsten ist die Verschiebung unter Verwendung yon Glucose als Substrat. Dieses Ergebnis entspricht nicht ganz den Befunden friiherer Untersucher, jedoch muB beachtet werden, dab unsere Versuche an frischen Zellen durchgefiihrt wurden, welche reichliche Mengen eines noch unbekarmten und nicht diffusiblen Stoffwechselsubstrats enthalten. Dieses vermag so- wohl die Methgmoglobinrfickbildung wie den Ionentransport zu erhalten.

500 H. Mx~rmEs:

Bei meth~moglobinfiihrenden Zellen setzt sofort eine schnelle Na-Auf- nahme ein; dieGe ist bei Versuchen ohne Substrat kontinuierlich, bei Ver- wendung yon Lactat als Substrat fast yon derselben GrSBenordnung, hSrt aber nach Ende der l~eth~moglobin-Reduktion (nach der 4. Std) auf; bei Verwendung yon Glucose als Substrat iGt sie deutlich vermindert,

S ooflton

~._~.==.,.~.=~ N: jNo

0- ~ c :Na o~ .~ ~j~--°NaGlucos e

I I I ! ~ I I I 0 2 # g~ 0 2 q 6 k

Hb Ir Hb ~ Abb. 2. Kationentransport in normalen und meth~imo-

globinfiihrenden K aninchenblutkSrperchen. Abszisse: Zeit in Stunden. Ordinate: Xnderung des Na +- bzw. K +- Gehalts der Zellen gegeniiber dem

Ausgangswert.

sie hSrt ebenso wie bei Ver- wendung von I~ctat nach Ende der ~eth~moglobin-Re- duktion auf. Wird den Zellen gleichzeitig Lactat und Glu- cose angeboten, so sind die Unterschiede der Transport- vorg~nge zwischen normalen und meth~moglobinfiihrenden Zellen praktisch aufgehoben.

Abb. 3 stellt eine Zusam- menfassung aug 38 VerGuchen an Kaninchenblutzellen dar. Die schraffierten S~ulen geben die K-Abnahme, die nicht- schraffierten die Na-Zunahme an. Das Ergebnis iGt praktisch dasGelbe wie in Abb. 2. Die fehlende Unterstiitzung des Ionentransports dutch Lactat, die giinGtige Wirkung der Glu- cose und die fiberragende Wir- kung der gleichzeitigen Gegen- wart beider SubGtrate wird bier noch deutlicher. Die aug der Abbfldung hervorgehenden Bilanzdifferenzen, welche ins- besondere bei Verwendung yon Glucose als Substrat bei nor-

malen Zellen hervortreten, soUen noch eingehender untersucht werden.

I I I . Kation~ntransTort bei gest6rter Methdmoglobinreduktion. Die Ergebnisse der vorigen Versuche best~rkten uns in der Annahme,

d ~ die Meth~moglobinriickbildung und der Kationentransport teflweise vom gleichen StoffwechGelsyGtem abh~ngig shad. Zur weiteren Kl~rung dieGer Frage gingen wir davon aUG, dab bei StSrung der die Meth~mo- globinreduktion unterhaltenden Stoffwechselvorg~nge auch eine StSrung der Transportvorg~nge auftreten muB. Wir hatten bei Untersuchungen

Uber Stoffwechselleistungen yon roten Blutk6rperchen. 501

der Rfickbildung des Meth~moglobins in roten BlutkSrperchen festge- stellt, dal~ unter best immtcn Versuchsbedingungen auch bei Glucose- zusatz die Zellen nicht mehr zur Reduktion des Meth~moglobins i'ahig sind. Wenn man die gewaschenen Erythrocyten vor Preparat ion der An- s~tze 16 Std bei 4 ° aufbewahrt und Glucose vor Einbringen in den Ther- mostaten zugibt, setzt die Rfickbfldung wie fiblich ein, der Kationen-

30

ZO

royal/1, l 0

Abnuhme 10

ZO H~

,f pontan

H~ Hb ~

Glucose Loctat

F---I Na ~ K

H~

Glucose+LaMe/

Abb. 3. I~ationentransport in normalen und meth~moglobinfiihrenden KaninchenblutkSrperchen. )Iittelwerte aus 38 Versuchen (vgl. Abb. 2), jeweils 6 Std nach Beginn der Inkubation. Sehrafflerte

S~iulen: K+-Bewegung; unschrafflerSe S~ulen: lqa+-Bewegung.

bestand bleibt weitgehend erhalten, die Transportvorgi~nge sind also intakt. Wird die Glucose 1 Std nach Einbringen in den Thermostaten oder noch sp/~ter zugesetzt, bleibt die Meth/~moglobinrfickbildung unbe- deutend. Der Kaliumverlust und die Natr iumaufnahme zeigen hohe Werte, ein Zeichen daffir, dal~ der akt ive Transport erheblich gest6rt ist (Abb. 4). Aueh diese Erscheinung muB noch eingehender untersueht werden.

Diskussion. Die Meth~moglobinrfickbildung in roten BlutkSrperchen ist nach

KI~,s~. auf drei verschiedene Weisen mSglich. Der eine Weg geht fiber Milehs~ure, eine Milchs~uredehydrase und einen noch fraglichen I)ehy- drase-Accelerator und ist yon der Glykolyse weitgehend unabh~ngig. Ferner karm Glucose die Reduktion des Meth~moglobins bewirken, und zwar nach seiner Veresterung mit Phosphors~ure ale Glucose-6-Phosphat fiber ein Co-Ferment und Zwischenferment (W~BVRO, K~BOWZTZ u.

502 H. M~TTnZrS :

CHRISTIAN), und eine Hi~moglobinreduktase (KzEs~), schlieBlich abet auch fiber ein Triosephosphat und ein beschleunigendes Ferment. An- dererseits haben HaPmZS und M~zZ~.LS gezeigt, dal3 zur Erhaltung des aktiven Kationentransportes Glucose und Fructose, aber nicht Lactat

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A b b . 4. K a t i o n e n t r a n s p o r t u n d M e t h ~ m o g l o b i n - r f i c k b i l d u n g . A b s c i s s e : Z e i t i n S t u n d e n . O r d i n a t e : O b e n M e t h ~ m o g l o b i n r e d u k t i o n : ~ H b (3 ) ; l ~ i t t e ] q a + - E i n w a n d e r u n g : L~ ~ a + ; U n t e n K + - A u s w a n - d e r u n g : A K +. - - , - - o - - K u r v e b e i s o f o r t i g e r Z n g a b e v o n G l u c o s e . K u r v e be i G l u c o s e z u g a b e z u v e r s c h i e d e n e n Z e i t p u n k t e n n a c h l n k u b a t i o n s - b e g i n n . - - A - - - L~- - - n a c h 1 S t d ; - - [ ] - - - [ ] - - - n a c h

2 S t d ; - - W - - - V - - - n a c h 3 S t d .

und Pyruvat dienen kSnnen. Diese Feststellungen, zusammen mit den Ergebnissen unserer Ver- suche, lassen unsere anf/~ngliche Annahme von den Beziehungen zwischen der ~ethKmoglobin- riickbildung und dem Kationen- transport als richtig erscheinen.

A. Zweifellos bedeutet eine 2,5%

NaC1-LSsnng als Aul3enmedium eine starke Belastung ffir den aktiven Transport, denn die Kon- zentrationsgef~lle yon Natrium und Kalium zwischen dem Zell- inneren und der Umgebung sind noch steiler, als sic es schon un- ter physiologischen Bedingungen sind. Die erhShte Inanspruch- nahme des angenommenen ge- meinsamen Stoffwechselsystems durch die gesteigerten Trans- portvorg/~nge ffihrt zu einer ver- minderten Bereitstellung yon Substrat ffir die 1Vfeth~moglobin- reduktion, was sich in einer Verminderung der Reduktions- geschwindigkeit/~ul~ert. Das ver- mehrte Auftreten von hemmen- den Stoffwechselprodukten - - etwa von Pyruva t - -ha l ten wir ffir

unwahrscheinlich. Denkbar w/ire allerdings auch, da$ die Einengung des L5sungsraumes in den Zellen um 30% unter den gegebenen Bedingungen stSrend auf den normalen Ablauf der Methiimoglobinreduktion einwirkt.

B. Die Tatsache, dab die Meth/~moglobinreduktion dutch zwei verschie-

dene Substrate auf unabhi~ngige Weise beschleunigt werden kann, yon denen nut das eine auf die Transportvorgi~nge fSrdernd einwirkt, gib~

l~ber Stoffwechselleistungen yon roten BlutkSrperchen. 503

uns die MSglichkeit in die Hand, neben der Feststellung der Abhi~ngigkeit beider Vorg~nge voneinander sparer auch die gemeinsamen Stoffwechsel- systeme n~her zu bestimmen. Aus den Versuchen, wie sie Abb. 2 darstellt, kann man folgendes schliel3en: Die Beanspruchung des Stoffwechsels in den roten Blutzellen durch die Erzeugung yon Hb(3) hat zur Folge, daB ihr Kationenbestand infolge der StSrung der Transportvorg~nge nicht erhalten werden kann. Es kommt zu einer Natrinmaufnahme und einem Kaliumverlust. Glucose, die sowohl Rfickbfldung als Transport fSrdert, wird bei gleichzeitigem Ablauf beider Vorg~nge den Transport nur in geringem AusmaB, die Rfickbildung hingegen stark unterstfitzen. An- scheinend hat die Meth~moglobinrfickbildung unter den gegebenen Ver- suchsbedingungen bei der Konkurrenz um das gemeinsame Stoffwechsel- system den Vorrang. Lactat, das nur auf die Rfickbildung Einflul3 nehmen dfirfte, fiihrt in der Tat zu keiner Verst~rkung der Transportprozesse. Der Kaliumverlust ist in der gleichen GrSBenordnung wie bei den Kontrollen ohne Substrat. Die Riickbildung zeigt - - wie erwartet - - eine st~rkere Beschleunigung als dutch Glucose. Den st~rksten Beweis ffir die Richtig- keit der gemachten Annahmen stellen die Befunde bei gleichzeitiger Zu- gabe yon Glucose und Lactat dar. Dadurch, dab die Meth~moglobin- reduktion durch Lactat un~erstfitzt wird, stehen die Stoffwechselsysteme mit Glucose als Substrat weitgehend dem aktiven Transport zur Ver- ffigung. Die Folge davon ist, dab der Kationenbestand auch der meth~mo~ globinhaltigen Zellen erhalten bleibt.

C.

Abb. 4 zeigt deutlich, dab die durch die besonderen Versuchsbedin- gungen erzielte StSrung im Zellstoffwechsel sich sowohl auf die Hb(3)- Riickbildung, als auch auf den Kationentransport auswirkt. Wie andere Versuche zeigten, bleibt die Lactatreduktion auch dann noch weitgehend erhalten, wenn die l~fickbildung durch Glucose schon erheblich gestSrt ist. (Die verKnderten Versuchsbedingungen sind auch die Ursache der etwas andersartigen Na- und K-Kurven.) Eine Erkl~rung ffir das Ver- halten der Erythrocyten in dicsen Versuchen kann noch nicht gegeben werden.

D.

Aus den vorliegenden Versuchen geht die Best~tigung der anfangs aufgestellC~en Arbeitshypothese hervor. Es konnte eine enge Verbindung des aktiven Kationentransports und der Meth~moglobinrfickbildung, so- welt sie durch Glucose verursacht wird, festgestellt werden. Es scheint weiterhin sicher zu sein, dab bei der Konkurrenz beider Vorg~nge um die gleichen Stoffwechselsysteme in normalem osmotischem Milieu die Meth~moglobinrfickbildung den Vorrang vor dem aktiven Kationen-

504 H. MAT'rHI~S :

transport besitzt. Das heift also, daft die Zelle bei ablaufender Meth~mo- globinriickbfldung in einen Zustand get,t, der der prolytischen Phase PONDERS ~hnlich ist. Durch diese Beobachtungen werden auch die Be- funde yon JUNO, die eingangs erw~hnt wurden, verst~ndlich. JUN~ k0nnte feststellen, daf die im Blur befindliehen alten Erythrocyten, die sich dutch eine geringe osmotische Resistenz auszeichnen, einen hSheren Ge- halt an ,,normalem" Meth~moglobin aufweisen, als die jfingeren, osmo- tisch resistenteren Zellen der gleichen Blutprobe. Man kann also an- nehmen, daf mit zunehmendem Alter die Fermentsysteme der ro~en BlutkSrperchen weniger leistungsf~hig werden. Auch fiir die Beobach- tung yon MOSER, dab bei h~molytisehem Ikterus die Erythrocyten be- sonders empfindlich gegen Meth~moglobinbildner sind, und schon geringe Meth~moglobinbfldung zu h~molytischen Krisen fiihrt, kann dutch die vorliegenden Versuchsergebnisse eine Erkl~rung gegeben werden. Wahr- scheinlieh sind in den Zellen bei h~molytischem Ikterus die Ferment- systeme qualitativ oder quantitativ so ungeniigend, daf gewissermafen die prolytische Phase permanent ist. Geringste ~berbelastungen, sei es durch die Notwendigkeit verst~rkter Meth~moglobinriickbildung, sei es durch ~nderungen des osmotischen Milieus (welche an den Kationen- transport-Mechanismus hShere Anforderungen stellen), fiihren zum Zu- sammenbruch des Kationenstatus und damit auch zur H~molyse.

Z u s a m m e n ~ a s s u n g .

Es wurden die Beziehungen zwisehen dem aktiven Kationentransport und der Meth~moglobinrfickbildung in roten Blutk6rperehen untersucht. Daraus ergaben sich folgende Feststellungen:

1. Glucose unterh~lt beide Vorg~nge, die l~iiekbildung hat in nor- malem osmotischem Milieu den Vorrang. - - Verlieren die Erythrocyten die F~higkeit, Meth~moglobin zuriickzubilden, ist auch die Erhaltung des Kationenbestandes der Zellen nicht mehr gesichert.

2. Lactat unterh~lt nur die Meth~moglobinriickbildung.

3. Gleichzeitige Zug£be yon Glucose und Lactat vermag sowohl die Hb(3)-Riickbildung, als auch den aktiven Kationentransport zu unter- halten.

4. Die Meth~moglobinriickbildung in hypertonem Medium ist deutlieh verlangsamt, die Ursachen dafiir sind noch nicht gekl~rt.

5. Es bestehen Unterschiede im osmotischen Verhalten normaler und meth~moglobinhaltiger Erythrocyten; sie haben ihre Ursache in der Kon- kurrenz der Meth~moglobinrfickbildung und des aktiven Kationentrans- ports um gleiche Stoffwechselsysteme und ffihren d~zu, daf die Meth~mo- globinriickbildung mit einem Absinken der osmotischen Resistenz ver- bunden sein kann.

Ober Stoffwechselleistungen yon roten BlutkSrperchen. 505

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Dr. HA~SJiiRGE~ MATTtIIES, Ins t i tu t f. Pharmakologie u. Toxikologie d. Humboldt-Universit i~t Berlin.

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