Version 1,DE (Stand vom 19.10.2010) - Fraunhofer ITEM - … · 2018-06-08 · Preparation of a Site Master File (PIC/S-Dokument PE 008-3, vom 25.09.2007), soweit sie für die Betriebsstätte

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Version 1,DE (Stand vom 19.10.2010)

© Fraunhofer ITEM Seite 2 / 21

Inhaltsverzeichnis 1 Allgemeine Information ............................................................................... 4

1.1 Abkürzungen................................................................................................... 4

1.2 Einleitung ........................................................................................................ 4

1.3 Firmendaten .................................................................................................... 6

1.4 Ortsbeschreibung und Lageplan....................................................................... 6

1.5 Mitarbeiter ...................................................................................................... 8

1.6 Herstellungsaktivitäten..................................................................................... 8

1.7 Herstellungserlaubnis....................................................................................... 8

1.8 Produkte ......................................................................................................... 8

1.9 Regulatorische Grundlagen.............................................................................. 8

2 Personal......................................................................................................... 9

2.1 Organigramm.................................................................................................. 9

2.2 Personal in Schlüsselstellungen....................................................................... 10

2.2.1 Leitung der Herstellung.................................................................................. 10

2.2.2 Leitung der Qualitätskontrolle........................................................................ 10

2.2.3 Sachkundige Person nach §14 AMG .............................................................. 10

2.3 Schulungssystem ........................................................................................... 10

2.4 Gesundheitsüberwachung ............................................................................. 10

2.5 Hygienemaßnahmen für das Personal ............................................................ 11

3 Räumlichkeiten und Ausrüstung ............................................................... 11

3.1 Übersicht und Beschreibung der Betriebsstätte „Aseptische Abfüllung“.......... 11

3.1.1 Herstellungsbereich ....................................................................................... 12

3.1.2 Qualitätskontrollbereich................................................................................. 14

3.2 Lüftungssystem.............................................................................................. 14

3.3 Wasser .......................................................................................................... 15

3.4 Qualifizierung und Validierung....................................................................... 15

3.5 Wartung und Kalibrierung ............................................................................. 16

3.5.1 Wartung der Geräte ...................................................................................... 16

3.5.2 Kalibrierung der Geräte ................................................................................. 16

3.5.3 Wartung der Lüftungsanlage ......................................................................... 16

3.6 Hygienemaßnahmen für die Räumlichkeiten und Geräte ................................ 16

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3.6.1 Reinigung...................................................................................................... 16

3.6.2 Schleusungsmaßnahmen ............................................................................... 17

3.6.3 Umgebungsmonitoring.................................................................................. 17

4 Qualitätssicherungssystem ........................................................................ 18

4.1 Dokumentation ............................................................................................. 18

4.1.1 Vorgabedokumente....................................................................................... 18

4.1.2 Aufzeichnungen ............................................................................................ 18

4.2 Abweichungsbehandlung .............................................................................. 18

4.3 Selbstinspektionen......................................................................................... 18

5 Herstellung.................................................................................................. 19

5.1 Herstellungs- und Prüfungsverfahren ............................................................. 19

5.2 Produktfreigabe............................................................................................. 19

5.3 Abgabe der Prüfpräparate ............................................................................. 20

6 Qualitätskontrolle....................................................................................... 20

7 Zulieferer und dienstleistende Unternehmen........................................... 20

7.1 Die besondere Rolle der Betriebsstätte „PhB/BS“............................................ 20

7.2 Auftragslabor ................................................................................................ 21

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1 Allgemeine Information Dieses Dokument beschreibt die Betriebsstätte „Aseptische Abfüllung“ des Bereiches Pharmazeutische Biotechnologie (PhB) innerhalb des Fraunhofer Institutes für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) in Hannover, Deutschland. Das Dokument folgt den Explanatory Notes for Industry on the

Preparation of a Site Master File (PIC/S-Dokument PE 008-3, vom 25.09.2007), soweit sie für die Betriebsstätte anwendbar sind.

Der Inhalt des Site Master Files wird mindestens alle 2 Jahre überprüft und, falls notwendig, überarbeitet.

1.1 Abkürzungen

„PhB/BS“ Betriebsstätte Braunschweig „Entwicklung und Herstellung biopharmazeutischer Wirkstoffe“, eine Einheit des PhB

„PhB/H“ Betriebsstätte Hannover „Aseptische Abfüllung“, eine Einheit des PhB

Fh ITEM Fraunhofer Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin

GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH

HZI Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

PhB Fh ITEM, Bereich Pharmazeutische Biotechnologie

RHK Reinhaitsklasse

SOP Standard Operating Procedure (Standardarbeitsanweisung)

1.2 Einleitung Das Fh ITEM ist eines von derzeit 58 Instituten der Fraunhofer Gesellschaft mit Sitz in München, die bundesweit insgesamt mehr als 80 Forschungsein-richtungen mit ungefähr 15.000 Mitarbeitern und einem Forschungsvolumen von ca. 1,4 Milliarden Euro betreibt.

Das Fh ITEM beschäftigt z. Z. ca. 235 Mitarbeiter. Der Betriebshaushalt betrug im Geschäftsjahr 2009 rund 20,8 Millionen Euro. Die Grundfinanzierung wird zu 90% aus Bundesmitteln und zu 10% aus Landesmitteln bestritten. Der Anteil der Industrieerträge betrug 47%. Zusätzliche Mittel wurden aus Forschungsanträgen akquiriert. Die Investitionen im Jahr 2009 beliefen sich auf 1,8 Millionen Euro. Das Fh ITEM arbeitet nicht gewinnorientiert.

Das Fh ITEM leistet seit über 20 Jahren erfolgreich Auftragsforschung für Kunden aus Industrie, akademischen Einrichtungen und für öffentliche Stellen. Dabei werden die drei Qualitätssicherungssysteme „Good Laboratory Practice” (GLP), „Good Manufacturing Practice” (GMP) und „Good Clinical Practice” (GCP) zugrunde gelegt.

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Das Spektrum des Forschungs- und Dienstleistungsangebotes des Fh ITEM reicht von der präklinischen und klinischen Pharmaforschung und -entwicklung, unter besonderer Berücksichtigung der Allergie- und Asthmaforschung, bis hin zu umwelttoxikologischen Untersuchungen. Das Institut ist darüber hinaus auch für den Verbraucherschutz sowie unterstützend bei der Prüfung und Registrierung von Chemikalien, Bioziden und Pflanzenschutzmitteln tätig. Für diese Untersuchungen stehen In-vitro- und Tiermodelle bzw. moderne Technologieplattformen für Analysen des Genoms, Proteoms und Metaboloms zur Verfügung.

Insbesondere die Wirkung von luftgetragenen Partikeln sowohl auf Zellen des Respirationstraktes verschiedener Spezies von Versuchstieren als auch in klinischen Studien wird am Fh ITEM untersucht. Dabei leistet der Bereich „Aerosolforschung“ wertvolle Unterstützung. Die Verbindung der Expertise dieses Bereichs mit dem präklinischen und klinischen Know-How des Fh ITEM ist – auch international – ein Alleinstellungsmerkmal.

Der Bereich „Pharmazeutische Biotechnologie“ (PhB) ist einer von 5 Bereichen des Fh ITEM mit 42 Mitarbeiter/innen und betreibt zwei Betriebsstätten. Am Standort Braunschweig („PhB/BS“) erfolgt die Herstellung von biopharma-zeutischen Wirkstoffen und Prüfpräparaten. Am Standort Hannover („PhB/H“) werden die finalen Herstellungsschritte für klinische Prüfpräparate (aseptische Arbeiten, s. Abschnitt 1.6) durchgeführt.

Der Betriebsstätte „PhB/BS“ wurde erstmalig 1997 eine Herstellungserlaubnis erteilt. Zu diesem Zeitpunkt gehörte die Betriebsstätte zum Bereich Bioverfahrenstechnik der GBF. Mit dem Betriebsübergang des Bereichs an das Fh ITEM am 01.01.2008 wurde auch die Betriebsstätte durch das Fh ITEM übernommen. Bedingt durch den Betreiberwechsel wurde eine neue Herstellungserlaubnis 2008 erteilt.

Die Betriebsstätte „PhB/H“ soll künftig Prüfpräparate insbes. für den Bereich „Klinische Atemwegsforschung“ des Fh ITEM bereitstellen. Eine Herstellungserlaubnis hierfür wurde im April 2010 erteilt.

Die beiden Betriebsstätten arbeiten in Herstellung, Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung standortübergreifend eng zusammen.

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1.3 Firmendaten

Name Fraunhofer Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin

Adresse Nikolai-Fuchs-Straße 1, D-30625 Hannover, Deutschland

Kontakt Dr. Holger Ziehr (Leiter des Bereichs Pharmazeutische Biotechnologie)

Qualitätssicherung Dr. Ilona Fleischhauer (Leiterin der Qualitätssicherungseinheit)

Telefon +49 (0) 5 31/ 61 81-6000 (Dr. Holger Ziehr)

+49 (0) 5 11/ 53 50-304 (Dr. Ilona Fleischhauer)

+49 (0) 5 11/ 53 50-0 (Zentrale)

Fax +49 (0) 5 11/ 53 50-155 (Zentrale)

E-Mail [email protected]

Web-Adresse www.item.fraunhofer.de

1.4 Ortsbeschreibung und Lageplan Der Hauptstandort des Fh ITEM, an dem sich die Betriebsstätte „PhB/H“ befindet, liegt im Nordosten von Hannover.

In der unmittelbaren Nachbarschaft des Institutes befindet sich keine Schwerindustrie, die Luftverschmutzungen hervorrufen kann oder risikoreiche Stoffe emittiert. In einem Umkreis von ca. einem Kilometer um das Fraunhofer Institut befinden sich die Medizinische Hochschule Hannover, der Medical Park und das International Neuroscience Institute.

Das Institut in Hannover besteht aus mehreren Gebäudeteilen (s. Lageplan). Die Betriebsstätte „PhB/H“ befindet sich im Gebäudeteil „Klinische Atemwegsforschung“.

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Lageplan des Fh ITEM, Standort Hannover

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1.5 Mitarbeiter Für die Betriebsstätte stehen qualifizierte Mitarbeiter/innen für die relevanten Tätigkeiten in unterschiedlichem Umfang zur Verfügung.

FTEs* Mitarbeiter-anzahl

Herstellung 1 4

Qualitätskontrolle 0.25 1

Qualitätssicherung 1 4

Sachkundige Person (§14 AMG) 0.1 1

Technischer Dienst / Rechenzentrum

0.3 3

*) FTEs (full-time equivalents): Vollzeit-Mitarbeiteräquivalente

Die Beschaffungslogistik für die Herstellungsmaterialien, Eingangskontrollen, Aliquotierung von Rohstoffen und Teile der Endproduktkontrollen werden von der Betriebsstätte „PhB/BS“ übernommen (s. a. Abschnitt 7). Die Verantwor-tungsabgrenzung zwischen den beiden Betriebsstätten ist für diese Tätigkeiten in einer Organisationsvereinbarung schriftlich definiert.

1.6 Herstellungsaktivitäten Im Rahmen der Bereitstellung von klinischen Prüfpräparaten (s. Abschnitt 1.8) werden die Herstellschritte Lösen, Verdünnen, Abfüllen und Kennzeichnen durchgeführt.

1.7 Herstellungserlaubnis Eine Herstellungserlaubnis gemäß §13 AMG für die aseptische Herstellung von Prüfpräparaten als großvolumige flüssige Darreichungsformen wurde am 01.04.2010 erteilt.

1.8 Produkte Die Wirkstoffe werden von Sponsoren klinischer Studien oder der „PhB/BS“ bezogen. Dabei handelt es sich beispielsweise um Antikörper. Es werden Prüfpräparate (Parenteralia) typischerweise als Infusionslösung in Beuteln hergestellt.

1.9 Regulatorische Grundlagen Das Qualitätsmanagementsystem des Fh ITEM basiert auf den Vorgaben folgender Gesetze und Richtlinien in der jeweils aktuellen Fassung:

• EU-GMP-Leitfaden Teil 1 zur Richtlinie 2003/94/EG inkl. dazugehörige Anhänge, insbesondere:

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o Annex 1, Herstellung von sterilen Arzneimitteln

o Annex 13, Herstellung von Prüfpräparaten

o Annex 15, Qualifizierung und Validierung

• Arzneimittelgesetz (AMG)

• Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV)

• „Guidelines“ der „International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)”

• Europäisches Arzneibuch (Ph. Eur.)

• Deutsches Arzneibuch

• Andere Gesetze und Verordnungen werden, soweit erforderlich, ebenfalls berücksichtigt.

2 Personal

2.1 Organigramm

Institutsleitung

Prof. Dr. Dr. Uwe Heinrich

Herstellung

Gabriele Böckenholt

Qualitätskontrolle

Heitje Dannenbaum

Qualitätssicherung

Dr. Ilona Fleischhauer

Sachkundige Person

Dr. Holger Ziehr

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2.2 Personal in Schlüsselstellungen Die Verantwortlichkeiten des Personals in Schlüsselstellungen entsprechen den im EU-GMP-Leitfaden festgelegten Anforderungen.

2.2.1 Leitung der Herstellung

Die Leiterin der Herstellung ist Gabriele Böckenholt.

2.2.2 Leitung der Qualitätskontrolle

Die Leiterin der Qualitätskontrolle ist Heitje Dannenbaum.

2.2.3 Sachkundige Person nach §14 AMG

Sachkundige Person nach § 14 AMG ist Dr. Holger Ziehr.

2.3 Schulungssystem Die Leitungen der Herstellung, der Qualitätskontrolle und der Qualitätssicherung sind für die Schulung der ihnen zugeordneten Mitarbeiter verantwortlich. Sie legen Art und Umfang der Schulungen fest und sind für die Erfolgskontrollen sowie ihre eigene Fortbildung verantwortlich.

Neue und solche Mitarbeiter, die intern den Arbeitsplatz wechseln, können erst nach Durchlauf eines internen Schulungsprogramms selbstständig in der Betriebsstätte arbeiten. Zu den Schulungsinhalten zählen:

a) GMP-Grundlagen: Allgemeine GMP-Anforderungen, Umgang mit Abweichungen, GMP-gerechte Dokumentation, Änderungskontrolle

b) Hygienemaßnahmen, wie Schleusungsmaßnahmen, reinraumgerechtes Verhalten, Personalhygiene, Reinigung/Desinfektion, Abfallentsorgung

c) Geräteeinweisungen

d) Arbeitssicherheit

Schulungen zu den GMP-Grundlagen und Hygienemaßnahmen werden zudem jährlich wiederholt.

Externes Personal für Wartungs- und Reinigungsmaßnahmen wird vor Aufnahme der ersten Tätigkeiten im Hinblick auf die Einhaltung der GMP-Anforderungen geschult.

Die Teilnahme an Schulungen wird auf Formblättern dokumentiert. Die Qualitätssicherungseinheit führt eine Übersichtsmatrix über die Teilnahme an den durchgeführten Schulungen.

2.4 Gesundheitsüberwachung Alle Mitarbeiter der Betriebsstätte, die in den Reinräumen arbeiten, werden bei der Einstellung betriebsärztlich untersucht. Eine Untersuchung kann jederzeit aus besonderem Anlass, z. B. beim Auftreten von Infektionen, Atemwegs- und Hautkrankheiten, erfolgen.

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Die Mitarbeiter sind zudem verpflichtet, die Leitung der Herstellung über gesundheitliche Auffälligkeiten, z. B. offene Wunden, zu unterrichten. Sie entscheidet - gegebenenfalls nach Abstimmung mit der Leitung der Qualitäts-kontrolle bzw. der Sachkundigen Person - über das weitere Vorgehen.

2.5 Hygienemaßnahmen für das Personal Detaillierte Hygienevorschriften liegen in ausführlicher Schriftform (SOP) und zusätzlich in den Reinräumen (s. Abschnitt 3.1.1) in Kurzform vor. Die Bekleidungsanweisung schreibt vor, welche Unter-, Zwischen- und Oberbekleidung für welche Reinheitsklasse wie und an welcher Stelle anzulegen ist. Darüber hinaus sind Vorgaben zum Händewaschen und zur Händedesinfektion enthalten. Diese Regelungen sind darauf ausgelegt, einen bestmöglichen Produktschutz in den verschiedenen Reinheitsklassen zu gewährleisten.

Die aus Einmalmaterialien bestehende Reinraumkleidung wird nach Gebrauch entsorgt. Mehrwegkleidung wird in einer externen Wäscherei gereinigt, Kleidung für die Reinheitsklasse B zudem autoklaviert.

Das Tragen von Make-Up oder Schmuck wie auch die Mitnahme jeglicher Art von Gegenständen, die nicht unmittelbar die GMP-Herstellung betreffen, in die Reinräume sind untersagt.

3 Räumlichkeiten und Ausrüstung

3.1 Übersicht und Beschreibung der Betriebsstätte „Aseptische Abfüllung“ Die Betriebsstätte ist für die Herstellung von Infusionslösungen (Lösen, Verdünnen, Abfüllen) konzipiert und arbeitet auf Kampagnenbasis.

Die Betriebsstätte besteht aus dem Herstellungsbereich (Reinräume) und weiteren nicht-klassifizierten Räumen (s. „Raumliste der Betriebsstätte“).

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Raumliste der Betriebsstätte

Raum-Nr.

RHK* Zweckbestimmung

138 B Produktion 2 mit Sicherheitswerkbank (RHK A)

139 B Vorraum B

140 B Personalschleuse C / B

141 B Materialschleuse C / B

146 B Materialschleuse C / B

147 B Produktion 1 mit Sicherheitswerkbank (RHK A)

144 C Materialschleuse D / C

145 C Vorraum C

148 C Personalschleuse D / C

137 D Personalschleuse nicht-klassifiziert / D

142 D Materialschleuse nicht-klassifiziert / D

143 D Flur D

149 D Labor / Lager

136 - GMP-Büro (Dokumentation und Überwachungssysteme)

150 - RLT-Raum 2 (Lüftungstechnik)

038 - Qualitätskontrolllabor (Keimzahlbestimmungen, Keimwachstumsprüfungen)

U10 - Standort GMP-Server (Rohdatenspeicherung der gemessenen Reinraumparameter)

U04 - Lagerung von freigegebenen GMP-Materialien

*) die Schleusen sind als Übergangsbereiche organisatorisch der jeweils höheren Reinheitsklasse zugeordnet

3.1.1 Herstellungsbereich

Die zur Betriebsstätte Hannover gehörenden Reinräume befinden sich im ersten Obergeschoss des Gebäudeteils „Klinische Atemwegsforschung“ und haben eine Gesamtfläche von ca. 70 m². Diese Fläche umfasst einen Labor-/Lagerraum der Reinheitsklasse D und die beiden unabhängig voneinander nutzbaren Produktionsräume der Reinheitsklasse B. Die restliche Fläche besteht aus Schleusen und Verkehrsfläche der Reinheitsklassen B, C und D.

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In jedem Produktionsraum befindet sich eine Sicherheitswerkbank, die die Arbeitsumgebung der Reinheitsklasse A für die aseptischen Arbeitsschritte darstellt.

Der Zugang zu den Reinräumen ist durch eine elektronische Türverriegelung, die mit einem computergestützten Zugangssystem verbunden ist, vor dem Zutritt Unbefugter geschützt. Die entsprechenden PIN-Codes werden mit der Zugangs-berechtigung zu den Reinräumen vergeben.

Grundriss des Herstellungsbereichs (Reinräume)

(grau: nicht-klassifiziert; grün: RHK D; blau: RHK C; rot: RHK B mit Sicherheitswerkbänken (RHK A))

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Bei der Auswahl der Ausrüstungsgegenstände und Einrichtungen wurde auf eine reinraumgerechte Konstruktion und leicht zu reinigende und zu desinfizierende Oberflächen besonderen Wert gelegt. Dazu sind die Reinräume mit glatten, pulverbeschichteten Reinraumelementen für Wände und Decken ausgestattet. Der PVC-Fußboden ist in Bahnen mit ausgebildeten Hohlkehlen verlegt. Bündig eingesetzte Fenster, Türen, Körperspiegel und Beleuchtungs-einrichtungen sowie die Abdeckungen von Rohren und Lüftungsschächten verhindern die Bildung von Staubablagerungen.

3.1.2 Qualitätskontrollbereich

Das Qualitätskontrolllabor der Betriebsstätte „PhB/H“ wird für die Durchführung von Keimzahlbestimmungen (Bebrütung und Auswertung für mikrobielles Umgebungsmonitoring) bzw. Keimwachstumsprüfungen im Rahmen der Media-Fill-Studien verwendet und ist hierfür mit zwei Kühlbrutschränken ausgestattet.

Materialien, die im Rahmen des Umgebungsmonitorings benötigt werden, werden bei Raumtemperatur bzw. bei +2°C bis +8°C (je nach Anforderung) gelagert.

Alle anderen Qualitätskontrollaufgaben (Quarantänelagerung von Rohstoffen, analytische Untersuchungen) erfolgen durch die Qualitätskontrolle der Betriebsstätte „PhB/BS“.

3.2 Lüftungssystem Die Reinräume werden über ein Frischluft-Überdruck-Lüftungssystem belüftet, mit dem die Temperatur, die relative Luftfeuchtigkeit, die Luftwechselrate und der Luftdruck eingestellt werden können.

Das Belüftungssystem erlaubt, dass die beiden Produktionsräume für verschiedene Produkte gleichzeitig verwendbar sind.

Die Luft wird zunächst über Vorfilter des Typs F 7 (EU 7; Abscheidungsgrad 60 bis 75% bei 0,5 µm Partikelgröße) und F 9 (EU 9; Abscheidungsgrad 90 bis 95% bei 0,5 µm Partikelgröße) vorbereitet.

Anschließend wird die Luft durch einen Kühler gekühlt und entfeuchtet, bevor die Temperatur durch einen Nacherhitzer je nach Außentemperatur auf 20 bis 26 °C eingestellt wird. Danach wird die relative Luftfeuchte auf 40 bis 60% durch eine Dampflanze eingestellt.

Abschließend wird die Luft über endständige Filter des Typs H 14 (Abscheidungsgrad > 99,97% bei 0,5 µm Partikelgröße) über Drallauslässe in die Räume verteilt.

Die Luftwechselrate und der Überdruck steigen mit jeder nächsthöheren Reinheitsklasse. Die Druckstufen betragen jeweils 15 Pa zwischen den Schleusen und den jeweiligen angrenzenden Räumen.

Die Abluft verlässt die Reinräume durch einen Filter des Typs F5.

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3.3 Wasser Trinkwasser steht in den Reinräumen lediglich zum Händewaschen sowohl in den Personalschleusen der Reinheitsklassen nicht-klassifiziert / D (Raum 137) und D / C (Raum 148) als auch im Labor-/Lagerraum der Reinheitsklasse D (Raum 149) zur Verfügung. Darüber hinaus steht in Raum 149 vollentsalztes Wasser (VE-Wasser) zur Verfügung, das jedoch nicht in den Herstellungsprozessen verwendet wird.

Die Abflüsse sind mit einer Rückschlagsicherung versehen.

3.4 Qualifizierung und Validierung Die Vorgehensweise zur Qualifizierung bzw. Validierung ist gemäß Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens geregelt.

Der Validierungsmasterplan definiert dazu die Validierungsgrundsätze der Betriebsstätte.

Zuständig für Qualifizierung und Validierung sind Teams, die sich je nach Aufgabe aus Mitarbeitern der Bereiche „Herstellung“, „Qualitätskontrolle“, der Qualitätssicherung, des Rechenzentrums und des Technischen Dienstes zusammensetzen. Die Leitung der Herstellung, die Leitung der Qualitätskontrolle und die Qualitätssicherung überprüfen und genehmigen den Qualifizierungs-/ Validierungsbericht.

Sämtliche GMP-relevanten Ausrüstungsgegenstände (Reinräume, Lüftungsanlage, Geräte, computergestützte und andere Systeme) werden grundsätzlich prospektiv qualifiziert. Der erforderliche Umfang einzelner Qualifizierungen / Validierungen wird über Risikoanalysen ermittelt.

Qualifizierungen bestehen aus der Designqualifizierung, der Installations-qualifizierung, der Funktionsqualifizierung sowie ggf. der Leistungs-qualifizierung. Nach erfolgreichem Abschluss der Qualifizierung gibt die Leitung der Herstellung und / oder die Leitung der Qualitätskontrolle den Ausrüstungs-gegenstand zur Nutzung frei.

Eine vollständige Prozessvalidierung ist gemäß Annex 15 erst im Rahmen der Herstellung von Prüfpräparaten für klinische Studien der Phase III erforderlich. Da in der Betriebsstätte die Herstellung von klinischen Prüfpräparaten für Phase I/II-Studien erfolgt, werden nur die kritischen Arbeitsschritte validiert. Dazu werden der Herstellungsprozess analysiert und die kritischen Parameter identifiziert, die anschließend im Validierungsplan berücksichtigt werden. Hierzu zählt insbesondere die Validierung der aseptischen Arbeitsweise, die durch Media-Fills gemäß Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens erfolgt. Nach erfolgreichem Abschluss der Validierung und Genehmigung des Validierungsberichtes gelten die betreffenden Arbeitsschritte als validiert.

Reinigungsvalidierungen entfallen, da ausschließlich Einwegartikel benutzt werden.

Die Notwendigkeit der Validierung analytischer Methoden entfällt ebenfalls, da die Analytik entweder von der Betriebsstätte „PhB/BS“ oder von einem externen

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Dienstleister durchgeführt wird und somit die analytischen Methoden dort validiert werden (s. Abschnitt 7).

3.5 Wartung und Kalibrierung Jedes Gerät erhält ein Gerätehinweisschild, das u. a. Angaben zum Geräte-verantwortlichen, der nächsten Wartung und dem Gerätestatus enthält.

3.5.1 Wartung der Geräte

Für die Wartung der Geräte im Herstellungs- bzw. Qualitätskontrollbereich sind die Leitungen der Herstellung bzw. der Qualitätskontrolle verantwortlich.

Wartungsarbeiten erfolgen regelmäßig in festgelegten Zeitabständen, die in der SOP des jeweiligen Gerätes festgelegt sind.

3.5.2 Kalibrierung der Geräte

Kalibrierungen erfolgen gerätespezifisch nach festgelegten Zeitintervallen und werden vom Technischen Dienst oder von Drittfirmen durchgeführt. Die Dokumentation verbleibt in den entsprechenden Ordnern und Logbüchern der jeweiligen Geräte.

3.5.3 Wartung der Lüftungsanlage

Die Lüftungsanlage wird vom Technischen Dienst des Fh ITEM überwacht und gewartet. Verantwortlich ist der Leiter des Technischen Dienstes. Die Leitung der Herstellung wird über notwendige Wartungsarbeiten informiert.

Wartungsarbeiten, bei denen u. a. die Feinstaubfilter einer Sichtkontrolle unterzogen werden, werden vierteljährlich durchgeführt. Andere Arbeiten werden ebenfalls in festen Zyklen oder nach Bedarf durchgeführt.

Die Feinstaubfilter werden grundsätzlich einmal pro Jahr ausgetauscht. Die Schwebstoff-Filter werden alle 5 Jahre komplett mit Filterhalterung ausgetauscht.

Zur Dokumentation werden Checklisten verwendet und diese mit dem Anlagen-Logbuch hinterlegt.

Über die Wartung hinaus werden die Reinräume einmal jährlich gemäß DIN ISO 14644 requalifiziert.

3.6 Hygienemaßnahmen für die Räumlichkeiten und Geräte

3.6.1 Reinigung

Für die Reinigung und Desinfektion der Reinräume ist die Leitung der Herstellung verantwortlich. Die Vorgehensweise ist in einer SOP definiert.

Die Routinereinigung erfolgt in regelmäßigen Intervallen, die schriftlich vorgegeben sind. Nach Wartungsarbeiten, bei Produktwechsel oder im Bedarfsfall, z.B. bei Überschreitung der Grenzwerte für die Keimbelastung, werden die Reinräume einer Grundreinigung unterzogen.

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Zur Reinigung und Desinfektion werden ausschließlich kombinierte Reinigungs- und Desinfektionsmittel verwendet, die durch Einhaltung entsprechender Normen den Nachweis ihrer Wirksamkeit an Testkeimen erbracht haben.

Decken, Wände und Böden werden vom entferntesten Punkt der Anlage bis zum Eingang hin mit biozidgetränkten Reinigungstüchern abgewischt. Dazu werden unterschiedliche Biozide verwendet, die wöchentlich alternieren, um Resistenzen vorzubeugen.

Türgriffe, Lichtschalter und Steckdosen werden mit sterilen Einmaltüchern gewischt, die mit IPA (Isopropylalkohol) bzw. IMS (industrial methylated spirit) getränkt sind.

Die Reinigung der Sicherheitswerkbänke und anderer Ausrüstungsgegenstände erfolgt ebenfalls mit sterilen IPA- bzw. IMS-getränkten Tüchern.

3.6.2 Schleusungsmaßnahmen

Einzuschleusendes Material wird so weit wie möglich entpackt, mit alkoholischen Desinfektionsmitteln besprüht oder mit IPA- bzw. IMS-getränkten Tüchern abgewischt und auf einen Rollwagen in der Materialschleuse der Reinheitsklasse nicht klassifiziert/D (Raum 142) gelegt. Für jeden Übergang in einen Raum mit der nächst höheren Reinheitsklasse wird diese Prozedur wiederholt (D/C Schleuse, Raum 144; C/B Schleuse, Räume 141 bzw. 146).

3.6.3 Umgebungsmonitoring

Das Umgebungsmonitoring zur Überprüfung der Betriebshygiene hinsichtlich Partikel- und Keimbelastung in den Reinräumen ist definiert.

Das Vorkommen von Luft- und Oberflächenkeimen sowie luftgetragenen Partikeln wird durch Monitoring „in Ruhe“ in allen Reinräumen und „in Betrieb“ in den Produktionsräumen der Reinheitsklasse B sowie in den Sicherheitswerkbänken (RHK A) überprüft. Die Bestimmung der Luftkeime erfolgt aktiv durch Sammlung mit einem Luftkeimsammler sowie passiv durch den Einsatz von Sedimentationsplatten. Weiterhin werden Abklatschproben von Oberflächen und - bei aseptischen Arbeiten - von der Bekleidung und den Handschuhen genommen. Das Monitoring wird für alle Reinheitsklassen regelmäßig, in den Reinheitsklassen B und A zusätzlich vor, während und nach den Herstellungsaktivitäten durchgeführt.

Partikel werden mit Partikelzählern regelmäßig in allen Reinheitsklassen gemessen. Zusätzlich werden sie in den Reinheitsklassen B und A kontinuierlich während des Herstellungsprozesses gemessen.

Die einzuhaltenden Grenzwerte sind durch den EU-GMP-Leitfaden Annex 1 definiert. Grenzwertverletzungen werden untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen können einen Einfluss auf die Häufigkeit der Routinereinigung und ggf. auf das Monitoring haben.

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4 Qualitätssicherungssystem

4.1 Dokumentation Die Papierform ist die verbindliche Dokumentationsform der Betriebsstätte. Eine Ausnahme bilden die Messdaten des Monitoringsystems, die in elektronischer Form dokumentiert werden. Dieses System entspricht den Anforderungen des Annex 11 des EU-GMP-Leitfadens.

Die Dokumentation wird in Vorgabedokumente und Aufzeichnungen unterteilt.

4.1.1 Vorgabedokumente

Vorgabedokumente sind z. B. Masterdokumente, SOPs, Formblätter, Vorlagen, Herstellungsanweisungen und Prüfanweisungen, Validierungs- bzw. Qualifizierungspläne und deren Protokollblätter sowie andere Pläne, z. B. Reinigungs- und Schulungspläne.

Die Vorgehensweise zur Erstellung, Überprüfung, Genehmigung, Verteilung und Revision von Vorgabedokumenten ist schriftlich festgelegt. Originale dieser Dokumente werden, wenn nicht anders geregelt, durch die Qualitätssicherung verwaltet. Die SOPs werden als freigegebene, autorisierte Papierkopien verteilt. Wird eine SOP ungültig, so werden diese Papierkopien kontrolliert vernichtet. Die ungültigen Originale werden von der Qualitätssicherung – bisher ohne zeitliche Begrenzung - aufbewahrt.

4.1.2 Aufzeichnungen

Aufzeichnungen sind alle Unterlagen, in denen Tätigkeiten und Arbeits-ergebnisse dokumentiert werden, z. B. ausgefüllte Formblätter und Vorlagen, Protokolle, Chargenunterlagen, Validierungs- und Qualifizierungsunterlagen, Monitoring- und Reinigungsaufzeichnungen, Aufzeichnungen zum Umgang mit Abweichungen, Aufzeichnungen zum Umgang mit Änderungen, Wartungs- und Kalibrieraufzeichnungen.

Die Aufbewahrung der Aufzeichnungen ist bisher zeitlich nicht begrenzt.

Gute Dokumentationspraxis ist Bestandteil der Schulungsmaßnahmen.

4.2 Abweichungsbehandlung Abweichungen während der Qualifizierung, Validierung, Herstellung oder Prüfung bzw. Grenzwertverletzungen beim Monitoring werden schriftlich dokumentiert und untersucht. Maßnahmen zur Beseitigung bzw. zukünftigen Vermeidung werden definiert. Die Vorgehensweisen sind in einer SOP definiert.

4.3 Selbstinspektionen Selbstinspektionen sind ein integraler Bestandteil des Qualitätssicherungs-systems. Die Qualitätssicherung ist verantwortlich für die jährliche Planung und Durchführung von Selbstinspektionen. Zusätzlich erfolgen durch die Qualitätssicherung anlassbezogene Selbstinspektionen.

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Die Inspektionen erfolgen nach schriftlichen Vorgaben. Beobachtungen, Mängel und vereinbarte Korrekturmaßnahmen werden in einem internen Inspektionsbericht dokumentiert, der den Verantwortlichen zugeleitet wird. Letztere sind für die zeitnahe Umsetzung der Korrekturmaßnahmen verantwortlich. Die Qualitätssicherung überprüft die Umsetzung der Maßnahmen und deren Erfolg.

Inspektionsberichte werden durch die Qualitätssicherung aufbewahrt.

5 Herstellung

5.1 Herstellungs- und Prüfungsverfahren Für jedes Produkt wird ein Product Specification File (PSF) gemäß Annex 13 des EU-GMP-Leitfadens erstellt, in dem das anzuwendende Herstellungsverfahren, die zu verwendenden Materialien (Rohstoffe und Hilfsmittel), die Produktspezifikation, die Prüfmethoden und weitere Angaben zur betreffenden klinischen Prüfung definiert sind.

Auf Basis des PSF werden Herstellungsanweisungen und Prüfanweisungen erstellt, geprüft und genehmigt.

Die Herstellung der klinischen Prüfpräparate erfolgt unter der Verantwortung der Leitung der Herstellung in enger Absprache mit den Prüfärzten der klinischen Prüfung.

Vor Beginn einer Herstellungskampagne werden die verwendeten Produktionsräume der RHK B sowie die Ausrüstungsgegenstände nach SOP grundgereinigt.

Bei allen Herstellungsschritten wird die lückenlose Dokumentation auf Protokollblättern und die Nachvollziehbarkeit der Bedingungen der Herstellung sowie der eingesetzten Materialien gewährleistet. Vor, während und nach der Herstellung erfolgt ein Umgebungsmonitoring. Dazu gehört auch die Prüfung der Keimbelastung für Schutzbekleidung und Handschuhe. Prozessproben werden gemäß Prüfanweisung gezogen und unter definierten Bedingungen an die Prüflaboratorien zur Analyse verschickt.

Die Prüfungen erfolgen entweder in der Betriebsstätte „PhB/BS“ oder bei beauftragten Laboren.

Das jeweils hergestellte Prüfpräparat wird bis zur Abgabe unter kontrollierten Bedingungen gelagert.

5.2 Produktfreigabe Die Freigabe des Produktes erfolgt durch die Sachkundige Person nach §14 AMG nach Prüfung der Chargendokumentation. Zur Chargendokumentation gehören das Chargenprotokoll, das Prüfprotokoll, die Aufzeichnungen aus dem Umgebungsmonitoring und ggf. die Abweichungsdokumentation.

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5.3 Abgabe der Prüfpräparate Nach Freigabe durch die Sachkundige Person werden die Prüfpräparate an die Prüfärzte abgegeben. Die Abgabe wird protokolliert.

Es kann nötig sein, klinische Prüfpräparate an die Prüfärzte abzugeben, bevor sämtliche Ergebnisse der Prüfungen verfügbar sind. Dies gilt, zum Beispiel, für die Sterilitätsprüfung, deren Ergebnis erst nach 14 Tagen verfügbar ist, während das hergestellte klinische Prüfpräparat eine Haltbarkeit von 24 Stunden haben kann. In diesem Fall werden die Ergebnisse nicht zur Freigabe herangezogen und das Risiko für die Studienteilnehmer minimiert, indem die aseptischen Prozessschritte validiert werden. Darüber hinaus wird sichergestellt, dass die Prüfärzte unverzüglich über die Ergebnisse der ausstehenden Prüfungen informiert werden.

6 Qualitätskontrolle Die Qualitätskontrolle ist für das Umgebungsmonitoring in der Reinraumanlage verantwortlich. Im Falle von Grenzwertverletzungen beschließt sie Sofort-maßnahmen und leitet ein Out-of-Limit-Verfahren (OOL-Verfahren) ein. Durch das Führen von Kontrollkarten erfolgen Trendanalysen.

Die Qualitätskontrolle ist ferner an der Erstellung, Prüfung und Genehmigung von Vorlagedokumenten, wie z.B. Masterdokumenten, Standardarbeits-anweisungen, Qualifizierungs- und Validierungsdokumenten beteiligt.

Eingangskontrollen, In-Prozess-Kontrollen und Endproduktkontrollen werden durch die Qualitätskontrolle der Betriebsstätte „PhB/BS“ bzw. ein Auftragslabor durchgeführt.

7 Zulieferer und dienstleistende Unternehmen Die Betriebsstätte „PhB/H“ beauftragt entweder ein Prüflabor oder die Betriebsstätte „PhB/BS“ mit der Durchführung von GMP-relevanten Arbeiten.

Es liegen Vereinbarungen zur Abgrenzung der Verantwortlichkeiten vor.

7.1 Die besondere Rolle der Betriebsstätte „PhB/BS“ Die Betriebsstätte „PhB/BS“ (vgl. Abschnitt 1.2) verfügt über ein eigenes Qualitätssicherungssystem. Zur arzneimittelrechtlichen Verantwortungsabgrenzung der beiden Betriebsstätten des Fh ITEM wurde eine interne GMP-Organisationsvereinbarung getroffen und schriftlich dokumentiert.

Die Betriebsstätte „PhB/BS“ übernimmt für „PhB/H“ folgende Aufgaben:

• Beschaffung und Eingangskontrolle der Herstellungsmaterialien (Hilfsmittel und Rohstoffe inkl. Primärpackmittel)

• Aliquotierung der nicht-sterilen Bulkware

• Durchführung von Endproduktanalytik und ggf. In-Prozess-Kontrollen

• ggf. Herstellung von Zwischenprodukten

Site Master File



• Transport von Materialien / Zwischenprodukten nach Hannover

Die Betriebsstätte „PhB/BS“ besitzt eine eigene Herstellungserlaubnis. Auf eine Inspektion durch „PhB/H“ wird verzichtet.

7.2 Auftragslabor Bestimmte Endproduktkontrollen werden durch ein Auftragslabor durchgeführt. Dies kann z. B. die Sterilitätsprüfung nach Ph. Eur. sein. Bei Arzneibuchmetho-den führt das Auftragslabor eine produktspezifische Methodenverifizierung durch. Bei anderen Analyseverfahren muss vor Durchführung der Prüfung eine Validierung gemäß ICH-Richtlinie Q2(R1) vorliegen.

Auftragslabore werden grundsätzlich vor Beauftragung auditiert. Ein Verantwortungsabgrenzungsvertrag wird abgeschlossen.

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Version 1,DE (Stand vom 19.10.2010) - Fraunhofer ITEM - … · 2018-06-08 · Preparation of a Site Master File (PIC/S-Dokument PE 008-3, vom 25.09.2007), soweit sie für die Betriebsstätte