VL 23.6. und 7.7.06Erinnerungssysteme des Säugergehirns (“Memory systems”)

Synaptische Plastizität und ErinnerungMechanismen - Kausalität?

Stephan SigristBio-Imaging Center/Rudolf Virchow ZentrumInst. f.klinische NeurobiologieUniversität Würzburgssigris@gwdg.de

• Was bedeutet synaptische Plastizität (SP)?

• Wo im Gehirn wird SP beobachtet?

• Welche Eigenschaften machen SP zu einem plausiblen Substrat für Lernen/Gedächtnis?

• Welche Hinweise liegen für eine kausale Beziehung zwischen SP und Lernen/Gedächtnis vor?

n = 110-1 m

n > 1011

10-4 m

n > 1014

10-6 m

brain

neuron

synapse

adapted from Jürgen Klingauf

adapted from Andreas Prokop

Hippokampus

LTP(Gyrus dentate)

LTD(CA1 Hippokampus)

Löschen von LTP(Gyrus dentate)P

hän

om

ene

syn

apti

sch

er P

last

izit

ät

„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis

• Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase

• Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität

• Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen

LTP ist persistent

„Klassische Eigenschaften“ von LTP: relevant für mögliche Rolle in Lernen/Gedächtnis

• Persistenz - Lernen/Gedächtnis dauern länger als Induktionsphase

• Input-Spezifität - genügend Speicherkapazität

• Assoziativität, Kooperativität - Verknüpfung von Informationen

Or simpler: “cells that fire together wire together”

LTP: Input-Spezifität und Assoziativität

Plastizitätsmechanismen sind divers (Eigenschaften nicht immer “klassisch”

Molekulare Mechanismen synaptischer Plastizität

LTP: Input-Spezifität und Assoziativität

“

Assoziativität und der NMDA Rezeptor

“Molekularer Konizidenz-Detektor”

LTP Induktion kann sein:

NMDA-Rezeptor abhängig (CA1-CA3 Synapse)

oder

unabhängig (perforant path - DG):Spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle (VGCC)

Induktion von LTP: Anstieg von Ca2+

VGCC: “voltage gated Ca2+-channels”mGluR: metabotroper glutamate receptor

presynapse

postsynapse

Ca2+-channels

Neurotransmitter-receptors

Transmitter vesicles

adapted from Andreas Prokop

Zelluläre Prozesse zur Veränderung der Synapsenstärke

Aufrechterhaltung der LTP:

Frühe LTP:Phosphorylierung existentersynaptischer Proteine (PKC, CamKII)

Spätere LTP:

dann Proteinsynthese (abhängig Translation + später auch Transkription)

Induktion spätere LTP: auch PKA

Engert und Bonhöffer, 1997

Kriterien zur Beurteilung des Verhältnisseszwischen synaptischer Plastizität und Lernen/Gedächtnis:

• Manipulierbarkeit

• Nachweisbarkeit

• Mimikrierbarkeit

Kriterien zur Beurteilung des Verhältnisseszwischen synaptischer Plastizität und Lernen/Gedächtnis:

• Manipulierbarkeit: ja!

• Nachweisbarkeit

• Mimikrierbarkeit

Aber.....

Verschiedene Formen von LTP(NMDA Rezeptor abhängig, unabhängig etc.)

und

Verschiedene Formen von Lernen/Gedächtnisin verschiedenen Hirnarealen

Nachweisbarkeit

Anlegen von Gedächtnis -> Änderungen synaptischer Übertragung (Gedächtnisspur - “memory trace”?

• wo im Gehirn?• wie groß ist Veränderung?• sättigbar?

Erhöhung evozierter synaptischer Antworten nach motorischem Lernen im Motorkortex

Rioult-Pedotti et al., Nat. Neurosci. 1998

Motorisches Lernen schliesst weitere LTP weitgehend ausund begünstigt LTD

(Rioult-Pedotti et al., Science 2000)

Verhaltensinduzierte LTP: Angst-Konditionierung(“fear conditioning”)

(Rogan et al., 97)

Kriterien zur Beurteilung des Verhältnisseszwischen synaptischer Plastizität und Lernen/Gedächtnis:

• Manipulierbarkeit: ja!

• Nachweisbarkeit: ja!

• Mimikrierbarkeit

Mimikry von Erinnerung:

Induktion eines „zeitlich-räumlichen Muster“ von Veränderungen synaptischer Übertragungsollte „scheinbare Erinnerung“ produzieren

zur Zeit noch Gedankenexperiment

Reflex-NetzwerkDistributives assoziativesNetzwerk

AutokorrelationNach “Lernen”: spezifische Verstärkung des Eingangsmusters

System speichert Erinnerung an EingangsmusterErinnerung delokalisiertEigenschaften autoassoziativer Netzwerke:Mustererkennung und Musterergänzung

z.B. 101011 -> 505055101000 -> 303022 (Ergänzung des gelernten Musters)

d.h. synaptische Plastizität (LTP) sicher notwendig für Lernen und Gedächtnis

aber auch hinreichend ??