5g. 36, Keft 17 A. K~are, B. Gnss~A~r und W. Z I ~ E I ~ I A ~ : Vitamin-Ba-Mangel und die ttarn-Ausscheidung. I I 819 1. September 1958

3. Die Gtucosetoleranz wurde durch Megaphen herabgesetzt , du t ch VeronM dagegen n u r geringfiigig verander t .

Die Befunde ges ta t ten die Deu tung , dab Veronat u n d Megaphen die geak t ionsbere i t schaf t insnl inbi l - dender Zellen der Pankreas inse ln herabsetzen n n d mSglieherweise die Glykogensynthese in der Leber hemmen.

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t~BER VITAMIN-Bs-MANGEL UND DIE HARN.AUSSCHEIDUNG VON XANTHURENS~URE UND A N D E R E N TRYPTOPHAN-METABOLITEN BEI KRANKEN

I I . Mi t te i lnng:

Der Einflutt van Isonieotinsiiure-hydrazid auf den ¥itamin-B6-Stoffweehsel und Vitamin-B6-Mangelzust~inde bet Sehwangeren

Yon

A. KNAPP, B. GASS~A~ und W. Z I M M E ~ A ~

Institut ffir Erniihrung, Po~sdam-l%ehbrticke, der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin und Heilst~tte ifEc l~aut- und Driisen-Tuberku/ose, GfiterfeMe

A. Ein/iihrung I m Verlanf der I N H - B e h a n d / u n g yon Tuberkulose

t r i t t als Nebenersehe inung haufig Polyneur i t i s auf. Sic ist die Folge eines ant imetabol i schen Einflusses auf den Vitamin-B6-Stoffwechsel; der Niacinstoff- weehsel ist n ich t gestSrtL Zu der INH-Neur i t i s ahn- lichen, wenn auch n ich t ident ischen Ersche inungen k o m m t es bet Desoxypyr idox ingaben 2. Bei gleich- zeitiger Pyr idox inapp l ika t ion bleiben die I N g - N e b e n - wi rkungen meis t aus% 4; anch bet R a t t e n laBt sich die t I e m m u n g des neurotoxischen Effektes yon I N H durch Vi t amin B 6 nachweisen 5, 6. l%{ehrfach wird Antagon ismus zwischen I N H u n d Vitamin]36 bet wachsenden Mikroorganismen beschrieben. I h m tiegt nach ~irONEDA U. Mitarb. 7 sowie LICHSTEI~ s e i n e H e m m u n g der Enzymsys t eme zugrunde, die Pyri- doxMphosphat als Coenzym benStigen.

Die StSrung der Vi tamin-B~-Funkt ionen bet I N H - Medikat ion mach t sich auch im Tryptophans tof f - wechsel bemerkbar . Nach Belas tung mi t I)c-Trypto- p h a n t, r i t t im H a m in erhShtem lViaBe X a n t h u r e n - s£ure auf ~, e; bet R a t t e n laBt sich eine Beeinf lussung

des D-Tryp tophanabbaues feststellen% Naeh BIEHL u n d VILT~I~ ~ hande l t es sick bet der I N H - P y r i d o x i n - beziehung des Menschen n ich t u m einen metaboli- sehen Antagonismus. Die Auto ren n e h m e n an, daB Pyr idoxal durck Hydrazonb i ldung inak t iv ie r t wird. Nach Beobach tungen yon Z B I N D ~ u n d STUDER 6 ftihrt Pyr idoxMisonicot inyl -hydrazon selbst in sehr grogen Dosen n u t in geringem Make zu Nerven- degenerat ionen, da es im KSrper wenig zerfallt. Dadurch erklar t sich auch die geringe ant i tuberkulSse Wi r knng des Hydrazons bet der exper imente l len M~usetuberknIose 1°. Demgegentiber zeigt sich, dM3 Pyr idoxin weder in vivo noeh in vi t ro e inen he mmenden EinfluB auf die tuberkulos ta t i sche Wirkung des I N K ausfibt2, 5, 11. Das sprieht gegen die A n n a h m e einer Hydrazonb i ldung in vivo. PI~IC~ u. Mitarb. 1~ stellen lest, dab I N H spezifisch die PyridoxM en tha l t enden E n z y m e K y n u r e n i n a s e und Transaminase hemmt . Sie f inden, dab bet Fa l len ]eichter Tuberkulose nach s teigenden Gaben von I N H (300--750 mg/Tag) yon der 3. Woche an im Tryp tophanbe la s tungs t e s t vor Mlem ein Azlstieg der Harnaussche idung yon K y n u r e n i n

820 A. K~IAel', 13. GASS~AZ~I~ und W. ZI~EI~AZ~: Vitamin-13~-Mangel und die Harnausscheidung. II KlJnische Wochenschrift

nnd Aeetylk3murenin erfolgt, w//hrend die Xanth- nrensgurewerte viel geringer ansteigen. Im Gegen- satz zu Bison s und P~IC~ 1~ glauben Ax~ u. Mitarb. ~s, dag der bei INH-Behandlung und Polyneuritis beob- aehtete Vitamin-B6-Mangel auf den bei der Grund- krankheit gesteigerten Eiweil~umsatz zuriiekzufiihren ist.

Die bestehende Unsieherheit erfordert weitere Bearbeitungen. Es erseheint aussiehtsreieh, neben Patienten mit Hauttuberkulose, bei denen die St~/rke der entziindliehen Reaktion gering ist, aueh gesunde Versuehspersonen naeh INH-Medikation im Trypto- phan-Xanthurensgure-Test zu nntersuehen.

7 l,,/oche 2. t..Voche 3. h/ache 3. 14/oche re: IN/~ el@e/l/t/ e 7@eIZH ' S~]elIVH ~l~:eINHca.75mg/k 9

; ~ ca.,-ZOmg/kg c,.,Sm~/kg nach zoOmq "~:s z'.M.

2=7c 2,.¢-:,: ,~,ea, e Z,=28, 7 ,q. ze, e 50 z--.3

Abb. 1. Der Tryptophan-Xanthurensg, ure-Test bei 5 gesunden Versnchspersonen nach INN- nnd Pyridoxin-Behandlung

In der Sehwangersehaft tritt naeh den Befunden v o n VVACIISTEIN U. Mitarb: ~, ~s, sowie yon N~v- W~LE~ ~ h/~ufig eine Verarmung an Vitamin Bs ein. Wir halten es datum fiir angebraeht, Sehwangere unter besonderer Berfieksiehtigung yon Sehwanger- sehaftskomplikationen in unsere Untersuchungen mit einzubeziehen.

B. Arbeitsweise

Beim Tryptophan-Xanthurens~ure-Test halten wir uns an die in der 1. Mitteilung angegebene Metho- dik. - - Von den Patienten mit tIauttuberkulose wer- den solehe ausgesucht, die mehrere Monate mit ~ bis 8mgINII/kg K6rpergewicht behandett worden sind*. Einige yon ihnen werden nach Applikation yon Vit- amin B~ erneut getestet.

Flint gesunde, in unseren Laboratorien besehgf- tigte Versuehspersonen (3d, 29) erhalten mit je einem Tag Unterbrechung in der ersten Woche 15 rag, in der zweiten 8--10 mg und in der dritten wieder 15 mg INH pro Tag und kg KSrpergewieht. Vor Versuehsbeginn und nach jeder Behandlungsperiode wird der Tryptophan-Xanthurensgure-Test dureh- gefiihrt. Zweimal w6chentlich erfolgt Kontrolle des Blutbildes. Nach 21t/~giger Medikation verabfolgen Mr 100 mg Vitamin Bs intramuskul/~r und wieder- holen am n~chsten Tage den Test. Die Probanden nehmen das gleiehe Mittagessen ein; einer Kost- beschr/~nkung unterliegen sie nieht.

Bei den Sehwangeren handelt es sich vorwiegend um Personen, bei denen wir wegen alter, meist sehon ausreichend behandelter Lues latens ,,Sicherheits- kuren" (Penicillin) durchfiihren. Sie werden vor oder in den ersten Tagen tier Behandlung getestet.

* Dem Chefurzt der/~eiIst~tte Gfiterfelde, l te r rn Dr. 1%. I~OSE~'K~hgZ, sind wit gir die freundliche Unterstfitzung zu grol~em Dank verpflichtet.

Zmn Teil haben uns die Patientinnen aueh wegen Pruritus aufgesucht.

C. Ergebnisse Bei 9 yon 17 Kranken mit versehiedenen Formen

yon Hauttuberkulose linden wir nach Be]astung mit 10 g DL-Tryptophan eine Xanthurens~,ure-Ausschei- dung yon mehr als 30 mg (Tabelle 1).

Die gesunden Versuchspersonen reagieren bereits nach einwSchentlicher Behandlung mit 15 mg INH/kg positiv (Abb. 1). In der zweiten Woche (8--10 mg INH/kg) wird wesentlich weniger Xanthurens~ure ausgesehieden. In der dritten Woehe (15 mg INH/kg) steigen die Ausscheidungswerte zwar wieder an, er-

reiehen aber trotz gMeher INH- Dosierung die der ersten Wochen nicht wieder und bewegen sieh im Grenzbereich der normalen Reaktion. Sie gehen naeh Injektion einer ein- maligen Dosis yon 100 mg Pyridoxin intramuskuli~r trotz BeibehaltLmg der INI-I-Medikation beachtlich schnell zuriick. In der dritten Woche zeigt das Blutbild aller Versuchspersonen lymphoidzellige l~eaktion mit 1 bis 3 Plasmazetlen. Die Granulation der Neutrophilen ist verst~rkt. Leuko- penie oder Ani~mie wird nieht beob- achtet; die Leuko@tenwerte steigen am Versuehsende eher an. In den ersten Behandlungstagen besteht ein

auBerordentliches Sehlafbediirfnis. Augerdem kommt es zu ,,schizoider Euphorie", Gleiehgewiehtsst6rungen und Herabsetzung der 2Vfuskelleistung. Die Denkf~hig- keit ist erheblieh vermindert, und die Laboratoriums- arbeiten k6nnen nur unter groBenAnstrengungen dureh- gefiihrt werden. In der letzten Versuehswoche macht sich eine nervSse Unruhe bemerkbar, die vor allem don Nachtsehlaf st6rt. Allgemein sind die Besehwerden gegen Ende der ~fedikation geringer. Zusammen mit den angefiihrten Symptomen gehen sie naeh Absetzen der INH-Behandlung zuriick; eine Woehe naeh dem Versuch sind sie vollst/indig verschwunden.

Bei den untersuchten Sehwangeren f£llt in 14 yon 15 F//llen tier Tryptophan-Xanthurensgure-Test posi- tiv aus (Tabelle 2). Dabei werten wir eine Aussehei- dung yon 22 rag naeh einer Belastung mit 5 g Dn- Tryptophan als positiv (Nr. 41).

D. Besprechung

1. Personen mi t I N H - B e h a n d l u n g . Dosierung und Dauer der Medikation gehen aus tier Tabelle 1 hervor. Die gefundene Verteflung positiver und negativer Reaktionen ist nicht yon der Diagnose und der Ans- dehnung des ttautbefalls abh~ngig; dieser ist oben- drein zur Versuchszeit in den meisten F/fl]en in l~fick- bildung begriffen. Auch die Behandlungsdauer seheint alas Versuehsergebnis nicht zu beeinflussen. Es gibt Patienten, die nach 2 Monarch INH-Verordnung mehr Ms 30 mg Xanthurens/~ure ausscheiden, nnd solehe, die nach 6- bis 12monatiger Behandiung noeh NormM- werte zeigen. Die Beobaehtung, dab gerade 3 Kranke mit zusgtzlieher Streptomycin-Behandlung positiv reagieren (Nr. 15, 22, 97), hat uns veranlaBt, weiteren 2 Patienten in 10 Tagen 3 g Streptomycin zu verab- folgen (Nr. 20, 21). Die Xanthurens/~ureaussoheidung ist dadurch jedoeh nicht gesteigert worden. ErhShte

Jg. 36, tt[eft 17 A. K~ArP, B. G A s s ~ x und W. Zi~El~Si~t~: Vitamin-B~-Mangel und die tIarnausscheidung. II 821 1. Sept, embe r 1958

Xanthurens/iurewerte werden durch Pyridoxinappli- kation normalisiert (Nr. 13, 22, 78). Nur in einem Fall (Nr. 13, 10 Monate INH-Behandlung) liegt eine peri- phere Neuritis vor; die Xanthurens/~ureausseheidung betr~gt 78 rag. Naeh Injekti0n yon 100 mg Pyridoxin geht der Xanthurens~urewert auf 12 mg zur/ick, and die neurotoxisehe INH-Wirkung wird trotz Fort- fiihrung der Medikation auf- gehoben. Das Auftreten eines Neuritisfalles bei 17 Kranken der untersuehten Art ent- sprieht nieht dem wahrenVer-

koli- hgltnis. Bei Einbeziehung ~r. leichterer F/~lle mit geringen Paraesthesien betr~gt bei unse- rem Krankengut die Neuritis- 8 ~ 25 h~ufigkeit etwa 13%. Nach hoher Dosierung (20 mg INH/ 21 ~ 57 kg) linden BIEt~L und VIL~t¢ 2 dagegen 40% Neuritiden. Ins- 13 ~ 53 gesamt zeigten bei uns yon 332 beobaehteten Patienten mit verschiedenen Formen von Hauttuberkulose (4--7 mg 78 ? 24 I N I t pro Kitogramm und Tag) 123 (37%) Nebenerscheinun- 22 ~ 38 gen wie Sehwindelgefiihl, aller- gisehe Hautreaktionen,Magen- DarmstSrungen, Depressionen, 98 $ Paraesthesien und Neuritiden. Ein Teil dieser Nebenerschei- 10 nungen ist aueh bei experi- 12 $ mentellem Vitamin-B6-Mangel 14 beobachtet worden. In 5,7% der F~lle haben uns diese 17 Nebenerseheinungen zmn Ab- 20 setzen der INIt-Behand]ung gezwungen. Bei einem Drittel i1 unserer Neuritiskranken sind durch Reduzierung der Dosis 15 und dutch Vitamin-B~-Medi- kation (Vitamin B6 hatten wir 16 zu jener Zeit nieht ausreiehend zur Verfiigung) die neuro- 97 9 toxischen Erseheinungen auf- gehoben worden. In den fib- 94 rigen Fallen haben wit die INH-Kur bis zum Abheilen der Paraesthesien unterbro- ehen und dann mit geringerer 99 Dosierung fortgeftihrt.

Bemerkenswert ist der Fail Nr. 9~, eine Patientin, bei der die INH-Medikation zu sekund/~rer An/~mie fiihrt (Itb 50 %). Wegen eines Uleus ventriculi ist sic naeh Billroth I I operiert worden. Hierbei hat man ver- grSgerte Mesenteriallymphknoten gefunden, an ihnen auf Grund des histologisehen Befundes eine Tuber- kulose diagnostiziert und eine spezifische INH-Be- handlung einge]eitet. Der ein Jahr danach ausgef~hrte Tryptophan-Xanthurens/~ure-Test verl/~uft positiv./)as 1£t3t daran denken, dal3 hier der Vitamin-B~-Mangel eine der An/~mieursachen war (STEPAgTSCmTZ-SCHR~4- ~ER~7). Ob und inwieweit die Magenoperation zur Vitamin-B~-Verarmung beigetragen hat, li/Bt sich nicht feststellen.

Klin. Wsehr., 36. Jahrg .

Der Mittelwert der Xanthurens/iure-Ausscheidung der in der Tabelle 1 angefiihrten Personen betr£gt 33 rag. Er ist niedriger a]s die yon uns fiir allergo- toxisehe Hauterscheinungen und Lichtdermatosen ge- fundenen Werte. (Diesen Krankheitsgruppen liegt vermehrt Vit~min-B6-Mangel zugrunde*.) Die Diffe- renz zum Normalko]lektiv* lagt sich im t-Test

Tabelle 1. Der Tryptophan-Xanthurensiiure-Test bei Patienten mit Hauttuberkul~ose und I NH- Behandtung

sehleeht [ Xanthuren-s~iure. Proto- Ge- Alter Aus- Beh~nd!ung (Jahre) Diagnose scheidung

in rag/24 Std

Lupus miliaris 2 75 g INII in etwa 7 Monaten diss. faciei

Lupus vulg~ris 16 52 g INI{ in etwa 6 Monaten desgl. 3 n~ch 3 g Streptomycin

Lupus miliaris 78 112 g INI{ in etwa 10 Monaten diss. faciei, Neuritis, nach B~ abgeheilt

pap. nekr. Tuber- kulid desgl. 12 nach 100 mg B 6 i. m.

Schleimhaut-Lupus 34 109 g in 10 Monaten desgl. 4,2 nach I00 mg B 6 i. m.

Lymphknoten-Tbc 33 In 8 Monarch etwa 71 g INK und l0 g Streptomycin

desgl. 4 nach 100 mg Vitamin B 6 i. m.

L)maphknoten-Tbc 34 18 g in etwa 2 Monaten, der Leistendriisen Anaeidit~t

Tbc cutis colliq. 9 In 8 Monaten etwa 77 g INH

Tbc cutis colIiq. 17 81 g INH in 6 5{onaten

Tbc cutis eolliq. 4 98 g INN in 10 Monaten

Tbc cutis collig. 33 73 g INI-I in 7 Monaten Tbc cutis colliq. 19 52 g INI-I in 6 Monarch

desgl. 4 naeh 3 g Streptomycin

Erythem~ indur. 17 24 g INH in etwa 3 Monaten (Bazin)

Erythem~ indur. 30 86 g INtI und 10 g Strepto- (Bazin) mycin in 12 Monaten

Erythema indur. 8 110 g tNIt in 12 Monaten (Buzin)

Erythema indur. 160 12 g INtt in etwa 2 Monaten (Bazin) Streptomycin 10 g, Penicillin

Mesenterial- 46 Vor I Jahr Billroth II, dabei lymphknoten-Tbc Mesenteriallymphknoten-Tbc

histologiseh gesichert. Jetzt : Sek. Anemic. 66 g INI-I in

6 Mona.ten

Boeksehes 33 25 g INH in etwa 2 Monarch, Sarkoid zuletzt 0,6 g

Wiederholung t/igheh = 8 mg/kg

(tber = 2,4, t0,o~ = 2,72) nur leidlich sichern (97% statistische Sicherheit). Trotzdem darf man wohl behaupten, dat~ bei 1/ingere Zeit durchgefiihrter INH- Medikation mit geringer Dosierung dieselbe St5rung im Tryptophanstoffweehsel eintritt wie bei Vit- amin-Bs-Mangel.

Bei unserem Versueh mit Gesunden f~llt auf, dag bereits nach einwSehentlichen INH-Gaben vermehrt Xanthurensfi, ure ausgesehieden wird. Die Differenz zum Ausgangsmittel ist signifikant (tber = 5,5, t ' tab 3,36), eine ErhShung des Mittelwertes der 0,01 ~---

* Siehe 1. Mitteilung, diese Zeitschrif~, 36~ 732 (t958).

54

822 A. KNAPP, B. GASSMANN und W. ZIMMEt~I~IANN: Vitamin-B~-Mangel und die Narnausseheidung. I I Klinische Wochenschri fg

Tabelle 2. Der Tryptophan-Xanthurensgure- Test bei Schwangeren

Schwanger - Komplikation Xanthuren- siure- ]~emerkungen Pro~okoI1-Nr. schaf~smonaf~ der Schwangerschaf~ dureh Ausscheidung

1

34

41

45

60 111

129

121 24

131

140 147

152 155 108

8 (20.2.57) (5.3.57)

(5,10.57)

Salvarsandermatitis in Abheilung

nach Entbindung eines gesunden Knaben

hartnickige .Plexusneuritis

Pruritus gest., Pr&eMampsie

Pruritus gest.

Pruritus gest.

sek. An~mie

sek. An~mie

ttyperemesis

ohne wesentliche Beschwerden ohne wesentliche Besehwerden otme wesentliche Beschwerden

ohne wesentliche Beschwerden ohne wesentliche Besehwerden ohne wesenttiche Besehwerden ohne wesentliehe Beschwerden

1300

34

i2

221

22

57

40

284

174

36,3

130 750 360 423

134 243

12

fieckfSrmige Arsenmelanose

10 Tage lang 100 mg t/~glich Vitamin Be erhalten

Salvarsandermatitis weit- gehend zurtickgebildet

naeh Bs-Tabletten und -Injektion erheblieh gebessert

hag nur 5 g DL-Tryptophan erhalten; naeh B 6 normale

Entbindung Patientin hat kein Vitamin B 6

erhalten, Kind Animie! (50% Itb)

naeh Vitamin B~ gebessert lib. 55 %, naeh Vitamin B~

gebessert

Hb 60 %, nach Vitamin Bs gebessert

naeh Vitamin B~ abgeheilt

dri t ten W0ehe dagegen nur noeh wahrseheinlieh (tber 2,9, ÷Tab = 2,37). Der Abfall der Xanthuren- ~0,05 s/iurewerte naeh der Injekt ion yon Pyridoxin l~Bt sieh wiederum statistiseh siehern (tber ~ 3,8, t ~ b - - 3,71). Es besteht kein Zweifel, dal3 der eingetretene Vitamin-Bs-Mangel auf die INtt-Medikat ion zurfiek- zuffihren ist. Offenbar gew6hnt sieh aber der Organis- mus an das Medikament. Als Folge davon werden sowoht der Vitaminmangel Ms aueh die subjektiven Besehwerden geringer.

2. Schwangere. Bei einem Tell dieser Probanden liegen trotz holler Xanthurens/~ure-Ausseheidungen weder besondere Beschwerden noeh, sowei~ feststell- bar, anderweitig pathologisehe Befunde vor. In 3 F//1- len bes~eh~ ein Pruritus gestationis, der sieh naeh Vitamin-B6-Gaben bessert. Von ihnen weist eine Kranke erhShten Btutdruek und Eiweig im t t a rn auf. Aueh bei einer Patientin mi~ Plexusneuritis (Nr. 34) mildern sieh die Besehwerden unter der Vitamin- therapie wesentlieh; bei mehr~g igem Aussetzen der Medikation treten sie in verst/ /rktem MaBe wieder auf. Wie vielfaeh bei der Vitamin-B6-Behandlung Sehwan- gerer versehwindet auch im Fall Nr. 121 naeh Pyrid- oxininjektion die Neigung zu Erbreehen. Bei 2 Gra- viden mit sehr hohen Xanthurens/~urewerten besteht sekund/~re An/~mie st/irkeren Grades. Zwar besserg sieh diese naeh Vitamin-Bs-Applikation, eine vSllige Normalisierung wird aber nicht erzielt,. Einer be- sonderen Bespreehung bedarf die erste Patientin der Tabelle 2. Bei ihr wird in der ersten Sehwanger- sehaft (2--3 Jatlre vor dem Versueh) eine Lues latens festgestellt. Sie unterzieht sieh daraufhkn mehreren

Penicillin- und Neo-Salvarsankuren. In der zweiten Sehwangersehaft wird yon anderer Seite erneu~ eine Salvarsankur eingeleitet, weil die Wassermannsehe I~eaktion noeh positiv verliuft . Naeh den ersten Injek- tionen kommt es hierbei zu einer ausgedehnten niissen- den Hautentzfindung vom Typ der seborrhoisehen, ex- foliativen Erythrodermie. Die Salvarsandermatitis bildete sieh bei der iibliehen Behandlung zurfiek und geht sehtiel31ieh in eine fleekfSrmige Arsenmelanose der gesamten Hau~ fiber. Zu dieser Zeit wird der Tryptophan-Xanthurens/~ure-Test durehgefiihrt. Da- bei finden wit einen Wert yon 1,3 g. Eine soleh hohe Xanthurens/~ure-Ausseheidung ist unseres ~¥issens in der Literatur noeh nieht angegeben worden. Die Patientin zeigt an sonstigen pathologisehen Befunden einen Serum-Bilirubinwert yon 1,2rag-%. Papier- elektrophorese, Serumlabitit£tsproben und Galaktose- belastung ergeben bis auf eine leiehte y-Globulinver- mehrung Normalwerte. Naeh einer 10t~gigen Behand. lung mi~ 100 mg Pyridoxin betr/~gt die ausgesehiedene Xan~hurens/iuremenge nut noeh 34 mg. 7 Monate naeh der Entbindung und gtiekbildung der Arsen- melanose, naehdem mehrere Kuren mit B-Komplex durehgeffihrt worden sind, verl/~ufg der Test normal. Die anfi~nglieh hohe Xanthurens~ure-Ausseheidung 1/~gt sieh mit groger Wahrseheinliehkeit auf die Arsen- behandlung zuriiekffihren. Auf Grund der anderen yon uns gefundenen ~¥erte und der Angaben im Sehrifttum mul3 man annehmen, dag solehe Aus- seheidungsmengen aueh bei Gravidit//t nieht iiblich sind. In l~attenversuehen haben aul3erdem K ~ a , P und GEBAU]~ is gefunden, dab die Arsenintoxikation dureh Pyridoxingaben vermindert werden kann.

Jg. 36, Heft ~7 A. KN~P, B. G~tSSN~N~; und W. ZIHI~IERlgANN: Vitamin-B~-Mangel und die Harnausseheidung. II 823 1. September 1958

3. Schlufl/oIgerungen. a) Der INH-Ein/lufl au/ die Vitamin-B~-Versorgung. Eine Verarmung an Vit- amin B e infolge eines bedarfserhfhenden EiweiBum- satzes, wie sie Ax~ u. Mitarb. ~ annehmen, kann bei unseren INH-Pat ienten kaum vorliegen. Wit glauben vMmehr, dat3 dutch das Chemotherapeutiknm eine kompetitive Anti-Vitamin-B~-Wirkung erzielt wird. Schon die ~hnlichkeit der INH-Neuritis mit der bei experimentellem Vitamin-B~-Mangel beobachteten und ihre Aufhebung durch Pyridoxingaben sowie das ver- mehrte Atfftreten yon toxisch-Mlergischen Haut- erscheinungen* sprechen dafiir. Die yon uns im Fall Nr. 13 festgestellte Neuritis ist zweifellos eine Folge der INH-Medikation. Unsere Auffassung stiitzt sich vor allem auf den INH-Versuch mit gesunden Per- sonen, der eindeutig zeigt, dab der Antagonismus zumindest ffir einen Teil der Vitamin-B~-Funktionen besteht. Welcher Mechanismus ihm zugrunde liegt, laBt sieh auf Grund der vorliegenden Ergebnisse aller- dings nicht entseheiden.

AuBer der b~kteriostatischen entfaltet I N t t aueh eine unspezifisehe Wirkung 1~, die insbesondere bei der Heilung yon Hauttuberkulose yon Bedeutung ist. VELTMANN 20 weist an Ratten nach, dal~ sich unter INH-Behandlung Nebennieren und Hypophyse /~hn- lich ver/~ndern wie bei Cortison- ode~ ACTH-Therapie, und vergleicht die unspezifisehe INH-tteflwirkung mit der yon Cortison oder ACTH. K~5KHO]~F ~ erzielt mit ACTtt eine deutliche Besserung des Lupus vul- garis. Mfglicherweise ist der Anti-Vitamin-Be-Cha- rakter von I N H ffir dessen unspezifische Heilwirkung verantwortlieh. Immerhin finder man bei experi- mentellem Vitamin-Ba-Mangel Vergnderungen der mensenchymalen Grundsubstanz und der endokrinen Organe, wie sie ACTH nnd Cortison ganz £hnlich verursaehen.

Die Aufhebung der neurotoxischen INH-W'irkung ]egt die Frage nahe, ob man nicht yon vornherein dureh Pyridoxinverordnung versuchen sollte, die Ver- trgglichkeit des Medikaments zu erh6hen. Voraus- setzung dafiir ist jedoeh, dab (lurch das Vitamin die therapeutische INH-Wirknng nicht beeintrgchtigt wird. Das ist abet bei Annahme eines kompetitiven Antagonismus durchaus denkbar. Dem Befund von PO~E ~, dal3 Pyridoxal und Pyridoxamin die bakterio- statische INH-Wirkung auf 3/[. tuberculosis aufheben, stehen die Ergebnisse yon BooNE and WOODW.~RD ~ sowie Y o n BIF~tIL u n d VILTE]~ 2 gegeniiber. Ux~A~ und Mitarb. s kfnnen im l~attenversueh eine Beeinflussung der INtI-Heilwirkung nicht feststellen, und auch Fusw und Mitarb. ~s verneinen eine Beeinflussung der anti- tuberknlfsen Eigenscha.ften yon I N N dureh gleich- zeitige Pyridoxingaben. Entsprechende Beobachtungen am Menschen liegen bisher noch nieht vor, undes ist dringend erforderlieh, den bestehenden Sachverhalt zu klgren. Wir sind der Meinung, dal] Untersuehungen fiber die Heilwirkung einer kombinierten INH- und Pyridoxinmedikation bei Patienten mit t tauttuber- kulose vertretbar und aussichtsreich sind.

b) Die Vitamin- B~.Versorgung bei Graviditiit. Unsere Untersuchungen zeigen, dal3 nahezu bei allen Schwangeren Vitamin-B~-Mangel vorliegt. Dieser ist retativ, d. h. er stellt nicht unbedingt eine Krankheits- ursache dar. Erst wenn weitere Noxen und Belastun-

* Siehe 1. ~itteilung, diese Zeitsehrift, 36. 732 (1958).

gen hinzutreten nnd die Vitamin-B6-1~eserve normale Stoffwechselfunktionen nicht mehr gew//hrleistet, kann sich am locus minoris resistentiae eine Er- krankung manifestieren. So wird es aueh verst/~nd- lieh, warum gerade bei Sehwangeren hgufig toxisch- altergisehe Hauterscheinungen auftreten oder schwer verlaufen. Um den 0rganismus der schwangeren Frau zu befghigen, auBergewfhnliche Belastungen gesund durchzustehen, halten wit daher eine besonders reich- liehe Versorgung mit B-Vitaminen, insbesondere mit Vitamin B e, ffir unbedingt erforderlieh.

Einen ScMuB yon der Hfhe der Xanthurens~ure- Ausscheidung auf eine drohende Eklampsie zu ziehen, ist nicht gereehtfertigt. Aueh bei v611ig komplikations- losen F/i]len treten hohe Ausseheidungswerte auf.

E. Zusammen/assung Von 17 Leichtkranken mit Hauttuberkulose, die

mit I N H behandelt wurden, zeigen 9 im Tryptophan- Xanthurens/iure-Test positive Reaktion. Bei Appli- kation yon 15 mg I N H pro Tag and Kilogramm Kfrpergewieht reagieren 5 gesunde Versuehspersonen bereits naeh 6 Tagen positiv. In der zweiten Woche fallen die Xanthurensgurewerte ab; in der dritten Woche steigen sie wieder an, ohne aber trotz gleieher INH-Dosierung die der ersten Woche zu erreichen. Mit dem Vitaminmangel gehen aueh die subjektiven Beschwerden zurtick. Nach Pyridoxininjektion er- folgt sehr schnell Normalisierung. Aus den Versuchs- ergebnissen wird geschlossen, dab das Chemothera- peutikum vorzugsweise eine kompetitive Anti-Vit- amin-B6-Wirkung entfaltet. Bei Schwangeren treten Vitamin-B6-Mangelzust/~nde fast obligat veto dritten Schwangerschaftsmonat an auf. Komplikationsf/il]e wie Pruritus, Pr/~eklampsie, Angmie u. dgl. zeigen kein hfheres Defizit. Die sich ffir die Tuberkutose- therapie und die Sehwangersehaftsprophylaxe ergeben- den SchluBfolgerungen werden diskutiert.

Den Firmen Hoffmann-La t~oche, Grenzach, E. Merck, Darmstadt, und dem VEB Berlin-Chemie, Berlin, danken wir ftir die l~berlassung yon Tryptophan und Pyridoxin.

Bei der Durehfiihrung der An~lysen erfreuten wir uns der zuver]~tssigen Assistenz yon Fraulein G. BR~s]~.

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