36 |  Wiener Klinisches Magazin 5 · 2013

Patienten mit mCRC vom RAS-Wildtyp profitieren von monoklonalem Antikörper vom Typ IgG1 Überlebenszeit signifikant verlängertNeue Daten einer per Studienprotokoll vordefinierten Analyse der FIRE-3-Studie belegen eine Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit (OS) von 25,6 auf 33,1 Monate (p=0,011) bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren unter Erstlinienbehandlung mit Cetuximab (Erbitux®) plus FOLFIRI im Vergleich zu Patienten unter Be-vacizumab plus FOLFIRI (1). Diese Ergebnisse wurden Ende September beim European Cancer Congress 2013 (EC-CO-ESMO-ESTRO) in Amsterdam präsentiert. 

▬▬ „Eine derartige Verbesserung stellt einen Paradigmenwechsel bei der Be-handlung von mCRC seit der Einführung von monoklonalen Antikörpern dar”, sag-te der Studienleiter von FIRE-3, Prof. Dr. Volker Heinemann von der Ludwig-Ma-ximilians-Universität München. „Zusam-men mit den Erkenntnissen anderer re-levanter Studien der jüngsten Zeit spre-chen diese Ergebnisse dafür, dass die Erstlinienbehandlung von Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren eine Anti-EGFR-Therapie enthalten sollte.”

Ergebnisse werden laufend aktualisiert

Die neuen Daten stammen aus einer im Vorfeld geplanten explorativen Ana-lyse der klinischen Phase III Head-to-Head-Studie und zeigen eine Steigerung der medianen Gesamtüberlebenszeit (OS) um 7,5 Monate bei Patienten metas-tasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp-Tumoren (n=342; defi-niert als Fehlen von KRAS- und NRAS-Genmutationen in den Exonen 2, 3 und 4), die als Erstlinientherapie Cetuximab plus FOLFIRI im Vergleich zu Bevacizu-mab plus FOLFIRI (OS: 33,1 Monate vs. 25,6 Monate; Hazard Ratio [HR]: 0,70; p=0,011) erhielten. In einer Post-Hoc-Analyse der Patientengruppe mit jegli-chen RAS-Mutationen (n=178; KRAS- und NRAS Genmutationen in den Exonen 2, 3 und 4), die Cetuximab plus FOLFIRI in der Erstlinie erhielten, wurde ein OS von 20,3 Monaten gegenüber 20,6 Monaten in der Gruppe unter Bevacizumab plus FOLFIRI (HR: 1,09; p=0,60) erreicht (1). In der Gruppe der Patienten mit neuen RAS-Mutationen (n=65; KRAS-Genmutatio-nen in den Exonen 3 und 4 und NRAS-Genmutationen in den Exonen 2, 3 und

4), die Cetuximab plus FOLFIRI in der Erst-linie erhielten, wurde ein OS von 16,4 Mo-naten gegenüber 20,6 Monaten in der Gruppe unter Bevacizumab plus FOLFI-RI (HR: 1,20; p=0,57) erreicht (1).

Wie bereits auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2013 und auf dem World Cong-ress on Gastrointestinal Cancer 2013 vor-gestellt, wurde der primäre Endpunkt der Studie, die objektive Ansprechrate gemäß Bewertung der Prüfärzte, in Patienten mit KRAS Wildtyp-Tumoren (Exon 2) verfehlt (2, 3). In der Patientengruppe mit KRAS-Wildtyp-Tumoren (Exon 2) wurde ein er-wartetes, ausgeglichenes Crossover oder Fortsetzung nachgeschalteter biologi-scher Zweitlinientherapien (entweder EGFR-Antikörper oder Bevacizumab) über eine Progression hinaus beobachtet. Die-ses Ergebnis sei, so das Unternehmen Merck, noch nicht voll ausgereift (Ereig-nisrate 57% in der ursprünglichen „intent-to-treat“ (ITT)-Patientenpopulation mit KRAS Wildtyp-Tumoren (Exon 2)) und werden zu gegebener Zeit aktualisiert (2).

„Diese Ergebnisse unterstreichen abermals die Bedeutung von Erbitux als Erstlinientherapie für metastasier-te Kolorektalkarzinome und zeigen, dass der RAS-Tumorstatus wahrschein-lich dabei hilft, diejenigen Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichs-ten von der Behandlung mit Cetuximab profitieren würden“, sagte Dr. Annali-sa Jenkins, Leiterin Global Drug De-velopment and Medical der Sparte Merck Serono. „Es laufen bereits zu-sätzliche Biomarkeranalysen der Daten der zulassungsrelevanten Cetuximab-Studien CRYSTAL und OPUS, um mehr über die Rolle von RAS-Mutationen bei diesen Patienten zu erfahren.“

Erster monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1Cetuximab ist der erste monoklonale Antikörper vom Typ IgG1, der hochwirk-sam und gezielt den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) blo-ckiert. Als monoklonaler Antikörper unterscheidet sich Cetuximab in seiner Wirkweise von nicht-selektiven Stan-dard-Chemotherapien dadurch, dass er spezifisch an den EGFR bindet. Durch diese Bindung wird die Aktivierung des Rezeptors und das nachgeschaltete Si-gnalleitungssystem gehemmt, wodurch sowohl die Invasion der Tumorzellen in gesundes Gewebe als auch die Ausbrei-tung der Tumoren in neue Körperregio-nen (Metastasierung) vermindert wird. Darüber hinaus wird angenommen, dass es die Fähigkeit der Tumorzellen, die durch Chemo- und Strahlenthera-pie verursachten Schäden zu reparie-ren, sowie die Ausbildung neuer Blut-gefäße in den Tumoren verringert, was zu einer generellen Hemmung des Tu-morwachstums zu führen scheint.

Als häufigste Nebenwirkung tritt bei Behandlung mit Cetuximab ein akne-artiger Hautausschlag auf, der wiede-rum mit einem guten Ansprechen auf die Therapie zu korrelieren scheint. Bei etwa fünf Prozent aller Patienten kön-nen unter der Behandlung mit Cetuxi-mab Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten; etwa die Hälfte dieser Reak-tionen ist schwerwiegend.

In der Studie wurden aus keinem Be-handlungsarm neue Sicherheitsbeden-ken berichtet und die Toxizitätsprofile beider Kombinationen waren erwar-tungsgemäß und kontrollierbar.

Quelle: Presseaussendung Merck KGaA

Literatur 1. Heinemann V, et al. Oral presentation at the Euro-pean Cancer Congress 2013, September 28. Abs-tract No:LBA17. 2. Heinemann V, et al. Oral presentation at the ASCO Annual Meeting 2013, J u n e 1 . A b s t r a c t No:LBA3506. 3. Modest D, et al. Oral presentation at the World Congress on Gastrointes-tinal Cancer 2013, July 6. Abstract No:O-0029. 4. Ferlay J, et al. Int J Can-cer 2010;127(12):2893–917.

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