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Risiken für die Kindesentwicklung durch AlkoholJahrestagung der Drogenbeauftragten „Alkohol-für Frauen (k)ein Problem?
Berlin
Vortrag am 05.Oktober 2010
H. L. Spohr
.William Hoggarth,“Gin Line“,1751
Teratogene Drogen
1. CocainHeroinCannabis
2. Nikotin3. Alkohol
Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol
•
Bis 1973 kannten wir keine Risiken!!
•
Im Gegenteil wurden einmütig nur die Alkoholiker-Väter für etwaige kindliche Schäden verantwortlich gemacht.
•
Alkohol in der Schwangerschaft wurde sogar gelegentlich noch als wehenstillendes Mittel verwandt.
•
Die Kinderärzte D. Smith und K. Jones beschrieben dann erstmalig 1973 das „FAS“
im Lancet.
„Fetal Alcohol Syndrome“(FAS)
•
Sie beschrieben (1973) ein bisher unbekanntes Syndrom
anhand von 11 auffällig dysmorphen Kindern in ihrer Klinik.
•
Danach wurde das Fetale Alkoholsyndrom (FAS)
rasch ein welt-
weit diagnostiziertes Syndrom bei Kindern, deren Mütter chronisch
Alkohol in der Schwangerschaft getrunken haben.
•
Heute ist es eines der häufigsten Ursachen für eine angeborene
psychomentalen Entwicklungsstörung.
Fetales Alkoholsyndrom
(FAS)
•
Pränatale und postnatale Wachstumsstörung•
ZNS-Dysfunkrion
(Neurologie,
Entwicklung, Intelligenz)
•
Charakteristische kraniofaziale Dysmorphie:
a.
Mikrocephalieb.
Schmale Augenlider
c.
Schmales Oberlippenrot / d.
flache Maxilla-Region
/
e.
wenig moduliertes Philtrum
Sokol
& Clarren, Alcoholism,1989
Titelphoto National Geographic
Die diagnostische Schwierigkeit
•
Bis auf das klassische „full
blown“-FAS-Gesicht
ist keine andere physische Anomalie oder kognitive Störung,
die bei Kindern mit Alkoholexpositionen beobachtet wird,
notwendigerweise spezifisch (d.h. allein verursacht) durch die
intrauterine Alkoholexposition
•
Mikrozephalus, ADHS, mentale Retardierung und Wachstums-
störungen
treten oft bei Patienten mit Alkoholexposition in der SS auf,
finden sich aber auch häufig bei Kindern ohne Alkoholexposition!
GEO,1981
Warum ist die Diagnose „FAS“
schwer zu stellen
•
Ko-Morbiditäten
( ADHS, Wachstumsstörungen, organische
Fehlbildungen, kognitive Störungen, kindlicher Mißbrauch
etc.)
können die ätiologische
Diagnose maskieren.
•
ARND, partielles FAS oder FAS adult sind Insider-Diagnosen. Sie
werden in der medizinischen Öffentlichkeit weitgehend nicht benutzt
oder sind unbekannt.
•
Alkohol (in der Schwangerschaft) ist weiterhin ein Tabu-Thema!!
Warum ist die Diagnose „FAS“
schwer zu stellen
•
FASD hat eine Inzidenz
von 1-3(5) / 1000* Geburten in der normalen
Bevölkerung;
•
in einigen Hochrisiko-
Populationen von 10-15 Ngb./1000**.
•
Nur wenige „
typische“
Syndrome werden von den Ärzten bei der Geburt
oder kurz danach diagnostiziert !
•
Es gibt kein „pathognomonisches“
diagnostisches Symptom für das FASD
•
Es wird heute einen Anstieg von „
polydrug-addicted“
Frauen während der
Schwangerschaft beobachtet.
*) Stratton
etal
1996 , **) Astley et al 2002
5 Monate alter Säugling mit FAS
FAS, 8 Monate
FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders Grad der intrauterinen Empfindlichkeit
FAS pFAS ARND
Tierexperimentelle Befunde zum FAS
Sulik
KK et al.
Fetal alcohol
syndrome: Embryogenesis in a mouse
model.Science 214, 936-938 (1981)
Lobe Analysis
Frontal Temporal Parietal Occipital0
30000
60000
90000
120000
150000
Vol
ume
Lobe
Controls
FASp = .0003
p = .018
p = .030
p = .0002
*Slides Courtesy of Professor E Riley University of San Diego
The frontal lobes, making logical decisions
Die Diagnosestellung „Die 4-Säulen-Diagnostik“
Diagnosing
the
full
spectrum
of Fetal alcoholexposed
individuals:
Introducing
the
4-Digit Diagnostic Code.
Astley SJ and Clarren
SK
Alcohol & Alcoholism, 2003
Fetales Alcohol Spectrum Disease
(FASD)
Diagnostic Guide for FASD: The
4-Digit Diagnostic Code
•
Wachstumsstörung
( keine 1,
mild 2,
moderat 3,
signifikant 4)
•
Faziale
Dysmorphie
( keine 1, mild 2, moderat 3, schwer 4)
•
ZNS Schädigung
( keine1, möglich 2, wahrscheinlich 3, definitiv 4)
•
Pränataler Alkohol
( nein 1, unbekannt 2, some
risk
3, high risk
4)
Astley S, Clarren
S. 2004
(University of Washington, FAS Diagnostic & Prevention
Network, 3.ed.)
Kranio-Faziale
Dysmorphie (Lidspaltenweite,verstrichenes Philtrum,dünne Oberlippe)
Fetales Alkohol Syndrom
10 Monate 3 Jahre 10 Jahre
Schweres FAS 3 Jahre, 5 Jahre, 16 Jahre
Verlaufstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition
•
Euromac-Studie
n
= ca. 6000 Geburten **
•
Prospektive Dystrophie-Studie
n = 47 / 1009 Geburten ***
•
Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre
n = 60 Patienten*
•
Follow-up
Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten****
*Lancet
1993 ** J. Epidemiol
1994 *** Monatsschr
Kinderhk
1995; **** J. Pediatrics 2007
DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994
European maternal
alcohol
consumption
Study EUROMAC-Studie
-
6 Länder (DK, NL, E, P, GB, I, D) mit je einem Zentrum
-
Prospektive Erhebung der Alkoholanamnese in der SS bei
-
ca. 6000 Frauen (in g / Alkohol pro Woche)
•
Uabhängige
Variablen: kindliches Geschlecht, mütterliches Alter, Ausbildung , Parität, Zigarettenkonsum, die einzelne Zentren
•
Kindliche Parameter: Gestationsalter, Geburtsgewicht, Kopfumfang, Länge, Apgar, Bailey-Scales
mit 18 Monaten
EUROMAC-Studie
ERGEBNIS:
•
Bei mütterlichem Genuß
von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*findet sich ein: “Adverse
effect
on growth in
infants”,
d.h. die Kinder
sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe
*
•
Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der “Bailey-Scales”
kein Unterschied
zur Kontroll-Population
* i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag
Alkohol und intrauterine Dystrophie
Ziel:Überprüfung der intrauterinen Dystrophie als mögliches Leitsymptom für
die intrauterine Alkoholexposition
Untersuchung:Prospektive Studie (1.1.90-31.12.90):
Ergebnis:88 dystrophe
Neugeborene / 1819 konsekutiven Schwangerschaften
eines Jahres in einer Berliner städtischen Frauenklinik
Alkohol und intrauterine Dystrophie U. Schoeneck et.al , Monatsschr
Kinderheilkd,1992
Ergebnis der prospektive Dystrophie-Studie:
47 / 1009 Geburten eines Jahrgangs einer Berliner Geburts-
klinik
wiesen während der SS oder bei Geburt eine IUGR auf.
1 Neugeborenes wird als FAS mit einem voll ausgeprägten Syndrom bei Geburt diagnostiziert
5 / 47 Kinder mit IUGR erwiesen sich 8-1o Monate nach der Geburt
als ein pFAS.
Verlaufstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition
•
Euromac-Studie
n
= ca. 6000 Geburten **
•
Prospektive Dystrophie-Studie
n = 47 / 1009 Geburten ***
•
Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre
n = 60 Patienten*
•
Follow-up
Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten****
*Lancet
1993 ** J. Epidemiol
1994 *** Monatsschr
Kinderhk
1995; **** J. Pediatrics 2007
DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994
Untersuchung nach 10 Jahren (n= 60)______________________________________________________________
Erstuntersuchung
Q 115-86 85-71 70-51 50-36 35-21 <20___________________________________________________________
IQ
115-86 n=19 14 4 1
- -
-
IQ 85-71 n=19 1
15 2
1 -
-
IQ
70-51 n=11
-
- 3
6
2
-
IQ
50-36 n=3 -
- -
2
1
-
IQ
35-21 n=7 -
- -
1
2
4
IQ
<20
n=1
IQ< 70 = 22 / 60
(initial);
IQ< 70 = 26 / 60 (nach 10 Jahren);
„Follow
Up“
des Intelligenz-
Quotienten
(n=60)
Prenatal
Alcohol Exposure
and Persistent
Developmental
Consequences
Persistierende Psychopathologie» Sprachstörungen »
Automatismen/Stereotypien
»
Ängste»
Hyperkinetische Störungen!
»
Störungen der Exekutiv-Funktionen
Störungen der Exekutiv-Funktionen bei FASD
4 Hauptkomponenten für exekutive Funktionen
1. Willentliches Handeln
2. Planen
3. Zielgerichtetes Handeln
4. Effektive Handlungsausführung
Lezak, 1995
•
Aufgrund der Exekutiven Dysfunktion
sind die betroffenen Kinder
auch bei möglichen normalem IQ oft nicht in der Lage, ihre
Aufmerksamkeit auf relevante Informationen zu richten und die
irrelevanten, nicht wichtigen Informationen zu unterdrücken, also im
alltäglichen Leben Wichtiges von Unwichtigem zu unterscheiden.
•
Sie haben Probleme mit der Ablauforganisation des Alltags, können
Erfahrungen nicht „kodieren“
bzw. „speichern“
und machen wegen
des fehlenden Speichers eines Arbeitsgedächtnisses immer wieder
das Gleiche falsch und können nicht aus ihren Fehlern lernen.
FAS “Follow-up“
Studie ins Erwachsenenalter (Fetal Alcohol Spectrum Disorders in Young Adulthood)
Spohr HL, Willms
J, Steinhausen HC
J Pediatr
2007; 150: 175-179
8 Monate3 Jahre9 Jahre
19 Jahre FAS
Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Junge Erwachsene mit FAS/FAEJunge Erwachsene mit FAS/FAE
A.C.H., FAE, 28 Jahre C.C. FAS, 28 Jahre
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
•
25 Jahre Follow-up
bis ins Erwachsenenalter
•
Diagnosestellung in der frühen Kindheit
•
prospektiv begleitende Erhebung pädiatrischer,
neurologischer, psychiatrischer, psychologischer
und soziologischer Daten
•
37 Patienten : FAS 22; FAE 15; (m = 22, f = 15)
•
Durchschnittsalter: 21,4 Jahre (18,1-
31,3)
Berliner FAS Langzeit-Studie(1977(1977--2003)2003)
Intelligenz ( FAS / FAE)
All (N= 37)
FAS (N=22)
FAE (N=15)N %
N
%
N %
Q >85
12 32.9
6
27.3
6
40
IQ 71-85 10 26.6
5 22.7
5 33.3
IQ <70 15 40.5
11 50.0
4
26.7
Chi2= 2.01; df=2; p=n.s.
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
20 Jahres-Verlauf (N=37)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
first assessment follow-up
% o
f pat
ient
s be
low
3rd
per
cent
ile
males females whole sample
KopfumfangKopfumfang
3-6 years
12-14 years
20-23 years
Last follow-up
YABCL (Youth
Adult Behavior
Check
List) Profil bei FAS und Kontrollkollektiv
YABCL Profile in FAS and Controls
delinquent*aggressive***
intrusive***attention***
thought***somatic
w ithdraw nanxious
z-sc
ores
1.0
.8
.6
.4
.2
.0
-.2
-.4
-.6
-.8
-1.0
FAS
Controls
YABCL Profile in FAS / FAE
delinquentaggressive
intrusiveattention
thoughtsomatic
withdrawnanxious
z-sc
ores
1.0
.8
.6
.4
.2
.0
-.2
-.4
-.6
-.8
-1.0
FAE
FAS
Fetale Alkoholeffekte(Partielles FAS)
3 Jahre10 Jahre31 Jahre
Fetales Alkohol Syndrom
8 Monate 3 Jahre 15 Jahre 26 Jahre
Ergebnisse:
Lebensperspektive als FAS-Adult
Living
placeIndependent living; (11/37) 29.5 %Dependent
living; (26/37)
70.5
%
EmploymentEmployed
or
earning
money
(5/36)
13.8 %
Unemployed
(31/36)
86.2
%
Berliner FAS Langzeit Studie
(1977-2003)
Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle
,Washington “Secondary
disabilities”
Ann P. Streissguth
et al, 1997
(Final report)
Dependent
living
80%
needed
some
sort of assisted
living
(group
home,living
with
familiy
or
friends
)
a.) FAS=FAE, m=f (80-83%)
b.) f FAE (70%) < mFAE
(100%) !
Problems with
employment, unemployment
80%
needed
ongoing
job training, could
not
keep
a job or
were
unemployed
Gibt es eine Therapie ? Warum dann eine Diagnose?
•
Es gibt keine kausale Therapie•
Aber frühe Diagnose = Frühförderung
•
Die Diagnose ist ein Teil der Therapie (die Pflege-Eltern sind endlich „angekommen“)
•
Teratogene Schädigung = §
53 Absatz 2 SGB XII •
Neuropsychologische „Insel“-Diagnostik;
•
Psychotherapie durch Therapeuten, die mit dem Syndrom vertraut sind.
•
Keine Hormonbehandlung bei Minderwuchs•
AD(H)S bei etwa 30-40% der Patienten
•
Langfristige Planungskonzepte (FASD-Adult), Wohngruppen etc•
Netzwek, Betroffenen-Gruppen
•
Stärkung der Pflegeeltern (häufiges „burn-out“
Problem )
NO !
Teenager Schwangerschaftsraten
Tripp, BMJ
2005;330:590-593
(12
March),
*
Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften
*
*
Maternal
Alcohol Consumption
alters the
Epigenotype
and the
Phenotype
of Offspring
in a Mouse Model
(N.Kaminen-Ahola
et al., PLoS
Genetics, 6, 2010)
•
Epigenetik
ist eines der zentralen Themen der Genetik in den letzten 10 Jahren. Der Begriff Epigenetik
umschreibt Mechanismen und
Konsequenzen vererbbarer Chromosomen-Modifikationen, die nicht auf Veränderungen der DNA-Sequenz beruhen. Die wesentlichen epigenetischen
Veränderungen sind nachträgliche Modifikationen
bestimmter DNA-Basen (DNA-Methylierung), die Veränderungen des Chromatins
(Histon-Modifikationen) und RNA vermittelte Mechanismen.
•
Die wichtigste epigenetische
Veränderung ist die Methylierung
von Cytidin-Basen
der DNA
•
„Epigenetic
changes
could
be
used
as markers
for the
preclinical diagnosis
ans treatment
of fetal alcohol
spectrum
disorders“
N.Kaminen-Ahola
Epigenetik.
•
Die mythelisierten
DNA-Abschnitte ziehen sich zusammen und die betroffenen Gene können nicht mehr gelesen werden , sie sind „
abgeschaltet“.
•
Diese abgeschalteten DNA-Abschnitte können vererbt werden.
Eintrag in die Gesamt Code-Dokumentation
T.D. lives
independantly. She
is
working
in a home
for seniors
as a domestic
servant.
2.5 years 24 years
„ Secundary
Disability
”-Study Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle ,Washington
Ann P. Streissguth
et al, 1997
(Final report)
Age 3-51years
(median 14.2 years)
FAS = 178 ;
FAE = 26o ;
90 patients
> 21 years
; (median 25,6 years)
60% white, 25% Indian, 14% Black and Hispanics
H.D. 25 Jahre (Adult FAS)
Ausbildung als Koch, z.Z. arbeitslos
Prenatal
Alcohol Exposure
and Persistent
Developmental
Consequences
Berliner FAS-Langzeitstudie (n= 60)*
-
Diagnosestellung einer “Alkoholembryopathie”
AE I, II, III zwischen1977-1979. Die Diagnosestellung erfolgte nicht neonatal, sondern vor wiegend im frühen Säuglings-
und
Vorschulalter .
-
Pädiatrische, neurologische und psychiatrische Nachuntersuchungen erfolgten nach 4 und 1o Jahren (und 20 Jahren) bis in die Adoleszenz und ins junge Erwachsenenalter hinein .
Executive
Dysfunction
(EDF) (Dysexekutives
Syndrom)
__________________________________________
-
Störung der Exekutiv Funktionen: z.B. Planung, Handlungsinitiierung,
verbale Flüssigkeit, Perseverationsneigung
etc.
-
Hohe interindividuelle Variabilität der im Einzelfall dominierenden Symptome
-
Neuroanatomisch Korrelate für EF: historisch Frontalhirnsyndrom;
Frontaler Cortex, subcorticale
Strukturen, Balken, Basalganglien frontocerebellare
Schleife etc.
-
Diese Strukturen werden z.Z. intensiv mit modernen Bildverfahren bei
Patienten mit FASD untersucht
EUROMAC-StudieEEUROMACUROMAC--SStudietudie
ERGEBNIS:Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*findet sich ein: “Adverse effect on growth in infants”, d.h. die Kinder sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe *
Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der “Bailey-Scales” kein Unterschied zur Kontroll-Ppopulation
* i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag
Alkohol und intrauterine DystrophieAlkohol und intrauterine DystrophieU. Schoeneck et.al ,U. Schoeneck et.al , Monatsschr KinderheilkdMonatsschr Kinderheilkd,1992,1992
Ergebnis:Mütter: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / WocheKinder: 10 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei Geburt
9 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei der U25 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei Geburt6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2
Bei 6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder fanden sich
1 FAS*, 5 FAE
* Nur ein Kind wurde bei Geburt als FAS erkannt, die Mutter kam betrunken zur Geburt!
Exekutiv-Funktionen (EF)
-
Aufmerksamkeit für relevante und Inhibition irrelevanter
Informationen
(attention
and inhibition)
-
Prozesse der Ablauforganisation
(task
mangement)
-
Planung
(planning)
-
Überwachung ablaufender u. noch bevorstehender Prozesse
(monitoring)
-
Kodierung der Informationen im Arbeitsgedächtnis
(coding)
Smith u.Jonides, 1999)
Die diagnostische Herausforderung (2)-
Patienten mit einem FASD zeigen ein weites Spektrum möglicher Folgen. Alle sind nicht spezifisch für die pränatale Alkoholexposition.
-
Sie können sich im Laufe des Lebens ändern und unterschiedlich manifestieren.
-
Das Muster der Schädigung ist abhängig: • Vom Zeitpunkt der Einnahme, der Häufigkeit und der Menge der Alkohol-
Exposition, -
(eine kaum zuverlässig erfaßbare
Größe!)• Vom Zeitpunkt der Unterssuchung• Es ist zusätzlich kontaminiert von möglichen anderen adversen
prä-
und postnatal Expositionen oder Ereignissen.(„Polydrug-Pregnancy“)
Christian S..
T.D. lives
independantly. She
is
working
in a home
for seniors
as a domestic
servant.
2.5 years 24 years
Fetal Alcohol Spectrum Disorder
A child
born
with
FAS will suffers
from
persistent
physical,
mental and psychiatric
disabilities
which
will handicap this
person
severely
in adolescence
and especially
in adulthood.
A child
born
with
FAE will suffer
from
identical
lifelong
problems
but
this
person
often
is
handicapped
by
a missing
diagnosis
!
„Protective
factors“
are
very
important
to prevent
secondary
disabilities!
But
they
seem
be
of limited
value
to prevent
adult FASD-
patients
of
living
a dependent
life with
only
a small
chance
of getting
a job.
Fazit
Intrauterine Alcoholexposure
Children
born
to mothers
with
severe
alcohol
consumption
during
pregnancy
but
without
any
clinical
features
of FAS/FAE have
nevertheless
a high risk
to suffer
from
similar
psychiatric
disturbances
and psychosocial
problems
in adolescence
and adulthood
It
is
important
to make
a diagnosis
of „Intrauterine alcohol
exposure“
for
these
patients; they
need
our
special
care!
Fazit
Executiv-Functions
(EF) _________________________________
-
attention
and inhibition
-
task
mangement
-
planning
monitoring
-
codin
-
Smith u.Jonides, (1999)
Changes in women's drinking habits (1998 -2003 UK NOS data)
0
10
20
30
40
16-24 25-34 35-44 45-54 55-64
19982003
Teenager Schwangerschaftsraten
Tripp, BMJ
2005;330:590-593
(12
March),
*
Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften
*
*
Verlaufsstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition
•
Deutsche Forschungsgemeinschaft, Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin, 1994:
Vorgeburtliche Schädigung und postnatale Folgen
H.L.Spohr u. H.C.Steinhausen
Sample (N=37)
Age at first
assessmentMean
(years)
3.20
2.34
2.83
2.87
SD (years)
2.76 1.44
1.67
2.98
Age at follow-upMean
(years)
24.71
21.60
24.07
22.73
SD (years)
3.48 3.30
3.10
4.29
Duration
of follow-upMean
(years)
21.51
19.26
21.23
19.85
SD (years)
2.03 3.30
2.68
2.85
FAS FAE
Males
Females
(N=22)
(N=15)
(N=20)
(N=17)
*
*
* p < .05
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Sich um MenschenKinder
zu sorgen und auf sie zu achten
beginnt vor der Geburt!
„Mothering
begins
before
birth“
Teratogene Drogen
1. CocainHeroin
2. Nikotin3. Alkohol
Martin, 6 Wochen; von seiner leiblichen Mutter vor 2 Wochen hier
im Zentrum vorgestellt.
FASD
Fetale Alkohol Spektrum StörungenFASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders
FAS: 4 Jahre, 15 Jahre FAS: 7 Monate, 10 Monate, 5 Jahre, 8 Jahre,13 Jahre
„Juvenile Alcohol-Syndrome“
•
Microcephaly•
Growth retardation
•
Mental retardation
(mild > moderate)•
Behavioral
and personality
disturbance
•
Facial
anomalies•
Short palpebral
fissures•
Flat
upper
lips, flat
midface•
Prominently
large nose•
Common: Strabismus / Myopie•
Confirmed
exposure
to alcohol
during
pregnancy
!
Spohr et al. Acta paed
Scand.,1994
20-Jahres-Verlauf (N=37)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
first assessment follow-up
% o
f pat
ient
s be
low
3rd
per
cent
ile
males females whole sample
GrGrößößee
3-6 years
12-14 years
20-23 years
Last follow-up
20 Jahres-Verlauf (N=37)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
first assessment follow-up
% o
f pat
ient
s be
low
3rd
per
cent
ile
males females whole sample
GewichtGewicht
3-6 years
12-14 years
20-23 years
Last follow-up
Sample (N=37)
Age at first
assessmentMean
(years)
3.20
2.34
2.83
2.87
SD (years)
2.76 1.44
1.67
2.98
Age at follow-upMean
(years)
24.71
21.60
24.07
22.73
SD (years)
3.48 3.30
3.10
4.29
Duration
of follow-upMean
(years)
21.51
19.26
21.23
19.85
SD (years)
2.03 3.30
2.68
2.85
FAS FAE
Males
Females
(N=22)
(N=15)
(N=20)
(N=17)
*
*
* p < .05
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Spine-Dysgenesis Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr
H.L. Brain
Research 1983
Dendritic
spine
„dysgenesis“
and mental retardation Purpura
DP, Science 186, 1974
What is a glass of wine?
Glass letter Volume Alcohol content (%)
No of units in glass
Number of glasses needed to have a binge (6 units in one sitting)
A 125 9 1.1 5.5B 125 13 1.6 4C 250 9 2.3 2.5D 250 13 3.25 1.8
Alcohol Teratogenic
methods
1.
Impairment of cell dysregulation
of developmental timing2.
Disruption of cellular energetics
–
3.
Altered regulation of gene expression –4.
Disrupted cell-cell interactions –
5.
Interference with growth factor signalling or other cell- signalling pathways –
6.
Impaired neurogenesis7.
Cell damage/cell death –
apoptosis,
8.
Secondary sources of damage ––
altered
glucose utilization and
transport, suppression
American Academy
of Pediatrics, 2000 Commitee
on Substance
Abuse
Pediatrics,Vol
106: 358-361,2000
Alkohol und intrauterine Dystrophie U. Schoeneck et.al , Monatsschr
Kinderheilkd,1992
Ergebnis:
Mütter: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / WocheKinder: 6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2
6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder hatten FAS (1) p FAS (5) ( d.h. 6 / 62 dystrophen
Kd. = 10%)
:
Fetal alcohol
syndrome
and mental retardation:
Spine
distribution
of pyramidal cells
in prenatal
alcohol- exposed
rat cerebral cortex; A Golgi
Study
Stoltenburg-Didinger
G and Spohr HL Dev
Brain
Res (1983)
dendritic
spine
A dendritic
spine
is
a small
membranous
protrusion
from
a neuron's
dendrite
that
typically
receives
input
from
a single
synapse
of an axonDendritic
spines
help
transmit
electrical
signals
to the
neuron's
cell
body. Most spines
have
a bulbous
head
(the
spine
head), and a thin
neck
that
connects
the
head
of the
spine
to the
shaft
of the
dendrite. The
dendrites
of a single
neuron
can
contain
from
thousands
up to
a few
hundred
thousand
spines. Spines
provide
an anatomical
substrate
for memory
storage
and
synaptic
transmission,They
may
also serve
to increase
the
number
of possible
contacts
between
neurons.
Motor-Cortex
of a Wistar-Rat: Golgi-staining
Cytoarchitecture
of the
Neocortex
Shapes
and lengths
of dendritic
spines
Stubby
Mushroom-shaped
Thin
Peters A. et Peters A. et KaisermannKaisermann--AbramofAbramof
Amer.J.AnatAmer.J.Anat
127,1970127,1970
Shapes
and lengths
of dendritic
spines
Peters A. et Peters A. et KaisermannKaisermann--AbramofAbramof
Amer.J.AnatAmer.J.Anat
127,1970127,1970
Dendritic
spine
„dysgenesis“
and mental retardation Purpura
DP, Science 186, 1974
Purpura
DP, Science 186, 1974*
1.
Golgi
studies
reveal
abnormally
long, thin
spines
and the absence
of short, thick
spines
on dendrites
of cortical
neurons
in
retarded
children
with
normal karyotypes. The
degree
of
dendritic
spine
loss
and abnormality
appears
to be
related
to age
and the
severity
of developmental
retardation. Dendritic
spine "dysgenesis" is
a common
feature
of the
microstructural
pathology
that
occurs
in mental retardation
of unknown
etiology
* F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York
Golgi-staining
of a motor-cortex
of a Wistar-rat
Spine-Dysgenesis Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr
H.L. Brain
Research 1983
Spine
distribution
of pyramidal cells
in
prenatal
alcohol- exposed
rat cerebral
cortex;(day
12)
Alcohol
Control
Details of apical
pyramidal cell
dendrites
at day 40
a.
Alcohol
b.
Controlc/d. camera
lucida
Dendritic
spine
anomalies
in Fetal Alcohol Syndrome Ferrer
I and Galofre
E Neuropediatrics
18, 1987
A: Kontrollpatient( 3 Monate)
B: FAS-Patient( 4 Monate)
A: control, 3 months B: FAS: 4 months
conclusion
„Spine-dysgenesis“might
be
one
important
atiological
mechanisms
of brain-
dysfunction
and disturbance
of executive
functions
in Fetal
Alcohol syndrome
Alcohol Teratogenic
methods1.
Impairment of cell dysregulation
of developmental timing
–
altered cell cycle; impaired neurogenesis
and gliogenesis; mistimed events of cell generation, migration, neurite
outgrowth,
synaptogenesis, and myelination2.
Disruption of cellular energetics
–
altered glucose utilization and
transport, suppression of protein and DNA synthesis, oxidative stress3.
Altered regulation of gene expression
–
reduced retinoic acid
signalling, effects on other transcription factors4.
Disrupted cell-cell interactions
–
inhibition of L1 cell adhesion
molecule (L1 CAM) function5.
Interference with growth factor signalling or other cell-signalling pathways
–
reduced functioning of N-methyl-D-aspartate
(NMDA)
receptors; delayed development of the serotonin system; inhibition of insulin-like growth factors (IGF) I and II
6.
Cell damage/cell death
–
apoptosis, oxidative stress, withdrawal- induced glutamatergic
excitotoxicity
7.
Secondary sources of damage
–
altered placental function or other intrauterine factors, hypoxia/ischemia, acetaldehyde formation. disruption of cellular energetics
–
altered
glucose utilization and transport, suppression of protein and DNA synthesis, oxidative stress
8.
impairment of cell acquisition/dysregulation
of developmental timing
–
altered cell cycle; impaired neurogenesis
and gliogenesis; mistimed events of cell generation, migration, neurite
outgrowth, synaptogenesis, and myelination
9.
altered regulation of gene expression
–
reduced retinoic acid signalling, effects on other transcription
Last assessment:
< 3rd < 10th < 25th > 25th
20 Years-Follow-up
of Morphometric
Variable N= 37
Height26 < 3rd percentile
14
5
2
5
04 < 10th percentile
-
1
1
2 3 < 25th percentile
-
-
-
3
04 > 25th percentile
-
-
0
4Weight
28 < 3rd percentile
9
4
5
10 04 < 10th percentile
-
1
1
4
04 < 25th percentile
-
-
-
4 01 > 25th percentile
-
-
-
1
Head
Circumferance 31 < 3rd percentile
20
9
2
-
06 < 10th percentile
-
2
2
2 00 < 25th percentile
-
-
-
-
00 > 25th percentile
-
-
-
-
-
All patients
were
white
german
kids, diagnosed
in infancy
in Berlin
as Fetal Alcohol Syndroms (FAS) or
Fetal Alcohol Effects
(FAE)
-
All patients
in this
long
term
Follow-up
study
were
in care
of
foster-parents
(34) or
were
adopted
(3).
-
Usally, deprivated
and neglected
children
were
taken
out of
families
of chronic
alcohol
abusing
mothers
within
the
first
3 or
4
years
of life.
EEG-exminations
of children
with
Fetal Alcohol Syndrome
Spohr HL, Majewski
F, Nolte R
EEG studies
were
performed
in 61 FAS: Results1.
25% of all examinations
were
abnormal, showing
pathologic
dysrythmias
or
hpersynchronic
activity
2.
The
latter
were
more
frequently
observed
among
severely affected
children
than
in milder forms
3.
Epileptic
convulsions
were
seen
in 21 % of the
severe
cases
of FAS, whereas
fits
were
less
frequent
in moderate (7%) or
mild
forms
of FAS
7
th
Conference
of European Teratologic
Society, Herzlia
Israel (1979)
FAS in Germany•
In the
late
1970th Frank Majewski
was the
first
in Germany, who
described
FAS, but
as a geneticist
he used
the
term
Alcohol-Embryopathy, which
is still used
in our
country
He divided
the
syndrome
in 3 degrees
(mild,moderate and severe).In
1980 he organized
the
first
internatonal FAS Conference
•
Herann
Löser, a pediatric
cardiologist
in Münster described
in detail heart defects
in FAS and was engaged
in an intensive cooperation
with
fosterparents•
Ann Gibson a lovely
and powerful
Scotish
fostermother
living
in Kiel,
northern
Germany, was for a couple
of years
the
heart
of FAS World, Germany.I worked
with
her and organized
every
year
the
FAS-day in
Berlin.•
Prof.Steinhausen,child
psychiatrist
in Zürich / Switzerland
is
my
coworker
and friend
for many
years. With
him
and Dr.Judith Willms
we
did
the follow-up
studies
in Berlin
•
In spite
of the
fact
that
there
is
more
public
awareness
today
nobody
is really
interested
in this
syndrome, which
is
difficult
to diagnose
and
therefore
never
diagnosed
by
pediatriciansof
the
problem
Stoltenburg-Didinger
G and H L Spohr
Fetal alcohol
syndrome
and mental retardation:
Spine
distribution
of pyramidal cells
in prenatal
alcohol-exposed
rat cerebral
cortex; a Golgi
study
Developmental
Brain
Research 11 (1983) 119-123
Kommentar in “Science”
-
J. West
, Teratologe, FAS-Forscher, Universität Texas:
Alkohol tötet nicht nur Neuronen, es hat andere
negative Effekte und führt dazu, daß
Nervenzellen
abnormal reifen. Aufgrund der multiplen Effekte des Äthanols gibt es
seiner Meinung nach “no one
silver
bullet”
Shapes
and lengths
of dendritic
spines
Stubby
Mushroom-shaped
Thin
Peters A. et Peters A. et KaisermannKaisermann--AbramofAbramof
Amer.J.AnatAmer.J.Anat
127,1970127,1970
↓Speech
Streotypies,Depression
Dependency, Hyperactivity (C) (F) (G) (I) (M)
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Lebensverhältnisse (Lifetime
Domestic
Arrangements)
A.
Beide biologische Eltern
B.
Vater / Mutter ErsatzC.
Pflegefamilie
D.
Adotive-ElternE.
Institution
F.
„Abhängiges“
LebenG.
„Unabhängiges“
Leben
H.
Leben mit PartnerI.
Eigene Familie
„Juvenile Alcohol-Syndrome“
•
Microcephaly•
Growth retardation
•
Mental retardation
(mild > moderate)•
Behavioral
and personality
disturbance
•
Facial
anomalies•
Short palpebral
fissures•
Flat
upper
lips, flat
midface•
Prominently
large nose•
Common: Strabismus / Myopie•
Confirmed
exposure
to alcohol
during
pregnancy
!
Spohr et al. Acta paed
Scand.,1994
Science vol 287, 11. Febr. 2000
Ethanol-induced
Apoptotic
Neurodegeneration and Fetal Alcohol Syndrome
Chrysanthy
Ikonomidou, Petra Bittigau
und John W.Olney
(et al)
Ethanol-induced
Apoptotic
Neurodegeneration and Fetal Alcohol Syndrome
(Ch. Ikononmidou
et al , Science, 287, 2000)
Zusammenfassung-
Äthanol wirkt
auf die Neurotransmitter
Glutamat und GABA :
•
Blockierung der NMDA-Rezeptoren für Glutamat
•
Exzessive Aktivierung der GABA-Rezeptoren
-
Dieser duale Mechanismus triggert eine ausgedehnte apoptotische Neurodegeneration im sich entwickelnden Großhrin
der Ratte
-
Der programmierten Zelltod (= Apoptosis) der Nervenzellen trifft die sensible Phase der neuronalen Synaptogenese.
-
Der Zelltod von zahlreichen Neuronen könnte Ursache sein für die Mikrocephalie
und die Entwicklungsstörung des FAS
:
Fetal alcohol
syndrome
and mental retardation:
Spine
distribution
of pyramidal cells
in prenatal
alcohol- exposed
rat cerebral cortex; A Golgi
Study
Stoltenburg-Didinger
G and Spohr HL Dev
Brain
Res (1983)
dendritic
spine
A dendritic
spine
is
a small
membranous
protrusion from
a neuron's
dendrite
that
typically
receives
input
from
a single
synapse
of an axonDendritic
spines
help
transmit
electrical
signals
to the
neuron's
cell
body. Most spines
have
a bulbous
head
(the
spine
head), and
a thin
neck that
connects
the
head
of the
spine
to the
shaft
of the
dendrite.
Spines
provide
an anatomical
substrate
for memory storage
and synaptic
transmission,
.
Shapes
and lengths
of dendritic
spines
Peters A. et Peters A. et KaisermannKaisermann--AbramofAbramof
Amer.J.AnatAmer.J.Anat
127,1970127,1970
Golgi-staining
of a motor-cortex
of a Wistar-rat
Cytoarchitecture
of the
Neocortex
Dendritic
spine
„dysgenesis“
and mental retardation Purpura
DP, Science 186, 1974
Purpura
DP, Science 186, 1974*
1.
Golgi
studies
reveal
abnormally
long, thin
spines
and the absence
of short, thick
spines
on dendrites
of cortical
neurons
in
retarded
children
with
normal karyotypes. The
degree
of
dendritic
spine
loss
and abnormality
appears
to be
related
to age
and the
severity
of developmental
retardation. Dendritic
spine "dysgenesis" is
a common
feature
of the
microstructural
pathology
that
occurs
in mental retardation
of unknown
etiology
* F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York
Spine
distribution
of pyramidal cells
in
prenatal
alcohol- exposed
rat cerebral
cortex;(day
12)
Alcohol
Control
Details of apical
pyramidal cell
dendrites
at day 40
a.
Alcohol
b.
Controlc/d. camera
lucida
Dendritic
spine
anomalies
in Fetal Alcohol Syndrome Ferrer
I and Galofre
E Neuropediatrics
18, 1987
A: Kontrollpatient( 3 Monate)
B: FAS-Patient( 4 Monate)
A: control, 3 months B: FAS: 4 months
conclusion
„Spine-dysgenesis“might
be
one
important
atiological
mechanisms
of brain-
dysfunction
and disturbance
of executive
functions
in Fetal
Alcohol syndrome
Alkohol-Teratogenität (u./o. Acetaldehyd)
•
Die Ursache der teratogen toxischen Wirkung des Alkohols in utero
ist bis heute unbekannt.
•
Klinische Langzeit-Studien und tierexperimentelle Untersuchungen
in den letzten 30 Jahren haben die persistierende toxische Wirkung
auf den sich entwickelnden Feten und vor allem auf dessen Gehirn
vielfach belegt.