Beitr~ge zur Klinik der Tuberkulose, Bd: 112, S. 283---292 (1954).

Aus dem Hygienisch-B~k~eriologisehen Institub Essen a. d. Ruhr (Direktor; Obermedizinalrat Dr. med. habil. W. HEREMANN).

Untersuchungen zu Fragen der u und Resistenz yon Tuberkelbakterienst~immen, gewonnen yon Patienten

mit Lungentuberkulose nach l~ingerer Chemotherapie. Von

FR1EDRICI I WILHELM ~IERHAKE.

(E~ngegangen am 2~. Mal 195~.)

I. Einleitung.

Ausgangspunk t zu den vor l iegenden Un te r suchungcn war de r v o m Deutschen Zentrallcomitee zur Bekgmp/ung der Tuberlculose an uns ger ichte te Auf t rag , eine Anzah l yon P a t i e n t e n zu untersuchen , die nach e iner He i l s t i i t t enbehand lung m i t Tube rku los t a t i ca als . .geschlossen" ent lassen worden waren, spi~ter abe r wieder Tube rke lbak t c r i en im S p u t u m aufwiesen. Hierbe i soll te auf folgende Gesich~s- p u n k t e geach te t werden :

1. Sind diese wieder au f t r e t enden Tube rke lbak t e r i en z i i ch tbar ? 2. I n welchem Grade s ind diese Tube rke lba k t e r i e n ffir das Meerschweinehen

v i ru len t ? 3. Welche Resis tenz gegen Tube rku los t a t i ca lassen diese S t~mme e rkennen ? Veran lassung zu dieser F rages t e l lung war die Tatsache , dai~ verschiedene

Unte rsuchungss te l l en in der l e tz ten Zei t ein sbarkes Ans te igen der Zahl de r K u l t u r v e r s a g e r beobach te ten , sowie die h ie ran gekni ipf te F rage , ob die Sti~mme, die sich scheinbar nu r sehwer wei te rz i ieh ten lassen, durch die Chemothe rap ie eine b le ibende Sch~digung er fahren haben, der Ar t , dab n ieh t nu r ihre Zi icht- ba rke i t e rsehwer t , sondern auch ihre Virulenz ve rminde r t wurde , so dab die Tr~ger solcher S t~mme als In fek t ionsque l len weniger gef~hrlich sein wi i rden (ICKERT),

II . Ubersicht iiber die Literatur zu diesen Fragen.

l~ber geh~ufte Kulturversager im Zusammenhang mit der Chemotherapie beriehteten LEITNER und l ~ s o ~ , COLLARD und Mitarbeiter, O~IVmIE und neuerdings M~SSNER, die in ihrem Material yon 1950--1953 einea Anstieg der Kulturversager yon 8,6 auf 31% land. Positive Kultur bei negatlver mikroskopischer Untersuehung land sic w~hrend der Behand- lung mit Isonieotinsi~urehydrazid in 34% der F~lle.

Unterschiede in der Virulenz yon Tuberkelbakterienst~mmen wurden schon vor der Zei~ der Chemotherapie beobachtet, doeh waren diese, wenn man yon den St~mmen absieht, die aus Ltlpusherden isoliert wurden, relativ geringfiigig (SAENZ). l~ber erhebliehe Virulenz- verluste bei eontebenresistenten St~mmen konnte sparer DO~AaK berichten. Virulenzverinste dureh Streptomycin und PAS wurden nieht bekannt. Dagegen sind die Berichte relativ zahlreieh fiber Virulenzminderungen bei Tuberkelbakterienst~mmen, die gegen Isonicotin- s~urehydrazid eine Resistenz besaBen (hD-ODLEBROOK und COHN; P~[ZEa, WIDELOCK und KLEIN; ~EISSNER; STEENKEI~ und WOLn'~SKY; BLOC~, WIDELOCK und PE~ZER; FusT un4 BSm~). r

Zu der Frage, ob zwischen dem Grad der Virulenz im Tierversuch und dem klinischen Verlauf der dureh den betreffenden Stamm beim Menschen hervorgerufenen Tuberkulose

:Beitr~ige z u r K l i n i k d e r T u b e r k u l o s e , B d . 112 . 20a

284 ~RIEDRICH WILHELM GII~RttAKE."

Beziehungen bestehen, die uus erkennbar waren, auflem sieh viele Uncersueher ablelmend (z. ]3. BOQUET; SAENZ; ST~E~-KEN und WOL~SKY; BLOCH, WmELOCK und PEIZER); nut BERGERON und LAVAGNE-M~zI]~RE bejahen die Frage.

I I I . Unsere Untersuchungen.

Material. Wir untersuehten Sputa yon Tuberkulosekranken, die nach l~ngerer Chemo- therapie spacer wieder Tuberkelbakterien zeigten, naehdem sie zwisehendurch zum Teil l~ngere Zeit negativ gewesen waren. Die Sputa wurden Ceils yon TuberkulosefiirsorgesCellen, zum kleineren Tefl yon Lungenfach~rzcen uns eingesandt. Die Erfassung derar~iger Falle war schwieriger als erwartet, obgleich wit unsere Untersuchungen auf das Gebiet yon drei GroBst~dten mit zusammen mehr als einer Million Einwohnern erstreckten. Daher ist die Zahl der bisher, innerhalb yon 4 Monaten, eingegangenen und roll auswertbaren FKlle noeh gering. Die Ergebnisse waren jedoch so alffschluBreieh, dab sic jetzt sehon der Mitteflung weft erscheinen.

Methodik. Das Material wurde anfangs nach Zieh]-Neelsen-F~irbung untersucht, spKter naeh Auraminfarbung im l~luorescenzmikroskop. Es wurden 2 Kulturen auf fescen Niihrb6den und 1 Kultur in fliissigem N~hrmedium angelegt. Als festen Nahrboden benutzcen wir Hohu-IV-Substrat, modffiziert yon HSRRMA~ (1) durch Zusatz yon 10% Kondensmilch. Fiir die Kultur in fliissigem Medium verwandten wir das N~hrmedium naeh KIRCtrS~R in der Modi- fikation naeh HERI~MANN (2).

Ein weiterer Teil des Sputums wurde mlt physio]ogiseher Kochsa]zlSsung zu gleiehen Teilen aufgeschfittelt und hiervon je 1 cm 3 2 Meersehweinchen intramuskul~r in den linken Oberschenkel injiziert. TStung der Tiere nach 2 Monacen. Rekultivierung der Tuberkel- bakterien aus den Organen.

Geprfift wurde auf Resistenz im Reinkulturstandardverfahren des Deutschen Zentral- Icomitees zur Bekdmp/ung der TuberI~ulose gegen die folgenden Chemotherapeutica in den angegebenen Konzentrationen:

Conteben

Streptomycin

P A S

Neoteben

1: 10000 = 100y/em a 1: 100000 = 10~/cm a 1: 10000 = 100~/em 3 1: 100000 = 10~/em a l : 10000 = 100~/em a 1: 1 0 0 0 0 0 = 1 0 ~ / c m a 1: 100000 = 10~/cm a 1 : 500000 = 2 :F/era 3 1 : 2000000 = 0,5 ?~/cm a

Durch Vergleich der Anzahl der auf den ResistenzrShrchen gewachsenen Kolonien mit der Zahl der auf den KontrollrShrchen gewachsenen Kolonien, ausgedrfickt in Prozenten (Be- wachsungsziffer der KontrollrShrchen gleich 100), wurden Unterschiede innerha|b yon Populationen, die keine einheitlichen Resistenzverh~ltnisse aufwiesen, ermittelt.

Zur Beurceilung der Firulenz im Tierversuch scellcen wit 4 Virulenzstufen auf: 1. Sehr starke Virulenz (Stu/e 1): Ausgedehnt~, makroskopiseh erkennbare tuberkulSse

Verfinderungen in Leber, Milz und Lunge. 2. Mdflig starke girulenz (Stu/e 2): Geringgradige Ver~nderungen an Leber, Mflz oder

Lunge. Oft eines der Organe frei yon tuberkulSsen Veranderungen. 3. Schwache Virulenz (Stu/e 3): Verk~sende Tuberkulose der Lymphdrtisen im AbfluB-

gebiet der Infektionsstelle. Leber Mflz und Lunge dagegen frei yon makroskopiseh erkenn- baren Ver~nderungem

4. Avirulenz (Stu/e 4) : a) Bei positiver Primiirkultur Tierversuch negativ, b) In lokalem AbseeB an der Infektionsscelle mikroskopisch Tuberkelbakterien nachweisbar, regionale Lymphdriisen jedoch nieh~ vergrSBert.

I~Iach unserer Meinung ist diese S~ufeneinceilung ausreichend, so dab auf die kompliziertere Erreehnung der Befallsindices verziehtet werden kann.

Ergebnisse. Die U n t e r s u c h u n g e n s i n d b i sher bei 31 F~ l l en abgesch lossen .

Vie r r ~ l l e w a r e n be i de r v o n uns d u r c h g e f f i h r t e n A r t de r e i n m a l i g e n S p u t u m :

Untersuchungen zu Fragen der Virulenz und Resistenz von Tuberkelbakterienstgmmen. 285

untersuehung in allen Untersuchungsverfahren negativ. Zur Auswertung gelangen in Tabelle 1 daher 27 F~lle.

In der Tabe]le 2 sind die positiven Ergebnisse und die Versager der Kulturen und der Tierversuche gegeniibergestellt und die Zah]en unterteilt in die Anteile der sensiblen und der ]NH-resistenten Stgmme. Dabei sind die Resistenz- priifungen der Prim~rkulturen zugrunde gelegt, nur wo diese negativ waren, die Resistenzpriifungen der Subkulturen aus den Tierorganen.

AufschluB fiber die Verteilung der sensiblen und der resistenten Stiimme auf die 4 Virulenzstufen gibt Tabelle 3.

]~berraschende Ergebnisse ergaben die Resistenzbestimmungen, die an den aus den Tierorganen rekultivierten St~mmen vorgenommen wurden. In einem Tell der F~tlle stimmten zwar die Ergebnisse mit den Resistenzbestimmungen an den Primiirkulturen fiberein, doch fanden sich bei einem anderen Tell Differenzen derart, dab die Primarkultur normalempfindlich erschien, w~ihrend wir aus den Tierorganen resistente Stgmme ziichten konnten, wie aus den welter unten folgenden Angaben zu ersehen ist. Nur in einem FalIe war die Prim~rkultur teilweise resistent gegen Neoteben, die Rekultivierung sensibel (Fall 26), was der Ansieht yon MEISS~R entspricht, da~ die Generalisierung dureh sensible Keime erfolgen soll.

Die folgende Tabelle 4 zeigt die Unterschiede, die zwischen den Resistenz- bestimmungen der Primi~rkulturen und denen der Kulturen aus den Tierorganen bestehen:

Soweit die uns zur Verffigung gestellten klinischen Unterlagen einen Vergleich zwischen klinischem Verlauf der Erkrankung und Virulenz des Bakterienstammes erlauben, sind diese F~lle nachfolgend aufgeffihrt:

~all 1. fro. :Seit 1951 offene Silicotuberkulose. Seit 1952 kavernSse Einschmelzungen in beiden Oberfeldern. 1951--1953 Streptomycin 30,0g; I~Ieoteben 134,5 g; Conteben 8,75 g; PAS 2254 g.

Lungenbe/und ]ortschreitend. Bakterienstamm sehr stark virulent (Stu/e 1), yoU sensibel. 1Call 10. Th.: Beiderseitige, kavern6se Lungentuberkulose. Mai bis September 1952

ambulant 87,2 g Iqeoteben. Wegen Verschlechterung Marz bis September 1953 Heflstgtten- behandlung: Pneumolyse; erneut 96 g l~eoteben, dazu 14 g Conteben. Erhielt also insgesamt 183,2 g :Neoteben und 14 g Conteben.

Lungenbe/und ]ortschreitend. Balaerienstamm ~if l ig starlc virulent (Stu/e 2). In der Prim~irI~ultur yoU sensibel, dagegen

Kultur aus Leber des Meerschweinchens zu 80 % resistent gegen 10 ~,[em a ~Veoteben und zu 100 % resistent gegen 2 7/cm a ~Veoteben.

~al113. Gu. : Ausgedehnte, exsudativc, linksseitige, kaverniise Spitzen- und Oberfeld- tuberkulose mit Streuherden im rechten Mittellappen. Diabetes mellitus. Erkrankung fest- gestellt 1951. Von September 1952 bis Juni 1953 wurden bei stationarer Behandlung 75,0 g Streptomycin und 173,0 g Iqeoteben gegeben, anschliel~end ambulant noch 50,0 g l~eoteben, also ingsgesamt 223,0 g Neoteben.

.Lungenbe/und stabilisiert. Bakterienstamm schwach virulent (Stu/e 3), zu 50% resistent gegen lOy/cm 3 l~eoteben. t~al117. KS.: April 1951 wurde eine linksseitige, grol3kavern5se, exsudative Lungen-

tuberkulose mit Streuherden auf der rechten Seite festgestellt. Pneumolyse. PAS 2000,0 g; Conteben 5,0 g; Streptomycin 53,0 g. Guter A1]gemeinzustand.

L'ungenbe]und stationiir. .Balderienstamm avirulent (Stu/e 4), voll sensibd. ~'al122. BS.: Seit 6 Jahren bestehende Lungentuberkulose. Reaktivierung 1953 naeh

Pneumonie. Stationer behandelt mit 30,0 g Streptomycin und 55,0 g I%oteben. Danach Beitri ige zur K l i a i k der Tuberkulose, Bd. 112. 205

286

Tabdle 1.

M i k r o - s k o p i -

N r , s c h e U n t e r -

s u c h u n g

1

2

4

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

25

26

~ R I E D R I C H W I L H E L M G I E R H A K E :

K u l t u r e n

I I II 1 III

HOHN I V ~

K I~CrBr/~E R. ]IOB"N'IV ~ ' HERR~&kNIN

+ m

H 3

4 m

4 v

~ m

4 z

~ z

+ v

+ z +

+ z +

q-m

~ v

~ z

~ v

§ ~ m

R e s i s t e n z b e s t i m ~ u n g e n

C o n t e b e n S t r e p t o m y c i n P A S

100 10

71cm s ),/cm s

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 O

0 0

0 0

0 O

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

100 10

w/era ~ r / c m �9

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 Q

0 0

o o

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

100 10

r / c m s :~/cm ~

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

Untersuchungen zu Fragen der Virulenz und Resistenz yon Tuberkelbakterienst~mmen. 287

Tierversuche

:Neoteben Organe makroskop i sch

I0 2 0,5

~,]cm s ~'lcm* ;,/cm"

0 0

0 0

lO0 IO0

I00 100

0 0

0 0

0 0

0 0

O. 0

50 100

0 100

80 100

0 0 0

0 0 0

80 80 80

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 40 40

Geo samt- ergeb-

nts Injck- Lokale tions-stello DriLgen

+

++ ++

++

++

++

Lebcr

+

++

Mllz: Lllngcv

Vtrulenz

sehr s tark

maflig s ta rk

schwach

m~flig s ta rk

schwach

schwach

m~flig s tark

schwach

sehr s tark

schwach

mM]ig s tark

schwach

schwach

avirulen~

schwach

schwach

sehr s ta rk

schwach

schwach

sehr s tark

avirulent

m~flig s tark

Tabelle 1.

2~kno mer-

kungen

288 Ym~vmcH Wm~I.M OX~.r.~A~E:

Nr.

27

28

29

30

31

l Y L t k r o -

skopi- scho

Unter - suchung

q-

TabeUe 1.

K u l t u r e n Res i s t enzbes t immungen

I [ I I [ I I I Conteben S t r ep tomyc in P A S i

BO~N

+ m

+ v

+ v

+ z

KIRCHNER-! HOHNIV 1 HERR1V~NN'

- ~ m

+ m

+ v

+ z

-~-m

A-m

+ v

+ z

100

~,/cm *

10

7/cm*

0

0

0

0

0

100

v / c m s

10

~ c m a

0

0

0

0

0

100 10

7 ] c m s ~,/cm"

0 0

0 0

0 0

0 0

0 0

Besprechung der Tabelle 1 wie auch der folgenden Tabellen erfolgt in Abschnitt IV. Zeichenerkliixung: q- ~ positlv; - - ~ negativ; ] = ausgefallen wegen Verunreinigung;

z ~ zahlreich; m = m/~l]ig zahlreich; v = vereinzelt; -}- 2 = positiv (2 Kolonien).

abgebroehen wegen Unver~ragliehkeR. Allgemeinbe/und gut, Kavernen verkleiuerteu slch. Partielle Resistenz gegen Neoteben bei Abbruch der Behandlung. November 1953 erneute Versehleehterung naeh einer ErkMtung. Bakterienstamm schwach virulent (Stu[e 3); in der Prim~rk~altur roll sensibel, Kultur aus Inguinaldriise des l~eerschweinehens zu 30% resistent gegen 0,5 ?]cm a Neoteben.

.Fall 25. Kr. : Seit 1951 Pneumothorax rechts. Von Februar bls Juni 1953 insgesam~ 90,0 g Neoteben. Ausgesprochen gi~nstige Entwicklung des l_[angenbe/undes und des Allgemein- zustandes. Bakterienstamm avirulent (Stu/e 4), yoU sensibel. (Prtifung an rekultiviertem Stamm aus dem AbsceB an der Injektionsstelle.) Driisen, Leber, Milz und Lungen auch kulturell negativ.

IV . Besprechung der Ergebnisse.

Die Zahl der Versager der m i k r o s k o p i s c h e n U n te r suc hung is t sehr hoch (12 un te r 27 F/~llen), doch mag dies bei der k le inen Zahl zuf/fllig sein.

Die Ergebnisse der K u l t u r (5 Versager bei 27 F~llen), en t sprechen ungef~hr den Zah len , die ~/~EISSI~ER an grSBerem E insendungsma te r i a l gefunden hat . Die Versager f inden sich in de r Mehrzahl bei ro l l sensiblen Sti~mmen (Fal l 19, 21, 25 und 31), nur 1 Fa l l (Nr. 14) e rgab einen gegen Neo$eben res i s ten ten S t a m m (zu 100% res i s ten t gegen 2 ?/cma), dessen Virulenz aber n ich t geschw~eht war.

Bei voll sensiblen Stdmmen /anden sich also sowohl Kulturversager als auch Versager im Tierversuch.

Der Ante i l voll sensibler S t~mme (ausgehend yon der P r im~rku l tu r ) , is t t r o t z in tens iver Chemotherap ie sehr hoeh (18 yon 27). Soweit fr i ihere Res is tenz- be s t immungen vorl iegen, zeigt sich, d a b Fiflle, die fffiher eine Res is tenz zeigten, nun wieder sensible Popu la t ionen h a b e n k6nnen, deren Virulenz gesehw~cht sein k a n n (Fal l 22). Gleiches k a n n bei e inem Teil der F~lle angenommen werden, fi ir die keine ff i iheren Res i s t enzbes t immungen vorl iegen.

Nach gewisser Zeit treten also wieder sensible Keime mit geschwd~ter Virulenz au/, obwohl sich /riiher resistente Tuberkelbakterien ge[unden hatten.

Untersuchungen zu Fragen der Virulenz und Resistenz yon Tuberkolbakterienst~mmen. 289

(Fortsetzung.)

lO

yfcm*

10

10

l ~ e o t e b e n

2 0,5 ~tcm ~ y/era*

0 0

0 0

100 100

1 0 0 100 i

0 i 0 i i

Tierversuche

G o - samt- ergeb-

h i s

O r g a n e m a k r o s k o p i s c h

Injek- Lokale tiolm- Driisen : stelle

_+ ++

++ + +

1 Modifikation nach ttERRMANI~. 2 Zah]en geben den Prozentanteil resistenter Keime an.

Leber Milz Lungen Virulenz

schwach

schwach

avirulent

schwach

- - schwach

m{~r- kungen

3 Abweichendo Resisf~nz der Organkulturen yon der Resistenz der Primiixkultur. 4 Bestimmung nur an 0rgankultur, da Primarkultur negativ blieb. 5 Tod nach 3t/2 Wochen.

Die Ergebnisse der Tabelle 4 zeigen, dab mit dem Standardverfahren zur Resistenzbestimmung aus der Prim/irkultur nicht immer ein wahres Bild der Resistenzverh~ltnisse gewonnen werden kann. Nach der bisher herrschenden Auffassung yon der schnelleren Vermehrung der sensiblen Keime und ihrer grSBeren F/~higkeit zur Generalisation (~[EISSNER), ware zu erwarten gewesen, dal] wir in Fallen, in denen die Primarkultur eine teilweise resistente Population ergab, in der Kultur aus den Tierorganen der Anteil der resistenten Keime zur/ickgeht oder ganz verschwindet, wie das bei Fall 26 auch zutrifft.

Davon abweichend aber fanden wir eirfige Falle, deren Primiirkulturen voll sensibel erschienen, wis wir aus den Meerschweinchenorganen schon nach 8 Wochen St~mme zfichten konnten, die Resistenten bis zu 100 % gegen Neoteben, Conteben oder PAS zeigten.

Der Anteil resistenter Keime war in Leber und Milz teilweise bedeutend hiiher als im MuskelabseeB der Injektionsstelle oder den zugehSrigen Driisen (Fall 10 und 15). Man kann hieraus schlie$en:

1. Unsere in vitro-Kulturen stellen Lebensbedingungen dar, die nicht immer einen getreuen Querschnitt des wirklich ausgestrichenen Gemisches yon Tuberkel- bakterien unterschiedlicher Eigenschaften in der angewachsenen Kultur wieder- finden lassen. Es scheinen hier Verhaltnisse vorzuliegen, wie sie HERr~MANN (3) soeben bei schnellebigen Bakterien beschrieben hat.

2. Der Aufenthalt im ]Yfeerschweinehenorganismus segzt resistente Popu- lationsanteile, die in der Primarkultur nicht angewachsen waren, in die Lage, in der Subkul~ur aus den Organen auf Eir6hrchen zu wachsen.

3. Die Befunde sprechen gegen die Annahme einer generell herabgesetzten Generalisationsfahigkeit resistenter Keime.

Resistenzbestimmung aus der PrimSrkultur nach dem Standardverfahreu ldiflt in manchen Fdllen Resistenzentwicklung unerkannt.

290 FmEXmlC~r WILHELM GIERVrA~E :

Eine Generalisation er]oIgt auch dutch neotebenresistente Keime. B e z f i g l i c h d e r V i r u l e n z f a n d e n s i c h s t a r k e U n t e r s c h i e d e . N e b e n d e r s c h o n

v i e l f a c h g e f u n d e n e n V i r u l e n z s c h w ~ c h e n e o t e b e n r e s i s t e n t e r S t ~ m m e f a n d e n s i c h

Tabelle 2.

Unter- suehungsar t

K u l t u r . . T i e rve r such .

Positiv

INH- INH- sen- resi-

Ins- sible stente gesam$ StrUm- St~m-

ln(~ m o

26 19

Tabelle 3.

Negativ

I N H - I N H - I n s - s e n - r e s i -

g e s a m t s t b l e s t e n t o Stam- St~Lm-

m e m ~

i -

Vilal- Viru- lenz - Vlru- Viru- lenz- lenz- stu~e 1 stifle 2 ~en~-^ [ stufe 4

) ~s~rk~ (sehwaeh) (avirU-lent)

Sensible S t ~ m m e . . . . 10 1 ZNH-res i s t en te S t i im me . - - 2 1

S t K m m e m i t s t a r k e r V i r u -

l e n z b e i g l e i c h z e i t i g e r R e -

s i s t e n z g e g e n N e o t e b e n .

D i e g l e i c h e n U n t e r s c h i e d e

i n d e r V h ' u l e n z w i e b e i r e -

s i s t e n t e n S t K m m e n f a n d e n

s i c h j e d o c h b e i s e n s i b l e n

S t ~ m m e n , s o g a r i n e i n e m

F a l l e e i n e v o l l k o m m e n e

A v i r u l e n z . D i e s e V i r u l e n z -

a b s c h w K c h u n g e n b e i s e n s i b -

l e n S t / ~ m m e n m f i s s e n F o l -

g e n d e r v o r h e r g e g a n g e n e n

C h e m o t h e r a p i e s e i n , d a

s i e h d e r a r t i g e V i r u l e n z a b -

s c h w ~ c h u n g e n v o r d e r

Z e i t d e r C h e m o t h e r a p i e

Nr3

b e i d e r L u n g e n t u b e r k u l o s e

( S A E ~ z , B o Q u E T ) .

Erhebliche Virulenzabschwdchungen als Folge der Chemotherapie oder Conteben) ]anden sich auch bei sensiblen St~immen.

Tabelle 4.

Resis tenzbes t immung

Organ Conteben Streptomycin I PAS

100 10 7lcm 3 r/em*

8 ] Ingu ina ld r i i se . . . . ( Milz . . . . . . . .

9 I Ingu ina ld r t i se . , . Milz . . . . . . . .

Ingu lna ld r f i se . . . 10 Milz . . . . . . . .

L e b e r . . . . . . .

In jek t ionsabsee l l . . Milz . . . . . . . .

14 Lebe r . . . . . . . L u n g e u . Hi lusdr i i sen

Ingu ina ld r i i s e . . . 15 Milz . . . . . . . .

In j ek t ionsabsce l l . . 16 I l iacaldrf ise . . . .

~ 1 i l z . . . . . . . .

18 I n j e k t i o n s a b s c e 6 . . I ngu ina ld r i i s e . . .

22 Ingu ina ld r i i s e . . .

I 0 0 1 0 y / o r e a ~ / c m *

0 0 0 0

30 ~ 0 80 ~ 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0

0 0

I Alle in dieser Tabel le aufgef f ih r t en ro l l sensible St~imme.

n i c h t g e z e i g t h a b e n

(Neoteben

Neoteben

1 0 0 ~ / e m s

0 0 0 0 0 0

0 0 0 . 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 5

0 0 0 0 0 0

0 0 0

lo lO 2 y/era 3 7/cm 3 y/cm 8

0 10 100 80 100

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 80 100

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Fttlle e rgaben in de r P r i m ~ r k u l t u r a u s d e m S p u t u m

Untersuchungen zu Fragen der Virulenz und Resis%enz yon Tuberkelbakt6rienst~mmen. 291

Es l~flt sich weiterhin ersehen, da[~ auch in unserem Material keine siehtbaren Zusammenh~nge zwisehen der Dosierung der Chemotherapeutica und den Viru- lenzver~nderungen bestehen.

Wie oben ausgeffihr~ ist, haben friihere Autoren in der Mehrzahl Beziehungen zwischen Virulenzschw~chungen im Tierversuch und Virulenz ffir den Menschen abgelehnt. Leider erlaubten die zur Verffigung stehenden klinischen Daten nur bei einem kleinen Teil unserer Fs Vergleiche zwisehen Virulenz im Tier- versuch und Krankheitsverlauf beim Mensehen; wo dieser Vergleich aber miJglich war, ergab sieh eine ~[bereinstimmung. Zur weiteren Kl~rung der Frage ist es jedoch notwendig, zukiinftige bakteriologische Untersuehungen yon vornherein in enger Zusammenarbeit mit einer Tuberkuloseklinik durchzufiihren, u m b e i der Beurteilung des Krankheitsbildes Sehwankungen und Untersehiede in der Ab- wehrlage und sonstige Faktoren yon der rein bakteriologischen Virulenz der Bakterien abtrennen zu kSnnen.

Es Bind keine Beziehungen sichtbar zwischen der Dosis der Chemotherapeutica und der Virulenzschwdchung. Dagegen sind erkennbare ZusammenhSnge zwischen Virulenz der Tuber]celbaTcterien ]iir das Versuchstier und Virulenz /iir den Menschen bei weiteren Untersuchungen zu erwarten.

V. Schlufl/olgerungen.

Kehren ~ zu der einleitenden Frage zurfick: %Velche Bedeutung besitzen Tr/iger virulenzgeschw/iehter St~mme als Infektionsquellen und was bedeuten sie fiir die Sozialhygiene ?

Vermutlich ist zur Infektion mit einem virulenzgeschw/ichten Stamm auch beim 1VIenschen eine gr613ere Bakterienzahl erforderlich als zur Infektion mit einem virulenzstarken. Die Infektionserwartung durch Tr~ger virulenzschwacher Sts miiBte daher geringer sein. Abgesehen davon, dab es sich hierbei ffir den Bereieh der Tuberkulose vorerst nur um Vermutungen handelt, sollten diese ~berlegungen aber bei sozialhygienischen MaBnahmen unberfieksichtigtbleiben. Denn: Die Chemotherapie ersetzt keine der bisher iiblichen sozialhygienisehen MaBnahmen oder der sonstigen TherapiemaBnahmen. Die Chcmotherapie gibt aber zu der berechtigten Hoffnung Anlai~, zu einem wesentlichen Riiekgang der Neuinfektionen zu kommen, wenn die Sozialhygiene beziiglich der Tuberkulose strenger noch als bisher durchgefiihrt wird und wenn die Chemotherapie sieh mit den anderen bew~hrten Therapieverfahren ergKnzt, um dadurch vor allem die Frtihstadien der Erkrankung vor der Bfldung yon Kavernen zu heilen.

Fiir die bakteriologische Kontrolle der Chemotherapie ergibt sich aus den Ausfiihrungen:

1. Wichtiger als Sensibilitdtspri~]ungen sind Virulenzprii]ungen yon Tuberkel- bakterien, besonders zur Beurteilung der .Dauerwirkung yon Chemotherapeutica.

2. Will man aber verlgflliche Sewsibilitiitsprii/ungen haben, so miissen diese auch an den aus den Tierorganen rekultivierten St~immen vorgenommen werden.

Zusammen/assung.

Es wurden Tuberkelbakterienst~mme yon Lungentuberkulosekranken unter- sucht, die einer l~ingeren Chemotherapie unterworfen gewesen waren, sp/iter aber wieder Tuberkelbakterien im Sputum zeigten. Dabei fanden wir:

292 F . W . G I ~ : Virulenz und Resistenz yon Tuberkelbakterienst~mmen.

1. Kul tu rversager t r a t en mehrfach bei sensiblen St~immen auf. 2. Virulenzabschwiichungen fanden sich auch bei neotebensensiblen St~tmmen.

U n t e r den neotebenres is ten ten dagegen waren auch ro l l v i ru lente St~mme. 3. Die l~es is tenzbest immung aus den Subku l tu ren der l~Ieerschweinchenorgane

]~iBt in manchen l ~ l l e n eine l~esistenzbfldung erkennen, die in den Bes t immungen aus den P r im~rku l tu ren des Spu tums nich~ sichtbar wurde.

�9 4. :Die Generalisationsf~ihigkeit neotebenres is tenter Ke ime ist n icht generell herabgesetzt .

5. ~ b e r die Beziehungen zwischen u im Tierversuch u n d Virulenz fiir den Menschen shad weitere Un te r suchungen notwendig, die wir fiir aussichtsreich hal ten.

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Dr. reed. 17. W. GIERHAXE, Essen a.d. Ruhr, ]=[ygienisch-Bakteriologisches Institut, Hufelandstr. 55.