Wachstumsfaktoren und CKD-Progression

Duska Dragun

Medizinische Klinik m.S. Nephrologie und

internistische Intensivmedizin

Charité Campus Virchow-Klinikum

CENTER FOR CARDIOVASCULAR RESEARCH

Schädigung

Hypertonie

Diabetes

Autoimmunität Entzündung

Toxine

Genetische

Erkrankungen

Altern

zunehmender

Nephronverlust

ESRD

Versagen

Magischer Faktor

„Renotropin“

Interstitielle Fibrose und Tubulusatrophie

als mikroskopisches Korrelat (IFTA)

Trichrom Kollagen III/IHC Sirius Rot

Überschuss an

pro-fibrotischen Faktoren Renotrope Faktoren Pro-fibrotische Faktoren

modifiziert aus Farris and Colvin, Curr Opin Nephrol Hypertens 2012

Zelluläre Mediatoren der Fibrose

(Stimulation durch pro-inflammatorische und pro-fibrotische Faktoren)

Fibrose /

Extrazelluläre

Matrixdeposition

Monozyten

Makrophagen

Mastzellen

Fibroblasten Myofibroblasten

Nieren-

tubuli

EMP

EMT

Zwei grundsätzliche Konzepte

• Hemmung der Faktoren die interstitielle Fibrose und

Tubulusatrophie (IFTA) begünstigen

• Förderung des kompensatorischen Wachstums –

Stärkung des endogenen Reparaturpotenzials

Überschuss an

pro-fibrotischen Faktoren

z.B. TGF-b, PDGF

Renotrope Faktoren

z.B. HGF Pro-fibrotische Faktoren

Zwei grundsätzliche Konzepte

• Hemmung der Faktoren die interstitielle Fibrose und

Tubulusatrophie (IFTA) begünstigen

• Förderung des kompensatorischen Wachstums –

Stärkung des endogenen Reparaturpotenzials

Ist so etwas überhaupt plausibel ?

Klinische oder Laborbeispiele ?

adaptiert nach Medzhitov R, Science 2012

Kidney

Neurons Cardiomyocytes

Tubular epithelial cells

Intestinal epithelium Hepatocytes

Podocytes

Organspezifische Widerstandsfähigkeit gegenüber Stress

10 Jahre später

Kompensatorisches Wachstum

Kompensatorische

Hypertrophie

X schnelle Freisetzung

renotroper Faktoren

de Santis Feltran L, Transplantation 2010

Intelligentes Wachstum oder Größenanpassung – Beispiel päd. NTx

Pediatric donors

Adult donors

Pediatric donors

Adult donors

WT-1, Rho-Kinase Inhibitor

Onkogenese Nephrogenese

Erwartungen an putatives „Renotropin“

Matsumoto K, Kidney Int 2001

HGF (Hepatocyte Growth Factor als potentielles „Renotropin“?

Zellkulturen – MDCK Tubulusepithelien

HGF - Wirkungsmechanismen

Matsumoto K, Kidney Int 2001

Matsumoto K, Kidney Int 2001

HGF verbessert die Nierenfibrose und Nierendysfunktion

in verschiedenen CKD-Modellen

CKD-Modell Versuchstier

Akute Glomerulonephritis Maus

Obstruktive Nephropathie Maus, Ratte

Teilresezierte Niere (5/6) Maus, Ratte

Diabetische Nephropathie Maus, Ratte

Chronische Allograft-Nephropathie Ratte

„Aristolochic-Acid“-Nephropathie Maus

Cyclosporin A Nephropathie Ratte

Progressive Glomerulonephritis Ratte

Nach Liu, Am j Physiol Renal Physiol 2004

Antagonismus zwischen HGF und TGF-β1

Liu, Am J Physiol Renal Physiol 2004

Dauer der Schädigung

Sp

ieg

el

TGF-β1 HGF

Myofibroblastenaktivierung + -

Apoptose + -

TGF-β1 Induktion + -

HGF Expression - +

Auswirkung Renale Fibrose Regeneration

db/db Mäuse SDZ – Diabetes Induktion

HGF - Gentransfer HGF - Gentransfer

Beispiel: HGF-Gentherapie als boosting des renalen

endogenen Reparaturpotentials

Dai et al., J Am Soc Nephrol 2004

Blockierung der Myofibroblastenaktivierung durch HGF in der

diabetischen Niere

Mobilisierung von HSCs und SDF-1 Expression in der Niere

Flaquer et al., Diabetologia 2012

„Renotropin“ – leider immer noch „lost in translation“…

Basic

research

Clinical

research

Clinical

practice

Population

benefits